Guide-0023: Classification des observations BPF en fonction du risque, Édition 2003

Table des matières :

1.0 Objet
2.0 Généralités
3.0 Portée
4.0 Définitions
5.0 Guide

5.1 Attribution du risque à une observation
5.2 Attribution de la cote d'inspection
5.3 Instructions pour attribuer la cote d'inspection

Annexe 1 : Observations de risque 1 (critiques)
Annexe 2 : Observations de risque 2 (majeures)
Annexe 3 : Observations de risque 3 (autres)
Membres du Comité BPF

1.0 Objet

Classer les observations notées durant les inspections d'établissements en fonction de leur risque.

Assurer chez les inspecteurs de l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments (l'Inspectorat) une attribution uniforme de la cote suite à l'inspection d'établissements.

Signaler à l'industrie les situations jugées inacceptables par l'Inspectorat et qui donneront lieu à l'attribution d'une cote de non-conformité (NC) suite à l'inspection.

2.0 Généralités

Au cours de l'inspection d'un établissement, les déviations par rapport au Règlement sur les aliments et drogues et à la dernière version des directives sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF) sont notées par l'inspecteur et inscrites comme observations dans l'avis de fin d'inspection. Un jugement reposant sur ces observations est ensuite posé par l'inspecteur, qui formule une recommandation globale soit pour émettre ou renouveler la licence d'établissement (cote C) ou ne pas émettre ou renouveler celle-ci (cote NC). Une cote NC peut avoir de sérieuses conséquences pour une entreprise, allant de l'obligation de mettre en oeuvre d'importants correctifs à la suspension temporaire ou définitive de la licence d'établissement. Les cas de non-conformité doivent donc être bien définis, sans ambiguïté et reposer directement sur les règlements applicables.

3.0 Portée

La définition de « drogue » au Canada englobe un large éventail de produits allant des produits pharmaceutiques et biologiques aux produits de santé naturels, tels les produits homéopathiques et les préparations d'herboristerie. Le présent guide couvre tous les produits auxquels s'applique le Titre 2 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues et repose sur la dernière version des lignes directrices sur les BPF. Il est reconnu que l'évaluation de la conformité aux BPF doit dépendre du risque en cause en tenant compte de la nature et de l'importance de la déviation en fonction de la catégorie de produits évalués. Toutefois, dans la plupart des cas où il y aura fraude, déclaration trompeuse ou falsification de produits ou de données, une cote NC sera attribuée, quelle que soit la catégorie de produits en cause.

Les annexes du présent document listent les observations applicables à chaque catégorie de risque. Il est à remarquer que la liste des observations figurant dans chaque annexe n'est pas complète et qu'elle pourrait être modifiée au besoin.

Le système de numérotation utilisé pour les différentes annexes de ce guide est basé sur les sections applicables de l'édition courante du guide sur les BPF.

4.0 Définitions

Les définitions suivantes s'ajoutent à celles qui sont incluses dans le glossaire des lignes directrices sur les BPF en vigueur ou dans tout autre document auquel il est fait référence dans ces lignes directrices.

Observation

Déviation ou déficience par rapport aux BPF notée par un inspecteur durant l'inspection d'un établissement de produits pharmaceutiques, qui en reçoit une confirmation écrite dans l'avis de fin d'inspection. Les observations sont soit « critiques », soit « majeures » soit « autres » et un facteur de risque de 1 pour une observation « critique », 2 pour une observation « majeure » ou 3 pour une observation « autre » leur est assigné.

Observation critique

Observation décrivant une situation qui pourrait vraisemblablement résulter en un produit non conforme ou une situation qui peut donner lieu à un risque immédiat ou latent pour la santé et toute observation relative à une fraude, à une déclaration trompeuse ou à une falsification des produits ou des données.

L'annexe 1 contient une liste d'observations jugées critiques par l'Inspectorat. Celles-ci se verront assigner un facteur de risque 1.

Observation majeure

Observation qui peut donner lieu à la production d'un médicament qui n'est pas toujours conforme à l'autorisation de mise en marché.

L'annexe 2 contient une liste d'observations considérées comme majeures et qui se verront assigner un facteur de risque 2. Certaines de ces observations pourraient être reclassées comme facteur de risque 1. Ces observations sont identifiées par une flèche ().

Observation autre

Observation qui n'est ni critique ni majeure, mais qui indique un écart par rapport aux BPF.

