Rapport du groupe consultatif d'experts sur Prochymal®

Le 26 Janvier 2012

Le Groupe Consultatif d'Experts sur Prochymal® fut convoqué à la demande de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG), Santé Canada. Le mandat du groupe a été de fournir des conseils à la DPBTG sur les avantages et les risques d'une nouvelle thérapie de cellules souches mésenchymateuses (CSM), Prochymal®, fabriqué par Osiris Therapeutics Inc. Prochymal® est destiné au traitement de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) chez des enfants qui ont échoué à tous les traitements antérieurs pour aGvHD, après une greffe de moelle osseuse.

La demande d'autorization de mise en marché du Prochymal® a reçu un statut d'évaluation prioritaire, basé sur des évidences préliminaires d'efficacité qui ne provenaient pas d'essais cliniques bien conçus. En fonction de l'évaluation initiale de la DPBT, le fabricant du médicament a été avisé que la soumission du Prochymal® serait admissible pour un Avis de Conformité avec conditions (AC/c). Le fabricant du médicament a accepté de se conformer aux conditions post-autorisation, qui relèvent de cette décision, en vertu de la politique applicable aux avis de conformité avec conditions, lorsqu'il a envoyé sa soumission.

Le comité consultatif d'experts a été convoqué pour une réunion face-à-face durant une journée entière à Ottawa, le 26 janvier 2012. Avant la réunion, le groupe d'experts a reçu le cadre de référence, les questions posées par la DPBTG, ainsi que des documents de base fournis par la DPBTG et Osiris Therapeutics Inc. Les documents de base incluraient l'information nécessaire destinée à évaluer les questions sur l'évaluation des risques et avantages et l'interprétation des données d'efficacité et d'innocuité du Prochymal®. Le groupe d'experts a été chargé de mener une évaluation scientifique impartiale des données fournies sur l'innocuité et l'efficacité afin de fournir des conseils indépendants et objectifs à la DPBTG. La décision réglementaire finale sur Prochymal® demeure .sous la responsabilité de la DPBTG.

Les membres du groupe furent :

  • Harry Atkins, MD, FRCPC (Président)
  • Max Coppes, MD, PhD, MBA
  • Allan Donner, PhD, FRSC
  • Adam Gassas, MD, MBChB, MRCP, DCH, MRCPCH
  • Michelle Mullen, PhD
  • Bernard Thébaud, MD, PhD

Les individus présents à cette réunion étaient les suivants : les six membres du comité, des représentants de Santé Canada, représantants d'Osiris Therapeutics Inc, deux chercheurs principaux pour Prochymal®, et un moniteur médical pour Prochymal®. Les membres du groupe ont déclaré leurs affiliations et intérêts au début de la réunion. Ces déclarations d'affiliations et d'intérêts avaient été fournies préalablement par écrit à la DPBTG.

Santé Canada a présenté son évaluation sur la demande d'autorisation de mise en marché du Prochymal® fondée sur l'examen de la qualité et des données cliniques présentées par le fabricant du médicament. Un résumé des études 280 et 275 (l'étude 275 est considérée comme cruciale), les analyses d'efficacité et l'analyse d'innocuité et les questions et problèmes identifiés au cours de l'évaluation ont été présentés.

Un enquêteur principal pour Prochymal® a fourni un aperçu de la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et la continuité des soins pour un patient avec GvHD aigu et réfractaire. Osiris Therapeutics Inc a présenté son concept d'essais cliniques, la population de patients, et le plan de traitement pour les études 275 et 280. Les différences dans la gravité du aGvHD, chez les patients inscrits dans les protocoles 275 et 280, ont été discutées. De plus, la réponse globale d'efficacité a été présentée pour les études 275 et 280. Le moniteur médical pour Prochymal® a fourni une vue d'ensemble sur l'innocuité clinique du médicament. Un autre enquêteur principal a présenté le plan de gestion de risques développé par Osiris Therapeutics, la pharmacovigilance et la surveillance du Prochymal® post-commercialisation. À la fin des exposés, Santé Canada et Osiris Therapeutics Inc. ont répondu aux questions des membres du comité.

Le groupe d'experts a examiné les questions posées par la DPBTG; seulement les représentants de Santé Canada étaient présents durant les discussions du avec le groupe d'experts. Les conseils et recommandations aux questions posées au Comité consultatif d'experts sont présentés ci-dessous :

Question 1 : Le dossier sur le Prochymal® repose sur un petit nombre d'enfants : Est-ce que les études indiquées sont suffisantes pour arriver à une décision concernant l'innocuité et l'efficacité (avantages par rapport aux risques) pour Prochymal® comme une thérapie cellulaire dans le traitement du GvHD aigu?

a. Est-ce que la série d'enfants est adéquate pour définir l'efficacité du Prochymal®?

