Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU)

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Date de l'ébauche : 2010/03/05

Direction générale des produits de santé et des aliments

Avant-propos

Les lignes directrices sont destinées à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux lois et aux règlements en vigueur. Elles fournissent également aux membres du personnel des renseignements concernant la façon de mettre en oeuvre le mandat et les objectifs de Santé Canada de manière juste, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification adéquate. Il faut tout d'abord discuter d'autres approches avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaires, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Le présent document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Table des matières

• 1.0 Introduction
  • 1.1 Objectif
  • 1.2 Portée et application
  • 1.3 Énoncés de politique
  • 1.4 Définitions
  • 1.5 Contexte
    
    
• 2.0 Directives pour mise en application
  • 2.1 Généralités
    • 2.1.1 Règlements applicables
    • 2.1.2 Brevets, propriété intellectuelle et protection des données
    • 2.1.3 Médicament biologique de référence
    • 2.1.4 Temps d'examen
    • 2.1.5 Consultations avec Santé Canada
      
      
  • 2.2 Exigences en matière de renseignements relatives aux Demandes d'essais cliniques (DEC)
    
    
  • 2.3 Exigences en matière de renseignements pour présentations de drogue nouvelle (PDN)
    • 2.3.1 Renseignements sur la qualité
    • 2.3.2 Renseignements cliniques et non cliniques
    • 2.3.3 Plan de gestion des risques (PGR)
      
      
  • 2.4 Exigences s'appliquant après la commercialisation
    • 2.4.1 Signalement des réactions indésirables d'un médicament (RIM)
    • 2.4.2 Rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV)
    • 2.4.3 Suspension ou révocation d'un AC
      
      
  • 2.5 Exigences en matière d'étiquetage (monographie de produit)
    
    
  • 2.6 Harmonisation avec des organismes de réglementation internationaux

1.0 Introduction

Santé Canada, l'autorité réglementaire fédérale qui évalue l'innocuité, l'efficacité et la qualité des médicaments disponibles au Canada, reconnaît que, avec l'expiration prochaine des brevets de médicaments biologiques, les fabricants pourraient être intéressés à développer des versions ultérieures de ces mêmes médicaments biologiques.

1.1 Objectif

L'objectif du présent document est de donner des directives aux promoteurs pour leur permettre de satisfaire aux exigences en matière de renseignements et de réglementation relevant de la Loi et du Règlement sur les aliments et drogues pour ce qui est de l'autorisation des produits biologiques ultérieurs (PBU) au Canada.

1.2 Portée et application

Le concept de PBU s'applique à toutes les présentations de médicaments biologiques pour lesquelles le promoteur cherche à obtenir une autorisation de vente, en se fondant sur une similarité établie avec un médicament biologique de référence déjà approuvé, et s'appuie en partie sur des données précédentes au sujet de ce même médicament biologique afin de soumettre un ensemble réduit de données cliniques et non cliniques dans le cadre du processus de présentation.

On trouvera ci-dessous des critères additionnels permettant de déterminer la portée des produits admissibles au processus d'autorisation des PBU:

• il existe un médicament biologique de référence adéquat : a) qui a fait l'objet, à l'origine, d'une autorisation de vente après l'examen d'un ensemble complet de données; b) qu'il existe suffisamment de données accumulées sur l'innocuité et l'efficacité de manière à ce que la démonstration d'une similarité rende possible l'utilisation d'une quantité importante de données acceptables;
• le produit (soit le PBU) peut être caractérisé adéquatement au moyen d'un ensemble de méthodes d'analyse modernes;
• il est possible, après une caractérisation et une analyse rigoureuses, de considérer le PBU en question comme similaire au médicament biologique de référence en se fondant sur un ensemble adéquat de critères prédéterminés.

Les produits dont le procédé de fabrication est nettement différent de celui du médicament biologique de référence ne seraient pas être admissibles au processus d'autorisation des PBU.

La démonstration de la similarité dépend d'une caractérisation détaillée et rigoureuse du produit. Les lignes directrices s'appliquent aux médicaments biologiques dont les ingrédients actifs sont des protéines bien caractérisées obtenues par des procédés biotechnologiques modernes tels que l'utilisation d'ADN recombinant et/ou de cultures cellulaires.

1.3 Énoncés de politique

Les énoncés suivants décrivent les concepts et principes fondamentaux du cadre réglementaire s'appliquant aux PBU :

1.3.1 Le promoteur doit présenter les preuves nécessaires afin d'appuyer tous les aspects d'une demande d'autorisation.

1.3.2 Les décisions réglementaires concernant les PBU seront fondées sur la Loi et le Règlement sur les aliments et drogues. Les concepts et les principes scientifiques et réglementaires faisant partie des cadres réglementaires actuels visant les produits biologiques, pharmaceutiques et génériques servent de fondement au cadre réglementaire s'appliquant aux PBU.

1.3.3 L'autorisation d'un ensemble réduit de données cliniques et non cliniques pour un PBU repose sur la démonstration d'une similarité entre le PBU et le médicament biologique de référence adéquat.

1.3.4 Les PBU ne sont pas des « drogues biologiques génériques »; par conséquent, bon nombre de caractéristiques associées au processus d'autorisation et à l'utilisation commerciale des médicaments génériques ne s'appliquent pas. L'autorisation d'un produit à titre de PBU ne constitue pas une déclaration d'équivalence thérapeutique ou pharmaceutique avec le médicament biologique de référence.

1.3.5 Une présentation de PBU implique une comparaison avec un autre produit. Ainsi, toutes les lois et tous les principes touchant les brevets et la propriété intellectuelle énoncés dans le Règlement sur les aliments et drogues (protection des données), le Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) et la Loi sur les brevets s'appliquent aux PBU.

1.3.6 Une fois qu'un avis de conformité (AC) est émis, le PBU constitue un nouveau médicament biologique et est réglementé comme tout autre nouveau médicament biologique. Un PBU ne peut cependant servir de médicament biologique de référence pour une autre présentation de PBU.

1.4 Définitions

Médicament biologique (Biologic Drug)
Médicament inscrit à l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues. L'annexe D contient le nom de produits particuliers (p. ex. : « insuline »), des classes de produits (p. ex. : « agents immunisants ») et des renvois à des sources particulières (p. ex. : « drogues, sauf les antibiotiques, préparées à partir de microorganismes ») ainsi qu'à des méthodologies (p. ex. : « drogues obtenues par des procédures d'ADN recombinant »). Les produits biologiques sont dérivés de l'activité métabolique d'organismes vivants. Leur structure est plus complexe et leur contenu tend à varier davantage que les médicaments synthétisés par voie chimique.