Les observations « autres » ne sont pas listées comme tel (les observations qui ne sont ni critiques ni majeures sont considérées comme « autres » et se verront assigner un facteur de risque 3). L'annexe 3 contient une liste d'observations « autres » qui peuvent être reclassées au facteur de risque 2.

Produit critique

Un produit critique est un produit auquel peut s'appliquer un des critères suivants :

• faible fenêtre thérapeutique
• toxicité élevée
• produit stérile
• médicament biologique
• procédé de fabrication complexe :
  procédé pour lequel une déviation même mineure dans le contrôle des paramètres résultera en un produit non uniforme ou ne rencontrant pas ses spécifications. Par exemple: mélange de poudres ou granulation pour des produits à faible dose, produits à action prolongée / retard, produits stériles.

Note: Les préparations de vitamines et de minéraux à faible dose en vente libre et les produits de catégorie 4 (tels que décrits à l'interprétation 2.3 de l'article C.02.028) ne doivent pas être considérés comme des produits critiques même si leur procédé de fabrication est parfois complexe.

Produit à risque élevé

Tout produit qui peut donner lieu à un risque pour la santé, même à faibles doses, par suite d'une contamination croisée. Ceux-ci incluent, entre autres, les pénicillines ainsi que certains produits cytotoxiques ou biologiques.

Produit à faible risque

Tout produit de la catégorie 4 (tel que décrit à l'interprétation 2.3 de l'article C.02.028), produit de santé naturel y compris préparation de vitamines ou de minéraux qui ne sont pas des médicaments d'ordonnance inscrits à l'annexe F ou des médicaments stériles, et certaines formulations vétérinaires topiques en vente libre qui sont enregistrées comme "vieilles drogues".

Acronymes:

ARM:

Accord de reconnaissance mutuelle

C:

Conforme

CQ:

Contrôle de la Qualité

CVAC:

Chauffage, Ventilation, Air climatisé

IPA:

Ingrédient pharmaceutique actif

NC:

Non-conforme

PON:

Procédure opératoire normalisée

SRI:

Système de rapports d'inspection

5.0 Guide

5.1 Attribution du risque à une observation

Bien qu'il soit impossible de prévoir toutes les situations pouvant engendrer un risque, les principes suivants doivent être pris en compte :

• Le risque est attribué selon la nature de la déviation ainsi que le nombre d'occurrences.
• En général, lorsqu'il s'agit uniquement de produits à faible risque, les observations décrites à l'Annexe 1 ne se verront pas attribuer un facteur de risque 1, sauf dans les cas extrêmes comme les fraudes ou les situations généralisées de contamination croisée, d'infestation ou de malpropreté.
• Lorsqu'une observation de risque 2 est reclassée en observation de risque 1 (observation de risque 2 avec flèche), la situation doit être immédiatement portée à l'attention des responsables de l'établissement, une explication appropriée doit leur être fournie, puis inscrite dans la section « Commentaires de l'inspecteur » du «Sommaire de l'inspection» dans le Système de rapport d'inspection (SRI) .

5.2 Attribution de la cote d'inspection

La cote globale d'inspection est attribuée selon le risque que présente la situation en prenant en considération la nature et l'ampleur des déviations observées dans la catégorie de produits évalués.

5.2.1 Observation de risque 1

En général, la cote NC est attribuée dès qu'une observation de risque 1 est notée au cours d'une inspection.

Une telle situation est immédiatement portée à l'attention des responsables de l'entreprise. De plus, l'inspecteur avise la direction de l'Inspectorat dès que possible.

Lorsque, de l'avis de l'inspecteur, les produits résultants présentent un risque notable pour la santé, des mesures de mise en force appropriées peuvent être entreprises.

5.2.2 Observations de risque 2

En général, la cote C est attribuée lorsque des observations de risque 2 sont notées pendant l'inspection. Cependant, une cote NC peut être attribuée dans les cas suivants:

• Lorsque plusieurs observations de risque 2 sont notées durant une inspection pouvant indiquer que l'établissement ne maîtrise pas ses procédés et opérations de façon satisfaisante.
• Répétition de plusieurs des observations de risque 2 notées au cours d'inspections antérieures indiquant que la société n'a pas:
  • mis en oeuvre les correctifs soumis à la suite de l'inspection précédente ou
  • mis en place des mesures de prévention adéquates au moment opportun pour éviter la répétition de ces déviations.

