LIGNES DIRECTRICES

Si vous avez besoin d'aide pour accéder aux formats de rechange, tels que Portable Document Format (PDF), Microsoft Word et PowerPoint (PPT), visitez la section d'aide sur les formats de rechange.

Nom du contact : BGTD RAD

Et aussi disponible en format PDF
LIGNES DIRECTRICES (version PDF, 61 Ko)
date : 2006-02-24

TABLE DES MATIÈRES

• 1. INTRODUCTION
  • 1.1 Objectif
  • 1.2 Énoncés de politique
  • 1.3 Portée et application
  • 1.4 Définitions
  • 1.5 Abréviations
  • 1.6 Contexte
• 2. ÉVALUATION DE LA CORRESPONDANCE D'UNE ÉTUDE AVEC LE CHAMP D'APPLICATION DE LA POLITIQUE DE CONFORMITÉ SUR L'UTILISATION DES PREP DANS LA RECHERCHE FONDAMENTALE
  • 2.1 Critères de la recherche fondamentale
  • 2.2 Données scientifiques justificatives
    • 2.2.1 Données cliniques
    • 2.2.2 Données sur la qualité (chimique et de fabrication)
  • 2.3 Modifications apportées aux études de recherche utilisant des PREP déjà approuvées
  • 2.4 Dossiers
  • 2.5 Surveillance et déclaration des effets indésirables de médicaments
• 3. RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

---

Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
Localisateur postal: 0702E
Pré Tunney
Ottawa, Ontario
K1A 0L2

le 24 février 2006

J'ai le plaisir de vous annoncer que les lignes directrices de Santé Canada intitulées Facteurs à prendre en compte dans l'évaluation des risques associés à l'utilisation des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons dans la recherche fondamentale sur des sujets humains est maintenant disponible sur le site web de Santé Canada à l'adresse suivante :

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/ guides/radiopharm/index-fra.php Ce document accompagne la politique de conformité de l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments Utilisation des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons dans la recherche fondamentale, qui est affichée à l'adresse suivante : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/info-prod/ drugs-drogues/docs/index-eng.php

Ces documents entreront en vigueur le 24 février 2006 et le demeureront jusqu'à ce que les modifications réglementaires proposées concernant l'utilisation de produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons dans la recherche fondamentale soient finalisées.

Les questions concernant ces documents peuvent être dirigées à l'adresse suivante :

Division des affaires réglementaires
Centre des politiques et des affaires réglementaire
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
Santé Canada
Téléphone : (613) 957-1722
Télécopieur : (613) 946-9520
Courriel : BGTD_D_Enquiries@hc-sc.gc.ca

L'original a été signé par :

Dr. Pierre J. Charest
Directeur général

FACTEURS À PRENDRE EN COMPTE DANS L'ÉVALUATION DES RISQUES ASSOCIÉS À L'UTILISATION DES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES ÉMETTEURS DE POSITRONS DANS LA RECHERCHE FONDAMENTALE SUR DES SUJETS HUMAINS

Publication autorisée par le ministre de la Santé

• Date d'adoption : le 24 février 2006
• Date d'entrée en vigueur : le 24 février 2006

Direction générale des produits de santé et des aliments Lignes directrices

© Ministre des Travaux publics et Services gouvernementaux Canada 2005

Disponible au Canada à

Santé Canada - Publications
Immeuble Brooke-Claxton, I.A. 0913A
Pré Tunney
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Téléphone : (613) 954-5995
Télécopieur : (613) 941-5366

Also available in English under the title : Guidance document- Factors considered in the assessment of risks involved in the use of certain positron emitting radiopharmaceuticals in basic research involving humans

Catalogue No. E
ISBN

AVANT-PROPOS

Les lignes directrices ont pour but d'expliquer à l'industrie et aux professionnels de la santé comment se conformer aux politiques, aux lois et aux règlements pertinents. Elles servent également de guides au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité pour que les mandats soient mis en oeuvre de manière uniforme, équitable et efficace.

Les lignes directrices sont des instruments administratifs qui n'ont pas force de loi et qui, par conséquent, permettent une certaine souplesse d'approche. Des approches de rechange aux principes et pratiques exposés dans le présent document peuvent être acceptables pourvu qu'elles soient appuyées par des données scientifiques probantes. Toute approche de rechange doit faire l'objet d'une discussion préalable avec les responsables du domaine de programme en question, afin d'éviter toute constatation éventuelle de non-respect des exigences de la loi ou de la réglementation applicable.

En complément de ce qui précède, il est également important de noter que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou des documents ou de définir des modalités qui ne sont pas expressément décrites dans les présentes lignes directrices, afin de permettre au Ministère de faire une évaluation adéquate de l'innocuité, de l'efficacité ou de la qualité d'un produit thérapeutique. Santé Canada s'engage à faire en sorte que de telles demandes soient justifiables et que les décisions prises à cet égard soient bien documentées.