Produit biologique ultérieur (PBU) (Subsequent Entry Biologic (SEB))
Médicament biologique faisant son entrée sur le marché après une version dont la vente est autorisée au Canada, et dont la similarité a été établie avec un médicament biologique de référence. L'autorisation d'un PBU se fonde en partie sur des données d'innocuité et d'efficacité préexistantes que l'on jugerait pertinentes en raison d'une similarité établie avec un médicament biologique de référence et qui exerceraient une influence sur la quantité et le genre de données originales requises.

Nota : Un PBU est également appelé produit biologique similaire en Union européenne et produit suivi de protéine de suite aux États-Unis.

Spécification (Specification)
Une liste d'essais, de renvois à des procédés analytiques et de critères d'acceptation pertinents qui constituent des limites numériques, des intervalles ou d'autres critères applicables aux essais décrits. Une spécification établit l'ensemble des critères auxquels doivent se conformer les substances médicamenteuses, les produits pharmaceutiques et toute matière à l'une ou l'autre des étapes de la fabrication afin d'être considérés comme étant acceptables pour l'usage auquel ils sont destinés. La « conformité aux spécifications » signifie que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique remplissent les critères d'acceptation spécifiés lorsqu'ils sont testés conformément aux procédés analytiques énumérés. Les spécifications sont des normes de qualité critiques proposées et justifiées par le fabricant et approuvées pour la vente par les autorités réglementaires comme conditions d'autorisation.

Médicament biologique de référence (Reference biologic drug)
Médicament biologique autorisé après l'examen d'un ensemble complet de données cliniques, non cliniques et sur la qualité auquel un PBU est comparé dans le cadre d'études visant à démontrer sa similarité.

Nota : Dans les cas appropriés, on pourra utiliser comme référence un médicament biologique non autorisé au Canada (voir la section 2.1.3.1).

Abréviations et acronymes

AC

Avis de conformité

CF

Chimie et fabrication

DEC

Demande d'essai clinique

DPBTG

Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques

DTC

Dossier technique commun

EIM

Effet indésirable d'un médicament

ICH

International Conference on Harmonisation

MP

Monographie de produit

PBU

Produit biologique ultérieur

PC/PD

Pharmacocinétique/pharmacodynamique

PGR

Plan de gestion des risques

PDN

Présentation de drogue nouvelle

PPV

Plan de pharmacovigilance

RPPV

Rapport périodique de pharmacovigilance

SSCT

Surface moyenne relative de la courbe de concentration en fonction du temps

1.5 Contexte

Les médicaments biologiques, utilisés comme traitements pour le traitement de diverses maladies et affections complexes, ont contribué à la santé des Canadiens. L'expiration des brevets ou des dispositions prévoyant la protection des données de certains médicaments biologiques ouvre la voie à des versions ultérieures de ces produits. Les promoteurs pourraient demander l'autorisation de commercialisation de ces produits en se fondant partiellement sur de l'information disponible portant sur des médicaments biologiques dont la vente est autorisée au Canada.

Contrairement aux médicaments pharmaceutiques qui sont produits de manière synthétique, les médicaments biologiques sont dérivés à partir de l'activité métabolique d'organismes vivants; leur structure est plus complexe et leur contenu tend à varier. Les produits biologiques sont habituellement fabriqués à partir d'animaux, de microorganismes ou par l'utilisation d'animaux ou de microorganismes. En règle générale, les médicaments biologiques sont labiles et sensibles aux variations des procédés de fabrication. L'utilisation de matières premières biologiques, de cellules productrices et de milieux de fermentation peut comporter des risques, comme la présence d'agents pathogènes dans les produits de départ ou la multiplication d'agents adventifs tels les virus. Pour cette raison, on accorde une attention particulière au contrôle des matières premières, à l'inactivation des virus ainsi que des bactéries et à la clairance lors des étapes de purification et d'analyse des produits. Toute altération ou modification touchant les matières premières, les procédés de fabrication, l'équipement ou les installations peut avoir des répercussions importantes et inattendues sur les produits intermédiaires et/ou finaux.

Le terme « produit biologique ultérieur (PBU) » est utilisé par Santé Canada pour décrire un médicament biologique étant commercialisé suite à uneversion déjà authorisé au Canada, et dont la similarité à un médicament biologique de rérérence a déjà été démontré. Par conséquent, un PBU fera dans tous les cas son entrée sur le marché après un produit biologique innovant. Compte tenu des faits à l'appui générés à l'aide du médicament biologique de référence, l'autorisation d'un PBU peut se faire après l'examen d'un ensemble réduit de données cliniques et non-cliniques originales adapté à une classe de produits particulière ou d'un cas particulier. On a choisi ce terme plutôt que « drogue biogénérique ou drogue biologique générique » de façon à établir une distinction claire entre le processus réglementaire (et les caractéristiques liées au produit) associé aux PBU et le processus réglementaire qui s'applique actuellement aux médicaments pharmaceutiques génériques.

La réglementation des médicaments biologiques pour usage humain relève de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG) de la Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) de Santé Canada. La DPBTG assure la surveillance réglementaire des médicaments biologiques au moyen d'un examen rigoureux des présentations de médicaments biologiques sur le plan de la qualité, de l'innocuité et de l'efficacité, du Programme d'autorisation de mise en circulation des lots et du Programme d'évaluation sur place.

2.0 Directives pour mise en application

2.1 Généralités

2.1.1 Règlements applicables

Les PBU, comme tous les nouveaux médicaments biologiques, sont assujettis au Règlement sur les aliments et drogues pour leur autorisation et leur surveillance. La conformité aux directives énoncées dans le présent document, ainsi qu'aux autres directives sur les produits biologiques, devrait permettre à un promoteur de répondre aux exigences importantes suivantes de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues :

• C.08.002 (1)(a) : Il est interdit de vendre ou d'annoncer une drogue nouvelle, à moins que, le fabricant de la drogue nouvelle a, relativement à celle-ci, déposé auprès du ministre une présentation de drogue nouvelle que celui-ci juge acceptable;
• C.08.002 (2) : La présentation de drogue nouvelle doit contenir suffisamment de renseignements et de matériel pour permettre au ministre d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la drogue nouvelle.