5.2.3 Observations de risque 3

Une cote C sera attribuée dans tous les cas où seules des observations de risque 3 sont notées.

5.3 Indications supplémentaires

À l'attribution d'une cote NC, l'avis de fin d'inspection sera émis sous forme d'ébauche durant l'entrevue finale. Cette ébauche sera révisée sur les aspects d'assurance de la qualité avant l'émission du rapport final à l'établissement.

En présence d'une ou de plusieurs observations donnant lieu à une cote NC, l'avis de fin d'inspection peut être émis avec une cote C si, pendant l'inspection, l'établissement:

• a immédiatement mis en oeuvre toutes les mesures nécessaires pour corriger la ou les causes de l'observation ou des observations donnant lieu à la cote NC et
• peut fournir l'assurance suffisante de sa capacité à éviter toute récurrence.

Dans un tel cas, le risque attribué à l'observation reste le même.

Si la direction de l'entreprise désire contester les résultats du rapport d'inspection, il faut alors suivre la démarche concernant le "mécanisme d'appel" décrit dans le document de politique POL-0004 "Directive sur les Bonnes pratiques de fabrication et les Licences d'établissement".

Annexe 1 : Observations de risque 1 (critiques)

Locaux C.02.004

• Absence de système de filtration de l'air pour éliminer les poussières / particules pouvant être générées durant la fabrication ou l'emballage.
• Mauvais fonctionnement étendu du ou des systèmes de ventilation avec évidence de contamination croisée généralisée.
• Séparation inadéquate entre les aires où sont fabriqués / analysés des produits à risque élevé et les autres aires de fabrication.

Équipement C.02.005

• L'équipement utilisé pour les procédés de fabrication complexe de produits critiques n'est pas qualifié et il y a évidence de mauvais fonctionnement.

Personnel C.02.006

• La personne responsable du CQ ou de la production chez un manufacturier de produits critiques / à risque élevé ne détient pas un diplôme universitaire dans une discipline connexe au travail effectué et ne possède pas l'expérience pratique suffisante dans son secteur de responsabilité.

Hygiène C.02.007 C.02.008

• Accumulation importante de résidus et de matières étrangères indiquant un nettoyage inadéquat.
• Évidences d'infestation généralisée.

Analyse des matières premières C.02.009 C.02.010

• Évidence de falsification ou de présentation trompeuse des résultats d'analyse.
• Aucune preuve des analyses (certificat d'analyse) n'est disponible du fournisseur ou du synthétiseur d'origine et aucune analyse n'est effectuée par le manufacturier canadien.

Contrôle de la fabrication C.02.011 C.02.012

• Formule-type non-disponible par écrit.
• La formule-type ou la fiche de fabrication d'un lot montrent des déviations importantes ou des erreurs de calculs significatives.
• Évidence de falsification ou de présentation trompeuse des fiches de fabrication et de conditionnement.

Service du contrôle de la qualité C.02.013 C.02.014 C.02.015

• Aucun responsable du CQ n'est disponible sur place dans les locaux au Canada.
• Le service du CQ n'est pas une unité distincte et indépendante et n'a pas un réel pouvoir de décision et il est manifeste que ses décisions sont souvent infirmées ou annulées par le service de la production ou la direction.

Analyse du produit fini C.02.018 C.02.019

• Les produits finis ne sont pas analysés par l'importateur /distributeur pour que soit déterminée leur conformité aux spécifications applicables avant d'être relâchés pour la vente et il n'y a aucune preuve que les produits ont été analysés par le manufacturier.
• Évidence de falsification ou de présentation trompeuse des résultats d'analyse / contrefaçon de certificat d'analyse.

Dossiers C.02.020 à C.02.024

• Évidence de falsification ou de déclaration trompeuse de dossiers.

Stabilité C.02.027 C.02.028

• Aucune donnée disponible pour établir la date d'expiration des produits.
• Évidence de falsification ou de présentation trompeuse de données sur la stabilité / contrefaçon de certificat d'analyses.