Discussion de groupe :

Le groupe a noté que le grade D aGvHD est une maladie extrêmement grave qui affecte une très petite population de patients. Quelques membres du groupe ont vu dans leur expérience clinique des patients pédiatriques répondre au traitement avec Prochymal® de façon spectaculaire. Toutefois, ces effets positifs anecdotiques ne sont pas reflétés adéquatement dans les données d'efficacité.

Le comité a noté qu'il existe très peu de données sur l'efficacité; les données sont suggestives mais non pas définitives à l'égard de l'efficacité. Il y a une très petite analyse post-hoc (chez les enfants) dans un essai clinique randomisé, le protocole 280 avait montré un changement dans les effets entre les groupes Prochymal® et placebo. Le protocole 275 est une étude de cohorte pour aGvDH réfractaire grave qui montre des critères d'efficacité limités et des critères d'inclusion vagues. Dans le protocole 275, la probabilité de survie à 180 jours après l'apparition du aGvHD aigu réfractaire, grade D, chez les patients pédiatriques est de 56,2 % pour le groupe Prochymal® et 31,0 % pour le groupe contrôle historique. D'un point de vue clinique, c'est un effet positif; cependant, ce n'est pas une indication concluante d'efficacité.

Le comité observa que le protocole 295, Phase IV, devrait être ouvert à une inscription internationale afin d'augmenter le nombre de patients pédiatriques. Selon le site web, le Centre International pour la recherche sur le sang et la greffe de moelle osseuse (CIBMTR), plus de 4,000 greffes allogéniques de moelle osseuse par an, sont enregistrées dans la base de données en pédiatrie.

En fonction de ce nombre, il est raisonnable de s'attendre à ce qu'environ 500 patients par an soient admissibles à s'inscrire au protocole 295. Ainsi, le protocole 295 devrait être en mesure de fournir une confirmation sur les résultats d'efficacité du Prochymal®, dans un délai raisonnable (4 - 5 ans).

D'autre part, compte tenu de la complexité des transplantations, de la sévérité de la maladie chez ces patients, et du nombre d'autres risques dont souffrent ces patients, il est difficile de déterminer le niveau de référence de morbidité ou d'incapacité de aGvHD et l'utiliser comme référence pour comparaison avec Prochymal®. Comparer les données du registre du protocole 295 aux données rétrospectives du registre de CIBMTR ne donnera probablement pas de réponses sur l'efficacité du médicament. Un registre des patients traités avec Prochymal® devrait être établi et maintenu pour surveiller l'innocuité, mais il ne donnera pas des données fiables sur l'efficacité.

Le groupe d'experts a examiné la question de la détermination de l'efficacité du Prochymal® en détail. Compte tenu des données limitées d'efficacité, il a été difficile pour le groupe de tirer des conclusions définitives sur l'efficacité du médicament. Il y a eu des divergences de vue sur le niveau d'efficacité; la plupart de ces différences sont dues aux expériences cliniques de certains membres du groupe avec Prochymal® et/ou les traitements standard dans leurs centres de transplantation.

Les options pour obtenir d'autres données d'efficacité, sont résumées ci-dessous.

Option 1 :

Une étude randomisée contrôlée entre le meilleur traitement standard (contrôle) et Prochymal® devraient être conduite chez les adultes et les enfants en même temps. En raison de la faible incidence de cas réfractaires graves du aGvHD chez les enfants, il n'y aura pas suffisamment de patients inscrits dans une étude randomisée contrôlée. Toutefois, en assumant que la maladie soit la même chez l'adulte et chez l'enfant, l'étude peut être ouverte aux adultes. Les données peuvent ensuite être analysées pour la population pédiatrique seulement ou la population en général, sans égard à l'âge.

Option 2 :

Une étude de cas contrôlée, avec des contrôles concurrents ou historiques devrait être effectuée. Une corrélation 1:1 ne nécessite pas une correspondance exacte sur tous les facteurs. Les facteurs pertinents à prendre en considération sont: l'âge, le sexe, la race, le traitement reçu, et le type de GvHD. Il n'est pas nécessaire d'avoir une correspondance exacte de l'âge, des tranches d'âge correspondant à : 0 à 6 mois, moins de 3 ans, 4 à 7 ans, etc. peuvent être utilisées. L'objectif n'est pas de trouver des correspondances exactes, mais de trouver des correspondances qui sont significatives du point de vue biologique et permettront de placer les nouveaux patients qui seront inscrits dans le protocole 295 post-commercialisation. Une analyse statistique permettra d'ajuster d'autres facteurs qui ont une importance pronostique mais qui n'ont pas été jumelés.