2.1.2 Brevets, propriété intellectuelle et protection des données

Tous les PBU font leur entrée sur le marché après un médicament biologique dont la vente est autorisée au Canada, et dont la similarité au PBU a été établie. Ainsi, les PBU sont assujettis aux lois et règlements en vigueur qui sont décrits dans le Règlement sur les MB (AC), à l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues et dans les lignes directrices connexes intitulés « Ligne directrice : La protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues » et « Ligne directrice : Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) ». Dans la PDN, le promoteur du PBU doit indiquer clairement le produit auquel il fait suite et avec lequel il fait une comparaison directe ou indirecte selon le Règlement sur les MB (AC) et l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues.

2.1.3 Médicament biologique de référence

Un promoteur doit nommer le médicament biologique de référence autorisé au Canada auquel le PBU est ultérieur. Voici quelques conseils généraux sur les facteurs influant le choix d'un médicament biologique de référence :

• Il revient au promoteur de démontrer que le médicament biologique de référence choisi est adéquat pour appuyer la présentation.
• Le médicament biologique de référence devrait être autorisé pour la vente et commercialisé au Canada.
• Le même médicament biologique de référence devrait être utilisé tout au long des études visant à étayer l'innocuité, la qualité et l'efficacité du produit (c.-à-d. dans le cadre du programme d'élaboration du PBU).
• Le dosage pharmaceutique, la force et la voie d'administration du PBU doivent être les mêmes que ceux du médicament biologique de référence.
• L'ingrédient actif (ingrédient médicamenteux) du médicament biologique de référence et celui du PBU doivent être similaires.
• Un PBU ne devrait pas être utilisé comme médicament biologique de référence.
• L'ampleur des données significatives sur l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence devrait être telle que la démonstration d'une similarité rendra possible l'utilisation d'une quantité importante de données acceptables.

2.1.3.1 Considérations pour l'usage d'un médicament biologique de référence non autorisé au Canada

Un promoteur doit nommer le médicament biologique autorisé au Canada auquel le PBU est ultérieur et, bien qu'il soit préférable que ce produit soit utilisé durant les études comparatives, et, lorsqu'un médicament biologique de référence non autorisé au Canada est utilisé, les points suivants doivent être pris en compte :

1. Le promoteur doit démontrer que le médicament biologique de référence non autorisé au Canada, utilisé pour la démonstration d'une similarité, est un médicament mandataire convenable pour sa version autorisée au Canada. La présentation devrait comprendre suffisamment de renseignements pour expliquer en détail le lien entre les deux produits, et devrait confirmer que les deux sont commercialisés par la même entreprise de produits biologiques innovants ou par la même société qui a reçu l'autorisation de commercialiser l'ingrédient médicamenteux sous la même forme pharmaceutique au Canada.
2. Le promoteur doit s'assurer que le médicament biologique de référence non autorisé au Canada est associé à un volume suffisant de renseignements et de données pour appuyer la présentation.
3. Le médicament biologique de référence non autorisé au Canada provient d'un pays qui a établi des liens avec Santé Canada.
4. L'usage d'un produit biologique non autorisé au Canada est commercialisé à grande échelle dans un pays qui adhère officiellement aux lignes directrices du International Conference on Harmonisation (ICH) et qui possède des normes de réglementation et des principes d'évaluation des médicaments, des activités de surveillance après commercialisation ainsi qu'une approche de comparabilité qui soient similaires à ce qui se fait au Canada.
5. Si le médicament biologique non autorisé au Canada est utilisé dans le cadre d'essais cliniques au Canada, des données doivent être fournies pour satisfaire aux exigences en matière de renseignements sur la chimie et la fabrication selon l'article C.05.005 du Règlement sur les aliments et drogues (voir la section 2.2 pour plus d'information).
6. Le promoteur doit contacter Santé Canada tôt dans le processus d'élaboration du médicament pour vérifier que le médicament biologique de référence convient bien.

2.1.4 Temps d'examen

Le temps d'examen des présentations de PBU sera le même que celui d'une PDN. Veuillez consulter la Ligne directrice : Gestion des présentations de drogues pour obtenir de plus amples renseignements au sujet des temps d'examen.

2.1.5 Consultations avec Santé Canada

Les promoteurs de PBU sont invités à consulter la DPBTG pour en savoir plus à toute étape du processus d'élaboration d'un PBU. Coordonnées :

Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
Bureau du directeur général
Bureau des affaires réglementaires
200, promenade Tunney's Pasture
Ottawa, Ontario K1A 0K9
Indice de l'adresse : 0701A
Téléphone : 613-957-1722
Télécopieur : 613-941-0364
Courriel : BGTD_RAD_Enquiries@hc-sc.gc.ca

2.2 Exigences en matière de renseignements relatives aux Demandes d'essais cliniques (DEC)

Les essais cliniques effectués au Canada et faisant intervenir des PBU sont assujettis au Titre 5 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, lequel décrit les dispositions s'appliquant à la vente et à l'importation de médicaments destinés à des essais cliniques menés sur des sujets humains au Canada. Les Demandes d'essai clinique (DEC) devraient être présentées de façon conforme au document Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essais cliniques : Demandes d'essais cliniques et au Manuel d'essais cliniques de Santé Canada.

Dans leur demande d'autorisation, les promoteurs doivent inclure tous les renseignements précisés à l'article C.05.005 du Règlement sur les aliments et drogues. Si un médicament biologique de référence non autorisé au Canada est utilisé dans le cadre d'essais cliniques menés au Canada, il faut fournir des données venant valider l'innocuité du médicament et permettant de satisfaire aux exigences réglementaires sur les renseignements touchant la chimie et la fabrication.

2.3 Exigences en matière de renseignements pour présentations de drogue nouvelle (PDN)

Le Titre 8 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues énonce les exigences relatives à la vente des drogues (médicaments) nouvelles au Canada, y compris les PBU, et interdit la vente de drogues nouvelles à moins que le fabricant n'ait soumis une présentation que le ministre juge satisfaisante. L'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues décrit les exigences associées aux PDN.

2.3.1 Renseignements sur la qualité

En plus de l'ensemble complet de données sur la chimie et la fabrication qu'il faudrait fournir dans le cas d'un nouveau médicament biologique standard, l'ensemble de données présenté relativement à un PBU doit comporter un grand nombre de données axées sur la démonstration de la similarité avec le médicament biologique de référence, y compris une caractérisation côte à côte détaillée du PBU et du médicament biologique de référence choisi. Pour qu'un produit soit considéré comme un PBU, la similarité devrait essentiellement être déterminée à l'aide d'études de la qualité rigoureuses et exhaustives.