Produits stériles C.02.029

• Les cycles de stérilisation critiques basés sur la probabilité de survie n'ont pas été validés.
• Les systèmes de production d'eau pour injection n'ont pas été validés et présentent des signes de problèmes, comme des numérations de micro-organismes et d'endotoxines qui ne respectent pas les spécifications.
• Aucun essai de simulation sur milieu de croissance n'a été effectué afin de démontrer la validité des procédés de remplissage aseptique.
• Aucun contrôle environnemental / Aucun programme de surveillance des micro-organismes viables durant le remplissage pour les produits fabriqués par remplissage aseptique.
• Les opérations de remplissage aseptique sont maintenues malgré des résultats non satisfaisants obtenus lors des essais de simulation sur milieu de croissance.
• Des lots qui ont montré un résultat non-conforme à l'essai de stérilité initial ont été libérés pour la vente sur la base d'un second test sans investigation appropriée.

Annexe 2 : Observations de risque 2 (majeures)

Locaux C.02.004

• Mauvais fonctionnement du système de ventilation qui pourrait entraîner une contamination croisée occasionnelle ou localisée.
• L'entretien ou la vérification périodique, comme par exemple, le remplacement des filtres à air, la surveillance des gradients de pression, ne sont pas effectués. ()
• Les systèmes accessoires (vapeur, air comprimé, azote, dépoussiéreur, etc.) n'ont pas été qualifiés.
• Les systèmes de chauffage, ventilation, air climatisé (CVAC) et d'eau purifiée n'ont pas été qualifiés.
• La température et l'humidité ne sont pas contrôlées ou surveillées lorsque nécessaire (p. ex. l'entreposage d'un produit ne rencontre pas les exigences de l'étiquette).
• Murs / plafonds endommagés (perforations, fissures ou peinture qui s'écaille) au-dessus ou tout près des endroits ou des équipements où le produit est exposé.
• Des conduits, des tuyaux, des appareils d'éclairage situés directement au-dessus des produits ou de l'équipement de fabrication présentent des surfaces impossibles à nettoyer.
• Le fini des surfaces (planchers, murs et plafonds) ne permet pas un nettoyage efficace.
• Fini non scellé poreux dans les aires de fabrication, avec signes manifestes de contamination (taches d'humidité, moisissures, poudre provenant de productions antérieures, etc.). ()
• Espace de fabrication insuffisant donnant lieu à des possibilités d'erreur. ()
• Les zones de quarantaine physique et le système électronique de quarantaine sont accessibles par du personnel non autorisé / Les aires de quarantaine physique, lorsqu'un tel système est utilisé, ne sont pas bien délimitées et /ou respectées. ()
• Aucune aire séparée / Précautions insuffisantes pour prévenir la contamination ou la contamination croisée pendant l'échantillonnage des matières premières.

Équipement C.02.005

• L'équipement ne fonctionne pas dans les limites de ses spécifications.()
• L'équipement utilisé pour des procédés de fabrication complexes n'est pas qualifié. ()
• L'équipement dont le nettoyage se fait en circuit fermé n'a pas été validé.
• Les réservoirs pour la fabrication de liquides et de pommades ne sont pas munis de colliers de fixation sanitaires.
• L'équipement remisé n'est pas protégé contre la contamination.()
• Équipement de production non approprié : surfaces poreuses et non nettoyables / libération de particules.()
• Signes de contamination des produits par des matières étrangères telles que graisse, huile, rouille et particules provenant de l'équipement.()
• Aucun couvercle pour les réservoirs, les trémies et autres équipements de fabrication similaires.
• Précautions insuffisantes / inexistantes lorsque des appareils comme des fours ou des autoclaves contiennent plus d'un produit (possibilité de contamination croisée ou d'erreurs).()
• L'emplacement de l'équipement ne prévient pas la contamination croisée ou les possibilités d'erreur pour les opérations exécutées dans une aire commune.()
• Le système de production d'eau purifiée n'est pas entretenu ou utilisé de manière à fournir une eau de qualité adéquate. ()
• Joints d'étanchéité qui fuient.
• Aucun programme d'étalonnage n'est prévu pour les appareils automatiques, mécaniques, électroniques ou de mesure / aucun dossier n'est conservé.
• Aucun registre sur l'utilisation de l'équipement.

Personnel C.02.006

• La personne responsable du CQ ou de la production chez un manufacturier, un emballeur/étiqueteur ou un analyste ne détient pas un diplôme universitaire dans une discipline connexe au travail effectué ou ne possède pas une expérience pratique suffisante dans son secteur de responsabilités.
• La personne responsable du CQ chez un distributeur, un importateur ou un grossiste ne possède pas une formation théorique et une expérience suffisante.
• Les responsabilités relatives au CQ ou à la production sont déléguées à des personnes qui ne possèdent pas les qualifications requises.
• Le personnel affecté au CQ ou à la production est en nombre insuffisant, d'où forte probabilité d'erreur.
• Formation insuffisante du personnel de la production ou du CQ pouvant entraîner des déviations par rapport aux BPF.

Hygiène C.02.007 C.02.008

• Le programme d'hygiène n'est pas écrit, mais les locaux sont dans un état de propreté acceptable.
• Aucune PON (procédure opératoire normalisée) pour le contrôle microbien / environnemental, aucune limite d'intervention pour les aires de fabrication de produits non stériles vulnérables.
• Procédure de nettoyage de l'équipement de production non validée (y compris les méthodes d'analyse).
• Procédure de nettoyage de l'équipement de production non validée lorsque de l'équipement non-dédié est utilisé pour les produits à haut risque. ().
• Programme de santé incomplet.

Analyse des matières premières C.02.009 C.02.010

• Programme réduit d'analyse en place sans certification adéquate des vendeurs / fournisseurs.
• La qualité de l'eau utilisée dans les préparations n'est pas acceptable.
• Le fabricant n'effectue aucune analyse d'identité à la réception de marchandise dans ses locaux. L'analyse de l'identité n'est pas effectuée sur chaque contenant pour les IPA ou après manipulation ou reconditionnement par un tiers.
• Certificat d'analyse indiquant des analyses incomplètes.
• Spécifications incomplètes.
• Spécifications non approuvées par le service du contrôle de la qualité (CQ).
• Méthodes d'analyse non validées.
• Utilisation d'IPA après la date de ré-analyse, sans avoir effectué de ré-analyse.
• Utilisation de matières premières inactives après la date d'expiration, sans avoir effectué de ré-analyse.
• Les réceptions comprenant plus d'un lot pour une même matière première ne sont pas considérées séparément pour l'échantillonnage, les analyses et la relâche.
• Aucune PON pour les conditions de transport et d'entreposage.
• La certification de courtiers ou de grossistes est autorisée en absence des documents appropriés.

Contrôles de la fabrication C.02.011 C.02.012

• Formules-types préparées ou vérifiées par du personnel non qualifié.
• Procédés de fabrication complexes non validés. ()
• Études de validation / rapports incomplets pour les procédés de fabrication complexes (absence d'évaluation / d'approbation).
• Procédures de conversion pour la fabrication des produits pharmaceutiques / non pharmaceutiques non validées ou inexistantes.
• Changements majeurs par rapport aux documents-types de production non documentés / non approuvés.()
• Pendant la production, écarts par rapport aux instructions non documentés et non approuvés par le CQ.
• Les écarts dans les rendements ou les réconciliations après la production ne font l'objet d'aucune investigation.
• Les purges effectuées entre les productions de produits différents ne font l'objet d'aucune PON et ne sont pas documentées.
• Aucune vérification régulière des instruments de mesure n'est effectué et / aucun dossier n'est conservé.
• Identification inadéquate des substances semi-finies et des salles de production donnant lieu à une forte probabilité d'erreurs.
• Étiquetage / entreposage inadéquats des substances et des produits rejetés pouvant résulter en des erreurs.
• A la réception, les médicaments en vrac et semi-finis, les matières premières et les matériaux d'emballage ne sont pas gardés en quarantaine jusqu'à leur libération par le service du CQ.
• Le personnel de production utilise les médicaments en vrac et semi-finis, les matières premières et les matériaux d'emballage sans l'approbation préalable du CQ. ()
• Étiquetage inadéquat / inexact des drogues en vrac et semi-finies, des matières premières et des matériaux d'emballage.
• La distribution des matières premières n'est pas effectuée par des personnes qualifiées, conformément à une PON.
• Formules-type incomplètes ou comportant des erreurs au niveau des opérations de traitement.
• Les modifications dans la taille des lots ne sont pas préparées / vérifiées par des personnes qualifiées.
• Informations inexactes / incomplètes sur les documents de fabrication / d'emballage relatifs à un lot donné.
• Bien qu'elles soient documentées, les combinaisons de lots sont faites sans l'autorisation du CQ / ne font l'objet d'aucune PON.
• Aucune procédure écrite pour les opérations d'emballage. Les événements inhabituels qui surviennent durant les opérations d'emballage ne font pas l'objet d'une investigation par des personnes qualifiées.
• Contrôle inadéquat des matériaux d'emballage imprimés codés et non codés (y compris durant l'entreposage, la distribution, l'impression et l'élimination).
• Programme d'auto-inspection inexistant ou inadéquat / le programme ne tient pas compte de toutes les sections applicables des BPF / dossiers incomplets ou inexistants.
• Produits importés de sites étrangers qui ne figurent pas sur l'Annexe concernant les sites étrangers de la licence d'établissement. ()
• Rappel:
  • Absence de procédure de rappel combinée à des pratiques de distribution qui ne permettraient pas d'effectuer un rappel adéquat (dossiers de distribution non-disponibles ou inexistants).
  • Méthodes de quarantaine et d'élimination inadéquates susceptibles de permettre la remise en vente d'unités rappelées ou rejetées.