Il faut lire le présent document en rapport avec l'avis qui l'accompagne et avec les parties pertinentes des autres lignes directrices applicables.

1. INTRODUCTION

1.1 Objectif

Offrir une orientation et des précisions concernant la politique de conformité de Santé Canada en ce qui concerne l'utilisation des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons PREP) dans la recherche fondamental(e¹ sur des sujets humains, à la lumière d'une proposition de modifications du titre 5 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues à l'égard des PREP.

1.2 Énoncés de politique

1.2.1 Les études de recherche fondamentale utilisant des PREP ayant un profil d'innocuité établi pour les êtres humains qui entrent dans le champ d'application des présentes lignes directrices ne sont pas considérées comme étant une priorité en matière de conformité et d'application de la loi.

1.2.2 L'information contenue dans le présent document pourrait constituer le fondement des modifications à apporter au titre 3 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues. En attendant la modification réglementaire, la Politique de conformité « Utilisation des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons dans la recherche fondamentale » s'applique à tous les PREP utilisés sur des sujets humains dans le cadre de la recherche fondamentale.

1.2.3 Les études de recherche qui n'entrent pas dans le champ d'application du présent document seront considérées en priorité pour l'application du titre 5 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues.

1.3 Portée et application

1.3.1 Le présent document s'applique à tous les PREP utilisés dans la recherche fondamentale telle qu'elle est définie à la section 1.4.1.

1.3.2 Le présent document ne s'applique pas aux PREP qui n'ont pas déjà été utilisés sur des sujets humains.

1.3.3 Le présent document ne s'applique pas aux PREP fabriqués à partir d'un produit intermédiaire en vrac visé à l'annexe D (c.-à-d. un PREP biologique).

1.4 Définitions

1.4.1 Étude de recherche fondamentale signifie la recherche, sur des sujets humains et comportant l'utilisation d'une drogue ayant un profil d'innocuité défini au préalable, qui a pour but d'obtenir des données sur la pharmacocinétique ou le métabolisme de la drogue ou d'obtenir des données de base sur la biochimie ou la physiologie des sujets humains normaux ainsi que sur les changements causés par le vieillissement, la maladie ou les traitements; cette recherche ne vise pas principalement :

1. la découverte, la vérification ou la détermination des effets pharmacodynamiques de la drogue;
2. la détermination d'effets indésirables de la drogue;
3. l'atteinte d'un objectif thérapeutique ou diagnostique immédiat;
4. l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de la drogue.

1.4.2 Produit radiopharmaceutique émetteur de positrons (PREP) signifie une drogue chimiquement étiquetée avec des radionucléides ou contenant des radionucléides qui subissent une transformation spontanée, c.-à-d. que leur noyau instable se désintègre avec rayonnement de positrons.

1.4.3 Comité d'éthique de la recherche (CER) signifie un organisme qui n'est pas affilié au chercheur et :

1. qui a le mandat principal d'approuver la mise en oeuvre de la recherche biomédicale portant sur des sujets humains et d'effectuer des examens périodiques de celle-ci, afin de garantir les droits, la sécurité et le bien-être de ces sujets, et
2. qui compte au moins cinq membres qui sont majoritairement citoyens canadiens ou résidents permanents au sens de la Loi sur l'immigration et la protection des réfugiés, qui se compose d'hommes aussi bien que de femmes et qui comprend au moins
   1. deux membres qui ont des antécédents et des connaissances principalement dans une discipline scientifique, qui ont une vaste expérience des méthodes et des domaines de recherche à approuver et qui ont, au moins dans un cas, des antécédents dans une discipline médicale;
   2. un membre qui connaît bien l'éthique;
   3. un membre qui connaît bien les lois canadiennes pertinentes à la recherche à approuver;
   4. un membre ayant des antécédents et des connaissances principalement dans une discipline non scientifique;
   5. un membre qui appartient à la communauté concernée ou qui représente une organisation qui s'intéresse aux domaines de recherche à approuver, et qui n'est affilié ni au demandeur ni à l'établissement où l'étude sera menée.