Dans certains cas, si les excipients ne limitent pas la sensibilité des essais utilisés pour la caractérisation, il pourrait s'avérer possible d'entreprendre des études de comparabilité à l'aide des médicaments préparés; toutefois, la réalisation d'études comparant la substance médicamenteuse est souvent avantageuse ou représente la seule option scientifique. Si la substance médicamenteuse de référence utilisée pour la caractérisation est isolée à partir d'une préparation pharmaceutique de référence, il faut démontrer au moyen d'études additionnelles que la substance médicamenteuse n'a pas été altérée lors du processus d'isolement. L'une des façons de qualifier le processus d'isolement consiste à soumettre le PBU préparé au même processus d'extraction et à comparer la substance médicamenteuse ainsi extraite (déformulée) à la substance médicamenteuse obtenue avant la formulation. Toutes les approches utilisées devraient être justifiées.

2.3.1.1 Considérations relatives à l'exercice de comparabilité

Même si la comparaison entre deux différents produits n'est pas dans la portée de la ligne directrice de l'ICH Q5E, plusieurs des principes et approches sont applicables.

L'exercice de comparabilité vise à déterminer si le PBU et le médicament biologique de référence choisi sont très comparables sur le plan de la qualité et donc probablement comparables au niveau de l'innocuité et de l'efficacité. Pour ce faire, il faudrait idéalement évaluer le produit aux étapes du processus de fabrication qui conviennent le plus à la détection d'une altération des attributs de qualité. Dans la plupart des cas, cela peut être limité à la substance médicamenteuse et au du produit pharmaceutique et pourrait engendrer l'évaluation de ces derniers. Le nombre d'études nécessaires à la démonstration de la comparabilité dépendra :

• de la nature du produit;
• de la disponibilité de techniques d'analyse adéquates permettant de détecter de possibles divergences;
• de la relation entre les attributs de qualité, d'une part, et l'innocuité et l'efficacité, d'autre part, à la lumière de l'expérience clinique et non clinique globale.

Lorsqu'il cherche à démontrer la comparabilité de deux produits, le fabricant devrait évaluer, par exemple :

• les données de caractérisation physico-chimiques et biologiques pertinentes relativement aux attributs de qualité;
• les résultats d'analyses portant sur des échantillons pertinents prélevés aux étapes appropriées du procédé de fabrication (c.-à.-d. la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique);
• les données sur la stabilité, y compris celles obtenues à la suite d'essais avec vieillissement accéléré et d'essais en conditions de stress, afin de mieux comprendre les différences potentielles relativement aux voies de dégradation du produit et, par conséquent, les différences potentielles relativement aux substances et impuretés associées au produit;
• les données obtenues des multiples lots du PBU et du médicament biologique de référence pour contribuer à dresser un aperçu des écarts dans la variabilité. Cela ne suppose pas qu'il faille nécessairement réaliser tous les essais pour tous les lots; une approche matricielle pourrait être utilisée si elle est rationalisée.

En plus d'évaluer les données, les fabricants devraient également déterminer si les résultats fournissent des indications sur :

• les points de contrôle critiques du procédé de fabrication qui ont une incidence sur les caractéristiques du produit;
• la justesse des contrôles en cours de fabrication, y compris les points de contrôle critiques et les analyses en cours de fabrication : en ce qui concerne le PBU, les contrôles en cours de fabrication devraient être confirmés, modifiés ou créés, selon les besoins, de façon à maintenir la qualité du produit;
• le type et l'ampleur des données à obtenir par suite des études cliniques et non cliniques sur le produit médicamenteux.

2.3.1.2 Considérations relatives à la qualité

Techniques d'analyse
La série d'essais à effectuer dans le cadre de l'exercice de comparabilité devrait être choisie méticuleusement et optimisée de façon à maximiser la détection de différences sur le plan des attributs de qualité entre le PBU et le médicament biologique de référence. Il pourrait s'avérer opportun de modifier les essais alors utilisés dans le processus d'élaboration des PBU ou d'ajouter de nouveaux essais. Afin d'examiner la gamme complète de propriétés physico-chimiques ou d'activités biologiques, il peut être nécessaire d'employer plus d'une technique d'analyse pour évaluer un même attribut de qualité. Dans de tels cas, il faudrait employer des techniques fondées sur différents principes physico-chimiques ou biologiques pour recueillir les données associées à un même paramètre de façon à maximiser la détection des différences potentielles entre le PBU et le médicament biologique de référence.

La sélection rapide d'un médicament biologique de référence permettra de choisir la série de techniques d'analyse qui conviendra le mieux à l'élaboration du PBU et à l'exercice de comparabilité subséquent.

La mesure des attributs de qualité dans le cadre des études de caractérisation n'entraîne pas nécessairement l'utilisation d'essais validés, mais les essais devraient être rigoureux sur le plan scientifique et fournir des résultats fiables. Les méthodes utilisées pour mesurer les attributs de qualité du produit fini devraient être conformes aux lignes directrices de l'ICH (Q2(R1), Q5C et Q6B), selon les besoins.

Caractérisation
La caractérisation d'un produit biologique/biotechnologique au moyen de techniques appropriées, décrites dans la ligne directrice Q6B de l'ICH, englobe la détermination des propriétés physico-chimiques, de l'activité biologique, des propriétés immunochimiques (le cas échéant), de la pureté, des impuretés, des contaminants et de la quantité.

Dans le cas d'une étude de comparabilité, il est généralement indiqué d'effectuer une caractérisation côte à côte complète pour comparer directement le PBU et le médicament biologique de référence. Cependant, une caractérisation supplémentaire peut être nécessaire dans certains cas. Par exemple, lorsque les profils de caractérisation sont différents, il faudrait évaluer l'importance de ces différences.

Chacun des critères suivants devrait être vu comme étant essentiel à la réalisation de l'exercice de comparabilité :

Propriétés physico-chimiques
Lorsqu'il élabore et mène un exercice de comparabilité, le fabricant devrait tenir compte du concept du produit souhaité (et de ses variations) selon la définition fournie dans le document Q6B de l'ICH. Il devrait également tenir compte de la complexité de l'entité moléculaire, à savoir le degré d'hétérogénéité moléculaire. Le fabricant devrait tenter de vérifier que les structures d'ordre supérieur (secondaire, tertiaire et quaternaire s'il y a lieu) sont comparables. S'il n'est pas possible d'obtenir les données nécessaires relativement aux structures d'ordre supérieur, un essai d'activité biologique pertinent (voir la section Activité biologique ci-dessous) pourrait permettre de vérifier que la conformation est correcte.

