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Médicaments et produits de santé

Classification des observations liées aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF) en fonction du risque (GUI-0023)

Introduction

L'édition actuelle de ce document est prévue à classer les observations notées durant les inspections d'établissements en fonction de leur risque et d'assurer chez les inspecteurs de l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments (l'Inspectorat) une attribution uniforme de la cote à la suite d'une inspection d'un établissement. Cette orientation vise à signaler à l'industrie les situations jugées inacceptables par l'Inspectorat et qui donneront lieu à l'attribution d'une cote de non-conformité (NC) à la suite d'une inspection.

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Coordonnées

Notre mandat :

Gérer et de mettre en œuvre, avec la collaboration de toutes les régions, le programme national de conformité et d'application pour le sang, le sperme, les cellules, les tissus et les organes, les drogues (pour usage humain et vétérinaire), les instruments médicaux et les produits de santé naturels..

Remplace : 2003-06-01

Date de publication : 2012-09-11

Date d'entrée en vigueur : 2012-09-11

Avis de non responsabilité

Avis de non-responsabilité :

Le présent document ne constitue pas une partie de la Loi sur les aliments et drogues (Loi) ou de ses Règlements connexes. En cas de contradiction ou d'incompatibilité entre la Loi ou les Règlements et le présent document, la Loi ou les Règlements auront préséance. Le présent document est un document administratif destiné à faciliter la conformité des parties réglementées à la Loi, aux Règlements et aux politiques administratives applicables. Le présent document n'est pas destiné à fournir un avis juridique relatif à l'interprétation de la Loi ou des Règlements. Si une partie réglementée a des questions concernant ses obligations ou ses responsabilités légales en vertu de la Loi ou des Règlements, elle devrait demander l'avis d'un conseiller juridique.

Table des matières

1.0 Objet

Classer les observations notées durant les inspections d'établissements en fonction de leur risque.

Assurer chez les inspecteurs de l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments (l'Inspectorat) une attribution uniforme de la cote à la suite d'une inspection d'un établissement.

Signaler à l'industrie les situations jugées inacceptables par l'Inspectorat et qui donneront lieu à l'attribution d'une cote de non-conformité (NC) à la suite d'une inspection.

2.0 Généralités

Au cours de l'inspection d'un établissement, les déviations par rapport au Règlement sur les aliments et drogues et à la dernière version des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001) sont notées par l'inspecteur et inscrites comme observations dans l'avis de fin d'inspection. Un jugement reposant sur ces observations est ensuite posé par l'inspecteur, qui formule une recommandation globale. Les 2 cotes possibles sont les suivantes :

C (conforme) : Au moment de l'inspection, la partie réglementée a démontré que les activités qu'elle mène sont conformes à la Loi sur les aliments et drogues et aux Règlements connexes. Une cote « C » ne signifie pas qu'il n'y a eu aucune observation ou de mesures correctives requises.

NC (non-conforme) : Au moment de l'inspection, la partie réglementée n'a pas démontré que les activités qu'elle mène sont conformes à la Loi sur les aliments et drogues et aux Règlements connexes.

Une cote NC peut avoir de sérieuses conséquences pour une entreprise, allant de l'obligation de mettre en œuvre d'importantes mesures correctives à la suspension temporaire ou définitive de la licence d'établissement.(LE). Les cas de non-conformité doivent donc être bien définis, sans ambiguïté et reposer directement sur les règlements applicables.

3.0 Portée

La définition de « drogue » au Canada englobe un large éventail de produits incluant les produits pharmaceutiques et biologiques. Le présent guide couvre tous les produits auxquels s'applique le Titre 2 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues et repose sur la dernière version des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001). Il est reconnu que l'évaluation de la conformité aux Bonne pratiques de fabrication (BPF) doit dépendre du risque en cause en tenant compte de la nature et de l'importance de la déviation en fonction de la catégorie de produits évalués. Toutefois, dans la plupart des cas où il y aura fraude, déclaration trompeuse ou falsification de produits ou de données, une cote NC sera attribuée, quelle que soit la catégorie de produits en cause.

L'annexe du présent document liste les observations applicables à chaque catégorie de risque. Il est à remarquer que la liste des observations figurant dans l'annexe n'est pas complète et qu'elle pourrait être modifiée au besoin.

Le système de numérotation utilisé pour l'annexe de ce guide est basé sur les sections applicables de l'édition courante des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001).