1.5 Abréviations

EIM

Effet indésirable du médicament

DEC

demande d'essai clinique

[¹⁸ F]FDG

[¹⁸ F]-fluorodéoxyglucose

MBq

mégabecquerel

mCi

millicurie

mGy

milligray

mSv

millisievert

PREP

produit radiopharmaceutique émetteur de positrons

TEP

tomographie par émission de positrons

CER

comité d'éthique de la recherche

rem

rad équivalent pour l'homme

1.6 Contexte

Les PREP servent d'indicateurs de fluorescence dans les études de recherche qui mettent en oeuvre l'imagerie du corps humain et la tomographie par émission de positrons (TEP). Dans une situation typique, une dose non pharmacologique d'un PREP est administrée à des sujets humains afin d'étudier des fonctions corporelles normales ou des maladies. La plupart des radionucléides émetteurs de positrons qu'on utilise dans la production des PREP ont une demi-vie physique très courte (quelques minutes ou heures), et par conséquent, le produit final a une courte durée de conservation (quelques heures seulement). En règle générale, les PREP sont donc fabriqués sur place et doivent être administrés au sujet peu de temps après leur préparation.

Le [¹⁸ F]-fluorodéoxyglucose [¹⁸ F]FDG), qui est le PREP dont l'utilisation est la plus répandue, a depuis longtemps fait les preuves de son innocuité dans la recherche fondamental(e². L'innocuité de ces produits radiopharmaceutiques est tributaire de plusieurs facteurs : l'emploi de doses non pharmacologiques; l'établissement des maxima pour les doses d'irradiation; une maîtrise solide de la méthodologie de production, des équipements et des installations; et un contrôle adéquat de la qualité du produit.

On estime que l'application des exigences en matière de DEC aux études de recherche comportant l'utilisation de PREP impose un trop grand fardeau réglementaire aux chercheurs dans ce domaine et a donc pour effet d'entraver, au Canada, la recherche fondamentale où l'on se sert de PREP. Bien que l'utilisation de la plupart des PREP dans la recherche fondamentale n'ait pas fait l'objet d'une demande remplie et examinée en fonction des exigences d'une DEC, Santé Canada reconnaît que l'utilisation sans danger de certaines drogues dans cette classe et à cette fin n'est plus à démontrer. Les modifications réglementaires proposées tiendront compte de l'importance et de la nature du milieu de recherche fondamentale touché, des profils d'innocuité établis de certains PREP dont l'usage est répandu, des modèles d'examen employés par d'autres organismes de réglementation compétents et, surtout, de l'évaluation et de la gestion des risques auxquels les sujets de recherche humains sont exposés.

2. ÉVALUATION DE LA CORRESPONDANCE D'UNE ÉTUDE AVEC LE CHAMP D'APPLICATION DE LA POLITIQUE DE CONFORMITÉ SUR L'UTILISATION DES PREP DANS LA RECHERCHE FONDAMENTALE

2.1 Critères de la recherche fondamentale

Les éléments suivants servent à déterminer si une étude est considérée comme étant une étude de recherche fondamentale :

2.1.1 Dose pharmacologique. On sait que la quantité d'ingrédients actifs ou la combinaison d'ingrédients actifs dans le ou les PREP ne provoque aucun effet pharmacologique chez les êtres humains qui puisse être détecté sur le plan clinique.

2.1.2 Dose d'irradiation. La dose totale d'irradiation reçue par un sujet, qui résulte notamment de multiples administrations de PREP, de contaminants ou d'impuretés importants et du recours à d'autres procédés aux fins de l'étude, ne dépasse pas les limites stipulées dans le présent document. Le calcul de la dose tient compte des doses d'irradiation déjà reçues dans le cadre d'autres études de recherche auxquelles le sujet aura éventuellement participé au cours des douze derniers mois, ainsi que de la possibilité d'études de suivi.

• Corps entier : Dose unique : 20 mSv (2 rem)
• Engagement de dose annuelle et totale absorbée : 20 mSv (2 rem)

2.1.3 Qualités des chercheurs. Chaque chercheur a la formation et l'expérience nécessaires pour mener à bien l'étude de recherche proposée, et au moins un chercheur participant à l'étude est un médecin licencié qui assurera la sécurité des sujets du point de vue médical.

2.1.4 Sujets de recherche humains. Chaque chercheur a choisi des sujets appropriés et a obtenu leur consentement éclairé. Les sujets de recherche ont au moins 18 ans et sont aptes à donner un consentement. Chaque sujet de recherche féminin a passé un test de grossesse confirmant qu'elle n'est pas enceinte. Aucun sujet de recherche féminin n'allaite.

2.1.5 Qualité du ou des PREP. Le ou les PREP utilisés dans l'étude de recherche sont pleinement caractérisés et répondent aux normes chimiques, pharmaceutiques, radiochimiques et radionucléidiques exigées en ce qui concerne l'identification, la puissance, la qualité, la pureté et les impuretés. On doit être capable de reproduire la qualité des PREP pour que l'étude de recherche ait une signification.

2.1.6 Approbation par un comité d'éthique de la recherche (CER). Le protocole de l'étude devrait être examiné et approuvé par un CER.

2.2 Données scientifiques justificatives

Les renseignements décrits dans la section suivante pourraient être pris en considération par le Ministère en lien avec les études de recherche fondamentale utilisant des PREP afin d'aider à déterminer si la recherche entre dans le champ d'application de la Politique de conformité.

2.2.1 Données cliniques

1. De l'information ou des données probantes provenant d'études valables sur des sujets humains ou de la documentation publiée afin de démontrer que le PREP ou la molécule porteuse (le ligand) n'a pas d'effet pharmacologique sur les êtres humains dans la gamme de doses massives proposées.
2. De l'information ou des données probantes provenant d'études valables sur des sujets humains ou des animaux ou de la documentation publiée pour démontrer l'innocuité de la dose radioactive proposée.
   
   Des estimations de la dose de rayonnement absorbée dosimétrie des rayonnements) par unité d'activité administrée (mGy/MBq ou rad/mCi) ont été établies pour le corps entier et pour les organes et les tissus. L'estimation de la dose efficace ou de l'équivalent de la dose efficace par unité d'activité administrée (mSv/MBq ou rem/mCi) a également été déterminée. Le calcul de la dose de rayonnement absorbée était fondé sur des études valables de biodistribution chez l'animal ou l'humain et suivait la méthodologie de la dosimétrie interne des rayonnement(s³. Les estimations de la dose de rayonnement absorbée ont été établies pour toutes les impuretés radionucléidiques et radiochimiques importantes qui pourraient être présentes dans la forme posologique définitive.
3. Les drogues autres que les PREP qui seront administrées simultanément dans le cadre de l'étude de recherche ont été autorisées pour vente au Canada.
   
   Une étude de recherche pour laquelle une drogue qui sera administrée simultanément n'a pas fait l'objet d'une autorisation de mise en marché de la part de Santé Canada devra être présentée en tant que DEC.
4. Un plan qui décrit les procédés de surveillance des sujets ainsi que la documentation des effets indésirables du médicament (EIM).
   
   Il est à noter que les EIM graves soupçonnés d'être attribuables à l'emploi des PREP doivent être déclarés à Santé Canada.

2.2.2 Données sur la qualité (chimiques et de fabrication)

1. Une liste de tous les ingrédients non actifs (autres que le ligand/précurseur).
2. Des renseignements sur le radio-isotope, le ligand/précurseur et les autres produits accessoires utilisés dans la fabrication.
3. Les spécifications et les données d'analyse des lots, y compris des données concernant la stérilité et l'essai des pyrogènes, le pH, la pureté, la stabilité, etc.
4. Les paramètres de contrôle de la qualité des essais, qui indiquent les essais qui sont effectués prospectivement ou rétrospectivement.
5. Le contenu ou la composition du produit final, ainsi qu'une liste des solvants résiduels, des catalyseurs et du véhicule employé ainsi que de la quantité de chaque élément présent dans le produit final (PREP).
6. Des certificats d'analyse pour au moins trois lots de fabrication du PREP, afin d'appuyer la validation de la qualité du produit, notamment par rapport à la stabilité, à la stérilité et à l'apyrogénité du produit médicamenteux final.

2.3 Modifications apportées aux études de recherche utilisant des PREP déjà approuvées

Si une modification est apportée au protocole de l'étude et a pour effet de rendre cette dernière incompatible avec la portée ou les critères susmentionnés, il se peut que l'étude modifiée devienne une priorité en matière d'application de la loi.

2.4 Dossiers

Toute l'information relative à l'étude de recherche est enregistrée, manipulée et conservée de manière à permettre la communication de rapports complets et précis sur l'étude ainsi que l'interprétation et la vérification de l'étude en question.

2.5 Surveillance et déclaration des effets indésirables de médicaments

Le chercheur a mis en oeuvre des processus appropriés en ce qui a trait à la surveillance et à la déclaration des effets indésirables des médicaments.

3. RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Prière de faire parvenir toute question concernant le présent document à l'adresse suivante :

Division des affaires réglementaires
Centre des politiques et des affaires réglementaires
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
Immeuble de la protection de la santé, 1^er étage, I.A. 0701A
Pré Tunney
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Téléphone : (613) 957-1722
Télécopieur : (613) 946-9520
Courriel : BGTD_D_Enquiries@hc-sc.gc.ca

Notes

• ¹ Voir la définition
• ² Silberstein E.B. 1998. « Prevalence of adverse reaction to positron emitting radiopharmaceuticals in nuclear medicine ». Comité de pharmacopée de la Society of Nuclear Medicine]. J. Nucl. Med. 39 2190-2192.
• ³ Méthode de calcul de la fraction de la dose de rayonnement absorbée telle qu'elle a été définie par l'Internal Radiation Dose Committee (MIRD) de la Society of Nuclear Medicine et la Commission internationale de protection radiologique.