Activité biologique
Les résultats d'épreuves biologiques peuvent servir à diverses fins dans la confirmation des attributs de qualité des produits qui sont utiles aux analyses de caractérisation et aux analyses de lots et, dans certains cas, pourraient servir de lien avec l'activité clinique. Le fabricant devrait tenir compte des limites des épreuves biologiques, comme le fort degré de variabilité, lesquelles peuvent empêcher la détection de différences entre deux produits très similaires.

Dans les cas où les épreuves biologiques sont utilisées en guise de complément aux analyses physico-chimiques, par exemple en tant qu'essai de substitution pour l'analyse des structures d'ordre supérieur, une épreuve biologique pertinente, suffisamment précise et exacte peut constituer un moyen acceptable de confirmer l'absence d'altération dans les structures d'ordre supérieur. Dans les cas où les épreuves physico-chimiques et biologiques ne sont pas considérées comme des moyens acceptables de confirmer que la structure d'ordre supérieur est conservée, il est possible d'utiliser des données provenant d'études cliniques ou non cliniques. Cependant, si l'on doit trop se fier à de telles études, cela pourrait signifier qu'il ne convient pas de considérer le produit comme un PBU.

Lorsque les produits comparés ont des activités biologiques multiples, les fabricants devraient effectuer une série d'épreuves fonctionnelles pertinentes conçus pour évaluer la gamme des activités. Ces activités peuvent découler de multiples domaines fonctionnels. Dans de telles situations, toutes les activités fonctionnelles devraient être évaluées dans le cadre de l'étude de comparabilité.

Lorsqu'il n'existe pas de corrélation suffisante entre une ou plusieurs des activités et l'efficacité ou l'innocuité clinique, ou encore lorsque le mécanisme d'action n'a pas été élucidé, le fabricant devrait démontrer que l'activité clinique ou non clinique du PBU associé à l'indication clinique n'est pas compromise.

Propriétés immunochimiques
Lorsque la caractérisation porte également sur les propriétés immunochimiques (p. ex. : dans le cas des anticorps ou des produits à base d'anticorps), le fabricant devrait confirmer que le PBU est comparable au médicament biologique de référence sur le plan de ces propriétés.

Pureté et impuretés
La combinaison des techniques d'analyse choisies devrait générer des données permettant d'évaluer les différences pertinentes en ce qui a trait aux profils de pureté et d'impuretés.

Si l'on observe des différences sur le plan du profil de pureté et du profil d'impuretés du PBU par rapport au médicament biologique de référence, ces différences devraient être évaluées afin que l'on puisse en déterminer l'incidence potentielle sur l'innocuité et l'efficacité. Lorsque le PBU présente un profil d'impuretés différent, ces impuretés devraient être identifiées et caractérisées dans la mesure du possible. Selon le type et la quantité des impuretés, la réalisation d'études cliniques et non cliniques permettra de confirmer qu'il n'y a aucun effet néfaste sur l'innocuité ou l'efficacité du PBU.

Spécifications
Les épreuves et analyses choisies pour définir uniquement les spécifications de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique ne sont pas considérées comme étant adéquates pour l'évaluation des différences, car elles sont choisies en guise de contrôle de qualité de routine et non pour effectuer une caractérisation complète. Le fabricant devrait confirmer que les spécifications choisies pour le PBU permettent d'assurer la qualité du produit de façon adéquate.

Stabilité
Dans le cas de certains procédés de fabrication, des variations même minimes entre les étapes de la fabrication du PBU et du médicament biologique de référence peuvent entraîner des écarts sur le plan de la stabilité des produits.

Les protéines sont souvent sensibles aux changements, comme ceux touchant la composition des solutions tampons ainsi que les conditions de transformation et de conservation, et à l'utilisation de solvants organiques. Par conséquent, il faudrait mener des essais de stabilité en temps réel/à température réelle sur le PBU et le médicament biologique de référence pour comparer la stabilité des deux produits dans les mêmes conditions d'entreposage et selon les mêmes méthodes d'analyse. Dans certains cas, il pourrait s'avérer possible et avantageux de réaliser des études de stabilité côte à côte sur des échantillons qui ont été appariés, dans toute la mesure du possible, en fonction de la date de fabrication.

De telles études de stabilité peuvent permettre de relever de subtiles différences entre le PBU et le médicament biologique de référence que les études de caractérisation ne peuvent déceler aussi facilement. Par exemple, la présence de traces d'une protéase ne peut être décelée que par une dégradation du produit s'échelonnant sur une longue période. Dans certains cas, la diffusion d'ions divalents à travers le système récipient-fermeture peut altérer le profil de stabilité du produit en activant des protéases présentes à l'état de traces.

Les études de dégradation accélérée et les études en conditions de stress sont souvent des outils utiles pour établir des profils de dégradation et peuvent, par conséquent, contribuer à la comparaison directe du PBU et du médicament biologique de référence. Les résultats ainsi obtenus peuvent révéler des différences entre les produits qui justifieraient la réalisation d'évaluations additionnelles. Les résultats peuvent révéler des conditions indiquant que des témoins supplémentaires devraient être utilisés dans le cadre du procédé de fabrication et lors de l'entreposage du PBU afin d'éliminer des différences inattendues. Il faudrait envisager de mener des études appropriées pour s'assurer que les témoins et les conditions d'entreposage choisis sont adéquats.

Les documents Q5C et Q1A(R) de l'ICH devraient être consultés afin de déterminer les conditions, en ce qui concerne les études de stabilité, qui permettent d'obtenir des données pertinentes dans le cas d'une comparaison de produit à produit.

2.3.1.3 Considérations relatives au processus de fabrication

L'utilisation d'un procédé de fabrication bien défini associé à des processus de contrôle en cours de fabrication permet l'obtention d'un produit acceptable de façon systématique.

Les méthodes visant à déterminer l'incidence des différences pouvant toucher le procédé de fabrication varieront selon le type de procédé, le produit, les connaissances et l'expérience du fabricant relativement au procédé ainsi que les données sur l'élaboration générées.