4.0 Guide

4.1 Attribution du risque à une observation

Bien qu'il soit impossible de prévoir toutes les situations pouvant engendrer un risque, les principes suivants doivent être pris en compte :

  • Le risque est attribué selon la nature de la déviation ainsi que le nombre d'occurrences.
  • En général, lorsqu'il s'agit uniquement de produits à faible risque, les observations décrites à l'annexe 1 de ce document ne se verront pas attribuer un facteur de risque 1, sauf dans les cas extrêmes comme les fraudes ou les situations généralisées de contamination croisée, d'infestation ou de malpropreté.
  • Lorsqu'une observation de risque 2 est reclassée en observation de risque 1 (observation de risque 2 avec flèche), la situation doit être immédiatement portée à l'attention des responsables de l'établissement, une explication appropriée doit leur être fournie, puis inscrite dans la section Commentaires de l'inspecteur du Sommaire de l'inspection dans le Système de rapports d'inspection (SRI).

4.2 Attribution de la cote d'inspection

La cote globale d'inspection est attribuée selon le risque que présente la situation en prenant en considération la nature et l'ampleur des déviations observées dans la catégorie de produits évalués.

En général, la cote NC est attribuée dès qu'une observation de risque 1 est notée au cours d'une inspection.

Une telle situation est immédiatement portée à l'attention des responsables de l'entreprise. De plus, l'inspecteur avise la direction de l'Inspectorat dès que possible.

Lorsque, de l'avis de l'inspecteur, les produits résultants présentent un risque notable pour la santé, des mesures de mise en force appropriées peuvent être entreprises.

Une cote NC peut être également attribuée dans les cas suivants :

  • Lorsque plusieurs observations de risque 2 sont notées durant une inspection pouvant indiquer que l'établissement ne maîtrise pas ses procédés et opérations de façon satisfaisante.
  • Répétition de plusieurs des observations de risque 2 et de risque 3 notées au cours d'inspections antérieures indiquant que la société n'a pas :
    • mis en œuvre les mesures correctives soumises à la suite de l'inspection précédente ou
    • mis en place des mesures de prévention adéquates au moment opportun pour éviter la répétition de ces déviations

Généralement, une cote C est attribuée lorsque des observations de risque 2 sont notées et dans toutes les situations où seulement des observations de risques 3 sont notées durant une inspection.

4.3 Indications supplémentaires

À l'attribution d'une cote NC, l'Avis de fin d'inspection sera émis sous forme d'ébauche durant l'entrevue finale. Cette ébauche sera révisée sur les aspects d'assurance de la qualité avant l'émission du rapport final à l'établissement.

En présence d'une ou de plusieurs observations donnant lieu à une cote NC, l'Avis de fin d'inspection peut être émis avec une cote C si, pendant l'inspection, l'établissement :

  • a immédiatement mis en œuvre toutes les mesures nécessaires pour corriger la ou les causes de l'observation ou des observations donnant lieu à la cote NC et
  • peut fournir l'assurance suffisante de sa capacité à éviter toute récurrence.

Dans un tel cas, le risque attribué à l'observation reste le même.

Si la direction de l'entreprise désire contester les résultats du rapport d'inspection, il faut alors suivre la démarche concernant le "mécanisme d'appel" décrit dans le document de politique intitulé Directive sur les Bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments et les licences d'établissement (LE) (POL-0004).

Annexe A

Locaux C.02.004

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • Absence de système de filtration de l'air pour éliminer les contaminants aéroportés pouvant être générées durant la fabrication ou l'emballage.
  • Mauvais fonctionnement étendu du ou des systèmes de ventilation avec évidence de contamination croisée généralisée.
  • Séparation inadéquate entre les aires où sont fabriqués/analysés des produits à risque élevé et les autres aires de fabrication.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Mauvais fonctionnement du système de ventilation qui pourrait entraîner une contamination croisée occasionnelle ou localisées.
  • L'entretien ou la vérification périodique, comme par exemple, le remplacement des filtres à air, la surveillance des gradients de pression, ne sont pas effectués. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les systèmes accessoires (vapeur, air, azote, dépoussiéreur, etc.) n'ont pas été qualifiés.
  • Les systèmes de chauffage, ventilation, air climatisé (CVAC) et d'eau purifiée n'ont pas été qualifiés. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • La température et l'humidité ne sont pas contrôlées ou surveillées lorsque nécessaire (par exemple, l'entreposage d'un produit ne rencontre pas les exigences de l'étiquette).
  • Murs/plafonds endommagés (perforations, fissures ou peinture qui s'écaille) au-dessus ou tout près des endroits ou des équipements où le produit est exposé.
  • Des conduits, des tuyaux, des appareils d'éclairage situés directement au-dessus des produits ou de l'équipement de fabrication présentent des surfaces impossibles à nettoyer.
  • Le fini des surfaces (planchers, murs et plafonds) ne permet pas un nettoyage efficace.
  • Fini non scellé poreux dans les aires de fabrication, avec signes manifestes de contamination (taches d'humidité, moisissures, poudre provenant de productions antérieures, etc.). (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Espace de fabrication insuffisant donnant lieu à des possibilités d'erreur. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les zones de quarantaine physique et le système électronique de quarantaine sont accessibles par du personnel non autorisé/Les aires de quarantaine physique, lorsqu'un tel système est utilisé, ne sont pas bien délimitées et/ou respectées. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucune aire séparée/Précautions insuffisantes pour prévenir la contamination ou la contamination croisée pendant l'échantillonnage des matières premières.

Observations de risque 3 (autres)

  • Les portes des aires de fabrication et d'emballage donnant directement sur l'extérieur sont utilisées par le personnel.
  • Les égouts de sol ne sont pas grillagés/ne sont pas munis de siphons.
  • Les sorties d'écoulement des liquides et des gaz ne sont pas identifiées.
  • Des surfaces non directement adjacentes aux produits exposés ou situées au-dessus de ces produits sont endommagées.
  • Des activités non liées à la production sont exécutées dans les aires de production.
  • Les zones de repos et de restauration, vestiaires et toilettes inadéquats.

Équipement C.02.005

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • L'équipement utilisé pour les procédés de fabrication complexe de produits critiques n'est pas qualifié et il y a évidence de mauvais fonctionnement ou un contrôle inapproprié.

Observations de risque 2 (majeures)

  • L'équipement ne fonctionne pas dans les limites de ses spécifications. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • L'équipement servant à des opérations critiques de fabrication, d'emballage-étiquetage et d'analyse, y compris les systèmes informatiques, n'est pas qualifié. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les réservoirs pour la fabrication de liquides et de pommades ne sont pas munis de colliers de fixation sanitaires.
  • L'équipement remisé n'est pas protégé contre la contamination. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Équipement de production non approprié : surfaces poreuses et non nettoyables/libération de particules. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Signes de contamination des produits par des matières étrangères telles que graisse, huile, rouille et particules provenant de l'équipement. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucun couvercle pour les réservoirs, les trémies et autres équipements de fabrication similaires.
  • Précautions insuffisantes/inexistantes lorsque des appareils comme des fours ou des autoclaves contiennent plus d'un produit (possibilité de contamination croisée ou d'erreurs). (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • L'emplacement de l'équipement ne prévient pas la contamination croisée ou les possibilités d'erreur pour les opérations exécutées dans une aire commune. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Le système de production d'eau purifiée n'est pas entretenu ou utilisé de manière à fournir une eau de qualité adéquate. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Joints d'étanchéité qui fuient avec un impact potentiel sur la qualité du produit. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucun programme d'étalonnage n'est prévu pour les appareils automatiques, mécaniques, électroniques ou de mesure/aucun dossier n'est conservé.
  • Aucun programme d'entretien préventif ou aucun dossier n'est maintenu pour les pièces d'équipement majeur.
  • Aucun registre sur l'utilisation de l'équipement.

Observations de risque 3 (autres)

  • La distance entre les équipements et les murs est insuffisante pour permettre le nettoyage.
  • La base des équipements fixes n'est pas scellée adéquatement au niveau des points de contact.
  • Utilisation de moyens ou de matériaux temporaires pour les réparations.
  • Les équipements défectueux/inutilisés ne sont pas déplacés/ne sont pas identifiés convenablement.
  • L'équipement secondaire utilisé pour les produits non-critiques n'est pas qualifié.

Personnel C.02.006

Observations de risque 1 (critiques)

  • La personne responsable du contrôle de la qualité (CQ) ou de la production chez un manufacturier de produits critiques/à risque élevé ne détient pas un diplôme universitaire dans une discipline connexe au travail effectué et ne possède pas l'expérience pratique suffisante dans son secteur de responsabilité.