Service du contrôle de la qualité C.02.013 C.02.014 C.02.015

• Installations, personnel et instrumentation inadéquats.
• Le service n'a pas l'autorité lui permettant d'accéder aux zones de production.()
• Aucune PON approuvée et disponible pour l'échantillonnage, l'inspection et l'analyse des produits.
• Les produits sont relâchés pour la vente sans l'approbation du service du CQ. ()
• Les produits sont libérés pour la vente par le CQ sans vérification adéquate des documents de fabrication et d'emballage.
• Les écarts et les produits à la limite de la conformité ne font pas l'objet d'une investigation et d'une documentation adéquates, selon une PON.
• Les matières premières / matériaux d'emballage sont utilisés dans les opérations de production sans approbation préalable du CQ.
• Re-traitement et reprise effectués sans l'approbation préalable du CQ. ()
• Aucun système pour le traitement des plaintes et les produits retournés.
• Les PON qui régissent les opérations pouvant influer sur la qualité d'un produit, comme le transport, l'entreposage, ne sont pas approuvées par le service du CQ / ne sont pas appliquées.
• Aucun système de contrôle des changements.
• Dans le cas des laboratoires d'analyses (interne ou à contrat), les systèmes et contrôles en place pour la qualification, l'utilisation, l'étalonnage et l'entretien de l'équipement, des étalons de référence, des solutions et la tenue des dossiers ne permettent pas de garantir l'exactitude, la précision et la fiabilité des résultats et des conclusions. ()

Analyse du matériel d'emballage C.02.016 C.02.017

• Programme d'analyse réduit en place sans certification adéquate des vendeurs / fournisseurs.
• Aucune analyse des matériaux d'emballage.
• Spécifications non approuvées par le service du CQ.
• Aucun examen de l'identité n'est effectué par l'emballeur / étiqueteur à la réception des matériaux d'emballage dans ses locaux.
• Certification des courtiers ou des grossistes autorisée en absence de documentation appropriée.

Analyse du produit fini C.02.018 C.02.019

• Mise en vente de produits non conformes sans justification appropriée.()
• Spécifications incomplètes / inadéquates.
• Spécifications du produit fini non approuvées par le service du CQ.
• Analyses incomplètes.
• Aucune analyse de l'identité n'est effectuée sur les produits reçus de pays ne faisant pas partie d'un ARM et aucune analyse périodique complète de vérification n'est effectuée.
• Les méthodes d'analyse ne sont pas validées.
• Aucune PON pour les conditions de transport et d'entreposage.
• Utilisation d'un principe d'identificateur unique qui ne rencontre pas les options acceptables.

Dossiers C.02.020 à C.02.024

• Absence de documents-types de production.
• Incapacité de fournir la documentation provenant des fournisseurs dans un délai raisonnable.

Échantillons C.02.025 C.02.026

• Aucun échantillon de produits finis n'est conservé.
• Incapacité de fournir les échantillons retenus lorsqu'une méthode alternative a été approuvée pour la rétention des échantillons.

Stabilité C.02.027 C.02.028

• Nombre insuffisant de lots / données insuffisantes pour établir la date d'expiration.
• Aucune mesure prise lorsque les données montrent que les produits ne sont pas conformes à leurs spécifications avant la date d'expiration.
• Aucun programme permanent d'évaluation de la stabilité.
• Aucune étude de stabilité concernant les modifications apportées à la fabrication (formulation)/ aux matériaux d'emballage.
• Méthodes d'analyse non validées.

Produits stériles C.02.029

• Les produits à base aqueuse ne sont pas soumis à une stérilisation à la vapeur dans leur récipient définitif, et ce, sans justification appropriée ou sans approbation consécutive à l'autorisation de mise en marché.
• Classification inadéquate des salles pour les opérations de traitement / remplissage. ()
• Les zones de fabrication aseptique sont sous pression négative par rapport aux aires propres (C-D). Les aires propres (C-D) sont sous pression négative par rapport aux aires non classifiées ().
• Nombre insuffisant d'échantillons pour la classification des salles / méthodes d'échantillonnage inadéquates.()
• Contrôle environnemental insuffisant / Surveillance insuffisante des micro-organismes viables pendant le remplissage pour les produits fabriqués par remplissage aseptique.()
• Les locaux et l'équipement n'ont pas été conçus ou ne sont pas entretenus de manière à minimiser la contamination / la production de particules. ()
• Entretien inadéquat des systèmes de production d'eau purifiée et d'eau pour injection.
• Revalidation inadéquate des systèmes de production d'eau purifiée et d'eau pour injection après entretien, ajouts ou modification, tendances hors-limites.
• Formation du personnel inadéquate.
• Pratiques d'habillage inadéquates pour les salles propres et aseptiques.
• Programme de nettoyage / désinfection inadéquat.
• Pratiques / précautions inadéquates pour minimiser la contamination ou prévenir les erreurs.
• Intervalle de temps non validé entre le nettoyage, la stérilisation et l'utilisation des composants, des réservoirs et de l'équipement.
• Aucune considération de la charge microbienne initiale avant la stérilisation.
• Intervalle de temps non validé entre le début de la fabrication et la stérilisation ou filtration.
• Procédures inadéquates pour les essais de simulation sur milieux de culture.
• Nombre insuffisant d'unités remplies pour les essais de simulation sur milieux de culture.
• Les essais de simulation sur milieux de culture ne reflètent pas les opérations réelles.
• La capacité d'un milieu de culture à supporter la croissance d'un large spectre de micro-organismes n'est pas démontrée.
• Les résultats des essais de simulation sur milieux de culture sont mal interprétés.
• Aucun test d'étanchéité réalisé sur les ampoules.
• Les échantillons pour les analyses de stérilité ne sont pas en nombre suffisant ou ne couvrent pas la totalité d'un lot de production.
• Les analyses de stérilité ne sont pas effectués séparément pour chaque charge de stérilisateur.
• On n'utilise pas de l'eau purifiée pour approvisionner le système d'eau pour injection et le générateur de vapeur propre.
• Aucun test de détection des endotoxines n'est réalisé sur l'eau purifiée utilisée dans la préparation des solutions parentérales.
• Aucun test de détection des endotoxines n'est effectué sur l'eau pour injection utilisée dans le rinçage final des composantes et des contenants utilisés pour les drogues parentérales, lorsque ces composantes et contenants ne sont pas soumis à une dépyrogénation subséquente.

Annexe 3 : Observations de risque 3 (autres)

Locaux C.02.004

• Les portes des aires de fabrication et d'emballage donnant directement sur l'extérieur sont utilisées par le personnel.
• Les égouts de sol ne sont pas grillagés / ne sont pas munis de siphons.
• Les sorties d'écoulement des liquides et des gaz ne sont pas identifiées.
• Des surfaces non directement adjacentes aux produits exposés ou situées au-dessus de ces produits sont endommagées.
• Des activités non liées à la production sont exécutées dans les aires de production.
• Zones de repos et de restauration, vestiaires et toilettes inadéquats.

Équipement C.02.005

• La distance entre les équipements et les murs est insuffisante pour permettre le nettoyage.
• La base des équipements fixes n'est pas scellée adéquatement au niveau des points de contact.
• Utilisation de moyens ou de matériaux temporaires pour les réparations.
• Les équipements défectueux / inutilisés ne sont pas déplacés / ne sont pas identifiés convenablement.
• L'équipement secondaire utilisé pour les produits non-critiques n'est pas qualifié.

Hygiène C.02.007 C.02.008

• Le programme écrit d'hygiène est incomplet, mais les locaux sont dans un état de propreté acceptable.
• Les programmes d'hygiène et de santé ne sont pas appliqués convenablement ou suivis par les employés.