Si l'on connaît les détails du procédé de fabrication du médicament biologique de référence, le fait de les comparer à ceux du procédé de fabrication du PBU peut faciliter la détermination des essais à effectuer dans le cadre de l'exercice de comparabilité.

2.3.1.4 Détermination de la similarité

La démonstration de la similarité ne signifie pas que les attributs de qualité des deux produits comparés sont identiques, mais plutôt qu'ils sont très similaires; il en découle deux conséquences : 1) les connaissances actuelles sur les deux produits sont suffisantes pour prédire que toute différence sur le plan des attributs de qualité ne devrait avoir aucun effet négatif sur l'innocuité ou l'efficacité du PBU; 2) les données provenant d'études cliniques et non cliniques menées précédemment sur le médicament biologique de référence s'appliquent également au PBU.

La détermination finale de la similarité peut être fondée sur un ou plusieurs des éléments suivants : analyses, essais biologiques et données provenant d'études cliniques et d'études non cliniques. Cependant, pour qu'un produit donné soit considéré comme un PBU, il faudrait que la majorité des données proviennent d'une caractérisation analytique et biologique.

Il se peut qu'il ne soit pas adéquat de considérer un produit comme un PBU dans les situations suivantes :

1. les techniques d'analyse utilisées ne permettent pas de distinguer des différences pertinentes pouvant avoir une incidence sur l'innocuité et l'efficacité du produit;
2. le lien entre certains attributs de qualité, d'une part, et l'innocuité et l'efficacité, d'autre part, n'a pas été établi, et il est probable que l'on relève des différences entre les attributs de qualité du PBU et ceux du médicament biologique de référence. Dans ces cas, les études cliniques et non cliniques devraient contribuer grandement à la détermination potentielle de la similarité.

2.3.1.5 Organisation des données

L'évaluation de la similarité devrait être organisée, dans le Dossier technique commun (DTC), comme une collecte distincte de données dans le module 3, et il devrait y avoir une section correspondante dans le Sommaire global de la qualité (SGQ) ainsi que des références croisées appropriées. Cependant, la réorganisation des modules 2 et 3 d'une présentation de DTC déjà préparée pour une autre juridiction réglementaire ne devrait pas être nécessaire; veuillez consulter Santé Canada pour obtenir des directives.

2.3.1.6 Modifications à la suite de l'octroi d'une autorisation de commercialisation

Lorsqu'un PBU donné fait l'objet d'un AC, il est considéré comme un nouveau produit à part entière et est visé par toutes les exigences réglementaires applicables. Dans le cas d'une modification au procédé de fabrication qui justifierait une démonstration de la comparabilité, il faudra comparer le PBU obtenu avant la mise en oeuvre de la modification et le PBU obtenu après la mise en oeuvre de la modification. Les comparaisons avec le médicament biologique de référence initial ne sont pas exigées.

2.3.2 Renseignements cliniques et non cliniques

2.3.2.1 Généralités

Les exigences cliniques et non cliniques mentionnées dans la présente ligne directrice s'appliquent aux PBU dont on a démontré qu'ils sont semblables à un médicament biologique de référence donné à la lumière des résultats de l'exercice de comparabilité inclus dans l'ensemble des données sur la chimie et la fabrication. Lorsqu'on ne peut démontrer la comparabilité d'un PBU donné à un médicament biologique de référence à la lumière de l'ensemble des données sur la chimie et la fabrication, l'ensemble réduit de données cliniques ne peut être justifié et le produit ne peut être considéré comme un PBU.

La présente section ne vise qu'à donner des renseignements généraux sur les exigences relatives aux données cliniques et non cliniques s'appliquant aux PBU. Les exigences s'appliquant précisément aux classes de médicaments (p. ex. : insuline et hormone de croissance) peuvent varier selon la classe. Les exigences peuvent également varier en fonction de divers paramètres cliniques se rapportant à chaque produit ou classe de produit, notamment l'index thérapeutique et le type et le nombre d'indications que les promoteurs de PBU incluent dans leur demande.

Le promoteur du PBU peut présenter une demande relative à une ou plusieurs indications cliniques accordées au médicament biologique de référence au Canada. Toute allégation formulée par le promoteur du PBU doit être appuyée par des données scientifiques appropriées, qui devraient normalement inclure des données sur l'innocuité et l'efficacité obtenues avec le PBU. Toutefois, il arrive parfois que des présentations relatives à des indications additionnelles détenues par le médicament biologique de référence soient accordées au PBU en l'absence de telles données cliniques. Dans certains cas, la présentation de données comparatives pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PC/PD) dans le but de faire le pont entre deux ou plusieurs indications peut être suffisante. Il peut aussi s'avérer possible d'extrapoler des données cliniques pour d'autres indications quand les motifs sont suffisamment convaincants. L'extrapolation devrait être justifiée en se fondant sur : le mécanisme d'action; le mécanisme physiopathologique de la maladie ou des affections en cause; le profil d'innocuité des affections et/ou populations respectives et les expériences cliniques liées au médicament biologique de référence. Une justification scientifique détaillée qui traitent adéquatement des avantages et des risques de cette présentation doit être fournie afin d'appuyer adéquatement l'extrapolation des données.

Lorsque le médicament biologique de référence ne possède pas l'indication clinique recherchée, des données complètes sur les essais cliniques doivent être fournies à l'appui de cette indication.

Le produit biologique de référence utilisé dans les études sur les caractéristiques chimiques et la fabrication et dans les études cliniques et non cliniques devrait être le même. De plus, le PBU utilisé dans les études cliniques et non cliniques devrait être le même que celui pour lequel on cherche à obtenir une autorisation de commercialisation. Dans certains cas, les modifications touchant la chimie et la fabrication introduites à l'étape de l'élaboration clinique ou à la fin du programme d'élaboration clinique pourraient être appuyées par des données PC/PD et/ou des données cliniques additionnelles. Si tel est le cas, il est conseillé aux promoteurs de communiquer avec la DPBTG pour obtenir des directives supplémentaires.

2.3.2.2 Études non cliniques

Les études non cliniques devraient être menées avant le début de toute étude clinique selon les principes recommandés par la ligne directrice S6 de l'ICH. Ces études devraient être comparatives et viser à déceler des différences importantes entre le PBU et le médicament biologique de référence.

Études in vitro :
Des essais de liaison à des récepteurs ou des essais cellulaires devraient être effectués.