Le comité aimerait que le fabricant soumette une explication complète des raisons pour lesquelles la corrélation 1:1 ne peut pas être appliquée prospectivement par jumelage. En plus, toutes les recommandations du comité concernant l'option 2 devraient être considérées pour le protocole confirmatoire 295 lors de l'élaboration du projet d'étude dans la lettre d'engagement pour l'AC/c.

Recommandation du groupe :

Le comité a observé que AC/c est une approche très innovatrice pour autoriser la mise en marché d'un médicament en toute innocuité et de déterminer son efficacité à plus grande échelle pour une maladie grave qui affecte une très petite population. Les données du Prochymal® sont limitées, mais le groupe d'experts a estimé que les données sont acceptables pour démontrer que le médicament est sécuritaire et probablement efficace.

Comme un engagement pour l'AC/c, le groupe recommande qu'Osiris Therapeutics Inc. développe un concept d'essai clinique qui démontrera l'efficacité du Prochymal® dans la pédiatrie ou dans la population aGvHD réfractaire aux stéroïdes. Cela pourrait prendre la forme soit d'un essai clinique randomisé comparant Prochymal® au meilleur soin standard (Option 1) ou d'une étude de cas avec des contrôles concurrents et historiques (Option 2). Osiris Therapeutics Inc. doit s'engager à fournir des données qui montrerontt du point de vue statistique l'efficacité du Prochymal® dans la population de patients avec GvHD réfractaire aux stéroïdes. Osiris Therapeutics devra fournir ces données à Santé Canada dans un délai raisonnable tel que convenu avec Santé Canada.

b. Est-ce qu'il y a suffisamment d'informations pour définir l'innocuité du produit?

Discussion du groupe & Recommandation :

Le comité a noté que les données sur Prochymal® prouvent de manière adéquate l'innocuité, à l'exception de l'innocuité à long terme, ce qui est important dans une population pédiatrique.

Le groupe recommanda qu'Osiris Therapeutics Inc. développe un registre à long terme pour surveiller l'innocuité du Prochymal®. Dans les cas spécifiques où les patients sont autopsiés, un examen des poumons doit être fait pour évaluer la présence de cellules Prochymal® résiduelles.

Question 2 : Sur la base de l'étude clinique présentée:

a. Quel est le moment le plus approprié pour commencer un traitement avec Prochymal® dans la population pédiatrique avec GvHD aigu?

Discussion du groupe & Recommandation :

La définition du « moment le plus approprié pour le traitement » varie d'un centre de transplantation à un autre. Généralement, des hautes doses de stéroïdes sont administrées aux patients diagnostiqués avec GvHD. Le patient est évalué après cinq jours; s'il y a progression de la maladie ou si le patient ne répond pas aux stéroïdes, un traitement de 2ème ligne est initié entre le 6ème et 7ème jour. Le protocole 280 a démontré que le traitement avec Prochymal® devrait être administré dans les 14 jours suivant l'échec du traitement aux stéroïdes.

Le groupe a recommandé que Prochymal® soit disponible comme un traitement de 2ème ligne pour les patients avec GvHD réfractaire aux stéroïdes dans les 14 jours suivant le traitement aux stéroïdes. Prochymal® peut être utilisé pour les patients avec GvHD aigu grades C&D pour tous organes (y compris la peau) et grade B pour les organes viscéraux (comprenant le tractus gastro-intestinal, le foie, mais excluant la peau).

b. Quelles tranches d'âge devraient être considérées pour une thérapie? Est-ce que cela devrait être pour la tranche d'âge complète proposée par Osiris?

Discussion du groupe & Recommandation :

Le groupe d'experts fut d'accord avec la tranche d'âge des patients pédiatriques jusqu'à 18 ans, tel que proposé par Osiris Therapeutics Inc. Le groupe d'experts recommande d'encourager Osiris à établir un programme d'accès spécial pour les patients adultes comme un moyen de recueillir des données de cas de GvHD chez les adultes.

c. Y a-t-il des considérations particulières concernant le démarrage et l'interruption de la thérapie où l'expérience du comité peut contribuer à déterminer la posologie et le mode d'administration?

Discussion du groupe & Recommandation :

Le groupe d'experts fut d'accord avec la posologie proposée par Osiris Therapeutics Inc. : 2 × 106hCSM/kg de poids corporel, administrée par voie intraveineuse. Des médicaments peuvent être administrés au préalable aux patients pour minimiser les réactions à l'infusion car ce type de produit contient du diméthylsulfoxyde (DMSO).

d. Quelles sont les considérations à long terme en ce qui concerne l'efficacité du Prochymal®?

Discussion du groupe & Recommandation :

En termes d'efficacité, le comité a recommandé un suivi d'un an après que les patients soient passés du stage GvHD aigu à un stage GvHD chronique. Le groupe a également recommandé que la phrase suivante soit ajoutée à la section des avertissements dans la monographie du produit : « Chez les enfants en croissance, les effets à long terme du Prochymal® sont inconnus »

Question 3 : Concernant l'innocuité du Prochymal®

a. Quelles considérations le comité souhaite inclure dans la définition du profil du Prochymal®?

Discussion du groupe & Recommandation :

Dans le cas où Santé Canada accordait un AC/c pour Prochymal®, le comité a formulé une forte recommandation de limiter la distribution de ce produit aux centres pédiatriques de sang et de transplantation de moelle du Canada. Cette distribution limitée devrait être en place tant et aussi longtemps que la seule indication pour l'utilisation de Prochymal® est GvHD réfractaire aux stéroïdes chez les enfants. Cette approche permettra de limiter l'utilisation non-approuvée de ce produit pour d'autres maladies où les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont étudiées mais où l'innocuité et l'efficacité n'ont pas encore été demontrées.

Si le Prochymal® est autorisé, le comité est d'avis qu'il y aura un grand intérêt dans la population générale de patients à utiliser ce médicament pour des indications qui ne sont même pas reliées au traitement du GvHD. Compte tenu de l'ampleur du tourisme médical à l'égard des cellules souches, le grand public pourrait mettre de la pression sur les médecins pour prescrire ce médicament pour des indications non approuvées tels que l'infarctus du myocarde, le diabète, la sclérose en plaque et d'autres usages plus controversées telles que l'autisme, la démence et les anomalies du développement génétique, où le traitement pourrait causer un préjudice.

Il y a de nombreuses autres maladies où les CSM sont considérées comme une thérapie alternative. Ces maladies ont des traitements plus appropriés avec une efficacité et un profil d'innocuité connus. Le ratio risque-bénéfice n'est pas en faveur d'un médicament où l'efficacité n'a pas été documentée. Pour le GvHD aigu, la maladie est si dévastatrice que le risque-bénéfice est acceptable, même avec les données actuelles d'efficacité.

Pour les raisons exposées ci-dessus, le comité a fortement recommandé que des conditions de distribution limitée devraient être acceptées par le fabricant commanditaire avant que Prochymal® puisse bénéficier d'un AC/c. Le groupe a recommandé que Santé Canada explore toutes les options réglementaires en son pouvoir pour placer ces conditions dans les prérequis du AC/c.

b. Quels sont les risques tumorigènes de la thérapie à cellules mésenchymateuses, que ce soit réel ou perçu comme tel (réel ou théorique)?

Discussion du groupe & Recommandation :

Le comité a observé que les données à court terme du Prochymal® ne montrent pas de risque de formation de tissus ectopique après thérapie avec cellules mésenchymateuses.

c. Quels sont les éléments à prendre en compte pour un suivi à plus long terme en ce qui a trait à l'innocuité du produit?

Discussion du groupe & Recommandation :

En termes d'innocuité, le comité a recommandé un registre à long terme qui permettrait de surveiller les patients pendant 15 ans ou jusqu'à ce que le patient atteigne l'âge de 30 ans (quel que soit celui qui arrive en premier). Le suivi des tumeurs pourrait faire partie de ce registre.

d. Quels sont les résultats à long terme qui doivent être surveillés?

Discussion du groupe & Recommandation :

Du point de vue de surveillance post mise-en-marché, les domaines sur lesquels Santé Canada devrait se concentrer sont: tumorigénicité, l'apparition d'infections inhabituelles ou une augmentation du nombre d'infections, et la présence du Prochymal® durant l'autopsie ou spécimens de biopsie.

Dans le protocole 295 post-commercialisation, un scan CT devrait être effectué au début du traitement comme valeur de base et au moment où le critère principal d'efficacité est mesuré.

En outre, le fabricant doit clarifier les points suivants: dans l'évaluation des biopsies pour la présence de marqueurs, combien de jours après le 18ème jour post infusion cette évaluation a-t-elle été faite? Combien de patients ont été évalués?

Question 4 : Veuillez décrire toutes les considérations spécifiques ou spéciales pour l'étiquettage du produit.

Discussion du groupe & Recommandation :

Le comité a proposé une version révisée de l'indication pour Prochymal®.

« Prochymal® est indiqué dans la gestion du GvHD aigu chez l'enfant. Le GvHD aigu ou la maladie doivent être réfractaires à la thérapie systémique par corticostéroïdes et/ou à d'autres agents immunosuppresseurs.

Prochymal® peut être utilisé pour les grades C et D du GvHD aigu pour tous les organes (y compris la peau) et pour le grade B du GvHD aigu de tout organe viscéral (comprenant le tractus gastro-intestinal, le foie, mais excluant la peau). »

Les données du protocole 275 devraient être incluses dans la monographie du produit. Ces données préliminaires seront confirmées dans un essai clinique post-commercialisation.

Rapport présenté par le Comité consultatif d'experts sur Prochymal®

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