Observations de risque 2 (majeures)

  • La personne responsable du CQ ou de la production chez un manufacturier, un emballeur/étiqueteur, un importateur, un distributeur ou un laboratoire d'analyse ne détient pas un diplôme universitaire dans une discipline connexe au travail effectué.
  • La personne responsable du CQ ou de la production chez un manufacturier, un emballeur/étiqueteur, un importateur, un distributeur ou un laboratoire d'analyse ne possède pas une expérience pratique suffisante dans son secteur de responsabilité.
  • La personne responsable du CQ chez un grossiste ou un étiqueteur secondaire ne possède pas une formation théorique et une expérience suffisante.
  • Les responsabilités relatives au CQ ou à la production sont déléguées à des personnes qui ne possèdent pas les qualifications requises.
  • Le personnel affecté au CQ ou à la production est en nombre insuffisant, d'où forte probabilité d'erreur.
  • Formation insuffisante du personnel de la production ou du CQ pouvant entraîner des déviations par rapport aux BPF.

Observations de risque 3 (autres)

  • Dossiers de formation inadéquats.
  • Programme de formation écrite insuffisant.

Hygiène C.02.007 - C.02.008

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • Accumulation importante de résidus et de matières étrangères indiquant un nettoyage inadéquat.
  • Évidences d'infestation généralisée.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Le programme d'hygiène n'est pas écrit, mais les locaux sont dans un état de propreté acceptable.
  • Aucune procédure opératoire normalisée (PON) pour le contrôle microbien/environnemental, aucune limite d'intervention pour les aires de fabrication de produits non stériles vulnérables.
  • Procédures de nettoyage de l'équipement de production non validée (y compris les méthodes d'analyse). (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Exigences écrites relatives à la santé inadéquates et/ou un programme d'hygiène inadéquat.
  • Les exigences relatives à la santé et/ou le programme d'hygiène ne sont pas convenablement mises en œuvre ou suivies.

Observations de risque 3 (autres)

  • La procédure écrite d'hygiène est incomplète.
  • Mise en œuvre incomplète du programme écrit d'hygiène.

Analyse des matières premières C.02.009 - C.02.010

Observations de risque 1 (critiques)

  • Évidence de falsification ou de présentation trompeuse des résultats d'analyse.
  • Aucune preuve des analyses (certificat d'analyse (CA)) n'est disponible du fournisseur ou du synthétiseur d'origine et aucune analyse n'est effectuée par le manufacturier canadien.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Programme réduit d'analyse en place sans certification adéquate des vendeurs/fournisseurs.
  • La qualité de l'eau utilisée dans les préparations n'est pas acceptable.
  • Analyse insuffisante des matières premières.
  • Spécifications incomplètes.
  • Spécifications non approuvées par le service du contrôle de la qualité (CQ).
  • Méthodes d'analyse non validées.
  • Utilisation de matière première après la date de ré-analyse, sans avoir effectué de ré-analyse.
  • Utilisation de matière première après la date d'expiration.
  • Les réceptions comprenant plus d'un lot pour une même matière première ne sont pas considérées séparément pour l'échantillonnage, les analyses et la relâche.
  • Aucune PON pour les conditions de transport et d'entreposage.
  • La certification de courtiers ou de grossistes est autorisée en absence des documents appropriés.

Observations de risque 3 (autres)

  • Les lots identifiés aux fins des analyses de vérification sont utilisés dans la production sans autorisation préalable du CQ.
  • Validation incomplète des méthodes d'analyse.

Contrôle de la fabrication C.02.011 - C.02.012

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • Formule-type non-disponible par écrit.
  • La formule-type ou la fiche de fabrication d'un lot montrent des déviations importantes ou des erreurs de calculs significatives.
  • Évidence de falsification ou de présentation trompeuse des fiches de fabrication et de conditionnement.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Formules-types préparées ou vérifiées par du personnel non qualifié.
  • Études de validation/rapports incomplets pour les procédés de fabrication critiques (absence d'évaluation/d'approbation). (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Validation inadéquate de la procédure de conversion. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Changements majeurs par rapport aux documents-types de production non documentés/non approuvés. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Pendant la production, écarts par rapport aux instructions non documentés et non approuvés par le CQ.
  • Les écarts dans les rendements ou les réconciliations après la production ne font l'objet d'aucune enquête.
  • Les purges effectuées entre les productions de produits différents ne font l'objet d'aucune PON et ne sont pas documentées.
  • Aucune vérification régulière des instruments de mesure n'est effectué/Aucun dossier n'est conservé.
  • Identification inadéquate des substances semi-finies et des salles de production donnant lieu à une forte probabilité d'erreurs.
  • Étiquetage/entreposage inadéquats des substances et des produits rejetés pouvant résulter en des erreurs.
  • A la réception, les médicaments en vrac et semi-finis, les matières premières et les matériaux d'emballage ne sont pas gardés en quarantaine jusqu'à leur libération par le service du CQ.
  • Les étiquettes ne sont pas contrôlées convenablement. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Le personnel de production utilise les médicaments en vrac et semi-finis, les matières premières et les matériaux d'emballage sans l'approbation préalable du CQ. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Étiquetage inadéquat/inexact des drogues en vrac et semi-finies, des matières premières et des matériaux d'emballage.
  • La distribution des matières premières n'est pas effectuée par des personnes qualifiées, conformément à une PON.
  • Formules-type incomplètes ou comportant des erreurs au niveau des opérations de traitement.
  • Les modifications dans la taille des lots ne sont pas préparées/vérifiées par des personnes qualifiées.
  • Informations inexactes/incomplètes sur les documents de fabrication/d'emballage relatifs à un lot donné.
  • Bien qu'elles soient documentées, les combinaisons de lots sont faites sans l'autorisation du CQ/ne font l'objet d'aucune PON.
  • Aucune procédure écrite pour les opérations d'emballage.
  • Les événements inhabituels qui surviennent durant les opérations d'emballage ne font pas l'objet d'une enquête par des personnes qualifiées.
  • Contrôle inadéquat des matériaux d'emballage imprimés codés et non codés (y compris durant l'entreposage, la distribution, l'impression et l'élimination).
  • Manutention inadéquate des matériaux d'emballage périmés ou hors d'usage.
  • Programme d'auto-inspection inexistant ou inadéquat/Le programme ne tient pas compte de toutes les sections applicables des BPF/Dossiers incomplets ou inexistants.
  • Les opérations de fabrication, d'emballage/étiquetage et d'analyse sont effectuées à un site canadien ne détenant pas une licence d'établissement (LE). (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucune entente entre le sous-traitant, l'importateur et le distributeur couvrant les opérations de fabrication et d'emballage/étiquetage.
  • Produits importés de sites étrangers qui ne figurent pas sur l'Annexe concernant les sites étrangers de la licence d'établissement. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)

  • Rappel :
    • Absence de procédure de rappel combinée à des pratiques de distribution qui ne permettraient pas d'effectuer un rappel adéquat (dossiers de distribution non-disponibles ou inexistants).
    • Méthodes de quarantaine et d'élimination inadéquates susceptibles de permettre la remise en vente d'unités rappelées ou rejetées.

Observations de risque 3 (autres)

  • Les PON relatives à la manutention des matières et des produits sont incomplètes.
  • L'accès aux aires de production n'est pas restreint au personnel autorisé.
  • Vérification inadéquate lors de la réception des produits.
  • Les procédures écrites couvrant les opérations d'emballage ne sont pas complètes.
  • La procédure de rappel est incomplète.
  • Aucune entente entre le vendeur en gros, l'importateur et le distributeur relativement au retrait du marché d'une drogue lorsque l'importateur ou le distributeur assume les responsabilités du vendeur en gros concernant les rappels.
  • Examen annuel de la qualité des produits est incomplet ou inexact.

Service du contrôle de la qualité C.02.013 - C.02.015

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • Aucun responsable du CQ n'est disponible sur place dans les locaux au Canada.
  • Le service du CQ n'est pas une unité distincte et indépendante et n'a pas un réel pouvoir de décision et il est manifeste que ses décisions sont souvent infirmées ou annulées par le service de la production ou la direction.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Installations, personnel et instrumentation inadéquats.
  • Le service n'a pas l'autorité lui permettant d'accéder aux zones de production. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucune PON approuvée et disponible pour l'échantillonnage, l'inspection et l'analyse des produits.
  • Les produits sont relâchés pour la vente sans l'approbation du service du CQ. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les produits sont libérés pour la vente par le CQ sans vérification adéquate des documents de fabrication et d'emballage.
  • Documents-type de production ne sont pas conformes à l'autorisation de mise en marché. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les résultats de non-conformité, les écarts et les produits à la limite de la conformité ne font pas l'objet d'une enquête et d'une documentation adéquate, selon une PON. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les matières premières/matériaux d'emballage sont utilisés dans les opérations de production sans approbation préalable du CQ.
  • Retraitement et reprise effectués sans l'approbation préalable du CQ. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucun système ou système inadéquat pour le traitement des plaintes.
  • Les produits retournés sont disponibles pour la vente sans l'évaluation et/ou approbation du CQ.
  • Les PON qui régissent les opérations pouvant influer sur la qualité d'un produit, comme le transport, l'entreposage, ne sont pas approuvées par le service du CQ/ne sont pas appliquées.
  • Preuve inadéquate pour démontrer que les conditions d'entreposage et de transport sont appropriées.
  • Aucun système ou système inadéquat de contrôle des changements.
  • Dans le cas des laboratoires d'analyses (interne ou à contrat), les systèmes et contrôles en place pour la qualification, l'utilisation, l'étalonnage et l'entretien de l'équipement, des étalons de référence, des solutions et la tenue des dossiers ne permettent pas de garantir l'exactitude, la précision et la fiabilité des résultats et des conclusions. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les produits sont analysés à un site canadien qui ne détient pas de licence d'établissement. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les produits sont analysés à des sites étrangers qui n'apparaissent pas à l'annexe concernant les sites étrangers sur la licence d'établissement. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • L'analyse de stérilité n'est pas effectué dans des conditions locales de classe A dans un environnement de classe B ou dans un isolateur de classe A dans un environnement approprié et un accès limité au personnel non-essentiel.

Observations de risque 3 (autres)

  • Aucune entente entre le laboratoire sous-traitant et l'établissement effectuant les activités d'analyse.
  • Les enquêtes de non-conformités ne sont pas terminées dans des délais raisonnables.

Analyse du matériel d'emballage C.02.016 - C.02.017

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 2 (majeures)

  • Programme d'analyse réduit en place sans certification adéquate des vendeurs/fournisseurs.
  • Aucune analyse ou analyse insuffisante des matériaux d'emballage. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Spécifications inadéquates.
  • Spécifications non approuvées par le service du CQ.
  • Aucun examen de l'identité n'est effectué par l'emballeur/étiqueteur à la réception des matériaux d'emballage dans ses locaux.
  • Certification des courtiers ou des grossistes autorisée en absence de documentation appropriée.

Observations de risque 3 (autres)

  • Procédures inadéquates concernant les conditions de transport et d'entreposage.
  • Environnement et/ou précautions inadéquate pour prévenir la contamination des matériaux d'emballage durant l'échantillonnage.

Analyse du produit fini C.02.018 - C.02.019

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • Les produits finis ne sont pas analysés par l'importateur/distributeur pour que soit déterminée leur conformité aux spécifications applicables avant d'être relâchés pour la vente et il n'y a aucune preuve que les produits ont été analysés par le manufacturier.
  • Évidence de falsification ou de présentation trompeuse des résultats d'analyse/contrefaçon de CA.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Mise en vente de produits non conformes. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Spécifications incomplètes/inadéquates.
  • Spécifications du produit fini non approuvées par le service du CQ.
  • Analyses incomplètes. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucune analyse de l'identité n'est effectuée sur les produits reçus de pays ne participant pas à un Accord de reconnaissance mutuelle (ARM) et/ou aucune analyse périodique complète de vérification n'est effectuée.
  • Aucune validation ou validation insuffisante concernant les méthodes d'analyse. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucune PON pour les conditions de transport et d'entreposage.
  • Utilisation d'un principe d'identificateur unique qui ne rencontre pas les options acceptables.

Observations de risque 3 (autres)

  • Le transfert des méthodes est inadéquat pour une méthode analytique validée.
  • Le rapport de validation des méthodes ne spécifie pas la révision de la méthode analytique utilisée au cours de la validation.

Dossiers C.02.020 - C.02.024

Observations de risque 1 (critiques)

  • Évidence de falsification ou de déclaration trompeuse de dossiers.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Aucun document-type de production ou documents-types de productions incomplets.
  • Incapacité de fournir la documentation provenant des fournisseurs dans un délai raisonnable.
  • Aucun dossier ou dossiers incomplets concernant les ventes.
  • Aucun dossier ou dossiers incomplets concernant les plaintes au sujet de la qualité de la drogue.

Observations de risque 3 (autres)

  • Les plans et les devis des bâtiments où se font les opérations de fabrication sont incomplets.
  • La période de rétention des preuves et des dossiers qui doivent être conservés est insuffisante.
  • Aucun organigramme.
  • Les dossiers relatifs au programme d'hygiène sont incomplets.

Échantillons C.02.025 - C.02.026

Observations de risque 2 (majeures)

  • Aucun échantillon de produits finis n'est conservé.
  • Incapacité de fournir les échantillons retenus lorsqu'une méthode alternative a été approuvée pour la rétention des échantillons.

Observations de risque 3 (autres)

  • Aucun échantillon de matière première n'est conservé.
  • La quantité de produit fini ou d'Ingrédient pharmaceutique actif (IPA) est insuffisante.
  • Les conditions d'entreposage sont inadéquates.

Stabilité C.02.027 - C.02.028

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • Aucune donnée disponible pour établir la date d'expiration des produits.
  • Évidence de falsification ou de présentation trompeuse de données sur la stabilité/contrefaçon de CA.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Nombre insuffisant de lots pour établir la date d'expiration.
  • Données insuffisantes pour établir la durée de conservation.
  • Aucune mesure prise lorsque les données montrent que les produits ne sont pas conformes à leurs spécifications avant la date d'expiration. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucun programme permanent ou programme inadéquat concernant l'évaluation de la stabilité.
  • Aucune étude de stabilité concernant les modifications apportées à la fabrication (formulation)/aux matériaux d'emballage.
  • Méthodes d'analyse non validées.
  • Aucune considération n'est donnée aux scénarios de la pire éventualité (par exemple, lots repris ou retraités).
  • Conditions d'entreposages inadéquats pour les échantillons de stabilité.

Observations de risque 3 (autres)

  • L'analyse de stabilité n'est pas effectuée au moment décrit dans le programme écrit.
  • L'examen des données de stabilité n'est pas effectué dans des délais raisonnables.

Produits stériles C.02.029

Nota : Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.).

Observations de risque 1 (critiques)

  • Aucune validation ou validation insuffisante pour les cycles de stérilisation critiques.
  • Les systèmes de production d'eau pour injection (EPI) n'ont pas été validés et présentent des signes de problèmes, comme des numérations de micro-organismes et d'endotoxines qui ne respectent pas les spécifications.
  • Aucun essai de simulation sur milieu de croissance n'a été effectué afin de démontrer la validité des procédés de remplissage aseptique.
  • Aucun contrôle environnemental/Aucun programme de surveillance des micro-organismes viables durant le remplissage pour les produits fabriqués par remplissage aseptique.
  • Les opérations de remplissage aseptique sont continues malgré des résultats non satisfaisants obtenus lors des essais de simulation sur milieu de croissance.
  • Des lots qui ont montré un résultat non-conforme à l'essai de stérilité initial ont été libérés pour la vente sur la base d'un second test sans enquête appropriée.
  • Conditions environnementales inadéquates pour les opérations aseptiques.
  • Absence d'essais d'étanchéité pour les ampoules.

Observations de risque 2 (majeures)

  • Les produits à base aqueuse ne sont pas soumis à une stérilisation à la vapeur dans leur récipient définitif, et ce, sans justification appropriée ou sans approbation consécutive à l'autorisation de mise en marché.
  • Classification inadéquate des salles pour les opérations de traitement/remplissage. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les zones de fabrication aseptique sont sous pression négative par rapport aux aires propres (C-D). Les aires propres (C-D) sont sous pression négative par rapport aux aires non classifiées. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Nombre insuffisant d'échantillons pris pour le contrôle de l'environnement/méthodes d'échantillonnage inadéquates. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Contrôle environnemental insuffisant/Surveillance insuffisante des micro-organismes viables pendant le remplissage pour les produits fabriqués par remplissage aseptique. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les locaux et l'équipement n'ont pas été conçus ou ne sont pas entretenus de manière à minimiser la contamination/la production de particules. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Entretien inadéquat des systèmes de production d'eau purifiée et d'EPI.
  • Revalidation inadéquate des systèmes de production d'eau purifiée et d'EPI après entretien, ajout ou modification, tendances hors-limites.
  • Formation du personnel inadéquate.
  • Le personnel responsable effectue du remplissage aseptique avant de compléter avec succès des essais de simulation.
  • Pratiques d'habillage inadéquates pour les salles propres et aseptiques.
  • Programme de nettoyage/désinfection inadéquat.
  • Pratiques/précautions inadéquates pour minimiser la contamination ou prévenir les erreurs.
  • Intervalle de temps non validé entre le nettoyage, la stérilisation et l'utilisation des composants, des réservoirs et de l'équipement.
  • Aucune considération de la charge microbienne initiale avant la stérilisation.
  • Intervalle de temps non validé entre le début de la fabrication et la stérilisation ou filtration.
  • Programmes inadéquats pour les essais de simulation sur milieux de croissance.
  • La capacité d'un milieu de croissance à supporter la croissance d'un large spectre de micro-organismes n'est pas démontrée.
  • Les résultats des essais de simulation sur milieux de croissance sont mal interprétés.
  • Les échantillons pour les analyses de stérilité ne sont pas en nombre suffisant ou n'est pas représentatif de la totalité d'un lot de production.
  • Les analyses de stérilité ne sont pas effectuées séparément pour chaque charge de stérilisateur.
  • L'eau purifiée n'est pas utilisée pour approvisionner le système d'EPI et le générateur de vapeur propre.
  • Programme d'analyse inadéquat pour l'EPI. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Aucun test de détection des endotoxines n'est effectué sur l'EPI utilisée dans le rinçage final des composantes et des contenants utilisés pour les drogues parentérales, lorsque ces composantes et contenants ne sont pas soumis à une dépyrogénation subséquente.
  • Environnement ou contrôles inappropriés pour le capsulage suivant le remplissage aseptique.
  • Inspection inadéquate pour les particules et les défauts. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Les gaz utilisés pour purger des solutions ou comme atmosphères protecteur sur un produit ne subit pas une filtration stérilisante. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)
  • Épreuve d'intégrité inadéquate pour les filtres de stérilisation ou d'évent. (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1.)

Observations de risque 3 (autres)

  • La vapeur utilisée pour la stérilisation n'est soumise à aucun programme de surveillance permettant d'assurer que sa qualité est convenable.
  • Le nombre maximal de personnes pouvant être présentes dans les aires propres et aseptiques n'est pas adéquatement contrôlé.

Annexe B

Glossaire des termes

Les définitions suivantes complètent la liste fournie dans le Glossaire des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001).

Observation - Déviation ou déficience par rapport aux BPF notée par un inspecteur durant l'inspection d'un établissement de produits pharmaceutiques, qui en reçoit une confirmation écrite dans l'Avis de fin d'inspection. Les observations sont soit « critiques », soit « majeures » soit « autres » et un facteur de risque de 1 pour une observation « critique », 2 pour une observation « majeure » ou 3 pour une observation « autre » leur est assigné.

Observation critique (risque 1) :
Observation décrivant une situation qui pourrait vraisemblablement résulter en un produit non conforme ou une situation qui peut donner lieu à un risque immédiat ou latent pour la santé et toute observation relative à une fraude, à une déclaration trompeuse ou à une falsification des produits ou des données.

Consulter l'annexe 1 de ce document qui contient une liste d'observations jugées critiques par l'Inspectorat. Celles-ci se verront assigner un facteur de risque 1.

Observation majeure (risque 2) :
Observation qui peut donner lieu à la production d'un médicament qui n'est pas toujours conforme à l'autorisation de mise en marché.

Consulter l'annexe 1 de ce document qui contient une liste d'observations considérées comme majeures et qui se verront assigner un facteur de risque 2. Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche (Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1).

Observation autre (risque 3) :
Observation qui n'est ni critique ni majeure, mais qui indique un écart par rapport aux BPF.

Les observations « autres » ne sont pas listées comme tel (les observations qui ne sont ni critiques ni majeures sont considérées comme « autres » et se verront assigner un facteur de risque 3). Toutes les observations de risque 3 peuvent être reclassées comme risque 2. Consulter l'annexe 1 de ce document pour la liste.

Produit à faible risque - Tout produit de la catégorie IV (tel que décrit dans l'Annexe 1 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Certains médicaments de la monographie de la catégorie IV (GUI-0066)), qui ne sont pas des médicaments d'ordonnance inscrits à l'annexe F ou des médicaments stériles, et certaines formulations vétérinaires topiques en vente libre qui sont enregistrées comme « vieilles drogues ».

Produit à risque élevé - Tout produit qui peut donner lieu à un risque pour la santé, même à faibles doses, par suite d'une contamination croisée. Ceux-ci incluent, entre autres, les pénicillines ainsi que certains produits cytotoxiques ou biologiques.

Produit critique - Un produit critique est un produit auquel peut s'appliquer un des critères suivants :

  • faible fenêtre thérapeutique
  • toxicité élevée
  • produit stérile
  • médicament biologique
  • procédé de fabrication complexe :  procédé pour lequel une déviation même mineure dans le contrôle des paramètres pourrait résulter en un produit non uniforme ou ne rencontrant pas ses spécifications. Par exemple, mélange de poudres ou granulation pour des produits à faible dose, produits à action prolongée/retardée, produits stériles.

Remarque :   Les produits de catégorie IV (tels que décrits dans Annexe 1 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Certains médicaments de la monographie de la catégorie IV (GUI-0066)) ne doivent pas être considérés comme des produits critiques même si leur procédé de fabrication est parfois complexe.
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