Études in vivo :
Celles-ci devraient inclure :

• Études pharmacodynamiques sur des animaux, liées aux applications cliniques.
• Au moins une étude de toxicité à doses répétées, prévoyant notamment la caractérisation de paramètres toxicocinétiques, devrait être effectuée chez une espèce appropriée. La durée de l'étude devrait être suffisante pour permettre la détection de différences entre le PBU et le médicament biologique de référence sur le plan de la toxicité ou de la réponse immunitaire.
• D'autres observations pertinentes sur l'innocuité peuvent être effectuées dans le cadre de la même étude de toxicité (p. ex. : tolérance locale).

D'autres études toxicologiques, comme des études d'innocuité pharmacologique, des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et des études de mutagénicité et de cancérogénicité, ne sont généralement pas requises dans le cas d'une présentation de PBU, à moins que les résultats des études de toxicité à doses répétées ne le justifient.

2.3.2.3 Études cliniques

Études pharmacocinétiques
Des études pharmacocinétiques comparatives devraient être menées pour démontrer la similarité des caractéristiques PC entre le PBU et le médicament biologique de référence.

Les études pharmacocinétiques comparatives (p. ex. : études de type croisé par rapport à études parallèles) devraient tenir compte des facteurs suivants :

• demi-vie des produits biologiques;
• linéarité des paramètres PC;
• taux endogène et variations diurnes de la protéine à l'étude (le cas échéant);
• maladies et états devant être traités;
• voie(s) d'administration;
• indications visées par le promoteur du PBU.

Les résultats obtenus chez des sujets bien portants peuvent ne pas refléter adéquatement les paramètres PC s'appliquant à la population visée. Il est, par conséquent, préférable de mener les études auprès de la population de patients visée. Toutefois, lorsque la situation le justifie et que le risque n'est pas excessif, des études PC peuvent être menées chez des sujets bien portants. La ou les doses utilisées dans le cadre des études PC devraient se situer dans l'intervalle de dosage prévu dans la monographie de produit (MP) du médicament biologique de référence.

Les grands principes relatifs à la conception des études et aux méthodes statistiques pour les études de biodisponibilité comparatives devraient servir de référence pour la comparaison et l'analyse de la similarité des paramètres PC entre le PBU et le médicament biologique de référence. Les paramètres PC ne devraient pas se limiter à des paramètres reflétant uniquement l'absorption. Les différences relatives à l'élimination (clairance et demi-vie finale) devraient également être comparées. Aucune donnée ne devrait être exclue de l'analyse, sauf si on peut le justifier et que cela est considéré acceptable pour la DPBTG.

Dans tous les cas, les critères acceptables pour ce qui est de la détermination de la similarité des propriétés PC comparatives du PBU et du médicament biologique de référence devraient être définis et justifiés avant le début des études PC en tenant compte des paramètres PC connus et de leurs variations, des méthodes d'analyse ainsi que de toutes les données disponibles sur l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence et du PBU. Les critères s'appliquant aux études comparatives de biodisponibilité portant sur des médicaments génériques au Canada devraient être pris en compte; on s'attend aussi à ce que, en général, les critères soient respectés dans les études PC comparatives des PBU. Lorsque ces critères ne sont pas utilisés ni remplis dans les études PC comparatives, il faudrait discuter des conséquences des constatations ainsi que des données d'efficacité générées par les essais cliniques comparatifs sur l'efficacité et l'innocuité.

Études pharmacodynamiques
Les paramètres faisant l'objet des études PC devraient être cliniquement pertinents, et les marqueurs substituts devraient être cliniquement validés. Il est possible d'associer les études PD à des études PC, auquel cas il faudrait caractériser la relation PC/PD. Comme pour toutes les autres études prévues au programme d'élaboration des PBU, les études PD devraient être de nature comparative.

Essais cliniques sur l'efficacité et l'innocuité
Les essais cliniques comparatifs sont essentiels pour démontrer la similarité dans les profils d'efficacité et d'innocuité entre le PBU et le médicament biologique de référence à quelques exceptions près (comme les produits d'insuline humaine recombinante soluble pour lesquels seule une étude comparative de l'innocuité clinique est requise). La conception des études et les limites relatives à la comparabilité clinique des paramètres ultimes de l'efficacité primaire sont des éléments importants; ils devraient faire l'objet d'une analyse sérieuse, et leur justification devrait reposer sur des fondements cliniques. Pour ce qui est du principe de similarité, les essais d'équivalence sont généralement préférables. Si des essais de non-infériorité sont envisagés, ils doivent être appuyés sur une justification adéquate; et les promoteurs sont tenus de consulter la DPBTG avant d'entreprendre l'étude. Les promoteurs doivent être au courant de la possibilité que les résultats de tels essais suggèrent la supériorité du PBU par rapport au médicament biologique de référence. Dans de tels cas, la supériorité observée doit être évaluée sur le plan de la pertinence clinique, notamment l'incidence sur l'innocuité. Advenant que la supériorité observée est jugée cliniquement utile et/ou est associée à une hausse des effets indésirables des médicaments par rapport à ce qui est observé avec le médicament biologique de référence, le produit ne serait plus considéré comme étant un PBU. Il se peut que la démonstration de non-infériorité d'un PBU relativement au médicament biologique de référence ne vienne pas appuyer solidement l'extrapolation vers d'autres indications, surtout si les autres indications comprennent des doses différentes de celles mises à l'essai dans le cadre de l'essai clinique.

Il faut effectuer une comparaison de la nature, de la gravité et de la fréquence des réactions indésirables associées au PBU et de celles associées au produit biologique de référence, qui soit fondée sur des données d'innocuité provenant d'un nombre suffisant de patients traités sur une période suffisamment longue. Dans toute la mesure du possible, les études cliniques comparatives devraient être conçues de façon à compter un nombre suffisant de patients traités sur une période acceptable pour détecter des différences majeures entre le PBU et le produit biologique de référence sur le plan de l'innocuité.

L'analyse de l'immunogénicité du PBU doit se faire dans le cadre d'études cliniques adéquatement conçues et à l'aide de méthodes de pointe tenant compte de l'incidence possible tant sur le plan de l'efficacité que de l'innocuité.

Une justification écrite de la stratégie choisie pour l'analyse de l'immunogénicité devrait être fournie. Les méthodes d'analyse devraient être validées et permettre de caractériser la teneur en anticorps (concentration ou titre) et le type d'anticorps formés. Il faut se préoccuper de l'apparition d'anticorps qui peuvent avoir une importante incidence négative sur l'innocuité et l'efficacité, tels que les anticorps neutralisants et toute réactivité croisée.