Analyse des matières premières C.02.009 C.02.010

• Les lots identifiés aux fins des analyses de vérification sont utilisés dans la production sans autorisation préalable du CQ.
• Validation incomplète des méthodes d'analyse.

Contrôle de la fabrication C.02.011 C.02.012

• Les PON relatives à la manutention des matières et des produits sont incomplètes.
• L'accès aux aires de production n'est pas restreint au personnel autorisé.
• Vérification inadéquate lors de la réception des produits.
• Les procédures écrites couvrant les opérations d'emballage ne sont pas complètes.
• La procédure de rappel est incomplète.

Analyse du matériel d'emballage C.02.016 C.02.017

• Procédures inadéquates concernant les conditions de transport et d'entreposage.
• Gestion inadéquate des matériaux d'emballage périmés ou hors d'usage.
• Analyses incomplètes.
• Spécifications inadéquates.
• Les réceptions comprenant plus d'un lot d'un même matériel ne sont pas considérées séparément pour l'échantillonnage, les analyses et la relâche.

Analyse du produit fini C.02.018 C.02.019

• Analyse incomplète des paramètres physiques.

Dossiers C.02.020 à C.02.024

• Dossiers / documentation incomplets pour un produit donné.
• Les plans et les devis des bâtiments où se font les opérations de fabrication sont incomplets.
• La documentation relative au personnel de supervision est incomplète.
• La période de rétention des preuves et des dossiers qui doivent être conservés est insuffisante. - Aucun organigramme.
• Les dossiers relatifs au programme d'hygiène sont incomplets.

Échantillons C.02.025 C.02.026

• Aucun échantillon de matière première n'est conservé.
• La quantité de produit fini ou d'ingrédient pharmaceutique actif est insuffisante.
• Les conditions d'entreposage sont inadéquates.

Stabilité C.02.027 C.02.028

• Nombre insuffisant de lots inclus dans le programme permanent de stabilité.
• Analyse insuffisante des paramètres.
• Quantités insuffisantes pour permettre une analyse complète.

Produits stériles C.02.029

• La vapeur utilisée pour la stérilisation n'est soumise à aucun programme de surveillance permettant d'assurer que sa qualité est convenable et qu'elle ne contient aucun additif.
• Le nombre maximal de personnes pouvant être présentes dans les aires propres et aseptiques n'est pas adéquatement contrôlé.
• Les gaz utilisés pour la purge des solutions ou comme tampon pour les produits ne sont pas soumis à une filtration stérilisante.
• Inspection inadéquate en rapport avec la détection de particules et de défauts.

Membres du Comité BPF

Alicja Kasina
Spécialiste Bonnes Pratiques Cliniques, Centre opérationnel de l'Atlantique, IDGPSA *
Moncton, NB

France Dansereau, (Présidente)
Chef, Unité Inspection, Centre national de coordination, IDGPSA
Ottawa, ON

Richard Ferland
Agent ARM, IDGPSA
Longueuil, QC

Francisco Fernandes
Agent de conformité, Centre opérationnel de l'Ontario, IDGPSA
Scarborough, ON

Taraz Gedz
Chef intérimaire, Division de la qualité des produits, BEPP ***
Ottawa, ON

Denis Girard
Conseiller en évaluation scientifique, Division de l'évaluation chimique et fabrication, DMV ****
Ottawa, ON

Raymond Giroux
Spécialiste BPF, Centre opérationnel du Québec, IDGPSA
Longueuil, QC

Daryl Krepps
Conseillère principale en réglementation, DPBTG*****
Ottawa, ON

Stephen McCaul
Agent ARM, IDGPSA
Scarborough, ON

Médic Ndayishimiye
(Secrétaire) Agent de conformité, Centre national de coordination, IDGPSA
Ottawa, ON

Paul Gustafson
Agent de conformité, Centre opérationnel du Manitoba et de la Saskatchewan, IDGPSA
Winnipeg, MB

Stéphane Taillefer
Spécialiste en conformité, Centre national de coordination, IDGPSA Ottawa, ON

Sheila Welock
Spécialiste médicament, Centre opérationnel de l'Ouest
Burnaby, BC

* Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments
** Bureau de la politique et de la coordination, Direction des produits thérapeutiques
*** Bureau de l'évaluation des produits pharmaceutiques, Direction des produits thérapeutiques
**** Direction des médicaments vétérinaires
***** Direction des produits biologiques et des thérapies géniques