Lorsqu'on détecte la présence d'un anticorps neutralisant chez des sujets dans le cadre d'essais cliniques, il faudrait analyser l'incidence de celui-ci sur les paramètres PC/PD si les données le permettent. De plus, il faudrait effectuer une analyse plus poussée de l'incidence des anticorps neutralisants et des anticorps à réactivité croisée (s'il y a lieu) sur l'efficacité et l'innocuité globales du PBU. S'il y a des sources de préoccupation, la durée des essais cliniques doit être prolongée afin d'obtenir des données à long terme sur l'efficacité et l'innocuité avant l'octroi d'une autorisation. Dans certains cas, il se peut qu'il faille mettre en place un plan de pharmacovigilance et un plan de gestion des risques détaillés après la commercialisation.

2.3.3 Plan de gestion des risques (PGR)

Un PBU n'est pas le premier produit de sa classe à être introduit sur le marché, mais son autorisation doit toutefois être fondée sur un ensemble réduit de données cliniques et non cliniques grâce à la consultation des données sur le médicament biologique de référence. Il est donc important qu'un PGR soit présenté avant l'octroi d'une autorisation de commercialisation. Le PGR devrait être conçu de façon à suivre et à déceler à la fois les problèmes inhérents connus relativement à l'innocuité et les problèmes d'innocuité potentiels pouvant avoir résulté du profil d'impuretés et des autres caractéristiques d'un PBU.

Santé Canada travaillera avec les promoteurs à l'élaboration d'un PGR adéquat avant l'octroi de l'autorisation de commercialisation pour le produit. Les critères minimum de surveillance de chaque PBU doivent être décrits conformément aux exigences liées à un nouveau médicament biologique. Le PGR doit comprendre des renseignements détaillés sur l'évaluation systématique du potentiel d'immunogénicité du PBU. Le PGR doit également comprendre une discussion sur les méthodes permettant de distinguer les réactions indésirables présentées dans les rapports sur les autres produits autorisés, y compris le produit de référence. Le PGR peut être mis en place et conservé tout au long du cycle de vie du produit.

2.3.3.1 Plan de pharmacovigilance (PPV)

Il faut présenter un PPV qui doit inclure la présentation de Rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV). Ces RPPV sur un PBU devraient comprendre une évaluation de l'équilibre avantages-risques associé au PBU après la commercialisation.

2.4 Exigences s'appliquant après la commercialisation

2.4.1 Signalement des réactions indésirables d'un médicament (RIM)

Le signalement des EIM est nécessaire après la commercialisation d'un médicament aux termes de l'article C.01.016 du Règlement sur les aliments et drogues : le fabricant d'une drogue (médicament) qui signale une réaction indésirable grave doit fournir toute l'information pertinente dans les 15 jours suivant la date à laquelle il en a reçu communication. De plus, le fabricant doit, annuellement et lorsque le directeur lui en fait la demande, mener une analyse critique et concise des réactions indésirables à une drogue et des réactions indésirables graves à une drogue après que de telles réactions sont survenues. Après l'examen des rapports fournis, le directeur peut exiger des rapports de synthèse écrits lorsqu'il existe des doutes quant à l'innocuité du produit.

2.4.2 Rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV)

Tel qu'il a été mentionné dans la section sur le PPV, il faut présenter des RPPV. La périodicité de cette présentation doit être conforme aux lignes directrices de l'ICH (ICH thème E2E) relativement aux nouveaux produits ou selon ce qui a été déterminé par le ministre au moment de l'approbation.

2.4.3 Suspension ou révocation d'un AC

Le pouvoir de suspendre un AC à tout moment après sa délivrance est défini à l'article C.08.006 du Règlement sur les aliments et drogues. Le ministre peut suspendre, pour une période déterminée ou indéterminée, un AC délivré à l'égard d'une PDN en envoyant au fabricant une notification s'il estime que la drogue n'est pas sans danger aux fins spécifiées dans la présentation en s'appuyant sur des éléments de preuve obtenus soit d'essais cliniques ou d'autres expériences, soit d'essais par de nouvelles méthodes.

2.5 Exigences en matière d'étiquetage (monographie de produit)

Contrairement au cas des médicaments génériques, le promoteur d'un PBU donné ne pourra pas utiliser pour son propre produit la MP du médicament biologique de référence dans son intégralité. Il faudra élaborer une MP pour le PBU conformément aux principes, pratiques et procédés présentés dans la « Ligne directrice à l'intention de l'industrie: Monographies de produit (2004) ». Le contenu de la MP relative à un PBU comprendra les renseignements suivants :

• un énoncé indiquant que le produit est un PBU ;
• les principales données sur lesquelles est fondée l'autorisation de mise en marché;
• des tableaux des résultats des comparaisons entre le PBU et le médicament biologique de référence;
• de l'information sur les indications approuvées relativement à l'usage;
• il ne doit s'y trouver aucune allégation quant à la bioéquivalence entre le PBU et le médicament biologique de référence;
• il ne doit s'y trouver aucune allégation quant à l'équivalence clinique entre le PBU et le médicament biologique de référence.

2.6 Harmonisation avec des organismes de réglementation internationaux

Il est dans l'intention de Santé Canada d'harmoniser le plus possible avec d'autres organismes de réglementation compétents et d'organismes internationaux, comme l'Organisation mondiale de la Santé (OMS). Par conséquent, Santé Canada pourrait adapter certaines définitions pertinentes, la terminologie et les lignes directrices applicables.

Santé Canada recommande aux promoteurs de consulter les documents d'orientation se rapportant aux classes de produits qui ont été élaborés par le Similar Biological (Biosimilar) Medicinal Products Working Party (BMWP), de l'Agence européenne des médicaments (EMEA), puisque les principes scientifiques suivent ceux de Santé Canada.

Références

1. ICH Q1A (R2) : Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux (Deuxième révision)
2. ICH Q2(R1) : Validation des méthodes d'analyse : texte et méthodologie
3. ICH Q5C : Qualité des produits issus de la biotechnologie : évaluation de la stabilité des produits biologiques ou issus de la biotechnologie
4. ICH Q5E : Comparabilité des produits biotechnologiques et biologiques dont les procédés de fabrication sont sujets à des modifications
5. ICH Q6B : Spécifications : méthodes analytiques et critères d'approbation pour les produits biologiques et issus de la biotechnologie
6. ICH S6 : Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie