Santé Canada
www.sc-hc.gc.ca
Liens de la barre de menu commune
Information destinée aux professionnels de la santé
Septembre 2010
Si vous avez besoin d'aide pour accéder aux formats de rechange, tels que Portable Document Format (PDF), Microsoft Word et PowerPoint (PPT), visitez la section d'aide sur les formats de rechange.
(Version PDF - 358 ko)Marihuana (marijuana, cannabis) plante séchée pour administration par ingestion ou par d'autres moyens
Agent psychoactif
Ce document a été préparé par la Direction des substances contrôlées et de la lutte au tabagisme de Santé Canada afin d'offrir de l'information sur l'usage de la marihuana à des fins médicales. La marihuana n'est pas un produit thérapeutique approuvé et la présentation de cette information ne doit pas être interprétée comme un endossement par Santé Canada de l'usage de ce produit ou de la marihuana en général.
Même si le format s'en apparente, ce document n'est pas une Monographie de produit, un document requis lorsqu'un produit reçoit un Avis de conformité en autorisant la vente au Canada. Le présent document est un résumé d'articles scientifiques examinés par les pairs et d'articles de revue sur les éventuels usages thérapeutiques et sur les effets dangereux de la marihuana. Ce document ne se veut pas exhaustif et devrait être utilisé en complément de d'autres sources fiables.
On ne doit pas interpréter ce document comme l'expression des vues de Santé Canada sur l'usage approprié de la marihuana à des fins médicales.
La marihuana (marijuana, cannabis) n'est pas une substance thérapeutique autorisée au Canada et aucun produit à base de marihuana n'a obtenu un avis de conformité de Santé Canada en autorisant la vente au Canada.
Preparé par Santé Canada; version précédente révisée par l'APhC
Date de la dernière version : septembre 2010
Table des matières
- 1.0 Chimie
- 2.0 Pharmacologie clinique
- 3.0 Posologie
- 4.0 Indications et usage clinique
- 4.1 Nausées et vomissements
- 4.2 Syndrome cachectique et perte d'appétit chez les patients souffrant du SIDA ou d'un cancer
- 4.3 Sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, et traumatisme médullaire
- 4.4 Épilepsie
- 4.5 Douleur
- 4.6 Autres maladies et symptômes
- 5.0 Contre-indications
- 6.0 Mises en garde
- 7.0 Précautions
- 8.0 Effets indésirables
- 9.0 Surdose et toxicité
1.0 Chimie
1.1 Composition
La marihuana (marijuana) est le nom usuel du Cannabis, un chanvre qui pousse dans les climats tempérés et tropicaux (1). Bien que les feuilles et les sommités fleuries du Cannabis produisent plus de 60 phytocannabinoïdes différents, les principales composantes actives sont le delta-9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC, THC), le cannabinol (CBN) et le cannabidiol (CBD) (2). On trouve d'autres cannabinoïdes dans la marihuana, notamment le cannabigérol (CBG), le cannabichromène (CBC) ainsi que plusieurs autres (3). Dans la plante vivante, ces phytocannabinoïdes existent d'abord sous forme d'acide subérique inactif; la chaleur provoque leur décarboxylation et résulte en une activation biologique (4,5).
Le Δ9-THC est le cannabinoïde le plus étudié et est responsable de la plupart des effets physiques et psychotropiques du cannabis (6). D'autres cannabinoïdes (tels que le CBD, le CBC et le CBG) sont présents en moindre quantité dans la plante et ont peu, sinon aucune, propriété psychotropique (6). Il est raisonnable de croire qu'environ 10 % (intervalle de 1 à 30 %) est une moyenne de la quantité de THC contenue dans le cannabis sur le marché clandestin de la drogue au Canada (communication interne). La marihuana de Santé Canada est composée des sommités fleuries matures de plantes femelles et contient 12,5 ± 2 % du total en THC (Δ9-THC et acide Δ9-THC) et moins de 0,5 % en CBD, en CBG, en CBN et en CBC (7). La lignée MS-17/338 a une teneur en THC généralement supérieure à 10 %, et la partie ayant la concentration en THC la plus élevée est la sommité fleurie à maturité (7). La plante est cultivée puis récoltée conformément à de bonnes pratiques de fabrication, par Prairie Plant Systems Inc. dans le cadre d'un contrat avec Santé Canada (8). Le produit est irradié afin de veiller à ce que les consommateurs dont le système immunitaire peut être compromis ne soient pas exposés aux spores toxiques naturellement produites par la plante (7).
1.2 Autres ingrédients
La fumée de marihuana contient plusieurs produits chimiques cancérogènes que l'on trouve également dans la fumée de tabac (2,9,10). Toutefois, des différences dans les techniques à fumer permettent de constater que l'on trouve trois fois plus de goudron et cinq fois plus de monoxyde de carbone retenus dans les poumons des fumeurs de marihuana pendant la consommation, comparativement aux fumeurs de tabac (11). Cette rétention supérieure de goudron et de monoxyde de carbone provenant de la fumée de cannabis peut compenser le fait que les consommateurs de marihuana consomment habituellement moins de cigarettes par jour qu'un consommateur de tabac (c.-à-d. que l'exposition au goudron et au monoxyde de carbone pourrait être semblable pour les deux groupes de fumeurs) (12,13). On a fait une comparaison systématique de la composition de la fumée principale des cigarettes de marihuana (produite par Santé Canada) et de tabac préparées de la même façon et consommées de manière identique selon deux conditions de fumage différentes (« normale » et « extrême ») (10). La condition « normale » tient compte des conditions de fumage de cigarette de tabac typiques, alors que la condition « extrême » s'approche de celles habituellement observées pendant une consommation de marihuana (10). La quantité d'ammoniac trouvée dans la fumée principale de marihuana était 20 fois plus élevée que celle trouvée dans la fumée de tabac, et les quantités d'oxyde d'azote et d'acide cyanhydrique étaient de 3 à 5 fois plus élevées que celles dans la fumée de tabac. La quantité de monoxyde de carbone était considérablement plus faible dans la fumée principale de marihuana selon les deux conditions de fumage. La quantité de goudron était plus importante dans la fumée principale de marihuana uniquement selon la condition de fumage « extrême ».
1.3 Stabilité et entreposage
La majeure partie de l'information sur la stabilité de la marihuana n'apporte pas de distinctions entre le THC et son acide carboxylique (THCA). Ce dernier est dégradé en THC par la pyrolyse lorsque fumé ou dans l'entrée des chromatographes en phase gazeuse utilisées pour les analyses judiciaires (14). La chaleur, la lumière, l'humidité, l'acidité et l'oxydation affectent la stabilité du cannabis (15,16). Le National Institute on Drug Abuse (NIDA) signale que les échantillons conservés de ses cigarettes préparées avec soin et normalisés sont stables pendant des mois, particulièrement s'ils sont entreposés sous 0° C (-18° C) dans l'obscurité et dans des contenants hermétiquement fermés (17). Toutefois, même à +18° C, il y a une perte d'un tiers seulement de la teneur de THC sur cinq ans, avec une certaine augmentation de la concentration du CBN. Il se trouve que les cigarettes à concentration plus faible (1,15 %) perdent davantage de THC comparativement aux cigarettes à plus forte concentration (2,87 %) (17).
2.0 Pharmacologie clinique
2.1 Pharmacodynamique
On a relevé deux types de récepteurs cannabinoïdes, le CB1 et le CB2, qui ont chacun des modèles distincts d'expression dans les tissus. Les récepteurs CB1 sont plus abondants dans les tissus nerveux, mais on les trouve également dans les adipocytes, les leucocytes, la rate, le coeur, les poumons, le foie, le pancréas, les reins, les organes reproducteurs, les muscles squelettiques et la peau; les récepteurs CB2 sont plus fortement concentrés dans les tissus et les cellules du système immunitaire, tels que les leucocytes et la rate, mais on peut aussi les trouver à plus faible concentration dans les os, le foie et certains neurones (voir articles de revue (18) et aussi (19)). La plupart des tissus contiennent un système endocannabinoïde fonctionnel qui consiste en récepteurs cannabinoïdes (CB1 ou CB2), en endocannabinoïdes comme l'anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), leurs composantes « voisines » qui modulent l'activité des endocannabinoïdes, ainsi que les enzymes de synthèse et de dégradation des endocannabinoïdes (20).
L'essentiel de l'information pharmacodynamique sur la marihuana réfère aux effets de la principale composante, le THC, qui est actif aux deux récepteurs CB mais dont les effets psychoactifs sont médiés par le récepteur CB1 (21). Par contre, le CBD n'a pas d'effet psychoactif décelable mais exhibe une forte puissance comme antagoniste des agonistes des récepteurs CB1 et CB2 et touche l'activité de bon nombre d'autres cibles, y compris les canaux ioniques, les récepteurs et les enzymes (article de revue (22)). Les résultats d'études précliniques indiquent que le CBD pourrait avoir des effets anti-inflammatoires, analgésiques, antipsychotiques, anti-ischémiques, anxiolytiques et antiépileptiques (article de revue (22)). Le CBN est un produit de l'oxydation du Δ9-THC et possède 10 % de son activité (22). Peu d'études rapportent ses effets mais il aurait certaines propriétés immunosuppressives (23). Le CBG est un agoniste partiel des récepteurs CB1/2 et peut avoir certaines propriétés anti-inflammatoires et analgésiques (24,22). L'essentiel de ce que l'on sait sur les propriétés bénéfiques de ces cannabinoïdes non-psychotropiques provient d'études in vitro et expérimentales chez l'animal et il existe peu, sinon aucune étude clinique sur ces substances. Toutefois, les résultats de ces études in vitro et chez l'animal pointent vers des possibilités d'indications thérapeutiques possibles telles la psychose, l'épilepsie, l'anxiété, les troubles du sommeil, la neurodégénération, l'ischémie cérébrale et myocardiaque, l'inflammation, la douleur et les réactions immunitaires, les vomissements, la prise d'aliments, le diabète de type 1, l'ostéogénèse et le cancer (voir article de revue (22)). Pour de plus amples renseignements sur la pharmacologie des cannabinoïdes, on invite le lecteur à consulter les ressources suivantes (25,22).
Le Tableau 1 (page suivante), adapté du rapport de la British Medical Association (2), indique certains des effets pharmacologiques du cannabis dans la gamme de posologies thérapeutiques. Plusieurs des effets sont biphasiques, par exemple, une activité accrue avec des doses aiguës ou faibles, ou une diminution de l'activité avec des doses plus fortes ou un usage chronique (26,2). Les effets diffèrent grandement selon les personnes et peuvent être accrus chez les patients gravement malades, plus âgés, ou qui consomment d'autres médicaments. Les effets aigus de la marihuana fumée incluent l'euphorie presque immédiate (le « high » de la marihuana), ainsi que des effets cardiovasculaires, bronchopulmonaires, oculaires, psychologiques et psychomoteurs. L'euphorie maximale se produit dans les 15 minutes après avoir fumé; les effets psychologiques atteignent un plateau qui peut durer plusieurs heures (6). Toutefois, lors de la toute première consommation, certaines personnes éprouvent de la dysphorie ou de l'anxiété (27). Les effets sur le système cardiovasculaire (tachycardie, etc.) s'estompent beaucoup plus rapidement à mesure que le THC est distribué hors du système cardiovasculaire. La tachycardie est le plus fréquent des effets physiologiques de la marihuana (28,29). Les effets psychoactifs à court terme de la fumée de marihuana comprennent l'euphorie, la relaxation, la distorsion du temps, la perception accrue d'expériences sensorielles ordinaires (par exemple se nourrir, écouter des films et de la musique) et une perte des inhibitions qui peut déclencher le rire (30). Cette période est suivie d'une période de dépression (31). Bien qu'il y ait certaines différences dans les rapports sur les effets aigus du cannabis sur la mémoire et les habiletés motrices (32,33,34), la plupart des études indiquent que la consommation de marihuana affecte une variété de tâches cognitives et la mémoire à court terme (35,31,23,36). Les effets sur les fonctions cognitives semblent être associés aux niveaux de THC dans le plasma atteints après avoir fumé et dépendre de la dose et de la concentration plasmatique de THC (37). L'habileté à conduire ou à utiliser de la machinerie complexe, y compris les aéronefs, peut s'avérer considérablement réduite (38,39,40,41).
2.2 Pharmacocinétique
Cette section se limitera à la pharmacocinétique humaine, principalement pour le cannabis fumé, mais présentera certaines comparaisons avec le THC par voie orale, notamment le dronabinol (Marinol®) et Sativex® (Δ9-THC et CBD) ainsi que par d'autres voies d'administration.
2.2.1 Absorption
2.2.1.1 Cannabis fumé
La quantité de Δ9-THC produite par les cigarettes de cannabis n'est pas uniforme et est une variable essentielle dans l'évaluation de l'absorption (5). La source végétale et la composition de la cigarette ainsi que l'efficience et la façon de fumer du consommateur sont autant de facteurs non contrôlés (42,5). Les fumeurs dosent souvent leur apport en THC en adaptant leur comportement de consommation afin d'obtenir les niveaux désirés de THC en prenant plus de bouffées ou en inhalant de manière plus efficace, ou les deux, selon la teneur du THC (43). L'absorption du THC par inhalation est extrêmement rapide, quoique variable, avec une biodisponibilité de 2 à 56 % par la voie fumée, selon la profondeur de l'inhalation, de la durée et de la rétention de la bouffée (44,45). Des cigarettes standardisées ont été développées par le National Institute on Drug Abuse (NIDA), et les relations entre la teneur en THC, la dose administrée et les niveaux dans le plasma ont été étudiées. Le cannabis fumé contenant 1,64 % de THC (dose moyenne de 13,0 mg de THC) donne une pointe moyenne de niveau de THC dans le plasma de 77 ng/mL (46).
2.2.1.2 Cannabis vaporisé
La vaporisation du cannabis a été étudiée comme autre solution à la fumée. Les avantages de la vaporisation comprennent apparemment la formation d'une plus petite quantité de sous-produits toxiques comme le monoxyde de carbone, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et le goudron, ainsi qu'une extraction plus efficace du THC de la matière végétale du cannabis (47,48,49,43,50). Les effets subjectifs et les concentrations de plasma du THC sont comparables à ceux du cannabis fumé avec une absorption un peu plus rapide avec l'atomiseur (43). L'atomiseur est bien toléré, sans effets indésirables signalés, et généralement préféré par rapport à la fumée par la plupart des sujets (43). Alors que l'auto-dosage par vaporisateur est possible (49,43), un usage adéquat de l'atomiseur visant une administration optimale de cannabis médicinal doit être établi plus en détails (50). La quantité et le type de cannabis placé dans l'atomiseur, la température et la durée de la vaporisation ainsi que le volume du ballon sont autant de paramètres qui peuvent influencer l'émission de THC (49). La bioéquivalence de la vaporisation comparée à la fumée n'est pas établie.
2.2.1.3 THC par voie orale
Il est possible d'ingérer du THC par voie orale au moyen d'aliments contenant du cannabis (beurre, huile, brownies, biscuits), des thés préparés à partir de feuilles et de sommités fleuries, ou par ingestion de capsules contenant du THC ou ses analogues. L'absorption d'une dose orale de 20 mg de THC dans un biscuit au chocolat est décrite comme absorbée lentement et de façon incertaine (42), avec une disponibilité systémique de seulement 4 à 12 % (46). Bien que la plupart des sujets aient eu des pics de concentration de THC dans le plasma entre 1 et 2 heures, certains des 11 sujets ont eu leur pic à 6 heures et plusieurs ont eu plus d'un pic. On a rapporté des changements de comportement associés à la consommation de brownies préparés avec du cannabis contenant 2,8 % de THC, bien que les effets aient pris du temps à survenir et étaient variables (51). Les effets maximaux se sont produits entre 2,5 et 3,5 heures après la prise de la dose. On a aussi noté de modestes changements dans le rythme cardiaque et la pression sanguine. On a rapporté la préparation de thé à partir de sommités fleuries du cannabis séché (19,1 % de THCA, 0,6 % de THC) (52). Cependant, la biodisponibilité du THC est probablement plus faible que celle atteinte par la fumée (52). Seulement 10 à 20 % du THC synthétique (dronabinol, Marinol®) administré en capsules avec de l'huile de sésame entre dans la circulation systémique, indiquant un métabolisme de premier passage intensif (53). L'effet psychotropique ou « high » est observé plus rapidement par la voie fumée que par voie orale, et Iversen (54) attribue à ce facteur la raison pour laquelle « la voie fumée est la voie préférée du cannabis pour de nombreuses personnes ».
2.2.1.4 THC par voie buccale
À la suite d'une seule administration buccale de Sativex® (quatre vaporisations de 27 mg/mL de Δ9-THC et 25 mg/mL de CBD, totalisant 10,8 mg de Δ9-THC et 10 mg de CBD), les pics de concentration plasmatique du THC et du CBD se produisent généralement entre 2 et 4 heures (55). Lorsqu'ils sont administrés par voie buccale, les concentrations sanguines du THC et des autres cannabinoïdes sont plus faibles que celles atteintes par l'inhalation pour le même dosage de cannabis fumé parce que l'absorption se fait plus lentement, la redistribution dans les tissus adipeux est rapide et une certaine quantité de THC est transformée en 11-hydroxy-THC par le métabolisme de premier passage dans le foie (55).
2.2.1.5 THC par voie rectale
Des données limitées suggèrent une biodisponibilité plus élevée de THC par voie rectale que par voie orale chez l'humain, étant donné une plus grande absorption et une diminution du métabolisme de premier passage (56,57). Des doses de 2,5 à 5 mg de THC par voie rectale ont étés associés à des pics de THC dans le plasma allant de 1,1 à 4,1 ng/mL, et des pics de hydroxy-THC allant de 6,1 à 42,0 ng/mL, 2 à 8 heures ou 1 à 8 heures (respectivement) après dosage (56). De plus, les données provenant d'études expérimentales chez l'animal indiquent qu'à l'opposé du Δ9-THC pur, l'administration rectale de l'ester hémisuccinate de Δ9 -THC entraîne une biodisponibilité plus élevée de Δ9-THC (de 52 à 61 %) (58,59,60). Les concentrations en plasma de Δ9-THC sont dépendantes de la dose et du véhicule et varient selon la structure chimique de l'ester de THC (59). Chez le chien, une dose de l'ester hémisuccinate équivalente à 5 mg de Δ9-THC a produit une moyenne de pic de concentration du plasma de 27 ng/ml Δ9-THC en une heure après administration; une dose équivalente à 10 mg a produit un pic de concentration de 118 ng/mL 2 heures après dosage; une dose de 20 mg a donné une moyenne de pic de concentration dans le plasma de 190 ng/mL une heure après administration (59).
2.2.1.6. THC topique
Les cannabinoïdes sont hautement hydrophobes, rendant ainsi le transport à travers la couche aqueuse de la peau l'étape de limitation du taux dans le processus de diffusion (5). Aucune étude clinique n'a été faite sur l'absorption percutanée d'onguents, de crèmes ou de lotions contenant du cannabis. Toutefois, certaines recherches ont été menées sur l'émission transdermique de cannabinoïdes synthétiques et naturels au moyen d'un timbre dermal (61,62). La concentration plasmatique à l'état d'équilibre moyenne de Δ8-THC est de 4,4 ng/mL en 1,4 heure, et est maintenue pendant au moins 48 heures (61). Les perméabilités du cannabidiol (CBD) et du cannabinol (CBN) sont dix fois plus élevées que celle du Δ8-THC (63).
2.2.2 Distribution
La distribution du THC commence immédiatement après l'absorption, où il est d'abord absorbé par les tissus adipeux et les organes hautement perfusés tels que le coeur, les poumons, le cerveau et le foie (5). Le THC a un grand volume apparent de distribution d'environ 10 L/kg, à cause de sa forte liposolubilité (64). La liaison du THC et de ses métabolites aux protéines plasmatiques est d'environ 97 % (65,66). Le THC est principalement lié aux lipoprotéines de basse densité, jusqu'à 10 % étant présent dans les globules rouges (67), tandis que le métabolite, 11-hydroxy THC, est fortement lié à l'albumine avec seulement 1 % se trouvant dans la fraction libre (68).
Les concentrations de THC les plus élevées se trouvent dans le coeur et les tissus adipeux, les niveaux atteignant 10 et 1000 fois celui du plasma, respectivement (69). Malgré le haut degré de perfusion du cerveau, la barrière hémato-encéphalique semble limiter l'accès et l'accumulation de THC dans cet organe (70) et le léger délai dans la corrélation entre le pic de concentration plasmatique et les effets psychoactifs peuvent être attribués au temps nécessaire au THC pour traverser cette barrière (42).
Le THC s'accumule dans les tissus adipeux et y est retenu, et sa libération depuis ce site de stockage dans le sang est lent (70). On ignore si le THC persiste dans le cerveau à long terme; toutefois, la présence d'un déficit intellectuel aigu chez les forts consommateurs de cannabis abstinents laisse entendre que le THC pourrait être retenu dans le cerveau au moins à court terme (71,72). Une étude expérimentale chez l'animal suggère que la privation d'aliments ou l'administration de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) chez les rats accélère la lipolyse et la libération du THC depuis leur réserve de graisse; toutefois, davantage de recherches sont nécessaires afin de déterminer si ces effets sont associés à de l'intoxication ou à des changements comportementaux et cognitifs (73).
2.2.3 Métabolisme
En majeure partie, le métabolisme des cannabinoïdes se produit dans le foie et des métabolites différents prédominent selon les voies d'administration (42,5). Le métabolisme complexe du THC implique l'oxydation allylique, l'époxydation, la décarboxylation et la conjugaison (42). Le THC est oxydé par les oxydases à fonction mixte 2C9, 2C19 et 3A4, associés au cytochrome P450 (CYP) métabolisant les xénobiotiques (5). Les principaux métabolites initiaux du THC sont le 11-hydroxy THC actif et le 11-nor-9-carboxy THC inactif (5). Le 11-hydroxy THC est rapidement formé par l'action des oxydases microsomales dans le foie, avec des niveaux plasmatiques étant parallèles à la durée de l'action observable de la drogue (74,75). On a constaté que le 11-hydroxy THC a des propriétés psychomimétiques équivalentes à celles du THC (76,77). Le 11-nor-9-carboxy THC psycho-inactif est le principal métabolite acide du THC excrété dans l'urine (78) et il est le cannabinoïde souvent dépisté dans l'analyse judiciaire des liquides organiques (79,80).
Les xénobiotiques ne sont pas seulement métabolisés par les CYP mais modulent également le niveau d'expression et l'activité de ces enzymes; ils sont par conséquent un point central dans les interactions médicamenteuses et les effets indésirables des médicaments (81). Les hydrocarbures aromatiques polycycliques que l'on trouve dans la fumée de tabac (et de cannabis) augmentent l'expression de CYP1A2 (82) alors que le THC, le cannabidiol (CBD) et le cannabinol (CBN) inhibent les enzymes CYP1A1, 1A2 et 1B1 (83). Il est aussi démontré que le CBD inhibe la formation des métabolites de THC catalysés par le CYP3A4, avec moins d'effet sur le CYP2C9 (64), bien que suffisamment pour diminuer la formation de 11-hydroxy THC (84).
Bien que peu de renseignements se trouvent dans la littérature, les résultats de certaines expériences in vitro indiquent que le THC inhibe également le CYP3A4, le CYP2C9 et le CYP2C19, alors que le CBD inhibe le CYP2C19, bien que des concentrations plus fortes que celles vues en clinique soient nécessaires pour qu'il y ait inhibition (55). Peu d'études ont évalué les interactions entre le cannabis et d'autres médicaments. Par conséquent, bien que l'importance clinique des interactions métaboliques possibles par ces mécanismes n'a pas été établie, les cliniciens doivent surveiller les patients avec soin lorsqu'ils consomment du cannabis en même temps que d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes. Par exemple, la monographie de produit Sativex® met en garde contre la combinaison de Sativex® et de l'amitriptyline ou du fentanyl (ou des opioïdes connexes) qui sont métabolisés par les cytochromes CYP3A4 et 2C19 (55). La fumée de cannabis ainsi que le dronabinol administré par voie orale peuvent aussi affecter les pharmacocinétiques des médicaments antirétroviraux (85). De plus, comme il est observé avec la fumée du tabac, la fumée de cannabis a la capacité de provoquer le CYP1A2 à augmenter le métabolisme des xénobiotiques biotransformés par cet isozyme tel que la théophylline (86) ou les médicaments antipsychotiques clozapine ou olanzapine (87). Pour plus de renseignements sur l'interaction médicamenteuse, consultez la section 7.3.
2.2.3.1 Inhalation
Les valeurs plasmatiques du 11-hydroxy THC apparaissent rapidement et augmentent peu après celles du THC, environ 15 minutes après avoir commencé à fumer (88). Les pics de concentrations plasmatiques sont d'environ 5 à 10 % du THC parent et le profil de la surface sous la courbe (SSC) de ce métabolite est en moyenne de 10 à 20 % du THC parent (75). Des résultats semblables ont été obtenus avec l'administration de THC par intraveineuse (89).
Les pics des valeurs plasmatiques du 11-nor-9-carboxy THC se produisent entre 1,5 et 2,5 heures après avoir fumé et forment environ le tiers de la concentration du THC parent (88). Après l'oxydation, les métabolites résultant de la biotransformation de type phase II du médicament libre ou de l'hydroxy-THC apparaissent sous forme de conjugués glucuroniques (42).
2.2.3.2 Voie orale
Après des doses par voie orale de THC, le THC parent et son métabolite actif, le 11-hydroxy THC, ayant une puissance semblable sinon supérieure à celle du THC, sont présents à des concentrations à peu près égales dans le plasma (90,51). Les concentrations des deux drogues parentes et du métabolite atteignent leur sommet environ 2 à 4 heures après la prise orale et diminuent pendant plusieurs jours. La clairance est en moyenne d'environ 0,2 L/kg à l'heure, mais varie en raison de la complexité de la distribution des cannabinoïdes (53). Les niveaux plasmatiques du métabolite 11-hydroxy actif sont d'environ trois fois supérieurs à ceux observés dans le plasma par la voie fumée (75).
2.2.4 Excrétion
Les niveaux plasmatiques du THC diminuent rapidement après avoir cessé de fumer. Les concentrations plasmatiques moyennes de THC sont d'environ 60 % et 20 % des pics à 15 et 30 minutes respectivement après avoir fumé (91), et se trouvent sous 5 ng/mL 2 heures après avoir fumé (45). Toutefois, le THC d'une seule dose peut être détecté dans le plasma pendant au moins un jour, et jusqu'à 13 jours chez les fumeurs chroniques (92). Le déclin du THC dans le plasma est multiphasique et comme le remarque Harvey (64), les estimations de la demi-vie terminale du THC chez les humains ont augmenté à mesure que les méthodes analytiques sont devenues plus sensibles. Alors que les chiffres sur la demi-vie de l'élimination terminale du THC semblent varier, il est probablement juste de dire qu'elle dure en moyenne au moins une semaine et pourrait être beaucoup plus longue. De faibles niveaux de métabolites du THC ont été décelés pendant plus de cinq semaines dans l'urine et les fèces des consommateurs de cannabis (64). Le degré de consommation de THC n'influence pas la demi-vie plasmatique du THC (89).
À la suite de l'inhalation (ou de l'administration par intraveineuse), l'élimination du THC et de ses métabolites se produit par les fèces (65 %) et l'urine (20 %) (5). Après cinq jours, de 80 % à 90 % de la dose totale est excrétée (75). De façon similaire, à la suite d'une dose par voie orale, le THC et ses métabolites sont excrétés par les fèces et l'urine (75). L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination, environ la moitié d'une dose par voie orale radio-marquée étant récupérée des fèces dans les 72 heures après par opposition à 10 à 15 % récupérée de l'urine (75).
2.3 Relations entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique
La relation temporelle entre les concentrations de THC et ses effets psychotropes, cognitifs et moteurs n'est pas claire (93,94). De plus, la dose et la concentration plasmatique par rapport à la réponse pour des applications thérapeutiques possibles sont mal définies, sauf pour ce qui est de l'information obtenue sur le dosage oral du dronabinol (THC synthétique) pour ses indications limitées (53). Les interprétations de la pharmacocinétique du THC sont aussi compliquées par la présence de métabolites actifs, particulièrement le 11-hydroxy THC, qui atteint des concentrations supérieures après une administration par voie orale que par inhalation (90,51).
Les concentrations visées de THC dans le plasma sont extrapolées à partir de la réponse du « high » subjectif qui peut ou non être associée aux applications thérapeutiques possibles. Divers modèles pharmacodynamiques présentent des estimations d'une concentration du plasma sanguin à l'état d'équilibre dans l'intervalle de 7 à 29 ng/mL de THC nécessaire à la production d'un « high » subjectif maximal de 50 % (93). Les concentrations de sérum entre 7 et 10 ng/mL (sang total, environ 3 à 5 ng/mL) ont été comparées à une concentration d'alcool dans le sang de 0,05 % associée aux facultés affaiblies du conducteur (95). La simulation de multiples dosages avec une cigarette à 1 % de THC contenant 9 mg de THC a provoqué un « high » maximal environ 45 minutes après le dosage, et a diminué à 50 % de cet effet de pointe environ 100 minutes après avoir fumé (94). Un intervalle de dosage d'une heure avec cette dose donnerait un « high continu » et le recouvrement après la dernière dose serait de 150 minutes. Le pic de concentration plasmatique de THC pendant ce dosage est estimé à environ 70 ng/mL et la concentration de THC dans le plasma à l'état d'équilibre à 50 % du « high » maximal (Css(50)) à environ 30 ng/mL de THC.
3.0 Posologie
Les posologies précises n'ont pas été établies pour le cannabis. La pharmacologie complexe des cannabinoïdes, des différences entre individus sur la biodisponibilité relative aux cannabinoïdes, l'exposition antérieure au cannabis et son expérience, la teneur variable de la matière végétale et les différents schémas posologiques qui ont servi à différentes études de recherche sont autant de facteurs qui contribuent à la difficulté de l'établissement de doses précises ou de schémas posologiques uniformes (91,96). Néanmoins, certaines lignes directrices « brutes » relatives à la posologie sur la marihuana fumée ou vaporisée ont été publiées (voir ci-dessous). Outre sa consommation par la fumée ou la vaporisation, la marihuana est reconnue pour être consommée en produits cuisinés tels que des biscuits ou des brownies ou bue en thés ou en infusions. Toutefois, l'absorption par voie orale est lente et erratique (voir section 2.2) et les posologies sont encore moins bien établies dans ces cas (51,97,98,52). D'autres formes de préparation rapportées dans la littérature profane comprennent les beurres, les huiles, les compresses, les crèmes, les onguents et les teintures à base de cannabis (99,6,100,101,102), mais encore une fois, peu ou pas d'information sur les posologies existent et la plupart des renseignements sont de nature anecdotique. Les patients sans expérience avec la marihuana qui suivent une thérapie axée sur cette plante pour la première fois sont mis en garde de débuter par une très petite dose et de cesser la thérapie si des effets indésirables ou inacceptables se produisent.
3.1 Marihuana fumée
Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (103), un joint typique contient entre 0,5 et 1,0 g de matière végétale (moyenne de 750 mg) dont le contenu en THC peut varier entre 7,5 et 225 mg (c.-à-d. généralement entre 1 et 30 %; voir Tableau 2). La quantité d'autres cannabinoïdes, principalement le cannabinol (CBN) et le cannabidiol (CBD), est habituellement beaucoup moindre. La quantité réelle de THC présente dans la fumée varie grandement et on l'estime entre 20 et 70 %, le reste étant perdu dans la combustion ou la fumée secondaire (96). De plus, la biodisponibilité du THC (la fraction du THC dans la cigarette qui atteint le courant sanguin) par la voie fumée est variable (de 2 à 56 %) et est influencée par la topographie de la fumée (le nombre, la durée et l'espacement entre les bouffées ainsi que le temps de rétention et le volume inhalé) (45). De plus, l'attente d'une récompense par la drogue peut aussi influencer les dynamiques de consommation par la fumée (104). Ainsi, la dose réelle de THC absorbée lorsque fumée n'est pas facilement quantifiable.
| 1 | 7,5 |
| 2,5 | 18,75 |
| 5 | 37,5 |
| 10 | 75 |
| 15 | 112,5 |
| 20 | 150 |
| 30 | 225 |
* OMS poids moyen
En se servant d'un protocole de consommation par la fumée rythmé, la concentration plasmatique moyenne de THC après une première inhalation d'une cigarette de marihuana contenant 3,55 % de THC était de 18,1 ng/mL (de 1,8 à 37,0 ng/mL) avec un pic de concentration plasmatique moyen atteignant 162 ng/mL (de 76 à 267 ng/mL) après sept bouffées ou la presque totalité de la consommation de la cigarette (91,45). Les pics de concentration plasmatique de THC dans l'intervalle de 50 à 100 ng/mL associés à un « high » subjectif (section 2.3) peuvent par conséquent être facilement atteints en fumant une seule cigarette de marihuana contenant 3,55 % de THC (900 mg de matière végétale, 32 mg de THC) (91). Un joint de 750 mg d'une teneur de 5 % (c.-à-d. 37,5 mg de THC) produirait des niveaux plasmatiques légèrement supérieurs. Si la moyenne de la marihuana actuelle que l'on trouve dans la rue contient 10 % de THC, alors les plantes que l'on trouve dans les joints provenant de cette source peuvent contenir une dose disponible de 75 mg et rapidement entraîner des concentrations plasmatiques de THC au-delà de 300 ng/mL. La disponibilité de souches de marihuana encore plus puissantes produirait des concentrations de plasma de THC encore plus élevées. Il existe peu, sinon aucune, étude d'efficacité sur la quantité de cannabis nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique. Toutefois, une récente étude canadienne indique qu'une simple inhalation d'une dose de 25 mg de marihuana fumée (à 9,4 % de THC) produit une concentration plasmatique de THC moyenne de 45 ng/mL en 2 minutes après avoir commencé à fumer (105). Les personnes disant utiliser du cannabis à des fins médicales rapportent une consommation d'environ 10 à 20 grammes de cannabis brut par semaine ou environ 1 à 3 grammes par jour (96,106,107). En supposant une teneur moyenne du cannabis d'environ 15 % de THC, cela suggère une consommation entre 34 et 68 mg de THC par jour (96).
3.2 Voie orale
L'information pharmacocinétique décrite dans la section 2.2 indique l'absorption erratique et lente de THC par voie orale et ces doses sont estimées d'après l'information sur le Marinol®. Une dose de 10 mg deux fois par jour de Marinol® (20 mg au total par jour) produit un pic de concentration plasmatique de THC moyen de 7,88 ng/mL (53). En comparaison, la consommation d'un biscuit au chocolat contenant 20 mg de THC a entraîné des pics de concentration plasmatique en THC allant de 4,4 à 11 ng/mL, avec une biodisponibilité de 6 % (46). Le thé préparé avec des feuilles et des sommets fleuris de Cannabis est documenté mais aucune donnée n'est disponible quant à son efficacité (52).
3.3 Voie buccale
La posologie sur Sativex® est décrite dans la monographie du produit ainsi qu'une méthode de dosage pour une initiation au traitement adéquate (55).
3.4 Cannabis vaporisé
Le Bureau du cannabis médicinal hollandais a publié des lignes directrices « brutes » sur l'usage des atomiseurs (52). Bien qu'il faille déterminer la quantité de cannabis utilisée par personne par jour, la posologie initiale doit être faible et peut être augmentée lentement, au fur et à mesure que les symptômes l'indiquent. La quantité de cannabis que l'on doit placer dans l'atomiseur varie selon le type d'atomiseur utilisé. Des études utilisant l'atomiseur Volcano® rapportent placer jusqu'à un gramme de cannabis séché dans la cavité de l'appareil mais de 50 à 500 mg de matière végétale est habituellement utilisée (50); on a fait des tests sur des concentrations en THC allant jusqu'à 6,8 % (43,50). Les sujets semblent doser eux-mêmes leur apport selon le contenu en THC du cannabis (43). Les niveaux de cannabinoïdes libérés dans la phase de vapeur augmentent avec la température de la vaporisation (50). La température de la vaporisation se situe habituellement entre 180 et 195°C (52); des températures plus importantes (230°C) augmentent considérablement les quantités de cannabinoïdes libérées mais augmentent également les quantités des sous-produits (50).
4.0 Indications et usage clinique
La forme orale du THC synthétique, le dronabinol (2,5, 5 ou 10 mg, dissout dans de l'huile de sésame) en capsules est vendue aux États-Unis et au Canada sous le nom de Marinol®. Il est indiqué pour le traitement des fortes nausées et des vomissements causés par la chimiothérapie ainsi que l'anorexie associée au SIDA accompagnée d'une perte de poids (53).
Sativex®, un atomiseur buccal contenant 27 mg/mL de Δ9-THC et 25 mg/mL de CBD est vendu (avec conditions) au Canada comme traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique chez les adultes souffrant de la sclérose en plaques et comme traitement analgésique d'appoint pour les patients adultes atteint d'un cancer avancé qui présentent une douleur modérée ou grave pendant un puissant traitement opioïde administré à la plus forte dose tolérée contre une douleur de fond persistante (55).
Bien qu'il existe de nombreux rapports anecdotiques sur la valeur thérapeutique de la marihuana fumée, les études scientifiques tentant d'appuyer l'innocuité et l'efficacité de la marihuana à des fins thérapeutiques ne sont pas concluantes. Un résumé des données existantes sur l'effet de la marihuana sur différents symptômes est présenté dans les sections qui suivent.
4.1 Nausées et vomissements
Les nausées et vomissements consécutifs à la chimiothérapie (NVCC) est un des effets indésirables les plus communs et les plus stressants associé au traitement du cancer (108). Les affirmations des patients sur le soulagement des NVCC apporté par le cannabis fumé sont bien connues. Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 se trouvent dans des zones du tronc cérébral associées au contrôle émètogène (109,110) et les conclusions d'études expérimentales chez l'animal suggèrent que les propriétés anti-émétiques des cannabinoïdes sont le plus probablement associées à leurs actions agonistes aux récepteurs CB1 (111,112). Toutefois, une étude in vitro a indiqué que le THC antagonise aussi le récepteur 5-HT3 (113), ce qui soulève la possibilité que les cannabinoïdes peuvent exercer leur action anti-émétique au moyen de plus d'un mécanisme. Les données sur les cannabinoïdes tels que le nabilone (Cesamet®), le dronabinol et le lévonantradol dans le traitement des NVCC ont fait l'objet d'articles de revue (114,115). Alors que les cannabinoïdes présentent des avantages évidents par rapport au placebo dans le contrôle des NVCC, les données provenant d'essais randomisés démontrent que d'un point de vue clinique, ils ne sont que légèrement supérieurs aux anti-émétiques antagonistes conventionnels des récepteurs de dopamine D2 (114,115). Dans certains cas, les patients préfèrent les cannabinoïdes à ces thérapies conventionnelles malgré l'augmentation de l'incidence des effets indésirables tels que la somnolence, les étourdissements, la dysphorie, la dépression, les hallucinations, la paranoïa et l'hypotension artérielle. Pour certains patients, un degré de sédation et d'euphorie peut être perçu comme bénéfique pendant une chimiothérapie. Aucun essai clinique comparant directement les cannabinoïdes aux nouveaux anti-émétiques tels que les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (ondansétron, granisétron) ou NK-1 n'a été mené jusqu'à maintenant (115,108). L'usage des cannabinoïdes (administrés par voie orale ou fumée) est actuellement considéré comme la quatrième meilleure thérapie auxiliaire contre les NVCC là où les thérapies anti-émétiques conventionnelles ont échoué (116,117,118,119,120,121). Peu d'études existent sur les effets de la combinaison des cannabinoïdes et des antagonistes 5-HT3 contre le traitement des NVCC. Dans une étude clinique à petite taille d'échantillon, la combinaison du dronabinol et de l'ondansétron n'ajoute aucun avantage au-delà de ceux observés avec un seul agent (122). Toutefois, une étude expérimentale chez l'animal a démontré que de faibles doses de THC combinées à de faibles doses de tropisétron, un antagoniste des récepteurs 5-HT3, étaient plus efficaces dans la diminution de la fréquence des vomissements que lorsqu'elles étaient administrées individuellement (123). Davantage de recherches sont nécessaires afin de déterminer si la polythérapie offre plus d'avantages que ceux observés avec les traitements standards plus récents.
4.2 Syndrome cachectique (cachexie, p. ex. résultant de la blessure des tissus par l'infection ou la tumeur) et perte de l'appétit (anorexie) chez les patients souffrant du SIDA ou d'un cancer
4.2.1 Pour stimuler l'appétit et engendrer un gain de poids chez les patients souffrant du SIDA
La capacité du cannabis à stimuler l'appétit est connue de façon anecdotique depuis des années (124). Les résultats provenant d'études épidémiologiques portent à croire que les personnes qui consomment de la marihuana ont un plus grand apport en énergie et en nutriments que ceux qui n'en consomment pas (125). Des études en laboratoire contrôlées avec des sujets sains suggèrent que l'exposition à la marihuana, par inhalation ou par ingestion orale de capsules de THC, est associée de façon positive à l'augmentation de la consommation d'aliments, de l'apport calorique et du poids corporel (126,124). Des études indiquant une forte concentration de récepteurs CB1 dans les zones cérébrales associées au contrôle de l'apport alimentaire et de la satiété confèrent un appui supplémentaire au lien entre la consommation du cannabis et la régulation de l'appétit (127,128,129). D'autres données laissent aussi entendre que le système endocannabinoïde joue un rôle dans la modulation de l'appétit, l'apport alimentaire et le métabolisme énergétique (articles de revue (128,129)).
La capacité de la marihuana à stimuler l'appétit et la consommation d'aliments a été mise en application dans des situations cliniques où le gain de poids est considéré bénéfique, comme la perte de poids et de muscles associée au VIH. Une étude indique que les fumeurs de marihuana expérimentés positifs au VIH ayant perdu une masse musculaire cliniquement marquée ont bénéficié du dronabinol (de 4 à 8 fois la dose standard de 2,5 mg deux fois par jour ou 10 à 20 mg quotidiennement) et de la marihuana fumée (3 bouffées par intervalle de 40 sec. avec entre 1,3 et 3,9 % de THC). Les deux drogues ont produit une augmentation substantielle et comparable de la consommation d'aliments et du poids corporel, ainsi qu'une amélioration de l'humeur et du sommeil (130,131). L'augmentation du poids corporel associée à la marihuana semble découler d'une augmentation de la masse grasse au lieu d'une masse musculaire maigre (132,133).
Le THC synthétique par voie orale, le dronabinol, administré en capsules (Marinol®), est une indication approuvée au Canada contre la perte de poids causée par l'anorexie associée au SIDA. La monographie du Marinol® résume un essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo de 139 patients, dont 72 sont du groupe expérimental qui ont reçus au départ 2,5 mg de dronabinol deux fois par jour, puis une dose réduite de 2,5 mg seulement à l'heure du coucher à cause des effets indésirables (sensation de « high », étourdissements, confusion et somnolence) (134). Au cours de la période de traitement de six semaines, le dronabinol a augmenté l'appétit considérablement avec une tendance à un poids corporel supérieur, une meilleure humeur et une diminution des nausées. À la fin des six semaines, les patients ont pu continuer de recevoir le dronabinol et l'appétit a continué de s'améliorer (135). Cette étude ouverte suivi sur 12 mois suggère que l'usage à long terme du dronabinol est sécuritaire et efficace dans le traitement de l'anorexie associée à la perte de poids chez les patients atteints du SIDA (135).
4.2.2 Pour stimuler l'appétit et engendrer un gain de poids chez les patients atteints d'un cancer
L'anorexie est classée comme un des symptômes dégageant le plus de complications associé au cancer avancé et plus de la moitié des patients atteints d'un cancer avancé vivent un manque d'appétit ou une perte de poids, ou les deux (136,137). Alors qu'il est connu de façon anecdotique que la fumée de marihuana peut stimuler l'appétit, ses effets sur l'appétit et le gain de poids chez les patients souffrant de cachexie causée par un cancer n'ont pas été étudiés. Les résultats d'essais avec le THC par voie orale (le dronabinol) ou l'extrait de cannabis par voie orale sont contrastés et les effets, s'il en existe, semblent modestes. Dans deux études précoces, le THC par voie orale (le dronabinol) a amélioré l'appétit et l'alimentation chez certains patients suivant une chimiothérapie (138,139). Une étude ouverte sur le dronabinol (2,5 mg, 2 à 3 fois par jour pendant 4 à 6 semaines) chez les patients atteints d'un cancer inopérable ou avancé indique un meilleur appétit et une meilleure alimentation, mais seulement quelques patients ont gagné du poids (140,141,142). On a obtenu un gain de poids modeste avec une dose plus importante de dronabinol (5 mg, 3 fois par jour), mais les effets indésirables sur le système nerveux central, y compris des étourdissements et de la somnolence, ont été des facteurs limitants (143). En revanche, une étude sur échantillon aléatoire, en double aveugle et contrôlée avec des patients atteints d'un cancer souffrant du syndrome d'anorexie-cachexie n'a pas su démontrer de différence entre les appétits des patients parmi toutes les catégories de traitement (extrait de cannabis par voie orale, THC ou placebo) (144). Qui plus est, lorsqu'on le compare à l'acétate de mégestrol, un médicament orexigène, le dronabinol était beaucoup moins efficace (p < 0,001) dans l'amélioration de l'appétit et le gain de poids signalés (145). Selon un examen récent de la gestion médicale de la cachexie causée par un cancer, le niveau de preuves pour les cannabinoïdes tels que le dronabinol dans le traitement de cette maladie est faible (146). La cachexie causée par un cancer n'est pas une indication approuvée pour le dronabinol, ni au Canada, ni aux États-Unis.
4.2.3 Anorexie mentale
Le système endocannabinoïde participe à la régulation de l'appétit et l'on croit qu'il joue un rôle dans les troubles de l'alimentation comme l'anorexie mentale (147,128). Toutefois, les études sur la génétique n'indiquent aucune association entre l'encodage génétique des protéines du système endocannabinoïde et l'anorexie mentale, malgré des études épidémiologiques et familiales qui laissent supposer une base génétique pour ce genre de trouble (148,149). Il existe peu d'information sur l'usage de la marihuana pour traiter l'anorexie mentale. Aucune étude ne s'est penchée sur les effets de la marihuana fumée et un essai randomisé sur le THC par voie orale n'a pas su démontrer de gain de poids chez les patients anorexiques (150). De plus, trois des onze patients recevant le THC ont démontré des réactions dysphoriques graves. La British Medical Association (2) et l'Institute of Medicine (116) concluent que la marihuana n'est probablement pas indiquée pour ce type de patients.
4.3 Sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, et traumatisme médullaire
Des rapports anecdotiques suggèrent que la marihuana pourrait améliorer la spasticité chez les patients souffrant de sclérose en plaques (SP) ou de traumatisme médullaire là où les autres médicaments ont échoué ou ont produit des effets indésirables inacceptables (2,151,116).
4.3.1 Sclérose en plaques
Chez les humains, des rapports publiés s'étendant sur une centaine d'années indiquent que les personnes souffrant d'hypertonie spastique peuvent éprouver un soulagement avec le cannabis (152). En Angleterre, 43 % des patients atteints de la SP ont déclaré avoir pris du cannabis à un certain moment et 68 % de cette population s'en servait pour apaiser les symptômes de la SP (153). En 2000, on a rapporté une prévalence de l'usage médicinal du cannabis au Canada chez les patients qui recherchaient un traitement contre la SP de 16 % en Alberta, alors que 43 % ont indiqué en avoir utilisé à un certain moment dans leur vie (154). Un sondage indique que 14 % des personnes atteintes de la SP en 2002 en Nouvelle-Écosse ont signalé consommer du cannabis à des fins médicales, alors que 36 % n'en avaient jamais consommé (106). Les patients atteints de la SP ont indiqué consommer du cannabis afin de gérer leurs symptômes tels que la spasticité et la douleur chronique, ainsi que l'anxiété ou la dépression, ou les deux (154,106). Les patients ont aussi déclaré une amélioration du sommeil. Les dosages du cannabis fumé rapportés par ces patients varient de quelques bouffées à 1 gramme ou plus à la fois (106).
Les résultats des études randomisées et contrôlées sur les cannabinoïdes pour le traitement de la spasticité musculaire sont encourageants, quoique modestes. La vaste étude randomisée, contrôlée et multicentrique sur les cannabinoïdes sur la SP (CAMS), qui a évalué les effets des cannabinoïdes dans le traitement de la spasticité et d'autres symptômes relatifs à la SP a fait participer plus de 600 patients (155). L'objectif premier était la modification des mesures de spasticité selon l'échelle d'Ashworth. L'étude n'a pas démontré d'amélioration chez les patients consommant un extrait de cannabis ou de THC par voie orale. Toutefois, il y a eu un effet statistiquement significatif du traitement sur la spasticité et la douleur indiquées par les patients (p=0,003), et sur l'amélioration de la spasticité, soit avec un extrait de cannabis (61 %), soit avec du THC (60 %), comparativement au placebo (46 %). D'autres essais cliniques randomisés sur le Sativex® (156,157) et les capsules d'extrait de cannabis standardisés (158) ont démontré des résultats semblables, soit que des améliorations n'ont été constatées que pour les effets rapportés par les patients mais non par des mesures objectives. La spasticité est un phénomène complexe (159), est intrinsèquement difficile à mesurer et ne possède aucune caractéristique qui la définisse (157). De plus, la fiabilité et la sensibilité de l'échelle d'Ashworth ont été remises en question (155,157). Néanmoins, un suivi à long terme (12 mois) de l'étude sur les cannabinoïdes sur la SP (CAMS) a montré un léger effet du traitement du THC par voie orale sur la spasticité musculaire mesurée par des méthodes objectives (160). Toutefois, la signification clinique de ce changement du point de vue du patient demeure incertaine. Une étude de suivi ouverte et longitudinale sur le Sativex® a conclu que l'effet bénéfique a été conservé chez les patients qui avaient auparavant bénéficié du médicament (161). En résumé, bien que l'expérience subjective de la réduction des symptômes a été généralement notable, les mesures objectives sur la spasticité n'ont pas atteint de signification statistique dans la majorité des études cliniques.
Règle générale, les cannabinoïdes administrés par voie orale sont bien tolérés (162,158,163). Les essais cliniques effectués jusqu'à maintenant n'indiquent pas d'effets indésirables graves associés à l'usage d'extraits médicinaux à base de cannabis pour traiter les symptômes relatifs à la SP. Toutefois, l'information est insuffisante en ce qui concerne les effets indésirables à long terme de l'usage des cannabinoïdes. Les effets indésirables physiques les plus communs rapportés sont les étourdissements, la somnolence et une bouche sèche (155,163). Une étude plus récente a conclu que le traitement au Sativex® chez les patients atteints de la SP n'ayant jamais consommé de cannabis n'était pas associé à une déficience cognitive (163). Toutefois, l'étude a soulevé la possibilité que des doses plus fortes puissent précipiter des changements dans la disposition psychologique, en particulier chez les patients ayant déjà vécu une psychose.
4.3.2 Sclérose latérale amyotrophique
Le système endocannabinoïde participe à la pathogénie de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et sous certaines conditions, les cannabinoïdes retarderaient la progression de la maladie et prolongeraient la survie chez les modèles de souris atteintes de la SLA (article de revue (164)). Des rapports anecdotiques suggèrent une diminution des crampes musculaires et des fasciculations chez les patients atteints de la SLA qui fument du cannabis ou qui boivent du thé à base de cannabis, et jusqu'à 10 % de ces patients utilisent le cannabis pour le contrôle des symptômes (165). Peu d'études cliniques existent sur le cannabis pour le traitement des symptômes associés à la SLA et les résultats de ces études sont contrastés. Dans une étude pilote par permutation en double aveugle randomisée d'une durée de quatre semaines faisant participer 19 patients atteints de la SLA, de 2,5 à 10 mg par jour de dronabinol ont amené un meilleur sommeil et un meilleur appétit, mais sans amélioration des crampes ni des fasciculations (166). En revanche, une étude plus courte de 2 semaines n'a indiqué aucune amélioration de ces mesures chez les patients atteints de la SLA consommant 10 mg de dronabinol par jour (165). Dans les deux cas, le dronabinol a été bien toléré et a présenté peu d'effets secondaires.
4.3.3 Traumatisme médullaire
Des données limitées existent sur l'usage des cannabinoïdes dans le traitement des symptômes associés au traumatisme médullaire (TM) comme la douleur, la spasticité, les spasmes musculaires, l'incontinence urinaire et les difficultés à dormir. Aucune étude clinique sur la marihuana fumée pour le traitement de ces symptômes n'a été effectuée, mais des améliorations subjectives ont été signalées par des patients qui fument de la marihuana (167,116). Des études contrôlées, par permutation, et effectuées en double aveugle sur le THC par voie orale ou sur des extraits de THC:CBD (Sativex®), ou les deux, suggèrent de modestes améliorations dans la douleur, la spasticité, les spasmes musculaires et la qualité du sommeil chez les patients atteints de TM (168,116,169). Une étude parallèle contrôlée, en double aveugle et randomisée utilisant un minimum de 15 à 20 mg de THC/jour (doses quotidiennes moyennes de 31 mg de THC par voie orale, ou 43 mg de hémisuccinate de THC par voie rectale) a démontré une amélioration statistiquement significative dans les mesures de spasticité chez ceux souffrant de TM (170). Une étude plus récente par permutation, contrôlée et en double aveugle utilisant le nabilone (0,5 mg deux fois par jour) a indiqué une amélioration dans la spasticité, comparativement au placebo chez les patients atteints de TM (171).
4.4 Épilepsie
Règle générale, les études in vitro et expérimentales chez l'animal attribuent un rôle anticonvulsif aux cannabinoïdes (172,173,174,175); toutefois, un rôle proconvulsif y a aussi été décrit (176). Les récepteurs CB1 sont situés principalement de manière présynaptique, où ils inhibent habituellement la libération des neurotransmetteurs classiques (177). On croit que le présumé effet anti-épileptique des cannabinoïdes est facilité par l'inhibition présynaptique, dépendante des récepteurs CB1, de la libération du glutamate (178); les effets épileptogènes peuvent être déclenchés par l'inhibition présynaptique de la libération de l'acide gamma-aminobutyrique (179,172,173,180,175). Par conséquent, les agonistes des récepteurs CB1 ont la capacité de déclencher ou de réprimer l'activité épileptiforme selon les terminaux présynaptiques sensibles aux cannabinoïdes qui sont de préférence touchés (c.-à-d. glutamatergique ou GABAergique) (178).
De plus en plus de données suggèrent un rôle du système endocannabinoïde dans la modulation du tonus et de l'excitabilité neuronaux. Les études expérimentales chez l'humain et l'animal suggèrent que l'activité épileptique est associée aux changements dans les niveaux et la distribution des récepteurs CB1 dans l'hippocampe (181,182,183) et que des niveaux réduits de l'endocannabinoïde anandamide ont été décelés dans le liquide céphalorachidien des patients non traités ayant une épilepsie du lobe temporal nouvellement diagnostiquée (184). Ces études ainsi que d'autres suggèrent qu'une dysrégulation du système endocannabinoïde pourrait jouer un rôle épileptogène et pourrait représenter une cible pour les thérapies anti-épileptiques. Toutefois, un examen de la littérature qui décrit les effets de la marihuana sur les symptômes épileptiques chez les humains a conclu que bien que l'usage du cannabis puisse réduire la fréquence des crises dans certains cas, et en provoquer dans d'autres, dans la majorité des cas il n'a probablement aucun effet (185). Cela pourrait s'expliquer par les actions non-spécifiques des cannabinoïdes administrés de façon exogène, tels que le THC, qui ciblerait autant les neurones d'excitation que d'inhibition. La capacité anti-épileptique chez les humains du cannabidiol (CBD) a aussi fait l'objet d'une étude (voir (186) pour un examen complet) mais ces études précoces n'ont pas été suivies par des essais cliniques plus vastes et plus convaincants.
4.5 Douleur
4.5.1 Douleur causée par un cancer
Il existe peu d'essais cliniques suffisamment bien contrôlés sur la marihuana fumée pour le traitement de la douleur causée par un cancer. Deux études contrôlées en double aveugle suggèrent que le THC par voie orale (dronabinol, Marinol®) présente un effet analgésique chez les patients souffrant de douleur continue de modérée à grave causée par un cancer avancé. La première (187) est une étude dont les doses variaient de 5, 10, 15 et 20 mg de THC, administrées en des jours successifs à dix patients atteints d'un cancer. Un soulagement notable de la douleur a été constaté avec les doses de 15 et 20 mg, mais à ces niveaux, les patients se trouvaient sous forte sédation et l'obnubilation était commune. Une deuxième étude contrôlée (188) a comparée les doses de 10 et 20 mg de THC par voie orale à 60 et 120 mg de codéine chez 36 patients ayant une douleur causée par un cancer. Bien que les plus faibles et les plus fortes doses de THC avaient un effet analgésique équivalent aux plus faibles et plus fortes doses de codéine respectivement, on a obtenu des différences statistiquement significatives en analgésie qu'entre le placebo et 20 mg de THC et entre le placebo et 120 mg de codéine. La dose de 10 mg de THC était bien tolérée et, malgré son effet sédatif, elle avait une capacité analgésique légère. La dose de 20 mg de THC a provoqué la somnolence, des étourdissements, l'ataxie et une vision trouble. Une anxiété extrême a aussi été observée à cette dose chez bon nombre de patients. Cette liste d'effets secondaires est appuyée par un rapport sur un analogue synthétique du THC également testé dans des essais contrôlés (189). Alors que son efficacité est équivalente à celle de la codéine, il n'est pas considéré utile en clinique à cause de la fréquence de ses effets secondaires. Un récent essai randomisé, contrôlé, en double aveugle et en parallèle de patients souffrant de douleur causée par un cancer réfractaire suggère qu'une administration par voie orale d'extrait de THC:CBD contenant 2,7 mg de THC et 2,5 mg de CBD par dose (Sativex®) est un traitement auxiliaire efficace contre la douleur non entièrement soulagée par de forts opioïdes (190). 43 % des patients qui ont consommé l'extrait ont vu une amélioration de l'ordre de 30 % ou supérieure à la cotation de leur douleur, ce qui représente le double du nombre des patients qui ont pris du THC ou le placebo ayant atteint cette réaction. Les deux médicaments THC:CBD et le THC ont étés bien tolérés et les effets indésirables semblables à ceux observés dans les autres essais cliniques employant du THC:CBD (somnolence, étourdissements et nausées).
Au Canada, Sativex® est approuvé (avec conditions) comme analgésique auxiliaire contre la douleur causée par un cancer (55). Il est indiqué dans le traitement analgésique auxiliaire chez les adultes atteints d'un cancer avancé qui souffrent de douleur modérée à grave prenant la plus forte dose tolérée lors d'une thérapie à fortes doses d'opioïdes contre la douleur persistante.
4.5.2 Douleur causée par une autre source
La douleur chronique causée par une autre source qu'un cancer est un syndrome complexe qui comporte des facteurs physiques, psychologiques et psychosociaux et qui contribue à réduire la qualité de vie (191). L'efficacité anti-nociceptive des cannabinoïdes a été catégoriquement démontrée dans plusieurs modèles animaux de douleur inflammatoire et neuropathique (article de revue (192)). De plus, des études expérimentales chez l'animal indiquent que la modulation cannabinergique des circuits neuronaux dans le cerveau et la moelle épinière peuvent inhiber le traitement des signaux nociceptifs par le système nerveux (193,194,195,196). Des études plus récentes suggèrent que les nocicepteurs périphériques jouent également un rôle très important dans la modulation de l'analgésie induite par les cannabinoïdes (197). Plus nébuleux sont les effets analgésiques du cannabis fumé dans les études sur la douleur induite de façon expérimentale chez les volontaires humains, études non concluantes étant donné la méthodologie mal définie et des résultats contradictoires. Certaines études sur le cannabis fumé indiquent un effet analgésique (198,199) alors qu'une étude sur le cannabis fumé (200) et une sur le cannabis par voie orale (201) n'ont conclu aucun effet analgésique. Un modèle expérimental sur la douleur appliqué à des volontaires normaux indique que le THC par voie orale et la morphine produisent des effets analgésiques synergétiques (202). Toutefois, les auteurs mettent en garde sur la traduction des résultats recueillis depuis les modèles sur la douleur; les appliquer en clinique n'est pas un processus simple et recommendent que les futures études se concentrent sur l'aspect clinique de la douleur plutôt que sur les modèles expérimentaux (202).
Une étude descriptive rétrospective ouverte de 20 patients adultes souffrant de douleur chronique, non causée par un cancer, et de diverses étiologies, a démontré une amélioration générale subjective et une réduction de l'intensité de la douleur au moyen du nabilone comme traitement auxiliaire de soulagement de la douleur (191). Dans cette étude les effets bénéfiques sur le sommeil et les nausées étaient les principales raisons de la continuité de son utilisation. Une méta-analyse de tous les essais sur les cannabinoïdes comme analgésique a conclu qu'ainsi qu'avoir des effets sur le SNC qui limitent son usage, les cannabinoïdes ne sont pas plus efficaces que la codéine en tant qu'analgésique (203).
4.5.2.1 Douleur post-opératoire
À ce jour, il n'existe que quatre rapports publiés sur l'usage du cannabis contre la douleur post-opératoire (204,205,206,207). Les conclusions de ces études indiquent que les cannabinoïdes ne sont pas des substances idéales pour gérer la douleur post-opératoire, parce que leur efficacité est soit modérée (204,207), soit équivalente au placebo (205), ou même antianalgésique à forte dose (206). Toutefois, une conclusion définitive sur le rôle des cannabinoïdes au titre post-opératoire ne peut être dégagée à cause des différentes produits, posologies, voies d'administration et protocoles utilisés dans ces études (208).
4.5.2.2 Douleur neuropathique
Les cannabinoïdes suppriment l'hyperalgésie et l'allodynie induites par divers états neuropathiques au moyen de mécanismes spécifiques des récepteurs CB1 et CB2 (209). Des études cliniques à court terme suggèrent que les cannabinoïdes sont modérément efficaces dans la réduction de la douleur neuropathique centrale ou périphérique réfractaire de diverses étiologies chez les individus qui reçoivent déjà des analgésiques (210). Les effets secondaires sont comparables aux traitements existants et comprennent les étourdissements, l'ataxie, une sensation d'intoxication, la xérostomie, la dysgueusie, la sédation et la faim (211). Ces effets peuvent être amoindris par l'emploi initial de faibles doses suivi par une augmentation progressive de la dose. La Société canadienne pour le traitement de la douleur considère les thérapies fondées sur le cannabis (dronabinol et Sativex®) comme traitement de quatrième ligne contre la douleur neuropathique, la plupart du temps comme analgésique adjuvant contre les douleurs réfractaires aux médicaments standards (212). Santé Canada a approuvé le Sativex® (avec conditions) comme traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique de la sclérose en plaques (SP) (55).
Dans un essai contrôlé randomisé (ECR) utilisant le cannabis fumé, une diminution importante de la douleur neuropathique centrale et périphérique suivant généralement une relation linéaire dose-réponse a été rapporté (213). Une autre étude a signalé une diminution de plus de 30 % de la douleur neuropathique sensorielle associée au VIH chez 52 % des patients fumant du cannabis (3 fois par jour) comparativement à 24 % dans le groupe placebo (214). Le Nombre de sujets nécessaire de traiter (NSNT) afin de réduire de 30 % la douleur était de 3,6 et comparable à celui signalé pour les autres analgésiques dans le traitement de la douleur neuropathique chronique. Une autre étude a montré une diminution de 30 % de la douleur polyneuropathique sensorielle distale prédominante associée au VIH chez 46 % des patients fumant du cannabis (1 à 8 % de Δ9-THC, quatre fois par jour), comparativement à 18 % dans le groupe placebo (215). Le NSNT dans cette étude était de 3,5. Les changements cognitifs sont plus prononcés avec des doses plus fortes de Δ9-THC (213). Plus récemment, un ECR sur le cannabis fumé contre la douleur neuropathique causée par un traumatisme ou une chirurgie et réfractaire aux thérapies conventionnelles a indiqué que comparativement au placebo, fumer 25 mg de cannabis contenant 9,4 % de THC trois fois par jour était associé à une diminution modeste mais statistiquement significative de la moyenne de l'intensité de la douleur quotidienne (105). De plus, il y avait des améliorations statistiquement significatives dans les mesures sur la qualité du sommeil et l'anxiété.
Un ECR avec des patients souffrant de douleur neuropathique centrale associée à la SP a indiqué une diminution de la douleur centrale au moyen de doses quotidiennes de dronabinol (10 mg) (216). Le NSNT afin de réduire de 50 % la douleur était de 3,5. 54 % des patients ont vu une réduction de la douleur de l'ordre de ≥33 % au cours du traitement au dronabinol, comparativement à 21 % des patients au cours du placebo. La réduction de la douleur dans cette étude était comparable à celle observée avec les autres médicaments communément utilisés dans le traitement de la douleur neuropathique (216).
Bon nombre d'études en parallèle, par permutation, en double aveugle, contrôlées et randomisées ont indiqué une réduction statistiquement significative de la douleur neuropathique centrale ou périphérique de diverses étiologies suivant un traitement au Sativex® (217,218,219). Dans les trois études, les patients consommaient d'autres médicaments analgésiques en même temps. Le NSNT pour une réduction de la douleur de l'ordre de 30 % (jugé cliniquement significative) variait entre 8 et 9, alors que le NSNT pour une réduction de l'ordre de 50 % de la douleur neuropathique centrale était de 3,7, et 8,5 pour la douleur périphérique.
Alors que le cannabidiol (CBD) s'avère efficace comme analgésique par voie orale lorsque administré de façon chronique dans un modèle animal de douleur chez le rat (220), une étude sur le CBD par voie orale chez 10 patients souffrant de douleur neuropathique chronique, ne démontre aucun soulagement notable de la douleur (221).
4.5.2.3 Polyarthrite rhumatoïde
Un système endocannabinoïde fonctionnel a été relevé dans la synovie du genou de patients atteint d'arthrite et de polyarthrite rhumatoïde (PR) en stade terminal (222). De plus, les niveaux de l'anandamide (AEA) et de 2-arachidonoylglycerol (2-AG) dans le liquide synovial des patients atteints d'arthrite sont plus élevés comparativement à ceux des contrôles normaux non-inflammés, bien que l'importance de ces constatations ne soient pas claires (222). Une étude préalable évaluant l'efficacité du Sativex® contre la douleur causée par la PR (223) a indiqué un effet analgésique modeste mais statistiquement significatif en mouvement et au repos, ainsi que sur la qualité du sommeil. L'administration de Sativex® a été bien tolérée et aucune toxicité importante n'a été observée. La dose quotidienne moyenne au cours de la dernière semaine du traitement était de 5,4 activations de la pompe (l'équivalent de 14,6 mg de THC et de 13,5 mg de CBD) (223). Bien que les différences observées soient minces et variables parmi les participants, les résultats indiquent une capacité thérapeutique des cannabinoïdes dans la PR et davantage de recherches ont été suggérées.
4.5.2.4 Céphalée
Des données historiques et anecdotiques présentent un rôle des cannabinoïdes dans le traitement des céphalées (224). Une déficience des endocannabinoïdes a été posée comme principe sous-jacent de la pathophysiologie de la migraine (225). Les concentrations de l'AEA sont plus bas dans le liquide céphalo-rachidien des migraineux, alors que les niveaux de peptides liés au gène de la calcitonine (PLGC) et d'oxyde nitreux (ON), habituellement inhibés par l'AEA et observés dans le déclenchement de la migraine, sont plus élevés (226,227). En outre, l'activité des enzymes de dégradation de l'AEA est considérablement diminuée chez les migraineux chroniques, comparativement au groupe contrôle (228). Cette baisse de l'activité peut représenter un mécanisme de compensation servant à élever les faibles niveaux d'AEA chez les migraineux. Il y a peu d'études cliniques sur les cannabinoïdes comme traitement des céphalées, s'il en existe. Dans un exposé de cas, un patient souffrant d'hypertension intracrânienne bénigne et de céphalée chronique a indiqué un soulagement important de la douleur après avoir fumé de la marihuana (229). Dans un autre exposé de cas, un patient se plaignant d'algie vasculaire de la face réfractaire aux multiples médicaments aigus et préventifs a aussi signalé une amélioration impressionnante au moyen de la fumée de marihuana ou de la prise de dronabinol (5 mg) (230). Il faudrait interpréter ces études de cas à patient unique avec précaution, et il est aussi à noter que l'usage de la marihuana a été associé au syndrome de vasoconstriction cérébral réversible et à de violentes céphalées (231). De plus, la céphalée est un des symptômes physiques les plus souvent signalés associés au sevrage du cannabis (232). Il est par conséquent possible que la consommation de la marihuana soulage simplement les céphalées causées par le sevrage de cette drogue.
4.5.2.5 Fibromyalgie
Un essai contrôlé en double aveugle et randomisé sur le nabilone, à 1 mg deux fois par jour comme traitement de la fibromyalgie a montré des améliorations statistiquement significatives dans une mesure subjective du soulagement de la douleur et de l'anxiété, ainsi que sur les taux du questionnaire des conséquences de la fibromyalgie après quatre semaines de traitement (233). Toutefois, aucun changement notable du nombre de points douloureux ou du seuil de la douleur de points douloureux n'a été observé. Le nabilone n'a eu aucun effet bénéfique durable chez les sujets une fois le traitement terminé.
4.6 Autres maladies et symptômes
4.6.1 Troubles du mouvement
Les composantes individuelles du système endocannabinoïde (ligands, récepteurs, enzymes de synthèse et de dégradation) sont particulièrement abondantes dans les zones du cerveau qui contrôlent le mouvement, comme les noyaux gris centraux (234). Les effets moteurs surviennent habituellement comme conséquence des changements de l'activité du système endocannabinoïde, et l'activation des récepteurs CB1 entraîne habituellement l'inhibition du mouvement (234). De nombreuses études ont indiqué des changements des niveaux et de l'activité des récepteurs CB1 dans les maladies motrices comme la maladie de Parkinson et de Huntington (235,236,237,238), et suggèrent un rôle du système endocannabinoïde dans leur pathologie et celle d'autres maladies neurologiques.
4.6.1.1 Dystonie
Des rapports anecdotiques suggèrent que le cannabis pourrait alléger les symptômes associés à la dystonie (239); toutefois, aucune étude contrôlée sur la marihuana fumée chez les patients dystoniques n'a été publiée. Un essai pilote ouvert de six semaines impliquant cinq patients consommant de 100 à 600 mg/jour de cannabidiol (CBD) a rapporté de modestes améliorations relatives aux doses chez tous les sujets, mais a aussi noté une aggravation des tremblements et une hypokinésie chez deux patients également atteints de la maladie de Parkinson (240). Les résultats d'une étude contrôlée en double aveugle et randomisée de 15 patients consommant une seule dose de 0,03 mg/kg de nabilone n'a indiqué aucune réduction significative de la dystonie (241).
4.6.1.2 Maladie de Huntington
La relation entre le système endocannabinoïde et la maladie de Huntington (MH) a été examinée (242). Les résultats d'études expérimentales chez les modèles animaux de la MH ainsi que des études post-mortem sur des patients atteints de la MH indiquent une action de frénation et une désensibilisation des récepteurs CB1 dans le cerveau (243,235,244,245,246,247). Ces conclusions suggèrent une hypofonction du système endocannabinoïde qui pourrait contribuer à la pathophysiologie de la MH. Cela, en plus des propriétés protectrices bien connues des composantes des cannabinoïdes, suggèrent que ces derniers pourraient aider à retarder ou à interrompre le développement de la maladie (242). Toutefois, il y a peu de données cliniques pour appuyer un rôle des cannabinoïdes dans le traitement de la MH, principalement à cause de la rareté des études cliniques. Dans un essai par permutation contrôlé en double aveugle d'une durée de 15 semaines, avec 15 patients atteints de la MH (248), 10 mg/kg/jour de CBD par voie orale n'a pas amélioré les symptômes associés à la MH. Une étude pilote par permutation, randomisée, en double aveugle et contrôlée indique peu d'effets bénéfiques, sinon aucun, du nabilone par rapport au placebo chez les patients atteints de la MH (249). Toutefois, le nabilone a été bien toléré et n'a pas exacerbé la chorée ou la psychose associée à la MH, bien que certains effets indésirables tels que la somnolence et le manque de mémoire aient été observés. Les résultats d'études de cas à patient unique sont contrastés. Dans une étude, 1,5 mg de nabilone a augmenté les mouvements choréiques (250), alors que dans une autre, le médicament a amélioré l'humeur et a diminué la chorée chez un patient qui avait fumé du cannabis puis a poursuivi avec 1 mg de nabilone deux fois par jour (251).
4.6.1.3 Maladie de Parkinson
Le rôle des cannabinoïdes dans la maladie de Parkinson (MP) est complexe. Les ligands endocannabinoïdes, leurs enzymes de synthèse et de dégradation et les récepteurs activés par les cannabinoïdes sont très abondants dans les noyaux gris centraux, les structures cérébrales les plus touchées par la MP (234). Alors que les niveaux des récepteurs CB1 sont freinés au cours des premiers stages présymptomatiques dans bon nombre d'études chez les modèles animaux de la MP, on observe une augmentation de la densité et de la fonction des récepteurs CB1 et des niveaux élevés d'endocannabinoïdes au cours des phases intermédiaire et avancée de la maladie (237,252,253). Ces changements, de même que d'autres facteurs tels que la distribution complexe des récepteurs cannabinoïdes dans les noyaux gris centraux, peuvent expliquer les effets paradoxaux des cannabinoïdes dans la MP. Les résultats d'études chez l'animal suggèrent que les agonistes des récepteurs cannabinoïdes induisent l'hypokinésie et, par conséquent, seraient peu souhaitables comme traitement de première ligne contre la MP (254,234). D'un autre côté, l'hypokinésie induite par les cannabinoïdes pourrait être utile dans l'atténuation de la dyskinésie observée chez les patients atteints de la MP et suivant un traitement au levodopa à long terme (254). Cohérent avec la pharmacologie complexe des récepteurs cannabinoïdes dans les noyaux gris centraux, les résultats des essais cliniques qui examinent le rôle des cannabinoïdes dans le traitement contre la MP sont contrastés. Dans une étude avec cinq patients souffrant de la MP idiopathique, on n'a pas observé d'amélioration dans les tremblements après avoir fumé de la marihuana (1 g de cigarettes contenant 2,9 % de THC), alors que tous les sujets ont bénéficié de l'administration de levodopa et d'apomorphine (255). Un petit essai clinique randomisé sur le cannabinoïde synthétique nabilone chez sept patients atteints de la MP a conclu que le traitement a réduit la dyskinésie induite par le levodopa (256). En revanche, une étude randomisée en double aveugle par permutation a démontré que l'extrait de cannabis par voie orale n'a produit aucune action pro-parkinsonienne ou anti-parkinsonienne (257). Dans l'état actuel des connaissances, les avantages liés à l'utilisation des cannabinoïdes pour le traitement de la MP n'ont pas étés prouvés et davantage de recherches sont nécessaires.
4.6.1.4 Syndrome de Gilles de la Tourette
Des rapports anecdotiques suggèrent une amélioration des symptômes associés au syndrome de Gilles de la Tourette (SGT) avec la marihuana fumée (258,259). Un essai par permutation randomisé, en double aveugle et contrôlé comportant une seule dose par voie orale de THC (5, 7,5 ou 10 mg) chez 12 patients adultes atteints du SGT a indiqué une amélioration liée à la concentration plasmatique du contrôle des tics moteurs et vocaux ainsi que du comportement obsessif-compulsif, et sans effet indésirable grave, bien que de légers effets indésirables passagers (céphalée, nausées, ataxie, fatigue et anxiété) ont été notés chez cinq patients (260). Contrairement aux consommateurs de marihuana sains, ni une dose de 5 mg ni de 10 mg de THC n'a causé de déficience cognitive (260). Cette étude a été suivie d'un essai de suivi contrôlé, en double aveugle, randomisé de six semaines par le même groupe; on a signalé une différence statistiquement significative dans la réduction des tics, comparativement au placebo chez certains patients et aucun effet nuisible sur la performance neuropsychologique pendant ou après le traitement consistant en des doses de 10 mg de THC (261). Les principales limites de ces trois études cliniques sont leur mince échantillon et leur durée relativement courte. Par conséquent, bien que les résultats suggèrent des bénéfices du THC chez certains patients souffrant du SGT, il n'existe en fait pas suffisamment de données afin d'appuyer entièrement la consommation de cannabinoïdes dans le traitement des tics et du comportement obsessif-compulsif chez les personnes atteintes du SGT (249).
4.6.2 Glaucome
Le glaucome est une maladie multifactorielle caractérisée par la dégénérescence progressive du nerf optique et la nécrose des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), menant par conséquent vers une cécité irréversible (262). Une pression intra-oculaire (PIO) élevée participe à la pathophysiologie du glaucome; toutefois, un apport sanguin inadéquat vers le nerf optique, des dommages oxydants et une apoptose des CGR sont autant de facteurs qui contribuent à la maladie (263,264,262,265). Fumer ou ingérer du cannabis entraîne une réduction de la PIO (266,267,268), mais ces véhicules comportent de sérieux revers, y compris une action des cannabinoïdes de courte durée (de 3 à 4 heures) et des effets physiques et psychotropiques non désirés. Un système endocannabinoïde existe dans bon nombre de tissus oculaires et des études post-mortem ont décelé une diminution des taux d'endocannabinoïdes dans ces tissus prélevés chez des patients atteints de glaucome (269). Une administration oculaire (et systémique) de cannabinoïdes diminue généralement la PIO jusqu'à 30 % (voir (264) pour une liste des lectures de référence complète). La façon dont les cannabinoïdes réduisent la PIO demeure obscure, mais plusieurs mécanismes possibles ont été proposés, y compris la réduction de la tension capillaire, une diminution de la production de l'humeur aqueuse et une amélioration du débit uvéoscléral de l'humeur aqueuse et de sa circulation (270,271,272,273,274). Une étude pilote bien contrôlée a indiqué que les doses sublinguales de 5 mg de THC réduisaient temporairement mais de façon significative la PIO, alors que 20 mg de cannabidiol (CBD) n'avait aucun effet et 40 mg de CBD causait une augmentation transitoire de la PIO (275). Une étude non randomisée et non contrôlée a indiqué une certaine amélioration de la PIO chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert au stade final consommant du THC par voie orale (2,5 ou 5 mg quatre fois par jour pour un maximum de 20 mg/jour); toutefois, les patients avaient tendance à développer une tolérance aux effets oculaires du THC et près de la moitié d'entre eux ont interrompu le traitement pour cause de toxicité associée au THC (276). Mis à part le fait de diminuer la PIO, les cannabinoïdes, tels que le THC et le CBD, peuvent aussi avoir des effets neuroprotecteurs pouvant être utiles dans la gestion du glaucome (277,278,279,280,281,282,283,284,264,285,286). En dépit de ces avantages, ni l'American Glaucoma Society, ni la Société canadienne d'ophtalmologie ne recommande la consommation de cannabinoïdes comme traitement du glaucome, étant donné la disponibilité d'autres options thérapeutiques et l'incapacité actuelle de séparer l'action clinique possible de la marihuana de ses effets neuropsychologiques et comportementaux indésirables (265,287).
4.6.3 Asthme
Il existe des données historiques et anecdotiques sur la marihuana comme traitement de l'asthme (288). Des études cliniques ont démontré une diminution importante des résistances aériennes et une augmentation de la conductance aérienne spécifique chez les consommateurs sains et invétérés de marihuana, peu après en avoir fumé (289,290), et cet effet a été largement attribué aux propriétés bronchodilatatoires du THC (291). Pour les asthmatiques, les avantages de fumer de la marihuana ont de fortes chances d'être minimes. Alors que fumer de la marihuana semble diminuer les bronchospasmes, augmenter la bronchodilatation et améliorer de façon modeste les fonctions respiratoires chez certains asthmatiques à court terme (292,293,294), la fumée de marihuana contient des gaz et des particules nocives qui irritent et endommage l'appareil respiratoire (291); par conséquent, elle ne présente pas une thérapie viable à long terme contre l'asthme. D'autres véhicules du THC, par aérosol ou par administration orale ont aussi été étudiés. 100 et 200 µg de THC en aérosol ont augmenté de façon statistiquement significative les fonctions ventilatoires chez les asthmatiques et étaient généralement bien tolérés (295,296). Dans une autre étude, de 5 à 20 mg de THC en aérosol a rapidement augmenté la conductance aérienne de façon efficace chez les sujets sains, mais a causé soit une bronchodilatation ou une bronchoconstriction chez les asthmatiques (297). L'administration par voie orale de 10 mg de THC ou de 2 mg de nabilone n'ont pas produit de bronchodilatation d'importance clinique chez les patients ayant une obstruction des voies respiratoires réversible (298,288,299). Bien que des études chez l'animal employant des cannabinoïdes classiques ou synthétiques suggèrent un rôle prometteur des composantes à base de cannabinoïdes dans le traitement de l'asthme (300,301,302), les cannabinoïdes ne sont pas actuellement indiqués pour cette maladie.
4.6.4 Hypertension
Les récepteurs CB1 sont exprimés sur divers tissus périphériques, y compris le coeur et le système vasculaire, et les agonistes cannabinoïdes et endocannabinoïdes diminuent la tension artérielle et la contractilité cardiaque (article de revue (303)). Très peu d'études existent sur les effets de la marihuana sur l'hypertension. L'inhalation de marihuana à 2,8 % de THC a causé une plus grande diminution de la tension artérielle qui a duré plus longtemps chez les sujets hypertendus, comparativement aux normotensifs (304). Dans un exposé de cas, une femme souffrant d'hypertension intracrânienne idiopathique de longue durée a signalé une amélioration de ses symptômes après avoir fumé de la marihuana ou un traitement au dronabinol (d'abord 10 mg deux fois par jour, puis 5 mg deux fois par jour). Bien que les cannabinoïdes puissent jouer un rôle dans l'atténuation de l'hypertension, une tolérance aux effets cardiovasculaires, de même que leurs effets physiques et psychotropiques indésirables bien connus, font obstacles à leur considération comme traitement à long terme de l'hypertension (2).
4.6.5 Troubles psychiatriques
Il existe des allégations anecdotiques et historiques en ce qui a trait aux effets bénéfiques du cannabis dans le traitement de l'anxiété, de la dépression et des troubles du sommeil, ainsi que dans le traitement des symptômes de sevrage de l'alcool et des opiacés (305). Toutefois, il n'existe pas suffisamment de données cliniques à ce jour pour recommander la consommation de cannabinoïdes dans le traitement de ces troubles.
Les résultats d'études chez l'animal suggèrent que de faibles doses d'agonistes des récepteurs CB1 ou d'inhibiteurs de l'enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH), qui dégrade l'anandamide (AEA), réduiraient le comportement anxieux et augmenteraient les réactions antidépressives. En revanche, la forte stimulation des récepteurs CB1 ou l'administration d'antagonistes des récepteurs CB1 suscite des réactions opposées (306,307,308,309). Les agonistes des récepteurs CB1 et les inhibiteurs de l'enzyme FAAH améliorent la transmission sérotonergique et noradrénergique centrale semblable aux actions des médicaments anti-dépresseurs (306,310).
Des essais cliniques sur la marihuana ou le THC par voie orale en traitement contre l'anxiété ou la dépression démontrent soit un manque d'amélioration, soit une aggravation de la maladie (311,312,313,314). Plus récemment, bon nombre d'études ont suggéré une association entre la consommation de cannabis et le développement d'une psychose, particulièrement chez les personnes vulnérables aux troubles psychotiques et chez les adolescents (315,316,317,318,319). Une étude longitudinale de 13 ans axée sur la population propose une association entre l'exposition au cannabis et des pensées suicidaires prolongées ou des tentatives de suicide chez de jeunes Norvégiens (320). D'un autre côté, des données préliminaires suggèrent que le cannabidiol (CBD) pourrait avoir une activité anti-psychotique (321) et anxiolytique (322).
De l'information anecdotique et certaines études expérimentales chez l'animal portent à croire que les cannabinoïdes pourraient être utiles dans le traitement des symptômes associés au sevrage d'opiacés (323,324,325), mais aucune étude clinique n'appuie cette indication (2).
4.6.6 Maladie d'Alzheimer et démence
Bien que de plus en plus de données provenant d'études pré-cliniques et cliniques laissent entendre un rôle thérapeutique possible des cannabinoïdes contre la maladie d'Alzheimer (MA), les données cliniques sont insuffisantes à ce jour pour soutenir la consommation de cannabinoïdes à cet égard.
Les résultats d'études in vitro suggèrent que les cannabinoïdes réduisent les effets neurotoxiques associés au dépôt de plaques Aß (article de revue (326)). Une étude menée dans un modèle de rat atteint de la MA suggère que le cannabinoïde synthétique WIN 55,212-2 pourrait avoir une fonction neuroprotectrice (327). Une étude par permutation, contrôlée, en double aveugle, d'une durée de six semaines impliquant 12 patients souffrant de démence de type Alzheimer a conclu que 5 mg de dronabinol quotidiennement était associé à une diminution du comportement perturbé (328). Des réactions indésirables telles la fatigue, la somnolence et l'euphorie ont été rapportées chez les patients traités au dronabinol. Une étude pilote ouverte de six patients suggère qu'une dose en soirée de 2,5 mg de dronabinol réduit l'activité motrice nocturne et l'agitation chez ceux gravement atteints par la maladie (329).
4.6.7 Inflammation
La capacité des cannabinoïdes à supprimer la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires est bien documentée et pourrait avoir des applications thérapeutiques contre les maladies ayant une composante inflammatoire sous-jacente (330,331).
4.6.7.1 Maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn, colite)
Il n'existe aucun rapport d'essai clinique sur les effets des cannabinoïdes dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MII). Cependant, des rapports anecdotiques indiquent que les patients souffrant des MII peuvent voir leurs symptômes soulagés en fumant de la marihuana. Les récepteurs cannabinoïdes sont exprimés dans le système nerveux entérique, dans l'épithélium du côlon chez les humains et dans bon nombre de lignées cellulaires épithéliales du côlon (332,333). De plus, les cannabinoïdes semblent remplir plusieurs fonctions de l'appareil digestif, y compris la régulation de la production de l'acide gastrique, la motilité gastrointestinale, la sécrétion et le transport des ions et la sensation et l'inflammation viscérales (article de revue (334)). Les biopsies intestinales prélevées chez les patients atteints de MII, dont les colites ulcéreuses, la maladie de Crohn, les diverticules et la maladie coeliaque montrent une augmentation de l'expression des récepteurs CB ou une amélioration des niveaux endocannabinoïdes, ou les deux (335,332,336,337). Des expériences pré-cliniques chez des modèles animaux de MII portent à croire que les cannabinoïdes et les endocannabinoïdes pourraient limiter l'inflammation intestinale par l'entremise de l'activation des récepteurs CB (338,339,340,341,342,343). Bien que les résultats des telles études soient encourageants, davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer si les cannabinoïdes sont bénéfiques aux patients atteints de MII.
4.6.7.2 Maladies inflammatoires de la peau (dermatite, psoriasis, prurit)
La peau possède un système endocannabinoïde (SEC) (344). Les récepteurs CB1 et CB2 sont exprimés dans bon nombre de cellules cutanées, y compris les kératinocytes épidermiques, les nerfs cutanés et les fibres nerveuses, les cellules sébacées, les cellules myoépithéliales des glandes sudoripares eccrines et du passage naturel des glandes sudoripares, des mastocytes et des macrophages (345). De plus, les éléments du SEC ont été décelés dans les kératinocytes épidermiques humains (346). Le SEC semble réguler l'équilibre entre la prolifération, la différentiation et l'apoptose des kératinocytes; il peut par conséquent jouer un rôle dans l'homéostasie cutanée et des maladies comme le psoriasis, caractérisé par la prolifération et l'inflammation des kératinocytes (346,347,344).
Les résultats d'études précliniques sur le rôle des cannabinoïdes dans la modulation des réactions allergiques cutanées sont contrastés. Certaines études suggèrent un rôle protecteur alors que d'autres suggèrent un rôle antagoniste (article de revue (344)). Dans des études cliniques, le prurit induit à titre expérimental et déclenché par l'histamine a été réduit par l'administration périphérique de l'agoniste des récepteurs cannabinoïdes HU210, et l'augmentation du débit sanguin cutané et les réactions éruptives facilitées par les neurogènes qui l'accompagne ont été atténuées (348). Dans une autre étude, du HU210 appliqué de façon topique a réduit de manière importante la perception de la douleur chez les sujets humains, suivant l'administration de capsicine et a réduit l'hyperalgésie au chaud et l'allodynie évoquée au toucher sans aucun effet psychomimétique (349). Par conséquent, il est possible que les cannabinoïdes aient valeur thérapeutique dans le traitement de certaines maladies inflammatoires de la peau (comme le psoriasis, le prurit et la dermatite), mais davantage de recherches sont nécessaires. D'un autre côté, il y a eu certains exposés de cas d'urticaire de contact suivant l'exposition aux fleurs de cannabis, et une extrême sensibilisation au THC et au cannabinol a aussi été documentée dans un modèle animal de dermatite de contact (350,351).
4.6.8 Dysfonction vésicale
La dysfonction vésicale se produit chez la plupart des patients souffrant de la sclérose en plaques (SP) ou de traumatisme médullaire (352). Les plaintes les plus fréquentes sont une augmentation de la pollakiurie, une miction impérieuse, une incontinence par impériosité et une incontinence réflexe (353). Les récepteurs cannabinoïdes sont exprimés dans le détrusor et l'urothélium vésical humain (354,355), et pourraient aider à réguler le tonus du détrusor et la contraction vésicale ainsi qu'influencer les voies de la réaction nociceptive de la vessie (article de revue (355)).
Une enquête effectuée auprès de patients atteints de la SP consommant régulièrement du cannabis pour soulager leurs symptômes de problèmes urinaires a indiqué que plus de la moitié ont affirmé une amélioration de la miction impérieuse (356). Une étude pilote ouverte de 16 semaines sur les extraits à base de cannabis (Sativex® suivi de 2,5 mg de THC seulement) contre la dysfonction vésicale chez 15 patients atteints de la SP avancée a indiqué une diminution notable de la miction impérieuse, du nombre et du volume des épisodes d'incontinence, de leur fréquence et de la nycturie (357). Des améliorations ont aussi été remarquées dans l'auto-évaluation de la douleur et de la qualité du sommeil des patients. Un essai contrôlé randomisé subséquent de 250 patients atteints de la SP a suggéré un effet clinique du cannabis administré par voie orale (2,5 mg de THC ou 1,25 mg de cannabidiol (CBD), avec < 5 % d'autres cannabinoïdes par capsule, jusqu'à un maximum de 25 mg/jour) sur les épisodes d'incontinence (352).
4.6.9 Propriétés anticancéreuses
Les résultats d'études in vitro et chez l'animal suggèrent que les cannabinoïdes et les endocannabinoïdes inhibent la croissance tumorale et la progression de plusieurs types de cancer, y compris le gliome, le glioblastome, le cancer du sein, de la prostate, de la thyroïde, le carcinome du côlon, la leucémie et les tumeurs lymphoïdes (articles de revue (358,359)). Les agonistes cannabinoïdes semblent avoir un mécanisme d'action bimodal avec de faibles concentrations pro-proliférantes et de fortes concentrations ayant des effets anti-proliférants (358).
Il n'existe qu'un rapport d'étude clinique sur le THC pour traiter le cancer (360). Dans cette étude pilote, neuf patients atteints de glioblastome ayant échoué à la chirurgie standard et à la radiothérapie, et qui présentaient une évidente progression de la tumeur et un indice de Karnofsky minimal de 60 ont été traités avec entre 20 et 40 µg de THC intracrânien par jour (avec des doses jusqu'à entre 80 et 180 µg par jour). La médiane de la durée du traitement a été de 15 jours (360). Alors que l'administration intracrânienne de THC semblait être bien tolérée, l'effet du THC sur la survie du patient demeure obscur. Néanmoins, in vitro, le THC a inhibé la prolifération et a diminué la viabilité des cellules tumorales isolées prélevées par biopsies de glioblastome très probablement par la combinaison de l'interruption du cycle cellulaire et d'apoptoses (360,359). Une étude in vitro plus récente suggère que le cannabidiol améliore les effets inhibitoires du THC sur la prolifération et la survie cellulaire du glioblastome chez les humains (359).
5.0 Contre-indications
Les contre-indications qui s'appliquent au Sativex® ou au Marinol® (voir la monographie des produits) s'appliquent également à la consommation de la marihuana. La marihuana est contre-indiquée chez toute personne de moins de 18 ans ainsi que tout patient ayant un historique d'hypersensibilité aux cannabinoïdes ou à la fumée. La marihuana ne devrait pas être administrée aux patients ayant une maladie du foie, des reins ou cardio-pulmonaire, ou ayant un historique de troubles psychiatriques, plus particulièrement de la schizophrénie. Elle est aussi contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer qui ne prennent pas de contraceptif fiable, ainsi qu'à celles qui planifient une grossesse, qui sont enceintes ou qui allaitent. On décourage également les hommes qui planifient avoir une famille d'en consommer. La marihuana peut aussi exacerber les effets dépresseurs des sédatifs sur le SNC, y compris l'alcool. La combinaison de la consommation de marihuana avec d'autres médicaments pourrait accroître l'incidence des effets indésirables (voir la section 7.3).
6.0 Mises en garde
La dose fumée de marihuana est difficile à estimer et est influencée par la source de la matière végétale, son traitement et par différentes techniques de fumage. Ces dernières comprennent la profondeur de l'inhalation, la retenue de la respiration, le nombre et la fréquence des bouffées ainsi que la quantité de la cigarette fumée. La consommation par voie fumée devrait être progressive et devrait cesser si le patient commence à ressentir les effets suivants : une désorientation, des étourdissements, de l'ataxie, de l'agitation, de l'anxiété, une tachycardie et une hypotension orthostatique, une dépression, des hallucinations ou une psychose.
La marihuana est une des drogues illicites les plus consommées, elle peut produire une dépendance physique et a un potentiel toxicomanogène (361,362). La drogue a des effets complexes sur le SNC et peut causer des déficiences cognitives et de la mémoire, des changements de l'humeur, une perception altérée et une diminution du contrôle des impulsions (363,364,365,366). Les patients doivent être supervisés lors de la première administration.
Tout patient qui présente une réaction psychotique à la marihuana doit cesser sa consommation immédiatement et être gardé sous observation jusqu'à ce que son état mental normal ne soit recouvert.
Dangers professionnels : Les patients qui consomment de la marihuana devraient recevoir une mise en garde de ne pas conduire ou de ne pas entreprendre de tâches dangereuses, comme utiliser de la machinerie lourde, parce que la défaillance de la vigilance mentale et de la coordination physique peut diminuer leur capacité d'accomplir ces tâches (367). Cette défaillance peut durer jusqu'à plus de 24 heures après avoir fumé en raison de la longue demi-vie du THC.
Grossesse : L'usage de la marihuana pendant la grossesse devrait être évité car il existe une preuve des problèmes de développement à long terme chez les enfants exposés à la marihuana in utero (368,369).
Allaitement : Les cannabinoïdes sont excrétés dans le lait humain et peuvent être absorbés par le nourrisson (370,371). À cause des risques possibles pour l'enfant, les femmes qui allaitent ne devraient pas consommer de marihuana.
7.0 Précautions
7.1 Généralités
Le rapport risques/avantages de la consommation de marihuana doit être évalué avec soin chez les patients souffrant des affections médicales suivantes en raison de la variation individuelle de la réaction et de la tolérance à ses effets ainsi que de la difficulté concernant la posologie indiquée à la section 3.0 :
- La marihuana devrait être consommée avec prudence chez les patients qui présentent des troubles cardiaques à cause d'une hypotension occasionnelle, d'une hypertension possible, d'une syncope ou d'une tachycardie.
- La marihuana fumée n'est pas recommandée aux patients ayant une insuffisance respiratoire comme l'asthme ou une bronchopneumopathie chronique obstructive.
- La marihuana devrait être consommée avec prudence chez les patients ayant un antécédent de toxicomanie, dont l'abus d'alcool, parce qu'ils peuvent être plus enclins à abuser de la marihuana, qui est elle-même une substance dont on abuse fréquemment.
- Les patients souffrant de manie, de dépression ou de schizophrénie devraient être sous surveillance psychiatrique étroite s'ils consomment de la marihuana, car elle peut exacerber ces maladies.
- La marihuana devrait être consommée avec précaution par les patients recevant une thérapie concomitante avec des sédatifs, des hypnotiques ou d'autres médicaments psychoactifs à cause du potentiel d'effets additifs ou synergétiques sur le SNC.
- Les patients devraient être informés des effets négatifs sur la mémoire et devraient signaler tout changement mental ou comportemental qui se produit après avoir fumé de la marihuana.
- On devrait fortement conseiller aux patients atteints d'une hépatite C chronique de s'abstenir de consommer du cannabis quotidiennement car cela est prédicateur d'aggravation de stéatose chez ces personnes (372).
7.2 Dépendance et sevrage
La tolérance et la dépendance psychologique et physique peuvent se produire par la consommation prolongée de marihuana (27,373). La tolérance aux effets cardiovasculaires se produit rapidement, mais la dépendance est plus lente à développer et semble plus probable à une posologie plus élevée et plus fréquente (374,375).
7.3 Interactions médicamenteuses
L'interaction la plus importante d'un point de vue clinique pourrait se produire lorsque le cannabis est consommé avec d'autres dépresseurs du SNC comme des sédatifs hypnotiques ou l'alcool. Certaines études ont indiqué une augmentation des effets dépresseurs du SNC lorsque l'on consomme de la marihuana et de l'alcool en même temps (376,377).
Les substances qui inhibent les isoenzymes CYP2C9 et 3A4 telles que les macrolides (clarithromycine et érythromycine), les antimycotiques (itraconazole, fluconazole, kétoconazole, miconazole), les antagonistes du calcium (diltiazem, vérapamil), les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir), l'amiodarone et l'isoniazide peuvent augmenter la biodisponibilité du THC ainsi que la possibilité d'effets secondaires relatifs au THC (52). Les médicaments qui accélèrent le métabolisme du THC par l'entremise des isozymes 2C9 et 3A4 comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la troglitazone et le millepertuis perforé peuvent réciproquement diminuer la biodisponibilité du THC et par conséquent, son efficacité s'ils sont utilisés en contexte thérapeutique (52). Le THC, le CBD et le CBN inhibent les isozymes CYP comme le CYP1A1, le 1A2 et le 1B1 (83). Le cannabis peut par conséquent augmenter la biodisponibilité des médicaments métabolisés par ces enzymes. Elles comprennent l'amitriptyline, la phénacétine, la théophylline, le granisétron, la dacarbazine et la flutamide (83). Les patients qui prennent du fentanyl (ou des opioïdes connexes) et des médicaments antipsychotiques (clozapine ou olanzapine) peuvent s'exposer au risque des effets indésirables (86,85,87). Les cliniciens devraient par conséquent être au courant des autres médicaments que le patient prend et les surveiller étroitement lorsqu'ils consomment ces médicaments en même temps que du cannabis ou des cannabinoïdes.
7.4 Dépistage de drogues
En raison de la longue demi-vie de l'élimination des cannabinoïdes et de leurs métabolites, les tests de dépistage de cannabinoïdes peuvent être positifs des semaines après la dernière consommation de marihuana (378,379).
8.0 Effets indésirables
8.1 Carcinogenèse et mutagénèse
Alors qu'il existe plusieurs études cellulaires et moléculaires qui fournissent une preuve solide que la marihuana fumée est carcinogène (résumé dans (27)), des preuves épidémiologiques d'un lien entre la consommation de la marihuana et le cancer sont encore non concluantes. Une étude épidémiologique auprès de clients relativement jeunes d'une organisation de soins de santé intégrés (OSSI) a permis de constater un nombre accru d'hommes atteints d'un cancer de la prostate chez les fumeurs de cannabis et de substances autres que le tabac (380). Aucune autre association n'a été démontrée entre la consommation de marihuana et d'autres cancers; toutefois, l'étude était limitée par les facteurs démographiques de la clientèle de l'OSSI et par les faibles expositions à la marihuana. Une étude de cas contrôlée laisse supposer que la consommation de marihuana augmente le risque de cancer de la tête et du cou (RC 2,6; IC de 1,1 à 6,6) selon une forte association dose-réaction, comparativement au groupe contrôle non fumeur (381). Les auteurs remarquent de nombreuses limites à leur étude comme une insuffisance de la notification, un rapport inexact des doses de marihuana, la sensibilité des mesures utilisées et une faible puissance. En 2006, une vaste étude de cas contrôlée basée sur la population impliquant 1 212 nouveaux cas de cancer et 1 040 cas témoins sans cancer n'a pas conclu de relation statistiquement significative entre la consommation à long terme du cannabis et le cancer des poumons et du tractus aéro-digestif supérieur (382). Toutefois, en 2008, une plus petite étude cas-témoin chez de jeunes adultes (âgés de ≤ 55 ans) qui a examiné 79 cas de cancer du poumon et 324 sujets témoins a indiqué que le risque de cancer du poumon augmentait de 8 % (95 % IC entre 2 et 15 %) pour chaque année de joint de cannabis fumé après un ajustement de la consommation de cigarettes (383).
8.2 Voies respiratoires
Des prélèvements des muqueuses prises chez les fumeurs chroniques de marihuana qui ont affirmé ne fumer que de la marihuana ont démontré de nombreux changements histopathologiques, y compris une hyperplasie des cellules basales, une stratification, une hyperplasie des cellules caliciformes, une désorganisation cellulaire, une inflammation, un épaississement de la membrane basale et une métaplasie des cellules squameuses (384). Toutefois, l'étude n'a employé qu'un petit nombre de sujets et reposait sur la précision et l'intégrité des rappels des sujets pour établir les conditions de consommation par la fumée ainsi que la fréquence et la durée de la consommation. Des études épidémiologiques ont permis de constater un faible changement de la fonction pulmonaire moyenne chez les grands fumeurs de cannabis, y compris une réduction du volume expiratoire forcé par seconde (VEM1), une augmentation des résistances aériennes et une diminution de la conductance aérienne (385,13,386). Les grands consommateurs chroniques de cannabis présentaient des symptômes de bronchite, y compris une respiration sifflante, la production de mucosité et une toux chronique, et la consommation par fumée de cannabis à long terme peut être un facteur de risque de bronchopneumopathie chronique obstructive plus tard dans la vie (30,387). Tous les changements étaient plus évidents chez les grands fumeurs chroniques, définis comme ceux qui ont fumé plus de trois joints par jour pendant 25 ans (380,388). Les effets sur le système de défense des voies respiratoires peuvent augmenter le risque d'infection chez les consommateurs chroniques (389); toutefois, d'autres études épidémiologiques sont nécessaires afin d'établir une relation de cause à effet entre la fumée de marihuana et l'infection respiratoire.
8.3 Système immunitaire
Les cannabinoïdes semblent avoir de puissantes propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives (390); toutefois, les effets de la fumée de marihuana sur le système immunitaire humain demeurent incertains. Une importante préoccupation concernant les fumeurs de marihuana positif au VIH est qu'il est possible qu'ils soient plus vulnérables que les autres fumeurs de marihuana aux effets immunosuppresseurs de cette drogue ou qu'ils risquent d'être exposés aux organismes infectieux associés à la matière végétale de la marihuana (116). Un groupe d'études a en partie abordé cette préoccupation-là. Dans une étude, les patients atteints du VIH et suivant une thérapie antirétrovirale stable ont été randomisés à la marihuana fumée ou au dronabinol et n'ont démontré aucun changement dans le dénombrement des lymphocytes T CD4+ et CD8+, des cellules B, des cellules NK et bon nombre d'autres paramètres, comparativement au placebo, sur une période de 21 jours (391). Une étude longitudinale avec 481 hommes infectés par le VIH ayant consommé de la marihuana et qui ont été suivis sur une période moyenne de 5 ans, a indiqué que, alors que la marihuana était habituellement associée à un dénombrement cellulaire plus élevé en CD4+ chez les hommes infectés et non infectés, aucune association clinique notable, indésirable ou non, entre la consommation de marihuana et le dénombrement cellulaire ainsi que les pourcentages des lymphocytes T n'a pu être établi (392). La consommation de marihuana n'était également pas associée à une augmentation du taux de progression du SIDA chez les personnes atteintes du VIH (393). Dans une autre étude, la marihuana fumée a été associé à de plus faibles concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase (IP) indinavir et nelfinavir; le dronabinol ou le placebo ont été sans effet (85). Toutefois, la diminution des niveaux d'IP n'était pas associée à une augmentation de la charge virale ou à des changements dans le dénombrement cellulaire des CD4+ ou des CD8+ (132). Néanmoins, les résultats d'expériences in vitro et in vivo chez les animaux suggèrent que les cannabinoïdes ont des conséquences sur les interactions entre le virus et les cellules hôtes (394); le traitement aux cannabinoïdes était associé à une augmentation de la réplication des virus HSV-2, VIH-1, KSHV, d'influenza, et du VSV ou à une augmentation des mesures de succédanés de l'infection dans ces modèles (395,396,397,398,399,400). Chez les humains, fumer de la marihuana a été associé à de plus faibles résultats chez les patients atteints d'hépatite C chronique (401,402). Une mise en garde doit également être effectuée au moment de prescrire de la marihuana aux patients qui entreprennent une chimiothérapie contre le cancer chez qui le système immunitaire pourrait être compromis (116).
8.4 Appareil génital et système endocrinien
Les résultats d'études épidémiologiques chez les humains qui examinent les données néonatales à court terme chez les femmes qui ont fumé du cannabis au cours de la grossesse sont équivoques; certains indiquent une réduction du poids et de la grandeur du bébé à la naissance (403,404,405,406), ou une légère augmentation du risque de mort subite du nourrisson (407), alors que d'autres n'indiquent aucun effet (408,409,410). D'un autre côté, il semble y avoir certains effets à long terme sur le développement de l'enfant nés de mères qui ont consommé de la marihuana au cours de la grossesse. Deux études longitudinales de 20 ans (article de revue (368)), et confirmées par une troisième (369), indiquent que cette exposition in utero influe négativement sur le comportement attentionnel et sur les analyses visuelles ou les vérifications d'hypothèses, mais pas sur les résultats normalisés du QI. Ces effets comportementaux semblent avoir une influence négative sur des aspects de la fonction exécutive dans les années subséquentes.
Des données laissent entendre que les cannabinoïdes s'accumulent dans le lait maternel des mères qui fument du cannabis et sont transférés aux nouveaux-nés par l'allaitement (370,411). Dans une étude cas-témoin (412), l'exposition à la marihuana par le lait maternel au cours du premier mois après la naissance serait associée à une diminution du développement moteur du bébé à un an.
Les effets de la marijuana et du THC sur le sperme humain ont été examinés in vivo et in vitro (413,414,415). Une diminution marquée du nombre de spermatozoïdes, de leur motilité et de la concentration du sperme ainsi qu'une augmentation anormale de la morphologie du sperme ont été observés chez les hommes qui ont fumé de la marihuana (de 8 à 20 cigarettes/jour) pendant 4 semaines (413). Dans une étude in vitro, la motilité des spermatozoïdes et les réactions acrosomiques étaient diminués dans les fractions du sperme de 90 % et de 45 %; la fraction de 90 % est celle ayant le plus de potentiel fertilisant et la fraction de 45 % constitue une sous-population plus rare (415). Une diminution de la motilité du sperme a été observée dans les deux fractions aux concentrations de THC similaires à celles atteintes de façon récréative (0,32 et 4,8 µM) et dans la fraction à 45 %, à des concentrations de THC généralement vues de façon thérapeutique (0,032 µM). L'inhibition de la réaction acrosomique n'a été observée qu'à la concentration testée la plus élevée (4,8 µM) dans la fraction de 90 %, alors que celle à 45 % a indiqué une diminution des réactions acrosomiques dans les trois concentrations de THC. Ces effets ont la possibilité d'endommager les fonctions essentielles du sperme et la fertilité chez les hommes, particulièrement chez ceux qui sont près d'être stériles (415).
8.5 Système cardiovasculaire
L'effet physiologique aigu le plus constant de la marihuana fumée est une tachycardie liée à la dose (416). Bien que ces changements cardiovasculaires ne soient habituellement pas un problème chez les jeunes consommateurs en santé, la tachycardie causée par le cannabis fumé peut être problématique chez ceux qui souffrent déjà de troubles cardiaques ou d'angine (27). On a constaté que l'inhalation de fumée de cannabis réduit de 50 % la quantité d'exercice nécessaire pour causer une crise d'angine (417) et a été associée à un risque relatif accru d'infarctus du myocarde non mortel la première heure après avoir fumé (418). Cela peut être attribuable à l'augmentation relative due au THC du débit cardiaque, de la demande d'oxygène du myocarde, des niveaux de catécholamines, de la carboxyhémoglobine ainsi que d'une hypotension posturale (416,419,420). Alors que l'on observe une tachycardie chez les consommateurs occasionnels et chroniques, la tolérance se développe assez rapidement et le degré de tachycardie diminue avec la consommation. Après environ 8 à 10 jours de dosage constant de 10 mg de THC par jour (l'équivalent de 80 à 100 mg de marihuana contenant 10 % de THC), on a observé une bradycardie avec une diminution de la pression sanguine en position couchée (421).
Le cannabis est aussi connu pour causer de la vasodilatation périphérique, une hypotension posturale et une rougeur de la conjonctive caractéristique après avoir fumé (422).
Les patients atteints du SIDA peuvent être à risque accru d'éprouver des effets cardiovasculaires indésirables à cause des interactions entre le cannabis et leurs médicaments antirétroviraux, comme le ritonavir, qui a été associé à des activités cardiovasculaires indésirables (423).
8.6 Foie
Des études récentes indiquent une forte implication du système endocannabinoïde dans les maladies du foie chroniques (424,425,426,427,428). Des études avec des patients atteints d'hépatite C chronique indiquent une association importante entre la fumée de cannabis quotidienne et une fibrose modérée à grave (402), ainsi qu'être un prédicteur de la progression de la fibrose (401). Une autre étude a démontré que l'usage quotidien du cannabis était un prédicteur de la gravité de la stéatose chez ces personnes (372). La stéatose est un prédicteur indépendant de la progression de la fibrose et un facteur établi d'une faible réaction à la thérapie antivirale (429). Les auteurs recommandent que les patients atteints d'hépatite C chronique soient bien avisés de s'abstenir de consommer du cannabis quotidiennement. En revanche, une étude menée par Sylvestre et al. (430) indique qu'une consommation modeste de cannabis (définie comme toute consommation inférieure à celle quotidienne) verrait des avantages symptomatiques et virologiques pour certains patients suivant un traitement contre l'hépatite C.
8.7 Système nerveux central
Les effets indésirables les plus fréquents signalés des cannabinoïdes impliquent le système nerveux central (SNC). Les plus communs entourant le SNC en essai clinique contrôlé avec le Marinol® et le Sativex® sont des réactions semblables à une intoxication, y compris la somnolence, des étourdissements et la défaillance transitoire des fonctions sensorielles et perceptives (53,55). Un « high » (rire facile, exaltation, conscience accrue) avec le Marinol® a été rapporté chez 24 % des patients le recevant comme antiémétique et chez 8 % des patients le recevant comme stimulant de l'appétit (53). Les étourdissements ont été l'effet d'intoxication le plus souvent rapporté avec Sativex® avec 35% des patients qui titraient leur dose; l'incidence étant d'environ 25 % avec usage prolongé (431). Toute autre effet semblable à une intoxication sont signalés par moins de 5 % des consommateurs (à l'exception de la somnolence (7 %)) (431). D'autres effets signalés concernant le Sativex® sont la désorientation et la dissociation. Les effets sur le SNC du Marinol® comprennent aussi la paresthésie, les distorsions visuelles (toutes à 3 %), la paranoïa, la dépersonnalisation (chacune à 2 %) et la désorientation accompagnée de confusion (1 %) (55).
8.7.1 Cognition
Les effets de la consommation de cannabis sur la cognition ont été examinés par Lundqvist (432). La marihuana entrave la cognition, y compris la mémoire à court terme, l'attention, la concentration, les fonctions exécutives et la visuoperception (433,365,434). Le test de mémoire de chiffres a été utilisé pour estimer les effets du cannabis sur la mémoire récente, mais les résultats sont incohérents. Les différences peuvent être attribuables au dosage utilisé, à la méthode de fumage ou si le test de mémoire de chiffres évalue le rappel vers l'avant ou vers l'arrière (435). L'intoxication au cannabis entrave de façon notable la capacité d'apprendre des listes de mots et des nouvelles et de s'en rappeler (436).
Les effets à long terme du cannabis sur la cognition demeurent controversés. Certaines études ont indiqué une association positive entre la consommation de cannabis et le déficit intellectuel (437,438,439) ou ont laissé entendre une persistance du déficit intellectuel après l'abstinence (440,441,433,365), tandis que d'autres n'ont pas trouvés de lien entre la consommation de cannabis et le déclin cognitif à long-terme (440,441). Les limites méthodologiques et l'absence d'effets puissants ont contribué aux difficultés de l'évaluation des effets de la consommation chronique et pourraient aider à expliquer les divergences entre études (442,443). Néanmoins, les études suggèrent généralement que les consommateurs chroniques de marihuana souffrent, à divers degrés, de troubles cognitifs qui ont le potentiel de durer longtemps (35).
8.7.2 Performance psychomotrice
L'exposition au cannabis altère la performance psychomotrice (27) et les patients doivent être avertis de ne pas conduire après avoir fumé de la marihuana. Une étude par permutation, contrôlée, en double aveugle comparant les effets d'une dose moyenne de dronabinol (20 mg) et de deux décoctions de lait au chanvre contenant des doses moyennes (16,5 mg) ou élevées (45,7 mg) de THC a indiqué une déficience importante de plusieurs habiletés de performance nécessaires à une conduite prudente (444). La diminution de la performance semble moins importante chez les grands fumeurs de cannabis comparativement aux fumeurs occasionnels (27). Il a été suggéré que, contrairement à l'alcool, les fumeurs de cannabis sont conscients de leur degré d'intoxication et compensent en étant très prudents. Pour la conduite automobile ces comportements de prudence se traduisent par une réduction de la vitesse, moins de dépassements et une augmentation de la distance entre les véhicules (445,446). D'autres sont en désaccord avec cette affirmation (447). De toute façon, les personnes sont touchées différemment par une exposition prolongée à la marihuana et il existe certaines preuves d'effets psychomoteurs plus importants chez les adolescents (448).
8.7.3 Effets psychiatriques
8.7.3.1 Réactions aiguës
L'usage de cannabis est associé à des épisodes de psychose aiguë autant chez les consommateurs réguliers que les profanes. Deux exposés de cas de sujets sains ayant participé à un essai contrôlé randomisé (ECR) qui mesurait les effets du cannabis administré par voie orale (y compris le dronabinol ou des décoctions de cannabis) sur les performances psychomotrices ont indiqué des réactions psychotiques aiguës suivant l'exposition au cannabis (449). Les sujets ne présentaient pas d'historique psychiatrique ni ne consommait d'autres drogues en même temps, mais étaient des consommateurs réguliers « occasionnels » de cannabis. Dans un autre ECR, 22 sujets sains consommant aussi du cannabis à l'occasion sans drogue concomitante, et sans troubles psychiatriques, ont reçu des doses par intraveineuse de Δ9-THC égalant les pics des niveaux de THC plasmatique atteints en fumant des cigarettes de cannabis contenant de 1 à 3,5 % de Δ9-THC (450). L'administration de drogue a été associée à une gamme d'effets cognitifs et comportementaux aigus et passagers, dont la méfiance, le délire paranoïde et la mégalomanie, une désorganisation conceptuelle et des illusions. Une dépersonnalisation, une déréalisation, des perceptions sensorielles déformées, des perceptions du corps altérées, des sensations d'irréalité et une extrême lenteur du temps ont également été signalés. De plus, un affect émoussé, des rapports plus rares, un manque de spontanéité, une débilité psychomotrice et un retrait émotionnel ont été observés. Une autre étude a fait mention de résultats semblables (451). Des réactions psychotiques à court terme semblables ont également été documentées chez certains consommateurs profanes de cannabis (452,30,449).
8.7.3.2 Dépression
Alors que le lien entre la consommation de la marihuana et la dépression est une préoccupation croissante, la recherche sur ce sujet est relativement rare et contradictoire. Une revue de la littérature en 2003 a signalé que le degré de comorbidité entre les grands consommateurs de cannabis, ou ceux dont la consommation est problématique, et la dépression dans les enquêtes auprès de la population générale dépasse le nombre prévu par le hasard (453). Les auteurs relèvent également une faible association entre la consommation régulière précoce ou celle problématique et la dépression plus tard dans la vie. Cependant les limites de la recherche disponible sur le cannabis et la dépression, y compris la méthodologie, ainsi que les mesures de consommation du cannabis et de la dépression ont également été soulignées. Une étude menée aux États-Unis avec des adultes (454) et utilisant des données d'enquêtes nationales longitudinales (n=8 759) a indiqué que les chances de développer une dépression chez ceux qui avaient consommé de la marihuana dans la dernière année étaient 1,4 fois plus élevées que celles chez les non consommateurs. Toutefois, après un ajustement des différences de groupes, l'association n'était plus statistiquement significative. Dans une étude faite en 2008, le même groupe a étudié la relation entre la consommation de cannabis et la dépression parmi les jeunes en se servant d'une cohorte longitudinale de 1 494 adolescents. Semblable à l'étude chez les adultes, les résultats n'ont pas démontré de relation de cause à effet entre les problèmes des consommateurs de cannabis à l'adolescence et la dépression chez les jeunes adultes (455). En revanche, une autre étude faite aux États-Unis (456) fondée sur les résultats de l'enquête « National Epidemiological Survey on Alcohol and Related Conditions » (n= 43 093), a indiqué que la dépression majeure était associée de façon significative aux troubles liés à l'utilisation du cannabis au cours de la vie et à la dépendance . Une étude menée en 2007 qui a utilisé les données de la « Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study » (NEMESIS) a trouvé une faible augmentation du risque d'un premier épisode de dépression (RC 1,62; 1,06-2,48) après avoir contrôlé les facteurs confusionnels élevés (457). Plus important encore dans cette étude était le risque élevé de trouble bipolaire (RC 4,98; 1,80-13,81) associé à la consommation de cannabis. Il y avait une relation dose-effet entre le risque de « tout trouble de l'humeur » et la consommation de cannabis presque quotidienne et hebdomadaire, mais pas avec une consommation moins fréquente. Une enquête auprès de 248 étudiants d'écoles françaises a indiqué que les consommateurs de cannabis présentaient des taux significativement plus élevés de comportements suicidaires, de dépression et de symptômes de l'anxiété, comparativement à ceux qui n'en consommaient pas (458). En conclusion, alors qu'il est possible qu'il existe une relation entre le cannabis et la dépression, davantage d'études sont nécessaires pour établir une relation de cause à effet.
8.7.3.3 Schizophrénie et psychose
Les personnes atteintes de schizophrénie ou ayant un historique familial de ce trouble ont un plus grand risque de souffrir des effets psychiatriques indésirables de la marihuana (364). De façon intéressante, des études sur la génétique démontrent un lien entre les variantes alléliques du gène récepteur cannabinoïde (CNR1) et la susceptibilité aux troubles de l'humeur (459,460). Une grande consommation de marihuana peut aggraver les symptômes psychotiques et causer davantage de rechute et ceux qui consomment de la marihuana ont plus de risques d'avoir un faible pronostic (461,462,315,27). La consommation de cannabis déclaré par l'intéressé a été associée à une augmentation du risque de développer une schizophrénie et ce risque était relié à la fréquence d'exposition à la marihuana durant l'adolescence (463). Une étude de cohortes de plus de 1000 enfants, suivis depuis la naissance jusqu'à l'âge de 26 ans, a indiqué une augmentation par 3 du risque de troubles psychotiques chez ceux qui consommaient du cannabis et a suggéré que l'exposition au cannabis chez les adolescents psychologiquement vulnérables devrait être fortement découragée (464). La relation entre la consommation de cannabis et les symptômes psychotiques a également été étudié chez une cohorte de 2 437 jeunes personnes (de 14 à 24 ans) ayant une prédisposition à la psychose plus grande que la moyenne et qui ont commencé à consommer du cannabis à l'adolescence (465). Les auteurs ont trouvé une relation dose-effet entre la fréquence de consommation de cannabis et le risque de psychose. Qui plus est, la consommation de cannabis était beaucoup plus forte chez les personnes ayant une prédisposition à la psychose. Bien que la consommation de cannabis augmente le risque de psychose, elle n'est qu'un facteur contributif parmi tant d'autres (466). Une examen systématique des données se rapportant à la consommation de cannabis et l'occurrence des résultats sur la santé mentale affective ou psychotique a indiqué une augmentation du risque de tout résultat psychotique chez les personnes qui avaient déjà consommé du cannabis, comparativement à ceux qui n'en ont jamais consommé (RC=1,41) (317). De plus, les conclusions semblent démontrer un effet relié à la dose, avec un plus grand risque chez les personnes qui ont consommé du cannabis plus souvent (RC=2,09).
8.7.3.4 Syndrome amotivationnel
Ce syndrome est utilisé pour décrire les personnes qui manifestent peu d'intérêt à l'école, au travail ou pour d'autres activités axées sur un objectif et qui se retirent des activités sociales (27). À ce jour, il n'existe pas de preuve convaincante pour montrer une relation de cause à effet entre la consommation de marihuana et ces caractéristiques comportementales (27). Plutôt, il semble que cette gamme de comportements résulte d'une intoxication chronique au cannabis, la désintoxication résultant dans la résolution des symptômes (364,467).
8.8 Tolérance et dépendance
La tolérance à la plupart des effets de la marihuana peut se développer après quelques doses et elle disparaît rapidement lorsque l'administration cesse (27). Chez des sujets normaux, la tolérance se développe aux effets de la marihuana sur l'humeur, la pression intra-oculaire, l'EEG, la performance psychomotrice, la nausée, ainsi que sur les effets cardiovasculaires (468,469). La dynamique de la tolérance diffère selon les effets et se manifeste plus facilement et rapidement pour certains effets que d'autres (470). Dans une étude la tolérance à certains des effets du cannabis s'est développée lorsque le THC a été administré par voie orale (30 mg quatre fois par jour) et aussi lorsqu'une dose à peu près équivalente a été fumée (cigarette de 3,1 %; 5 bouffées de 10 secondes chacune) (471). Dans les deux cas, il y a eu tolérance au « high », mais il n'y a eu aucune diminution de l'effet stimulant l'appétit, quelle que soit la voie d'administration.
Il est démontré que la dépendance au cannabis se produit avec une grande consommation de façon chronique (30,373). Dans le DSM-IV-TR, le terme « dépendance » est étroitement relié au concept d'addiction, qui peut ou non comprendre la dépendance physique et est caractérisé par la consommation, malgré les dommages et la perte de contrôle sur la consommation (472). La dépendance physique peut également survenir et produire des symptômes de sevrage lorsqu'il y a interruption de la consommation. Les symptômes de sevrage se produisent au cours du premier ou du deuxième jour suivant l'interruption de la consommation de cannabis (fumée ou par voie orale), et les pics des effets se produisent habituellement entre les jours 2 et 6; la plupart des symptômes se résorbent en une à deux semaines (473). Les symptômes les plus communs sont la colère ou l'agression, l'irritabilité, l'anxiété, l'agitation, une diminution de l'appétit ou une perte de poids, et des difficultés à dormir. Les symptômes moins communs comprennent une humeur dépressive, des frissons, des douleurs à l'estomac, des tremblements et la sudation.
9.0 Surdose et toxicité
Les valeurs de LD50 chez les rats ayant consommé une dose unique de THC ou d'extrait brut de marihuana par voie orale sont d'environ 1000 mg/kg (474). Les chiens et les singes peuvent tolérer des doses par voie orale considérablement plus élevées de THC ou d'extrait de marihuana de 3000 mg/kg (ou plus dans certains cas) (474). On estime la dose léthale de THC par intraveineuse chez les humains à 30 mg/kg (2100 mg/70 kg) (53). Des symptômes du SNC importants ont été observés avec des doses par voie orale de 0,4 mg/kg de Marinol® (53). Le cannabis produit souvent des effets physiques indésirables, à savoir généralement des étourdissements, une sédation, une intoxication, une maladresse, une bouche sèche, une pression sanguine affaiblie ou une accélération de la fréquence cardiaque (475). Ces effets indésirables sont généralement tolérables et ne sont pas différents de ceux observés avec d'autres médicaments (27). Les rares complications aiguës (telles que des attaques de panique, une psychose, des convulsions, etc.) qui se présentent en salle d'urgence peuvent être gérées par des mesures habituelles (476). Tel qu'indiqué pour la surdose de Marinol® (53), les signes et les symptômes observés avec la marihuana fumée sont une extension des effets psychomimétiques et physiologiques du THC. Si des symptômes psychiatriques perturbateurs apparaissent à la posologie prescrite, le patient devrait être observé de près dans un milieu calme et avec des mesures de soutien, notamment la rassurance.
Bibliographie
- Bazzaz, F. A., Dusek, D., Seigler, D. S., et Haney, A. W.(1975). Photosynthesis and cannabinoid content of temperate and tropical populations of Cannabis sativa. Biochemical Systematics and Ecology. 3: 15-18.
- British Medical Association. Therapeutic uses of cannabis. Amsterdam: Harwood Academic Publishers, 1997.
- de Meijer, E. The breeding of Cannabis cultivars for pharmaceutical end uses. Dans: The Medicinal Uses of Cannabis and Cannabinoids. Guy, G. W. ,Whittle, B. A. et Robson P. J., éditeurs. London: Pharmaceutical Press, 2004.
- Whittle, B. A. et Guy, G. W. Development of cannabis-based medicines: risk, benefit and serendipity. Dans: The Medicinal Uses of Cannabis and Cannabinoids. Guy, G. W., Whittle, B. A., et Robson, P. J., éditeurs. London: Pharmaceutical Press, 2004.
- Huestis, M. A. (2007). Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem.Biodivers. 4: 1770-1804.
- Ashton, C. H. (2001). Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br.J.Psychiatry. 178: 101-106.
- Santé Canada. Feuillet de renseignements sur la marihuana séchée (cannabis). 2008.
- Santé Canada. Feuillet de renseignements sur la marihuana séchée (cannabis spp.). Site web de Santé Canada. Santé Canada. 2005.
- Iversen, L. L. Is cannabis safe? The science of marijuana. New York, New York; Oxford University Press, 2000.
- Moir, D, Rickert, W. S., Levasseur, G., Larose, Y. et coll. (2007). A comparison of mainstream and sidestream marijuana and tobacco cigarette smoke produced under two smoking conditions. J. Chem. Res. Toxicol. 21: 494-502.
- Wu, T. C., Tashkin, D. P., Djahed, B., et Rose, J. E. (1988). Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco. N.Engl.J.Med. 318: 347-351.
- Petersen, R. C. (1979). Importance of inhalation patterns in determining effects of marihuana use. Lancet. 1: 727-728.
- Tashkin, D. P., Coulson, A. H., Clark, V. A., Simmons, M. et coll. (1987). Respiratory symptoms and lung function in habitual heavy smokers of marijuana alone, smokers of marijuana and tobacco, smokers of tobacco alone, and nonsmokers. Am.Rev.Respir.Dis. 135: 209-216.
- Baker, P. B., Taylor, B. J., et Gough, T. A. (1981). The tetrahydrocannabinol and tetrahydrocannabinolic acid content of cannabis products. J.Pharm.Pharmacol. 33: 369-372.
- Garrett, E. R. et Hunt, C. A. (1974). Physiochemical properties, solubility, and protein binding of delta9-tetrahydrocannabinol. J.Pharm.Sci. 63: 1056-1064.
- Fairbarn, J.W., Liebmann, J.A., et Rowan, M.G. (1976) The stability of Cannabis and its preparations on storage. J. Pharm. Pharmac. 28: 1-7.
- Thomas, B. F., Parker, V. L., Caddell, L. W., Jones, L. V. et coll. Composition and stability of a standard marihuana cigarette. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, C. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa, New Jersey: Humana Press, 1999.
- Mackie, K. (2008). Signaling via CNS cannabinoid receptors. Mol.Cell Endocrinol. 286: S60-S65.
- Cabral, G. A. Marihuana and the immune system. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, G. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa: Humana Press, 1999.
- Mackie, K. (2006). Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 46: 101-122.
- Hajos, N., Ledent, C., et Freund, T. F. (2001). Novel cannabinoid-sensitive receptor mediates inhibition of glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuroscience. 106: 1-4.
- Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di, Marzo, V et coll. (2009). Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol.Sci. 30: 515-527.
- Institute of Medicine. Cannabinoids and animal physiology. Dans: Marijuana and medicine: Assessing the science base. Joy, J. E., Watson, S. J., et Benson, J. A., éditeurs. Washington, DC: National Academy Press, 1999.
- Musty, R. E. Natural cannabinoids: interactions and effects. Dans: The medicinal uses of cannabis and cannabinoids. Guy, G. W, Whittle, B. A., et Robson, P. J., éditeurs. London: Pharmaceutical Press, 2004.
- Pertwee, R. G. (2005). Pharmacological actions of cannabinoids. Handb.Exp.Pharmacol. 1-51.
- Grisham, M. G. et Ferraro, D. P. (1972). Biphasic effects of 9 -tetrahydrocannabinol on variable interval schedule performance in rats. Psychopharmacologia. 27: 163-169.
- Institute of Medicine. First, do no harm: consequences of marijuana use and abuse. Dans: Marijuana and medicine: Assessing the science base. Joy, J. E., Watson, S. J., et Benson, J. A., éditeurs. Washington, DC: National Academy Press, 1999.
- Beaconsfield, P., Ginsburg, J., et Rainsbury, R. (1972). Marihuana smoking. Cardiovascular effects in man and possible mechanisms. N.Engl.J.Med. 287: 209-212.
- Perez-Reyes, M. (1990). Marijuana smoking: factors that influence the bioavailability of tetrahydrocannabinol. NIDA Res.Monogr. 99: 42-62.
- Hall, W. et Solowij, N. (1998). Adverse effects of cannabis. Lancet. 352: 1611-1616.
- Ameri, A. (1999). The effects of cannabinoids on the brain. Prog.Neurobiol. 58: 315-348.
- Barnett, G., Licko, V., et Thompson, T. (1985). Behavioral pharmacokinetics of marijuana. Psychopharmacology (Berl). 85: 51-56.
- Kelly, T. H., Foltin, R. W., et Fischman, M. W. (1993). Effects of smoked marijuana on heart rate, drug ratings and task performance by humans. Behav.Pharmacol. 4: 167-178.
- Fant, R. V., Heishman, S. J., Bunker, E. B., et Pickworth, W. B. (1998). Acute and residual effects of marijuana in humans. Pharmacol.Biochem.Behav. 60: 777-784.
- Hollister, L. E. (1998). Health aspects of cannabis: revisited. Int.J.Neuropsychopharmacol. 1: 71-80.
- Miller, L. L. Marihuana: Acute effects on human memory. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, C. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa, New Jersey: Humana Press, 1999.
- Heishman, S. J., Huestis, M. A., Henningfield, J. E., et Cone, E. J. (1990). Acute and residual effects of marijuana: profiles of plasma THC levels, physiological, subjective, and performance measures. Pharmacol.Biochem.Behav. 37: 561-565.
- Hansteen, R. W., Miller, R. D., Lonero, L., Reid, L. D. et coll. (1976). Effects of cannabis and alcohol on automobile driving and psychomotor tracking. Ann.N.Y.Acad.Sci. 282: 240-256.
- Leirer, V. O., Yesavage, J. A., et Morrow, D. G. (1991). Marijuana carry-over effects on aircraft pilot performance. Aviat.Space Environ.Med. 62: 221-227.
- Smiley, A. Marijuana: On-road and driving-simulator studies. Dans: The Health Effects of Cannabis. Kalant, H., Corrigall, W., Hall, W., et Smart, R., éditeurs. Toronto, Canada: Centre of Addiction and Mental Health, 1999.
- O'Kane, C. J., Tutt, D. C., et Bauer, L. A. (2002). Cannabis and driving: a new perspective. Emerg.Med.(Fremantle.). 14: 296-303.
- Agurell, S., Halldin, M., Lindgren, J. E., Ohlsson, A. et coll. (1986). Pharmacokinetics and metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol.Rev. 38: 21-43.
- Abrams, D. I., Vizoso, H. P., Shade, S. B., Jay, C. et coll. (2007). Vaporization as a Smokeless Cannabis Delivery System: A Pilot Study. Clin.Pharmacol.Ther. 82:572-578.
- Grotenhermen, F. (2003). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin.Pharmacokinet. 42: 327-360.
- Huestis, M. A. (2005). Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb.Exp.Pharmacol. 657-690.
- Ohlsson, A., Lindgren, J. E., Wahlen, A., Agurell, S. et coll. (1980). Plasma delta-9 tetrahydrocannabinol concentrations and clinical effects after oral and intravenous administration and smoking. Clin.Pharmacol.Ther. 28: 409-416.
- Gieringer, D. H. (2001). Cannabis "Vaporization". Journal of Cannabis Therapeutics. 1: 153-170.
- Gieringer, D., St Laurent, J., et Goodrich, S. (2004). Cannabis vaporizer combines efficient delivery of THC with effective suppression of pyrolytic compounds. Journal of Cannabis Therapeutics. 4: 7-27.
- Hazekamp, A., Ruhaak, R., Zuurman, L., van, Gerven J. et coll. (2006). Evaluation of a vaporizing device (Volcano) for the pulmonary administration of tetrahydrocannabinol. J.Pharm.Sci. 95: 1308-1317.
- Pomahacova, B., Van der Kooy, F., et Verpoorte, R. (2009). Cannabis smoke condensate III: the cannabinoid content of vaporised Cannabis sativa. Inhal.Toxicol. 21: 1108-1112.
- Cone, E. J., Johnson, R. E., Paul, B. D., Mell, L. D. et coll. (1988). Marijuana-laced brownies: behavioral effects, physiologic effects, and urinalysis in humans following ingestion. J.Anal.Toxicol. 12: 169-175.
- Office of Medicinal Cannabis. Medicinal Cannabis, Information for Health Care Professionals. The Netherlands; Ministry of Health, Welfare and Sports, 2008.
- Abbott Products Inc. Marinol. 2010.
- Iversen, L. L. The pharmacology of THC, the psychoactive ingredient in cannabis. Dans: The science of marijuana. New York, New York; Oxford University Press, 2000.
- GW Pharmaceuticals. Sativex. 2010.
- Brenneisen, R., Egli, A., Elsohly, M. A., Henn, V. et coll. (1996). The effect of orally and rectally administered delta 9-tetrahydrocannabinol on spasticity: a pilot study with 2 patients. Int.J.Clin.Pharmacol.Ther. 34: 446-452.
- Mattes, R. D., Shaw, L. M., Edling-Owens, J., Engelman, K. et coll. (1993). Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids. Pharmacol.Biochem.Behav. 44: 745-747.
- Perlin, E., Smith, C. G., Nichols, A. I., Almirez, R. et coll. (1985). Disposition and bioavailability of various formulations of tetrahydrocannabinol in the rhesus monkey. J.Pharm.Sci. 74: 171-174.
- Elsohly, M. A., Little, T. L., Jr., Hikal, A., Harland, E. et coll. (1991). Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters. Pharmacol.Biochem.Behav. 40: 497-502.
- Elsohly, M. A., Stanford, D. F., Harland, E. C., Hikal, A. H. et coll. (1991). Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from the hemisuccinate ester in monkeys. J.Pharm.Sci. 80: 942-945.
- Valiveti, S., Hammell, D. C., Earles, D. C., et Stinchcomb, A. L. (2004). Transdermal delivery of the synthetic cannabinoid WIN 55,212-2: in vitro/in vivo correlation. Pharm.Res. 21: 1137-1145.
- Valiveti, S., Kiptoo, P. K., Hammell, D. C., et Stinchcomb, A. L. (2004). Transdermal permeation of WIN 55,212-2 and CP 55,940 in human skin in vitro. Int.J.Pharm. 278: 173-180.
- Stinchcomb, A. L., Valiveti, S., Hammell, D. C., et Ramsey, D. R. (2004). Human skin permeation of Delta8-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. J.Pharm.Pharmacol. 56: 291-297.
- Harvey, D. J. Absorption, distribution and biotransformation of the cannabinoids. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, C. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa, New Jersey: Humana Press, 1999.
- Widman, M., Agurell, S., Ehrnebo, M., et Jones, G. (1974). Binding of (+)- and (minus)-delta-1-tetrahydrocannabinols and (minus)-7-hydroxy-delta-1-tetrahydrocannabinol to blood cells and plasma proteins in man. J.Pharm.Pharmacol. 26: 914-916.
- Garrett, E. R. et Hunt, C. A. (1977). Pharmacokinetics of delta9-tetrahydrocannabinol in dogs. J.Pharm.Sci. 66: 395-407.
- Wahlqvist, M., Nilsson, I. M., Sandberg, F., et Agurell, S. (1970). Binding of delta-1-tetrahydrocannabinol to human plasma proteins. Biochem.Pharmacol. 19: 2579-2584.
- Widman, M., Nilsson, I. M., Agurell, S., Borg, H. et coll. (1973). Plasma protein binding of 7-hydroxy- 1-tetrahydrocannabinol: an active 1-tetrahydrocannabinol metabolite. J.Pharm.Pharmacol. 25: 453-457.
- Truitt, E. B., Jr. (1971). Biological disposition of tetrahydrocannabinols. Pharmacol.Rev. 23: 273-278.
- Nahas, G. G. (2001). The pharmacokinetics of THC in fat and brain: resulting functional responses to marihuana smoking. Hum.Psychopharmacol. 16: 247-255.
- Pope, H. G., Jr., Gruber, A. J., Hudson, J. I., Huestis, M. A. et coll. (2002). Cognitive measures in long-term cannabis users. J.Clin.Pharmacol. 42: 41S-47S.
- Mura, P., Kintz, P., Dumestre, V., Raul, S. et coll. (2005). THC can be detected in brain while absent in blood. J.Anal.Toxicol. 29: 842-843.
- Gunasekaran, N., Long, L. E., Dawson, B. L., Hansen, G. H. et coll. (2009). Reintoxication: the release of fat-stored delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC) into blood is enhanced by food deprivation or ACTH exposure. Br.J.Pharmacol. 158: 1330-1337.
- Lemberger, L. (1973). Tetrahydrocannabinol metabolism in man. Drug Metab Dispos. 1: 461-468.
- Wall, M. E., Sadler, B. M., Brine, D., Taylor, H. et coll. (1983). Metabolism, disposition, and kinetics of delta-9-tetrahydrocannabinol in men and women. Clin.Pharmacol.Ther. 34: 352-363.
- Christensen, H. D., Freudenthal, R. I., Gidley, J. T., Rosenfeld, R. et coll. (1971). Activity of delta8- and delta9-tetrahydrocannabinol and related compounds in the mouse. Science. 172: 165-167.
- Perez-Reyes, M., Timmons, M. C., Lipton, M. A., Davis, K. H. et coll. (1972). Intravenous injection in man of 9 -tetrahydrocannabinol and 11-OH- 9 -tetrahydrocannabinol. Science. 177: 633-635.
- Huestis, M. A., Mitchell, J. M., et Cone, E. J. (1996). Urinary excretion profiles of 11-nor-9-carboxy-delta 9-tetrahydrocannabinol in humans after single smoked doses of marijuana. J.Anal.Toxicol. 20: 441-452.
- Hawks, R. L. (1982). The constituents of cannabis and the disposition and metabolism of cannabinoids. NIDA Res.Monogr. 42: 125-137.
- Martin, B. R. et Cone, E. J. Chemistry and pharmacology of cannabis. Dans: The Health Effects of Cannabis. Kalant, H., Corrigall, W., Hall, W., et Smart, R., éditeurs. Toronto, Canada: Centre of Addiction and Mental Health, 1999.
- Oates, J. A. The science of drug therapy. Dans: Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. Brunton, L. L., Lazo, J. S., et Parker, K. L., éditeurs. New York: McGraw-Hill, 2006.
- Graham, M. J. et Lake, B. G. (2008). Induction of drug metabolism: species differences and toxicological relevance. Toxicology. 254: 184-191.
- Yamaori, S., Kushihara, M., Yamamoto, I., et Watanabe, K. (2010). Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabinol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes. Biochem.Pharmacol. 79: 1691-1698.
- Bornheim, L. M., Everhart, E. T., Li, J., et Correia, M. A. (1993). Characterization of cannabidiol-mediated cytochrome P450 inactivation. Biochem.Pharmacol. 45: 1323-1331.
- Kosel, B. W., Aweeka, F. T., Benowitz, N. L., Shade, S. B. et coll. (2002). The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS. 16: 543-550.
- Jusko, W. J., Schentag, J. J., Clark, J. H., Gardner, M. et coll. (1978). Enhanced biotransformation of theophylline in marihuana and tobacco smokers. Clin.Pharmacol.Ther. 24: 405-410.
- Zullino, D. F., Delessert, D., Eap, C. B., Preisig, M. et coll. (2002). Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapine. Int.Clin.Psychopharmacol. 17: 141-143.
- Huestis, M. A., Henningfield, J. E., et Cone, E. J. (1992). Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuana. J.Anal.Toxicol. 16: 276-282.
- Agurell, S. et Leander, K. (1971). Stability, transfer and absorption of cannabinoid constituents of cannabis (hashish) during smoking. Acta Pharm.Suec. 8: 391-402.
- Wall, M. E. et Perez-Reyes, M. (1981). The metabolism of delta 9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in man. J.Clin.Pharmacol. 21: 178S-189S.
- Huestis, M. A., Sampson, A. H., Holicky, B. J., Henningfield, J. E. et coll. (1992). Characterization of the absorption phase of marijuana smoking. Clin.Pharmacol.Ther. 52: 31-41.
- Johansson, E., Agurell, S., Hollister, L. E., et Halldin, M. M. (1988). Prolonged apparent half-life of delta 1-tetrahydrocannabinol in plasma of chronic marijuana users. J.Pharm.Pharmacol. 40: 374-375.
- Cone, E. J. et Huestis, M. A. (1993). Relating blood concentrations of tetrahydrocannabinol and metabolites to pharmacologic effects and time of marijuana usage. Ther.Drug Monit. 15: 527-532.
- Harder, S. et Rietbrock, S. (1997). Concentration-effect relationship of delta-9-tetrahydrocannabiol and prediction of psychotropic effects after smoking marijuana. Int.J.Clin.Pharmacol.Ther. 35: 155-159.
- Ramaekers, J. G., Moeller, M. R., van, Ruitenbeek P., Theunissen, E. L. et coll. (2006). Cognition and motor control as a function of Delta9-THC concentration in serum and oral fluid: limits of impairment. Drug Alcohol Depend. 85: 114-122.
- Carter, G. T., Weydt, P., Kyashna-Tocha, M., et Abrams, D. I. (2004). Medicinal cannabis: rational guidelines for dosing. IDrugs. 7: 464-470.
- Wachtel, S. R., Elsohly, M. A., Ross, S. A., Ambre, J. et coll. (2002). Comparison of the subjective effects of Delta(9)-tetrahydrocannabinol and marijuana in humans. Psychopharmacology (Berl). 161: 331-339.
- Hazekamp, A., Bastola, K., Rashidi, H., Bender, J. et coll. (2007). Cannabis tea revisited: a systematic evaluation of the cannabinoid composition of cannabis tea. J.Ethnopharmacol. 113: 85-90.
- Pertwee, R. G. (1974). Tolerance to the effect of delta1-tetrahydrocannabinol on corticosterone levels in mouse plasma produced by repeated administration of cannabis extract or delta1-tetrahydrocannabinol. Br.J.Pharmacol. 51: 391-397.
- Lozano, I. (2001). The therapeutic uses of Cannabis sativa (L.) in Arabic medicine. Journal of Cannabis Therapeutics. 1: 63-70.
- Russo, E. History of cannabis as a medicine. Dans: The Medicinal Uses of Cannabis and Cannabinoids. Guy, G. W., Whittle, B. A., et Robson, P. J., éditeurs. London: Pharmaceutical Press, 2004.
- Russo, E. B. (2007). History of cannabis and its preparations in saga, science, and sobriquet. Chem.Biodivers. 4: 1614-1648.
- World Health Organization (WHO). Cannabis: a health perspective and research agenda. 1997
- Cami, J., Guerra, D., Ugena, B., Segura, J. et coll. (1991). Effect of subject expectancy on the THC intoxication and disposition from smoked hashish cigarettes. Pharmacol.Biochem.Behav. 40: 115-119.
- Ware, M. A., Wang, T., Shapiro, S., Robinson, A. et coll. (2010). Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ. 182: E694-701.
- Clark, A. J., Ware, M. A., Yazer, E., Murray, T. J. et coll. (2004). Patterns of cannabis use among patients with multiple sclerosis. Neurology. 62: 2098-2100.
- Ware, M. A., Adams, H., et Guy, G. W. (2005). The medicinal use of cannabis in the UK: results of a nationwide survey. Int.J.Clin.Pract. 59: 291-295.
- Navari, R. M. (2009). Pharmacological management of chemotherapy-induced nausea and vomiting: focus on recent developments. Drugs. 69: 515-533.
- Hornby, P. J. (2001). Central neurocircuitry associated with emesis. Am.J.Med. 111 Suppl 8A: 106S-112S.
- Van Sickle, M. D., Duncan, M., Kingsley, P. J., Mouihate, A. et coll. (2005). Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 310: 329-332.
- Darmani, N. A. (2001). The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR 141716A reverses the antiemetic and motor depressant actions of WIN 55, 212-2. Eur.J.Pharmacol. 430: 49-58.
- Darmani, N. A., Janoyan, J. J., Crim, J., et Ramirez, J. (2007). Receptor mechanism and antiemetic activity of structurally-diverse cannabinoids against radiation-induced emesis in the least shrew. Eur.J.Pharmacol. 563: 187-196.
- Barann, M., Molderings, G., Bruss, M., Bonisch, H. et coll. (2002). Direct inhibition by cannabinoids of human 5-HT3A receptors: probable involvement of an allosteric modulatory site. Br.J.Pharmacol. 137: 589-596.
- Tramer, M. R., Carroll, D., Campbell, F. A., Reynolds, D. J. et coll. (2001). Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ. 323: 16-21.
- Machado Rocha, F. C., Stefano, S. C., De Cassia, Haiek R., Rosa Oliveira, L. M. et coll. (2008). Therapeutic use of Cannabis sativa on chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and meta-analysis. Eur.J.Cancer Care (Engl.). 17: 431-443.
- Institute of Medicine. The medical value of marijuana and related substances. Dans: Marijuana and medicine: Assessing the science base. Joy, J. E., Watson, S. J., et Benson, J. A., éditeurs. Washington, DC: National Academy Press, 1999.
- Health Department of New South Wales, Australia. Working Party on the Use of Cannabis for Medical Purposes. (2000). 2.
- Walsh, D., Nelson, K. A., et Mahmoud, F. A. (2003). Established and potential therapeutic applications of cannabinoids in oncology. Support.Care Cancer. 11: 137-143.
- Herrstedt, J. et Dombernowsky, P. (2007). Anti-emetic therapy in cancer chemotherapy: current status. Basic Clin.Pharmacol.Toxicol. 101: 143-150.
- L'Association des pharmaciens du Canada. Le Compendium des produits et specialités pharmaceutiques. Ottawa: L'Association des pharmaciens du Canada, 2009.
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2010.
- Meiri, E., Jhangiani, H., Vredenburgh, J. J., Barbato, L. M. et coll. (2007). Efficacy of dronabinol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr.Med.Res.Opin. 23: 533-543.
- Wang, Y., Ray, A. P., McClanahan, B. A., et Darmani, N. A. (2009). The antiemetic interaction of Delta9-tetrahydrocannabinol when combined with tropisetron or dexamethasone in the least shrew. Pharmacol.Biochem.Behav. 91: 367-373.
- Mattes, R. D., Engelman, K., Shaw, L. M., et Elsohly, M. A. (1994). Cannabinoids and appetite stimulation. Pharmacol.Biochem.Behav. 49: 187-195.
- Smit, E. et Crespo, C. J. (2001). Dietary intake and nutritional status of US adult marijuana users: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Public Health Nutr. 4: 781-786.
- Foltin, R. W., Fischman, M. W., et Byrne, M. F. (1988). Effects of smoked marijuana on food intake and body weight of humans living in a residential laboratory. Appetite. 11: 1-14.
- Di, Marzo, V et Matias, I. (2005). Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat.Neurosci. 8: 585-589.
- Matias, I., Bisogno, T., et Di, Marzo, V. (2006). Endogenous cannabinoids in the brain and peripheral tissues: regulation of their levels and control of food intake. Int.J.Obes.(Lond). 30 Suppl 1: S7-S12.
- Tibirica, E. (2010). The multiple functions of the endocannabinoid system: a focus on the regulation of food intake. Diabetol.Metab Syndr. 2: 5.
- Haney, M., Rabkin, J., Gunderson, E., et Foltin, R. W. (2005). Dronabinol and marijuana in HIV(+) marijuana smokers: acute effects on caloric intake and mood. Psychopharmacology (Berl). 181: 170-178.
- Haney, M., Gunderson, E. W., Rabkin, J., Hart, C. L. et coll. (2007). Dronabinol and marijuana in HIV-positive marijuana smokers. Caloric intake, mood, and sleep. J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 45: 545-554.
- Abrams, D. I., Hilton, J. F., Leiser, R. J., Shade, S. B. et coll. (2003). Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann.Intern.Med. 139: 258-266.
- Ravinet, Trillou C., Delgorge, C., Menet, C., Arnone, M. et coll. (2004). CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int.J.Obes.Relat Metab Disord. 28: 640-648.
- Beal, J. E., Olson, R., Laubenstein, L., Morales, J. O. et coll. (1995). Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J.Pain Symptom.Manage. 10: 89-97.
- Beal, J. E., Olson, R., Lefkowitz, L., Laubenstein, L. et coll. (1997). Long-term efficacy and safety of dronabinol for acquired immunodeficiency syndrome-associated anorexia. J.Pain Symptom.Manage. 14: 7-14.
- Tchekmedyian, N. S., Zahyna, D., Halpert, C., et Heber, D. (1992). Clinical aspects of nutrition in advanced cancer. Oncology. 49 Suppl 2: 3-7.
- Walsh, D., Donnelly, S., et Rybicki, L. (2000). The symptoms of advanced cancer: relationship to age, gender, and performance status in 1,000 patients. Support.Care Cancer. 8: 175-179.
- Ekert, H., Waters, K. D., Jurk, I. H., Mobilia, J. et coll. (1979). Amelioration of cancer chemotherapy-induced nausea and vomiting by delta-9-tetrahydrocannabinol. Med.J.Aust. 2: 657-659.
- Sallan, S. E., Cronin, C., Zelen, M., et Zinberg, N. E. (1980). Antiemetics in patients receiving chemotherapy for cancer: a randomized comparison of delta-9-tetrahydrocannabinol and prochlorperazine. N.Engl.J.Med. 302: 135-138.
- Wadleigh, R. G., Spaulding, M., Lembersky, B., et coll. (1990). Dronabinol enhancement of appetite in cancer patients (abstract). Am Soc Clin Oncol 9:331, 1990. Proc.Am.Soc.Oncol. 9: 331.
- Plasse, T. F., Gorter, R. W., Krasnow, S. H., Lane, M. et coll. (1991). Recent clinical experience with dronabinol. Pharmacol.Biochem.Behav. 40: 695-700.
- Nelson, K., Walsh, D., Deeter, P., et Sheehan, F. (1994). A phase II study of delta-9-tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia. J.Palliat.Care. 10: 14-18.
- Regelson, W., Butler, J. R., et Schulz, J. Delta-9-tetrahydrocannabinol as an effective antidepressant and appetite-stimulating agent in advanced cancer patients. Dans: The Pharmacology of marihuana: A monograph of the National Institute on Drug Abuse. Braude, M. and Szara, S., éditeurs. New York: Raven Press, 1976.
- Strasser, F., Luftner, D., Possinger, K., Ernst, G. et coll. (2006). Comparison of orally administered cannabis extract and delta-9-tetrahydrocannabinol in treating patients with cancer-related anorexia-cachexia syndrome: a multicenter, phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial from the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. J.Clin.Oncol. 24: 3394-3400.
- Jatoi, A., Windschitl, H. E., Loprinzi, C. L., Sloan, J. A. et coll. (2002). Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group study. J.Clin.Oncol. 20: 567-573.
- Mantovani, G., Maccio, A., Madeddu, C., Serpe, R. et coll. (2010). Randomized phase III clinical trial of five different arms of treatment in 332 patients with cancer cachexia. Oncologist. 15: 200-211.
- Monteleone, P., Matias, I., Martiadis, V., De, Petrocellis L. et coll. (2005). Blood levels of the endocannabinoid anandamide are increased in anorexia nervosa and in binge-eating disorder, but not in bulimia nervosa. Neuropsychopharmacology. 30: 1216-1221.
- Siegfried, Z., Kanyas, K., Latzer, Y., Karni, O. et coll. (2004). Association study of cannabinoid receptor gene (CNR1) alleles and anorexia nervosa: differences between restricting and binging/purging subtypes. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 125B: 126-130.
- Muller, T. D., Reichwald, K., Bronner, G., Kirschner, J. et coll. (2008). Lack of association of genetic variants in genes of the endocannabinoid system with anorexia nervosa. Child Adolesc.Psychiatry Ment.Health. 2: 33.
- Gross, H., Ebert, M. H., Faden, V. B., Goldberg, S. C. et coll. (1983). A double-blind trial of delta 9-tetrahydrocannabinol in primary anorexia nervosa. J.Clin.Psychopharmacol. 3: 165-171.
- American Medical Association, Council of Scientific Affairs. Medical Marijuana. Internet. American Medical Association, Council of Scientific Affairs. 1997.
- Consroe, P. et Sandyk, R. Therapeutic potential of cannabinoids in neurological disorders. Dans: Marijuana/ Cannabinoids as therapeutic agents. Mechoulam, R., éditeur. Boca Raton, FL: CRC Press, 1986.
- Chong, M. S., Wolff, K., Wise, K., Tanton, C. et coll. (2006). Cannabis use in patients with multiple sclerosis. Mult.Scler. 12: 646-651.
- Page, S. A., Verhoef, M. J., Stebbins, R. A., Metz, L. M. et coll. (2003). Cannabis use as described by people with multiple sclerosis. Can.J.Neurol.Sci. 30: 201-205.
- Zajicek, J., Fox, P., Sanders, H., Wright, D. et coll. (2003). Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 362: 1517-1526.
- Wade, D. T., Makela, P., Robson, P., House, H. et coll. (2004). Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult.Scler. 10: 434-441.
- Collin, C., Davies, P., Mutiboko, I. K., et Ratcliffe, S. (2007). Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur.J.Neurol. 14: 290-296.
- Vaney, C., Heinzel-Gutenbrunner, M., Jobin, P., Tschopp, F. et coll. (2004). Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult.Scler. 10: 417-424.
- Hobart, J. C., Riazi, A., Thompson, A. J., Styles, I. M. et coll. (2006). Getting the measure of spasticity in multiple sclerosis: the Multiple Sclerosis Spasticity Scale (MSSS-88). Brain. 129: 224-234.
- Zajicek, J. P., Sanders, H. P., Wright, D. E., Vickery, P. J. et coll. (2005). Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. 76: 1664-1669.
- Wade, D. T., Makela, P. M., House, H., Bateman, C. et coll. (2006). Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult.Scler. 12: 639-645.
- Killestein, J., Hoogervorst, E. L., Reif, M., Kalkers, N. F. et coll. (2002). Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology. 58: 1404-1407.
- Aragona, M., Onesti, E., Tomassini, V., Conte, A. et coll. (2009). Psychopathological and cognitive effects of therapeutic cannabinoids in multiple sclerosis: a double-blind, placebo controlled, crossover study. Clin.Neuropharmacol. 32: 41-47.
- Rossi, S., Bernardi, G., et Centonze, D. (2010). The endocannabinoid system in the inflammatory and neurodegenerative processes of multiple sclerosis and of amyotrophic lateral sclerosis. Exp.Neurol. 224: 92-102.
- Weber, M., Goldman, B., et Truniger, S. (2010). Tetrahydrocannabinol (THC) for cramps in amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind crossover trial. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. 81:1135-1140.
- Gelinas, D. F, Miller, R. G., et Abood, M. (2002). Pilot study of safety and tolerability of delta 9-THC (Marinol) treatment for ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 3: 23-24.
- Malec, J., Harvey, R. F., et Cayner, J. J. (1982). Cannabis effect on spasticity in spinal cord injury. Arch.Phys.Med.Rehabil. 63: 116-118.
- Maurer, M., Henn, V., Dittrich, A., et Hofmann, A. (1990). Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial. Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neurosci. 240: 1-4.
- Wade, D. T., Robson, P., House, H., Makela, P. et coll. (2003). A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin.Rehabil. 17: 21-29.
- Hagenbach, U., Luz, S., Ghafoor, N., Berger, J. M. et coll. (2007). The treatment of spasticity with Delta9-tetrahydrocannabinol in persons with spinal cord injury. Spinal Cord. 45: 551-562.
- Pooyania, S., Ethans, K., Szturm, T., Casey, A. et coll. (2010). A randomized, double-blinded, crossover pilot study assessing the effect of nabilone on spasticity in persons with spinal cord injury. Arch.Phys.Med.Rehabil. 91: 703-707.
- Wallace, M. J., Martin, B. R., et DeLorenzo, R. J. (2002). Evidence for a physiological role of endocannabinoids in the modulation of seizure threshold and severity. Eur.J.Pharmacol. 452: 295-301.
- Mechoulam, R. et Lichtman, A. H. (2003). Neuroscience. Stout guards of the central nervous system. Science. 302: 65-67.
- Wallace, M. J., Blair, R. E., Falenski, K. W., Martin, B. R. et coll. (2003). The endogenous cannabinoid system regulates seizure frequency and duration in a model of temporal lobe epilepsy. J.Pharmacol.Exp.Ther. 307: 129-137.
- Shafaroodi, H., Samini, M., Moezi, L., Homayoun, H. et coll. (2004). The interaction of cannabinoids and opioids on pentylenetetrazole-induced seizure threshold in mice. Neuropharmacology. 47: 390-400.
- Clement, A. B., Hawkins, E. G., Lichtman, A. H., et Cravatt, B. F. (2003). Increased seizure susceptibility and proconvulsant activity of anandamide in mice lacking fatty acid amide hydrolase. J.Neurosci. 23: 3916-3923.
- Alger, B. E. (2002). Retrograde signaling in the regulation of synaptic transmission: focus on endocannabinoids. Prog.Neurobiol. 68: 247-286.
- Smith, P. F. (2005). Cannabinoids as potential anti-epileptic drugs. Curr.Opin.Investig.Drugs. 6: 680-685.
- Hoffman, A. F. et Lupica, C. R. (2000). Mechanisms of cannabinoid inhibition of GABA(A) synaptic transmission in the hippocampus. J.Neurosci. 20: 2470-2479.
- Nakatsuka, T., Chen, H. X., Roper, S. N., et Gu, J. G. (2003). Cannabinoid receptor-1 activation suppresses inhibitory synaptic activity in human dentate gyrus. Neuropharmacology. 45: 116-121.
- Falenski, K. W., Blair, R. E., Sim-Selley, L. J., Martin, B. R. et coll. (2007). Status epilepticus causes a long-lasting redistribution of hippocampal cannabinoid type 1 receptor expression and function in the rat pilocarpine model of acquired epilepsy. Neuroscience. 146: 1232-1244.
- Ludanyi, A., Eross, L., Czirjak, S., Vajda, J. et coll. (2008). Downregulation of the CB1 cannabinoid receptor and related molecular elements of the endocannabinoid system in epileptic human hippocampus. J.Neurosci. 28: 2976-2990.
- Falenski, K. W., Carter, D. S., Harrison, A. J., Martin, B. R. et coll. (2009). Temporal characterization of changes in hippocampal cannabinoid CB(1) receptor expression following pilocarpine-induced status epilepticus. Brain Res. 1262: 64-72.
- Romigi, A., Bari, M., Placidi, F., Marciani, M. G. et coll. (2010). Cerebrospinal fluid levels of the endocannabinoid anandamide are reduced in patients with untreated newly diagnosed temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 51: 768-772.
- Gordon, E. et Devinsky, O. (2001). Alcohol and marijuana: effects on epilepsy and use by patients with epilepsy. Epilepsia. 42: 1266-1272.
- Lutz, B. (2004). On-demand activation of the endocannabinoid system in the control of neuronal excitability and epileptiform seizures. Biochem.Pharmacol. 68: 1691-1698.
- Noyes, R., Jr., Brunk, S. F., Baram, D. A., et Canter, A. (1975). Analgesic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol. J.Clin.Pharmacol. 15: 139-143.
- Noyes, R., Jr., Brunk, S. F., Avery, D. A., et Canter, A. C. (1975). The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin.Pharmacol.Ther. 18: 84-89.
- Staquet, M., Gantt, C., et Machin, D. (1978). Effect of a nitrogen analog of tetrahydrocannabinol on cancer pain. Clin.Pharmacol.Ther. 23: 397-401.
- Johnson, J. R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E. D. et coll. (2010). Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J.Pain Symptom.Manage. 39: 167-179.
- Berlach, D. M., Shir, Y., et Ware, M. A. (2006). Experience with the synthetic cannabinoid nabilone in chronic noncancer pain. Pain Med. 7: 25-29.
- Walker, J. M. et Huang, S. M. (2002). Cannabinoid analgesia. Pharmacol.Ther. 95: 127-135.
- Martin, B. R., Compton, D. R., Semus, S. F., Lin, S. et coll. (1993). Pharmacological evaluation of iodo and nitro analogs of delta 8-THC and delta 9-THC. Pharmacol.Biochem.Behav. 46: 295-301.
- Meng, I. D., Manning, B. H., Martin, W. J., et Fields, H. L. (1998). An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature. 395: 381-383.
- Finn, D. P., Jhaveri, M. D., Beckett, S. R., Roe, C. H. et coll. (2003). Effects of direct periaqueductal grey administration of a cannabinoid receptor agonist on nociceptive and aversive responses in rats. Neuropharmacology. 45: 594-604.
- Azad, S. C., Monory, K., Marsicano, G., Cravatt, B. F. et coll. (2004). Circuitry for associative plasticity in the amygdala involves endocannabinoid signaling. J.Neurosci. 24: 9953-9961.
- Agarwal, N., Pacher, P., Tegeder, I., Amaya, F. et coll. (2007). Cannabinoids mediate analgesia largely via peripheral type 1 cannabinoid receptors in nociceptors. Nat.Neurosci. 10: 870-879.
- Milstein, S. L., MacCannell, K., Karr, G., et Clark, S. (1975). Marijuana-produced changes in pain tolerance. Experienced and non-experienced subjects. Int.Pharmacopsychiatry. 10: 177-182.
- Greenwald, M. K. et Stitzer, M. L. (2000). Antinociceptive, subjective and behavioral effects of smoked marijuana in humans. Drug Alcohol Depend. 59: 261-275.
- Hill, S. Y., Schwin, R., Goodwin, D. W., et Powell, B. J. (1974). Marihuana and pain. J.Pharmacol.Exp.Ther. 188: 415-418.
- Naef, M., Curatolo, M., Petersen-Felix, S., Arendt-Nielsen, L. et coll. (2003). The analgesic effect of oral delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), morphine, and a THC-morphine combination in healthy subjects under experimental pain conditions. Pain. 105: 79-88.
- Roberts, J. D., Gennings, C., et Shih, M. (2006). Synergistic affective analgesic interaction between delta-9-tetrahydrocannabinol and morphine. Eur.J.Pharmacol. 530: 54-58.
- Campbell, F. A., Tramer, M. R., Carroll, D., Reynolds, D. J. et coll. (2001). Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ. 323: 13-16.
- Jain, A. K., Ryan, J. R., McMahon, F. G., et Smith, G. (1981). Evaluation of intramuscular levonantradol and placebo in acute postoperative pain. J.Clin.Pharmacol. 21: 320S-326S.
- Buggy, D. J., Toogood, L., Maric, S., Sharpe, P. et coll. (2003). Lack of analgesic efficacy of oral delta-9-tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain. 106: 169-172.
- Beaulieu, P. (2006). Effects of nabilone, a synthetic cannabinoid, on postoperative pain. Can.J.Anaesth. 53: 769-775.
- Holdcroft, A., Maze, M., Dore, C., Tebbs, S. et coll. (2006). A multicenter dose-escalation study of the analgesic and adverse effects of an oral cannabis extract (Cannador) for postoperative pain management. Anesthesiology. 104: 1040-1046.
- Beaulieu, P. (2007). Cannabinoids for postoperative pain. Anesthesiology. 106: 397-398.
- Rahn, E. J. et Hohmann, A. G. (2009). Cannabinoids as pharmacotherapies for neuropathic pain: from the bench to the bedside. Neurotherapeutics. 6: 713-737.
- Ashton, J. C. et Milligan, E. D. (2008). Cannabinoids for the treatment of neuropathic pain: clinical evidence. Curr.Opin.Investig.Drugs. 9: 65-75.
- Grotenhermen, F. (2007). The toxicology of cannabis and cannabis prohibition. Chem.Biodivers. 4: 1744-1769.
- Moulin, D. E., Clark, A. J., Gilron, I., Ware, M. A. et coll. (2007). Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res.Manag. 12: 13-21.
- Wilsey, B., Marcotte, T., Tsodikov, A., Millman, J. et coll. (2008). A randomized, placebo-controlled, crossover trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain. J.Pain. 9: 506-521.
- Abrams, D. I., Jay, C. A., Shade, S. B., Vizoso, H. et coll. (2007). Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology. 68: 515-521.
- Ellis, R. J., Toperoff, W., Vaida, F., van den Brande, G. et coll. (2009). Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology. 34: 672-680.
- Svendsen, K. B., Jensen, T. S., et Bach, F. W. (2004). Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 329: 253.
- Berman, J. S., Symonds, C., et Birch, R. (2004). Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain. 112: 299-306.
- Rog, D. J., Nurmikko, T. J., Friede, T., et Young, C. A. (2005). Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 65: 812-819.
- Nurmikko, T. J., Serpell, M. G., Hoggart, B., Toomey, P. J. et coll. (2007). Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain. 133: 210-220.
- Costa, B., Trovato, A. E., Comelli, F., Giagnoni, G. et coll. (2007). The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain. Eur.J.Pharmacol. 556: 75-83.
- Lindstrom, P., Lindblom, U., et Boreus, L. (1987) Lack of effect of cannabidiol in sustained neuropathia. Marihuana: International Conference on Cannabis (résumé analytique). Melbourne, Australia.
- Richardson, D., Pearson, R. G., Kurian, N., Latif, M. L. et coll. (2008). Characterisation of the cannabinoid receptor system in synovial tissue and fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Arthritis Res.Ther. 10: R43.
- Blake, D. R., Robson, P., Ho, M., Jubb, R. W. et coll. (2006). Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology.(Oxford). 45: 50-52.
- Greco, R., Gasperi, V., Maccarrone, M., et Tassorelli, C. (2010). The endocannabinoid system and migraine. Exp.Neurol. 224: 85-91.
- Russo, E. B. (2004). Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuro.Endocrinol.Lett. 25: 31-39.
- Sarchielli, P., Pini, L. A., Coppola, F., Rossi, C. et coll. (2007). Endocannabinoids in chronic migraine: CSF findings suggest a system failure. Neuropsychopharmacology. 32: 1384-1390.
- Villalon, C. M. et Olesen, J. (2009). The role of CGRP in the pathophysiology of migraine and efficacy of CGRP receptor antagonists as acute antimigraine drugs. Pharmacol.Ther. 124: 309-323.
- Cupini, L. M., Costa, C., Sarchielli, P., Bari, M. et coll. (2008). Degradation of endocannabinoids in chronic migraine and medication overuse headache. Neurobiol.Dis. 30: 186-189.
- Evans, R. W. et Ramadan, N. M. (2004). Are cannabis-based chemicals helpful in headache? Headache. 44: 726-727.
- Robbins, M. S., Tarshish, S., Solomon, S., et Grosberg, B. M. (2009). Cluster attacks responsive to recreational cannabis and dronabinol. Headache. 49: 914-916.
- Ducros, A., Boukobza, M., Porcher, R., Sarov, M. et coll. (2007). The clinical and radiological spectrum of reversible cerebral vasoconstriction syndrome. A prospective series of 67 patients. Brain. 130: 3091-3101.
- Levin, K. H., Copersino, M. L., Heishman, S. J., Liu, F. et coll. (2010). Cannabis withdrawal symptoms in non-treatment-seeking adult cannabis smokers. Drug Alcohol Depend. 111: 120-127.
- Skrabek, R. Q., Galimova, L., Ethans, K., et Perry, D. (2008). Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J.Pain. 9: 164-173.
- Fernandez-Ruiz, J. (2009). The endocannabinoid system as a target for the treatment of motor dysfunction. Br.J.Pharmacol. 156: 1029-1040.
- Glass, M., Dragunow, M., et Faull, R. L. (2000). The pattern of neurodegeneration in Huntington's disease: a comparative study of cannabinoid, dopamine, adenosine and GABA(A) receptor alterations in the human basal ganglia in Huntington's disease. Neuroscience. 97: 505-519.
- Romero, J., Berrendero, F., Perez-Rosado, A., Manzanares, J. et coll. (2000). Unilateral 6-hydroxydopamine lesions of nigrostriatal dopaminergic neurons increased CB1 receptor mRNA levels in the caudate-putamen. Life Sci. 66: 485-494.
- Lastres-Becker, I., Fezza, F., Cebeira, M., Bisogno, T. et coll. (2001). Changes in endocannabinoid transmission in the basal ganglia in a rat model of Huntington's disease. Neuroreport. 12: 2125-2129.
- Garcia-Arencibia, M., Garcia, C., et Fernandez-Ruiz, J. (2009). Cannabinoids and Parkinson's disease. CNS.Neurol.Disord.Drug Targets. 8: 432-439.
- Uribe Roca, M. C., Micheli, F., et Viotti, R. (2005). Cannabis sativa and dystonia secondary to Wilson's disease. Mov Disord. 20: 113-115.
- Consroe, P., Sandyk, R., et Snider, S. R. (1986). Open label evaluation of cannabidiol in dystonic movement disorders. Int.J.Neurosci. 30: 277-282.
- Fox, S. H., Kellett, M., Moore, A. P., Crossman, A. R. et coll. (2002). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to assess the potential of cannabinoid receptor stimulation in the treatment of dystonia. Mov Disord. 17: 145-149.
- Lastres-Becker, I., de, Miguel R., et Fernandez-Ruiz, J. J. (2003). The endocannabinoid system and Huntington's disease. Curr.Drug Targets.CNS.Neurol.Disord. 2: 335-347.
- Denovan-Wright, E. M. et Robertson, H. A. (2000). Cannabinoid receptor messenger RNA levels decrease in a subset of neurons of the lateral striatum, cortex and hippocampus of transgenic Huntington's disease mice. Neuroscience. 98: 705-713.
- Lastres-Becker, I., Gomez, M., de, Miguel R., Ramos, J. A. et coll. (2002). Loss of cannabinoid CB(1) receptors in the basal ganglia in the late akinetic phase of rats with experimental Huntington's disease. Neurotox.Res. 4: 601-608.
- Naver, B., Stub, C., Moller, M., Fenger, K. et coll. (2003). Molecular and behavioral analysis of the R6/1 Huntington's disease transgenic mouse. Neuroscience. 122: 1049-1057.
- McCaw, E. A., Hu, H., Gomez, G. T., Hebb, A. L. et coll. (2004). Structure, expression and regulation of the cannabinoid receptor gene (CB1) in Huntington's disease transgenic mice. Eur.J.Biochem. 271: 4909-4920.
- Centonze, D., Rossi, S., Prosperetti, C., Tscherter, A. et coll. (2005). Abnormal sensitivity to cannabinoid receptor stimulation might contribute to altered gamma-aminobutyric acid transmission in the striatum of R6/2 Huntington's disease mice. Biol.Psychiatry. 57: 1583-1589.
- Consroe, P., Laguna, J., Allender, J., Snider, S. et coll. (1991). Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington's disease. Pharmacol.Biochem.Behav. 40: 701-708.
- Curtis, A., Clarke, C. E., et Rickards, H. E. (2009). Cannabinoids for Tourette's Syndrome. Cochrane.Database.Syst.Rev. CD006565.
- Muller-Vahl, K. R., Schneider, U., et Emrich, H. M. (1999). Nabilone increases choreatic movements in Huntington's disease. Mov Disord. 14: 1038-1040.
- Curtis, A. et Rickards, H. (2006). Nabilone could treat chorea and irritability in Huntington's disease. J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci. 18: 553-554.
- Pisani, A., Fezza, F., Galati, S., Battista, N. et coll. (2005). High endogenous cannabinoid levels in the cerebrospinal fluid of untreated Parkinson's disease patients. Ann.Neurol. 57: 777-779.
- Garcia-Arencibia, M., Garcia, C., Kurz, A., Rodriguez-Navarro, J. A. et coll. (2009). Cannabinoid CB1 receptors are early downregulated followed by a further upregulation in the basal ganglia of mice with deletion of specific park genes. J.Neural Transm.Suppl. 269-275.
- Papa, S. M. (2008). The cannabinoid system in Parkinson's disease: multiple targets to motor effects. Exp.Neurol. 211: 334-338.
- Frankel, J. P., Hughes, A., Lees, A. J., et Stern, G. M. (1990). Marijuana for parkinsonian tremor. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. 53: 436.
- Sieradzan, K. A., Fox, S. H., Hill, M., Dick, J. P. et coll. (2001). Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a pilot study. Neurology. 57: 2108-2111.
- Carroll, C. B., Bain, P. G., Teare, L., Liu, X. et coll. (2004). Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: a randomized double-blind crossover study. Neurology. 63: 1245-1250.
- Sandyk, R. et Awerbuch, G. (1988). Marijuana and Tourette's syndrome. J.Clin.Psychopharmacol. 8: 444-445.
- Yellowlees, P. M. et Hemming, M. (1992). Rural mental health. Med.J.Aust. 157: 152-154.
- Muller-Vahl, K. R., Koblenz, A., Jobges, M., Kolbe, H. et coll. (2001). Influence of treatment of Tourette syndrome with delta9-tetrahydrocannabinol (delta9-THC) on neuropsychological performance. Pharmacopsychiatry. 34: 19-24.
- Muller-Vahl, K. R., Schneider, U., Prevedel, H., Theloe, K. et coll. (2003). Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in Tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J.Clin.Psychiatry. 64: 459-465.
- Cheung, W., Guo, L., et Cordeiro, M. F. (2008). Neuroprotection in glaucoma: drug-based approaches. Optom.Vis.Sci. 85: 406-416.
- Jarvinen, T., Pate, D. W., et Laine, K. (2002). Cannabinoids in the treatment of glaucoma. Pharmacol.Ther. 95: 203-220.
- Tomida, I., Pertwee, R. G., et Azuara-Blanco, A. (2004). Cannabinoids and glaucoma. Br.J.Ophthalmol. 88: 708-713.
- Jampel, H. (2010). American glaucoma society position statement: marijuana and the treatment of glaucoma. J.Glaucoma. 19: 75-76.
- Hepler, R. S. et Frank, I. R. (1971). Marihuana smoking and intraocular pressure. JAMA. 217: 1392.
- Merritt, J. C., Crawford, W. J., Alexander, P. C., Anduze, A. L. et coll. (1980). Effect of marihuana on intraocular and blood pressure in glaucoma. Ophthalmology. 87: 222-228.
- Zhan, G. L., Camras, C. B., Palmberg, P. F., et Toris, C. B. (2005). Effects of marijuana on aqueous humor dynamics in a glaucoma patient. J.Glaucoma. 14: 175-177.
- Chen, J., Matias, I., Dinh, T., Lu, T. et coll. (2005). Finding of endocannabinoids in human eye tissues: implications for glaucoma. Biochem.Biophys.Res.Commun. 330: 1062-1067.
- Porcella, A., Casellas, P., Gessa, G. L., et Pani, L. (1998). Cannabinoid receptor CB1 mRNA is highly expressed in the rat ciliary body: implications for the antiglaucoma properties of marihuana. Brain Res.Mol.Brain Res. 58: 240-245.
- Straiker, A. J., Maguire, G., Mackie, K., et Lindsey, J. (1999). Localization of cannabinoid CB1 receptors in the human anterior eye and retina. Invest Ophthalmol.Vis.Sci. 40: 2442-2448.
- Porcella, A., Maxia, C., Gessa, G. L., et Pani, L. (2000). The human eye expresses high levels of CB1 cannabinoid receptor mRNA and protein. Eur.J.Neurosci. 12: 1123-1127.
- Song, Z. H. et Slowey, C. A. (2000). Involvement of cannabinoid receptors in the intraocular pressure-lowering effects of WIN55212-2. J.Pharmacol.Exp.Ther. 292: 136-139.
- Porcella, A., Maxia, C., Gessa, G. L., et Pani, L. (2001). The synthetic cannabinoid WIN55212-2 decreases the intraocular pressure in human glaucoma resistant to conventional therapies. Eur.J.Neurosci. 13: 409-412.
- Tomida, I., zuara-Blanco, A., House, H., Flint, M. et coll. (2006). Effect of sublingual application of cannabinoids on intraocular pressure: a pilot study. J.Glaucoma. 15: 349-353.
- Flach, A. J. (2002). Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) in the treatment of end-stage open-angle glaucoma. Trans.Am.Ophthalmol.Soc. 100: 215-222.
- Yoles, E., Belkin, M., et Schwartz, M. (1996). HU-211, a nonpsychotropic cannabinoid, produces short- and long-term neuroprotection after optic nerve axotomy. J.Neurotrauma. 13: 49-57.
- Shen, M. et Thayer, S. A. (1998). Cannabinoid receptor agonists protect cultured rat hippocampal neurons from excitotoxicity. Mol.Pharmacol. 54: 459-462.
- Levin, L. A. (1999). Direct and indirect approaches to neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy. Surv.Ophthalmol. 43 Suppl 1: S98-101.
- Jin, K. L., Mao, X. O., Goldsmith, P. C., et Greenberg, D. A. (2000). CB1 cannabinoid receptor induction in experimental stroke. Ann.Neurol. 48: 257-261.
- Panikashvili, D., Simeonidou, C., Ben-Shabat, S., Hanus, L. et coll. (2001). An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury. Nature. 413: 527-531.
- Marsicano, G., Moosmann, B., Hermann, H., Lutz, B. et coll. (2002). Neuroprotective properties of cannabinoids against oxidative stress: role of the cannabinoid receptor CB1. J.Neurochem. 80: 448-456.
- Mechoulam, R., Panikashvili, D., et Shohami, E. (2002). Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications. Trends Mol.Med. 8: 58-61.
- Braida, D., Pegorini, S., Arcidiacono, M. V., Consalez, G. G. et coll. (2003). Post-ischemic treatment with cannabidiol prevents electroencephalographic flattening, hyperlocomotion and neuronal injury in gerbils. Neurosci.Lett. 346: 61-64.
- El-Remessy, A. B., Al-Shabrawey, M., Khalifa, Y., Tsai, N. T. et coll. (2006). Neuroprotective and blood-retinal barrier-preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes. Am.J.Pathol. 168: 235-244.
- Gilbert, G. L., Kim, H. J., Waataja, J. J., et Thayer, S. A. (2007). Delta9-tetrahydrocannabinol protects hippocampal neurons from excitotoxicity. Brain Res. 1128: 61-69.
- Buys, Y. M. et Rafuse, P. E. (2010). Canadian Ophthalmological Society policy statement on the medical use of marijuana for glaucoma. Can.J.Ophthalmol. 45: 324-326.
- Abboud, R. T. et Sanders, H. D. (1976). Effect of oral administration of delta-tetrahydrocannabinol on airway mechanics in normal and asthmatic subjects. Chest. 70: 480-485.
- Vachon, L., FitzGerald, M. X., Solliday, N. H., Gould, I. A. et coll. (1973). Single-dose effects of marihuana smoke. Bronchial dynamics and respiratory-center sensitivity in normal subjects. N.Engl.J.Med. 288: 985-989.
- Tashkin, D. P., Shapiro, B. J., et Frank, I. M. (1973). Acute pulmonary physiologic effects of smoked marijuana and oral 9 -tetrahydrocannabinol in healthy young men. N.Engl.J.Med. 289: 336-341.
- Tashkin, D. P. (2001). Airway effects of marijuana, cocaine, and other inhaled illicit agents. Curr.Opin.Pulm.Med. 7: 43-61.
- Tashkin, D. P., Shapiro, B. J., et Frank, I. M. (1974). Acute effects of smoked marijuana and oral delta9-tetrahydrocannabinol on specific airway conductance in asthmatic subjects. Am.Rev.Respir.Dis. 109: 420-428.
- Tashkin, D. P., Shapiro, B. J., Lee, Y. E., et Harper, C. E. (1975). Effects of smoked marijuana in experimentally induced asthma. Am.Rev.Respir.Dis. 112: 377-386.
- Gong, H., Jr., Tashkin, D. P., Simmons, M. S., Calvarese, B. et coll. (1984). Acute and subacute bronchial effects of oral cannabinoids. Clin.Pharmacol.Ther. 35: 26-32.
- Williams, S. J., Hartley, J. P., et Graham, J. D. (1976). Bronchodilator effect of delta1-tetrahydrocannabinol administered by aerosol of asthmatic patients. Thorax. 31: 720-723.
- Hartley, J. P., Nogrady, S. G., et Seaton, A. (1978). Bronchodilator effect of delta1-tetrahydrocannabinol. Br.J.Clin.Pharmacol. 5: 523-525.
- Tashkin, D. P., Shapiro, B. J., Lee, Y. E., et Harper, C. E. (1976). Subacute effects of heavy marihuana smoking on pulmonary function in healthy men. N.Engl.J.Med. 294: 125-129.
- Davies, B. H., Radcliffe, S., Seaton, A., et Graham, J. D. (1975). A trial of oral delta-1-(trans)-tetrahydrocannabinol in reversible airways obstruction. Thorax. 30: 80-85.
- Gong, H., Jr., Tashkin, D. P., et Calvarese, B. (1983). Comparison of bronchial effects of nabilone and terbutaline in healthy and asthmatic subjects. J.Clin.Pharmacol. 23: 127-133.
- Jan, T. R., Farraj, A. K., Harkema, J. R., et Kaminski, N. E. (2003). Attenuation of the ovalbumin-induced allergic airway response by cannabinoid treatment in A/J mice. Toxicol.Appl.Pharmacol. 188: 24-35.
- Giannini, L., Nistri, S., Mastroianni, R., Cinci, L. et coll. (2008). Activation of cannabinoid receptors prevents antigen-induced asthma-like reaction in guinea pigs. J.Cell Mol.Med. 12: 2381-2394.
- Fukuda, H., Abe, T., et Yoshihara, S. (2010). The cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 inhibits antigen-induced plasma extravasation in guinea pig airways. Int.Arch.Allergy Immunol. 152: 295-300.
- Pacher, P., Batkai, S., et Kunos, G. (2005). Cardiovascular pharmacology of cannabinoids. Handb.Exp.Pharmacol. 599-625.
- Crawford, W. J. et Merritt, J. C. (1979). Effects of tetrahydrocannabinol on arterial and intraocular hypertension. Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharm. 17: 191-196.
- Iversen, L. L. Medical uses of marijuana- Fact or fantasy? Dans: The science of marijuana. New York, New York; Oxford University Press, 2000.
- Bambico, F. R., Katz, N., Debonnel, G., et Gobbi, G. (2007). Cannabinoids elicit antidepressant-like behavior and activate serotonergic neurons through the medial prefrontal cortex. J.Neurosci. 27: 11700-11711.
- Hill, M. N. et Gorzalka, B. B. (2005). Pharmacological enhancement of cannabinoid CB1 receptor activity elicits an antidepressant-like response in the rat forced swim test. Eur.Neuropsychopharmacol. 15: 593-599.
- Christensen, R., Kristensen, P. K., Bartels, E. M., Bliddal, H. et coll. (2007). Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 370: 1706-1713.
- Moreira, F. A., Grieb, M., et Lutz, B. (2009). Central side-effects of therapies based on CB1 cannabinoid receptor agonists and antagonists: focus on anxiety and depression. Best.Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab. 23: 133-144.
- Bambico, F. R. et Gobbi, G. (2008). The cannabinoid CB1 receptor and the endocannabinoid anandamide: possible antidepressant targets. Expert.Opin.Ther.Targets. 12: 1347-1366.
- Kotin, J., Post, R. M., et Goodwin, F. K. (1973). 9 -Tetrahydrocannabinol in depressed patients. Arch.Gen.Psychiatry. 28: 345-348.
- Ablon, S. L. et Goodwin, F. K. (1974). High frequency of dysphoric reactions to tetrahydrocannabinol among depressed patients. Am.J.Psychiatry. 131: 448-453.
- Glass, R. M., Uhlenhuth, E. H., Hartel, F. W., Schuster, C. R. et coll. (1980). A single dose study of nabilone, a synthetic cannabinoid. Psychopharmacology (Berl). 71: 137-142.
- Glass, R. M., Uhlenhuth, E. H., Hartel, F. W., Schuster, C. R. et coll. (1981). Single-dose study of nabilone in anxious volunteers. J.Clin.Pharmacol. 21: 383S-396S.
- van, Os J., Bak, M., Hanssen, M., Bijl, R. V. et coll. (2002). Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am.J.Epidemiol. 156: 319-327.
- D'Souza, D. C., Abi-Saab, W. M., Madonick, S., Forselius-Bielen, K. et coll. (2005). Delta-9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol.Psychiatry. 57: 594-608.
- Moore, T. H., Zammit, S., Lingford-Hughes, A., Barnes, T. R. et coll. (2007). Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet. 370: 319-328.
- Henquet, C., van, Os J., Kuepper, R., Delespaul, P. et coll. (2010). Psychosis reactivity to cannabis use in daily life: an experience sampling study. Br.J.Psychiatry. 196: 447-453.
- Korver, N., Nieman, D. H., Becker, H. E., van de Fliert, J. R. et coll. (2010). Symptomatology and neuropsychological functioning in cannabis using subjects at ultra-high risk for developing psychosis and healthy controls. Aust.N.Z.J.Psychiatry. 44: 230-236.
- Pedersen, W. (2008). Does cannabis use lead to depression and suicidal behaviours? A population-based longitudinal study. Acta Psychiatr.Scand. 118: 395-403.
- Leweke, F. M., Schneider, U., Radwan, M., Schmidt, E. et coll. (2000). Different effects of nabilone and cannabidiol on binocular depth inversion in Man. Pharmacol.Biochem.Behav. 66: 175-181.
- Musty, R. Cannabinoids and anxiety. Dans: Cannabinoids as Therapeutics. Mechoulam, R., éditeur. Basel: Birkhaüser, 2005.
- Deikel, S. M. et Carder, B. (1976). Attentuation of precipitated abstinence in methadone-dependent rats by delta9-THC. Psychopharmacol.Commun. 2: 61-65.
- Vela, G., Fuentes, J. A., Bonnin, A., Fernandez-Ruiz, J. et coll. (1995). Perinatal exposure to delta 9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC) leads to changes in opioid-related behavioral patterns in rats. Brain Res. 680: 142-147.
- Yamaguchi, T., Hagiwara, Y., Tanaka, H., Sugiura, T. et coll. (2001). Endogenous cannabinoid, 2-arachidonoylglycerol, attenuates naloxone-precipitated withdrawal signs in morphine-dependent mice. Brain Res. 909: 121-126.
- Campbell, V. A. et Gowran, A. (2007). Alzheimer's disease; taking the edge off with cannabinoids? Br.J.Pharmacol. 152: 655-662.
- Ramirez, B. G., Blazquez, C., Gomez del, Pulgar T., Guzman, M. et coll. (2005). Prevention of Alzheimer's disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J.Neurosci. 25: 1904-1913.
- Volicer, L., Stelly, M., Morris, J., McLaughlin, J. et coll. (1997). Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer's disease. Int.J.Geriatr.Psychiatry. 12: 913-919.
- Walther, S., Mahlberg, R., Eichmann, U. et Kunz, D. (2006). Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology (Berl). 185: 524-528.
- Klein, T. W. (2005). Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics. Nat.Rev.Immunol. 5: 400-411.
- Nagarkatti, P., Pandey, R., Rieder, S. A., Hegde, V. L. et coll. (2009). Cannabinoids as novel anti-inflammatory drugs. Future.Med.Chem. 1: 1333-1349.
- Wright, K., Rooney, N., Feeney, M., Tate, J. et coll. (2005). Differential expression of cannabinoid receptors in the human colon: cannabinoids promote epithelial wound healing. Gastroenterology. 129: 437-453.
- Marquez, L., Suarez, J., Iglesias, M., Bermudez-Silva, F. J. et coll. (2009). Ulcerative colitis induces changes on the expression of the endocannabinoid system in the human colonic tissue. PLoS.One. 4: e6893.
- Izzo, A. A. et Sharkey, K. A. (2010). Cannabinoids and the gut: new developments and emerging concepts. Pharmacol.Ther. 126: 21-38.
- Ligresti, A., Bisogno, T., Matias, I., De, Petrocellis L. et coll. (2003). Possible endocannabinoid control of colorectal cancer growth. Gastroenterology. 125: 677-687.
- Guagnini, F., Valenti, M., Mukenge, S., Matias, I. et coll. (2006). Neural contractions in colonic strips from patients with diverticular disease: role of endocannabinoids and substance P. Gut. 55: 946-953.
- D'Argenio, G., Petrosino, S., Gianfrani, C., Valenti, M. et coll. (2007). Overactivity of the intestinal endocannabinoid system in celiac disease and in methotrexate-treated rats. J.Mol.Med. 85: 523-530.
- Massa, F., Marsicano, G., Hermann, H., Cannich, A. et coll. (2004). The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J.Clin.Invest. 113: 1202-1209.
- D'Argenio, G., Valenti, M., Scaglione, G., Cosenza, V. et coll. (2006). Up-regulation of anandamide levels as an endogenous mechanism and a pharmacological strategy to limit colon inflammation. FASEB J. 20: 568-570.
- Kimball, E. S., Schneider, C. R., Wallace, N. H., et Hornby, P. J. (2006). Agonists of cannabinoid receptor 1 and 2 inhibit experimental colitis induced by oil of mustard and by dextran sulfate sodium. Am.J.Physiol Gastrointest.Liver Physiol. 291: G364-G371.
- Storr, M., Emmerdinger, D., Diegelmann, J., Yuce, B. et coll. (2009). The role of fatty acid hydrolase gene variants in inflammatory bowel disease. Aliment.Pharmacol.Ther. 29: 542-551.
- Engel, M. A., Kellermann, C. A., Burnat, G., Hahn, E. G. et coll. (2010). Mice lacking cannabinoid CB1-, CB2-receptors or both receptors show increased susceptibility to trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced colitis. J.Physiol Pharmacol. 61: 89-97.
- Jamontt, J. M., Molleman, A., Pertwee, R. G., et Parsons, M. E. (2010). The effects of Delta-tetrahydrocannabinol and cannabidiol alone and in combination on damage, inflammation and in vitro motility disturbances in rat colitis. Br.J.Pharmacol. 160: 712-723.
- Biro, T., Toth, B. I., Hasko, G., Paus, R. et coll. (2009). The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities. Trends Pharmacol.Sci. 30: 411-420.
- Stander, S., Schmelz, M., Metze, D., Luger, T. et coll. (2005). Distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve fibers and adnexal structures in human skin. J.Dermatol.Sci. 38: 177-188.
- Maccarrone, M., Di, Rienzo M., Battista, N., Gasperi, V. et coll. (2003). The endocannabinoid system in human keratinocytes. Evidence that anandamide inhibits epidermal differentiation through CB1 receptor-dependent inhibition of protein kinase C, activation protein-1, and transglutaminase. J.Biol.Chem. 278: 33896-33903.
- Wilkinson, J. D. et Williamson, E. M. (2007). Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J.Dermatol.Sci. 45: 87-92.
- Dvorak, M., Watkinson, A., McGlone, F., et Rukwied, R. (2003). Histamine induced responses are attenuated by a cannabinoid receptor agonist in human skin. Inflamm.Res. 52: 238-245.
- Rukwied, R., Watkinson, A., McGlone, F., et Dvorak, M. (2003). Cannabinoid agonists attenuate capsaicin-induced responses in human skin. Pain. 102: 283-288.
- Watson, E. S., Murphy, J. C., et Turner, C. E. (1983). Allergenic properties of naturally occurring cannabinoids. J.Pharm.Sci. 72: 954-955.
- Williams, C., Thompstone, J., et Wilkinson, M. (2008). Work-related contact urticaria to Cannabis sativa. Contact Dermatitis. 58: 62-63.
- Freeman, R. M., Adekanmi, O., Waterfield, M. R., Waterfield, A. E. et coll. (2006). The effect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: a multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS). Int.Urogynecol.J.Pelvic.Floor.Dysfunct. 17: 636-641.
- Sliwa, J. A., Bell, H. K., Mason, K. D., Gore, R. M. et coll. (1996). Upper urinary tract abnormalities in multiple sclerosis patients with urinary symptoms. Arch.Phys.Med.Rehabil. 77: 247-251.
- Gratzke, C., Streng, T., Park, A., Christ, G. et coll. (2009). Distribution and function of cannabinoid receptors 1 and 2 in the rat, monkey and human bladder. J.Urol. 181: 1939-1948.
- Tyagi, P., Tyagi, V., Yoshimura, N., et Chancellor, M. (2010). Functional role of cannabinoid receptors in urinary bladder. Indian J.Urol. 26: 26-35.
- Consroe, P., Musty, R., Rein, J., Tillery, W. et coll. (1997). The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur.Neurol. 38: 44-48.
- Brady, C. M., DasGupta, R., Dalton, C., Wiseman, O. J. et coll. (2004). An open-label pilot study of cannabis-based extracts for bladder dysfunction in advanced multiple sclerosis. Mult.Scler. 10: 425-433.
- Pisanti, S., Malfitano, A. M., Grimaldi, C., Santoro, A. et coll. (2009). Use of cannabinoid receptor agonists in cancer therapy as palliative and curative agents. Best.Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab. 23: 117-131.
- Marcu, J. P., Christian, R. T., Lau, D., Zielinski, A. J. et coll. (2010). Cannabidiol enhances the inhibitory effects of delta9-tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival. Mol.Cancer Ther. 9: 180-189.
- Guzman, M., Duarte, M. J., Blazquez, C., Ravina, J. et coll. (2006). A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br.J.Cancer. 95: 197-203.
- National Institute on Drug Abuse. NIDA InfoFacts: Marijuana. 2009.
- Budney, A. J. et Hughes, J. R. (2006). The cannabis withdrawal syndrome. Curr.Opin.Psychiatry. 19: 233-238.
- Mathew, R. J., Wilson, W. H., Coleman, R. E., Turkington, T. G. et coll. (1997). Marijuana intoxication and brain activation in marijuana smokers. Life Sci. 60: 2075-2089.
- Johns, A. (2001). Psychiatric effects of cannabis. Br.J.Psychiatry. 178: 116-122.
- Solowij, N., Stephens, R. S., Roffman, R. A., Babor, T. et coll. (2002). Cognitive functioning of long-term heavy cannabis users seeking treatment. JAMA. 287: 1123-1131.
- Ramaekers, J. G., Kauert, G., van, Ruitenbeek P., Theunissen, E. L. et coll. (2006). High-potency marijuana impairs executive function and inhibitory motor control. Neuropsychopharmacology. 31: 2296-2303.
- Williamson, E. M. et Evans, F. J. (2000). Cannabinoids in clinical practice. Drugs. 60: 1303-1314.
- Fried, P. A. (2002). Conceptual issues in behavioral teratology and their application in determining long-term sequelae of prenatal marihuana exposure. J.Child Psychol.Psychiatry. 43: 81-102.
- Richardson, G. A., Ryan, C., Willford, J., Day, N. L. et coll. (2002). Prenatal alcohol and marijuana exposure: effects on neuropsychological outcomes at 10 years. Neurotoxicol.Teratol. 24: 309-320.
- Perez-Reyes, M. et Wall, M. E. (1982). Presence of delta9-tetrahydrocannabinol in human milk. N.Engl.J.Med. 307: 819-820.
- Garry, A., Rigourd, V., Amirouche, A., Fauroux, V. et coll. (2009). Cannabis and breastfeeding. J.Toxicol. 2009: 596149.
- Hezode, C., Zafrani, E. S., Roudot-Thoraval, F., Costentin, C. et coll. (2008). Daily cannabis use: a novel risk factor of steatosis severity in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 134: 432-439.
- Lichtman, A. H. et Martin, B. R. (2005). Cannabinoid tolerance and dependence. Handb.Exp.Pharmacol. 691-717.
- Kalant, H. (2004). Adverse effects of cannabis on health: an update of the literature since 1996. Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry. 28: 849-863.
- Hall, W. et Solowij, N. The adverse health and psychological consequences of cannabis dependence. Dans: Cannabis dependence. Roffman, R. A. and Stephens, R. S., éditeurs. Cambridge: Cambridge University Press, 2006.
- Chait, L. D. et Perry, J. L. (1994). Acute and residual effects of alcohol and marijuana, alone and in combination, on mood and performance. Psychopharmacology (Berl). 115: 340-349.
- Lukas, S. E. et Orozco, S. (2001). Ethanol increases plasma Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC) levels and subjective effects after marihuana smoking in human volunteers. Drug Alcohol Depend. 64: 143-149.
- Ellis, G. M., Jr., Mann, M. A., Judson, B. A., Schramm, N. T. et coll. (1985). Excretion patterns of cannabinoid metabolites after last use in a group of chronic users. Clin.Pharmacol.Ther. 38: 572-578.
- Lowe, R. H., Abraham, T. T., Darwin, W. D., Herning, R. et coll. (2009). Extended urinary Delta9-tetrahydrocannabinol excretion in chronic cannabis users precludes use as a biomarker of new drug exposure. Drug Alcohol Depend. 105: 24-32.
- Sidney, S., Quesenberry Jr, C. P., Friedman, G. D., et Tekawa, I. S. (1997). Marijuana use and cancer incidence (California, United States). Cancer Causes Control. 8: 722-728.
- Zhang, Z. F., Morgenstern, H., Spitz, M. R., Tashkin, D. P. et coll. (1999). Marijuana use and increased risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 8: 1071-1078.
- Hashibe, M., Morgenstern, H., Cui, Y., Tashkin, D. P. et coll. (2006). Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 15: 1829-1834.
- Aldington, S., Harwood, M., Cox, B., Weatherall, M. et coll. (2008). Cannabis use and risk of lung cancer: a case-control study. Eur.Respir.J. 31: 280-286.
- Fligiel, S. E., Roth, M. D., Kleerup, E. C., Barsky, S. H. et coll. (1997). Tracheobronchial histopathology in habitual smokers of cocaine, marijuana, and/or tobacco. Chest. 112: 319-326.
- Bloom, J. W., Kaltenborn, W. T., Paoletti, P., Camilli, A. et coll. (1987). Respiratory effects of non-tobacco cigarettes. Br.Med.J.(Clin.Res.Ed). 295: 1516-1518.
- Roth, M. D., Arora, A., Barsky, S. H., Kleerup, E. C. et coll. (1998). Airway inflammation in young marijuana and tobacco smokers. Am.J.Respir.Crit Care Med. 157: 928-937.
- Taylor, D. R., Fergusson, D. M., Milne, B. J., Horwood, L. J. et coll. (2002). A longitudinal study of the effects of tobacco and cannabis exposure on lung function in young adults. Addiction. 97: 1055-1061.
- Tashkin, D. P. Marihuana and the lung. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, C. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa, New Jersey: Humana Press, 1999.
- Denning, D. W., Follansbee, S. E., Scolaro, M., Norris, S. et coll. (1991). Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N.Engl.J.Med. 324: 654-662.
- Klein, T. W. et Cabral, G. A. (2006). Cannabinoid-induced immune suppression and modulation of antigen-presenting cells. J.Neuroimmune.Pharmacol. 1: 50-64.
- Bredt, B. M., Higuera-Alhino, D., Shade, S. B., Hebert, S. J. et coll. (2002). Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. J.Clin.Pharmacol. 42: 82S-89S.
- Chao, C., Jacobson, L. P., Tashkin, D., Martinez-Maza, O. et coll. (2008). Recreational drug use and T lymphocyte subpopulations in HIV-uninfected and HIV-infected men. Drug Alcohol Depend. 94: 165-171.
- Di Franco, M. J., Sheppard, H. W., Hunter, D. J., Tosteson, T. D. et coll. (1996). The lack of association of marijuana and other recreational drugs with progression to AIDS in the San Francisco Men's Health Study. Ann.Epidemiol. 6: 283-289.
- Reiss, C. S. (2010). Cannabinoids and viral infections. Pharmaceuticals (Basel). 3: 1873-1886.
- Mishkin, E. M. et Cabral, G. A. (1985). delta-9-Tetrahydrocannabinol decreases host resistance to herpes simplex virus type 2 vaginal infection in the B6C3F1 mouse. J.Gen.Virol. 66 ( Pt 12): 2539-2549.
- Cabral, G. A., McNerney, P. J., et Mishkin, E. M. (1986). Delta-9-tetrahydrocannabinol enhances release of herpes simplex virus type 2. J.Gen.Virol. 67 ( Pt 9): 2017-2022.
- Roth, M. D., Baldwin, G. C., et Tashkin, D. P. (2002). Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol on human immune function and host defense. Chem.Phys.Lipids. 121: 229-239.
- Buchweitz, J. P., Karmaus, P. W., Harkema, J. R., Williams, K. J. et coll. (2007). Modulation of airway responses to influenza A/PR/8/34 by Delta9-tetrahydrocannabinol in C57BL/6 mice. J.Pharmacol.Exp.Ther. 323: 675-683.
- Zhang, X., Wang, J. F., Kunos, G., et Groopman, J. E. (2007). Cannabinoid modulation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infection and transformation. Cancer Res. 67: 7230-7237.
- Herrera, R. A., Oved, J. H., et Reiss, C. S. (2008). Disruption of IFN-gamma- mediated antiviral activity in neurons: the role of cannabinoids. Viral Immunol. 21: 141-152.
- Hezode, C., Roudot-Thoraval, F., Nguyen, S., Grenard, P. et coll. (2005). Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 42: 63-71.
- Ishida, J. H., Peters, M. G., Jin, C., Louie, K. et coll. (2008). Influence of cannabis use on severity of hepatitis C disease. Clin.Gastroenterol.Hepatol. 6: 69-75.
- Zuckerman, B., Frank, D. A., Hingson, R., Amaro, H. et coll. (1989). Effects of maternal marijuana and cocaine use on fetal growth. N.Engl.J.Med. 320: 762-768.
- Hurd, Y. L., Wang, X., Anderson, V., Beck, O. et coll. (2005). Marijuana impairs growth in mid-gestation fetuses. Neurotoxicol.Teratol. 27: 221-229.
- El, Marroun H., Tiemeier, H., Steegers, E. A., Jaddoe, V. W. et coll. (2009). Intrauterine Cannabis Exposure Affects Fetal Growth Trajectories: The Generation R Study. J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry.
- Gray, T. R., Eiden, R. D., Leonard, K. E., Connors, G. J. et coll. (2010). Identifying prenatal cannabis exposure and effects of concurrent tobacco exposure on neonatal growth. Clin.Chem. 56: 1442-1450.
- Scragg, R. K., Mitchell, E. A., Ford, R. P., Thompson, J. M. et coll. (2001). Maternal cannabis use in the sudden death syndrome. Acta Paediatr. 90: 57-60.
- Shiono, P. H., Klebanoff, M. A., Nugent, R. P., Cotch, M. F. et coll. (1995). The impact of cocaine and marijuana use on low birth weight and preterm birth: a multicenter study. Am.J.Obstet.Gynecol. 172: 19-27.
- Fried, P. A., Watkinson, B., et Gray, R. (1999). Growth from birth to early adolescence in offspring prenatally exposed to cigarettes and marijuana. Neurotoxicol.Teratol. 21: 513-525.
- van Gelder, M. M., Reefhuis, J., Caton, A. R., Werler, M. M. et coll. (2010). Characteristics of pregnant illicit drug users and associations between cannabis use and perinatal outcome in a population-based study. Drug Alcohol Depend. 109: 243-247.
- Ahmad, G. R. et Ahmad, N. (1990). Passive consumption of marijuana through milk: a low level chronic exposure to delta-9-tetrahydrocannabinol(THC). J.Toxicol.Clin.Toxicol. 28: 255-260.
- Astley, S. J. et Little, R. E. (1990). Maternal marijuana use during lactation and infant development at one year. Neurotoxicol.Teratol. 12: 161-168.
- Hembree, W. C., Nahas, G. G., Zeidenberg, P., et Huang, H. F. S. Changes in human spermatozoa associated with high-dose marihuana smoking. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, G. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa: Humana Press, 1999.
- Hong, C. Y., Chaput de Saintonge, D. M., Turner, P., et Fairbairn, J. W. (1982). Comparison of the inhibitory action of delta-9-tetrahydrocannabinol and petroleum spirit extract of herbal cannabis on human sperm motility. Hum.Toxicol. 1: 151-154.
- Whan, L. B., West, M. C., McClure, N., et Lewis, S. E. (2006). Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol, the primary psychoactive cannabinoid in marijuana, on human sperm function in vitro. Fertil.Steril. 85: 653-660.
- Trouve, R. et Nahas, G. Cardiovascular effects of marihuana and cannabinoids. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, C. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa, New Jersey: Humana Press, 1999.
- Aronow, W. S. et Cassidy, J. (1974). Effect of marihuana and placebo-marihuana smoking on angina pectoris. N.Engl.J.Med. 291: 65-67.
- Mittleman, M. A., Lewis, R. A., Maclure, M., Sherwood, J. B. et coll. (2001). Triggering myocardial infarction by marijuana. Circulation. 103: 2805-2809.
- Jones, R. T. (2002). Cardiovascular system effects of marijuana. J.Clin.Pharmacol. 42: 58S-63S.
- Sidney, S. (2002). Cardiovascular consequences of marijuana use. J.Clin.Pharmacol. 42: 64S-70S.
- Chesher, G. et Hall, W. Effects of cannabis on the cardiovascular and gastrointestinal systems. Dans: The health effects of cannabis. Kalant, H., Corrigall, W., Hall, W., et Smart, R., éditeurs. Toronto: Centre of Addiction and Mental Health, 1999.
- Merritt, J. C., Cook, C. E., et Davis, K. H. (1982). Orthostatic hypotension after delta 9-tetrahydrocannabinol marihuana inhalation. Ophthalmic Res. 14: 124-128.
- Purnell, J. Q., Zambon, A., Knopp, R. H., Pizzuti, D. J. et coll. (2000). Effect of ritonavir on lipids and post-heparin lipase activities in normal subjects. AIDS. 14: 51-57.
- Batkai, S., Jarai, Z., Wagner, J. A., Goparaju, S. K. et coll. (2001). Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat.Med. 7: 827-832.
- Fernandez-Rodriguez, C. M., Romero, J., Petros, T. J., Bradshaw, H. et coll. (2004). Circulating endogenous cannabinoid anandamide and portal, systemic and renal hemodynamics in cirrhosis. Liver Int. 24: 477-483.
- Julien, B., Grenard, P., Teixeira-Clerc, F., Van Nhieu, J. T. et coll. (2005). Antifibrogenic role of the cannabinoid receptor CB2 in the liver. Gastroenterology. 128: 742-755.
- Teixeira-Clerc, F., Julien, B., Grenard, P., Tran Van, Nhieu J. et coll. (2006). CB1 cannabinoid receptor antagonism: a new strategy for the treatment of liver fibrosis. Nat.Med. 12: 671-676.
- Siegmund, S. V. et Schwabe, R. F. (2008). Endocannabinoids and liver disease. II. Endocannabinoids in the pathogenesis and treatment of liver fibrosis. Am.J.Physiol Gastrointest.Liver Physiol. 294: G357-G362.
- Mallat, A., Hezode, C., et Lotersztajn, S. (2008). Environmental factors as disease accelerators during chronic hepatitis C. J.Hepatol. 48: 657-665.
- Sylvestre, D. L., Clements, B. J., et Malibu, Y. (2006). Cannabis use improves retention and virological outcomes in patients treated for hepatitis C. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 18: 1057-1063.
- Guy, G. W. et Stott, C. G. The development of Sativex®- a natural cannabis-based medicine. Dans: Cannabinoids as Therapeutics. Mechoulam, R., éditeur. Basel: Birkhäuser Verlag, 2005.
- Lundqvist, T. (2005). Cognitive consequences of cannabis use: comparison with abuse of stimulants and heroin with regard to attention, memory and executive functions. Pharmacol.Biochem.Behav. 81: 319-330.
- Bolla, K. I., Brown, K., Eldreth, D., Tate, K. et coll. (2002). Dose-related neurocognitive effects of marijuana use. Neurology. 59: 1337-1343.
- Rubino, T. et Parolaro, D. (2008). Long lasting consequences of cannabis exposure in adolescence. Mol.Cell Endocrinol. 286: S108-S113.
- Heishman, S. J., Stitzer, M. L., et Yingling, J. E. (1989). Effects of tetrahydrocannabinol content on marijuana smoking behavior, subjective reports, and performance. Pharmacol.Biochem.Behav. 34: 173-179.
- Wetzel, C. D., Janowsky, D. S., et Clopton, P. L. (1982). Remote memory during marijuana intoxication. Psychopharmacology (Berl). 76: 278-281.
- Fletcher, J. M., Page, J. B., Francis, D. J., Copeland, K. et coll. (1996). Cognitive correlates of long-term cannabis use in Costa Rican men. Arch.Gen Psychiatry. 53: 1051-1057.
- Pope, H. G., Jr., Gruber, A. J., Hudson, J. I., Cohane, G. et coll. (2003). Early-onset cannabis use and cognitive deficits: what is the nature of the association? Drug Alcohol Depend. 69: 303-310.
- Messinis, L., Kyprianidou, A., Malefaki, S., et Papathanasopoulos, P. (2006). Neuropsychological deficits in long-term frequent cannabis users. Neurology. 66: 737-739.
- Lyketsos, C. G., Garrett, E., Liang, K. Y., et Anthony, J. C. (1999). Cannabis use and cognitive decline in persons under 65 years of age. Am.J.Epidemiol. 149: 794-800.
- Pope, H. G., Jr., Gruber, A. J., Hudson, J. I., Huestis, M. A. et coll. (2001). Neuropsychological performance in long-term cannabis users. Arch.Gen Psychiatry. 58: 909-915.
- Pope, H. G., Jr., Gruber, A. J., et Yurgelun-Todd, D. (1995). The residual neuropsychological effects of cannabis: the current status of research. Drug Alcohol Depend. 38: 25-34.
- Gonzalez, R., Carey, C., et Grant, I. (2002). Nonacute (residual) neuropsychological effects of cannabis use: a qualitative analysis and systematic review. J.Clin.Pharmacol. 42: 48S-57S.
- Menetrey, A., Augsburger, M., Favrat, B., Pin, M. A. et coll. (2005). Assessment of driving capability through the use of clinical and psychomotor tests in relation to blood cannabinoids levels following oral administration of 20 mg dronabinol or of a cannabis decoction made with 20 or 60 mg Delta9-THC. J.Anal.Toxicol. 29: 327-338.
- Gieringer, D. H. (1988). Marijuana, driving, and accident safety. J.Psychoactive Drugs. 20: 93-101.
- Sexton, B. F., Tunbridge, R. J., Brook-Carter, N., Jackson, P. G. et coll. The influence of cannabis on driving. (2007). 477. Berkshire, UK: TRL Limited.
- Moskowitz, H. (1985). Marihuana and driving. Accid.Anal.Prev. 17: 323-345.
- Schweinsburg, A. D., Brown, S. A., et Tapert, S. F. (2008). The influence of marijuana use on neurocognitive functioning in adolescents. Curr.Drug Abuse Rev. 1: 99-111.
- Favrat, B., Menetrey, A., Augsburger, M., Rothuizen, L. E. et coll. (2005). Two cases of "cannabis acute psychosis" following the administration of oral cannabis. BMC.Psychiatry. 5: 17.
- D'Souza, D. C., Perry, E., MacDougall, L., Ammerman, Y. et coll. (2004). The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology. 29: 1558-1572.
- Morrison, P. D., Zois, V., McKeown, D. A., Lee, T. D. et coll. (2009). The acute effects of synthetic intravenous Delta9-tetrahydrocannabinol on psychosis, mood and cognitive functioning. Psychol.Med. 39: 1607-1616.
- Thornicroft, G. (1990). Cannabis and psychosis. Is there epidemiological evidence for an association? Br.J.Psychiatry. 157: 25-33.
- Degenhardt, L., Hall, W., et Lynskey, M. (2003). Exploring the association between cannabis use and depression. Addiction. 98: 1493-1504.
- Harder, V. S., Morral, A. R., et Arkes, J. (2006). Marijuana use and depression among adults: Testing for causal associations. Addiction. 101: 1463-1472.
- Harder, V. S., Stuart, E. A., et Anthony, J. C. (2008). Adolescent cannabis problems and young adult depression: male-female stratified propensity score analyses. Am.J.Epidemiol. 168: 592-601.
- Stinson, F. S., Ruan, W. J., Pickering, R., et Grant, B. F. (2006). Cannabis use disorders in the USA: prevalence, correlates and co-morbidity. Psychol.Med. 36: 1447-1460.
- van Laar, M., van Dorsselaer, S., Monshouwer, K., et de Graaf, R. (2007). Does cannabis use predict the first incidence of mood and anxiety disorders in the adult population? Addiction. 102: 1251-1260.
- Chabrol, H., Chauchard, E., et Girabet, J. (2008). Cannabis use and suicidal behaviours in high-school students. Addict.Behav. 33: 152-155.
- Martinez-Gras, I., Hoenicka, J., Ponce, G., Rodriguez-Jimenez, R. et coll. (2006). (AAT)n repeat in the cannabinoid receptor gene, CNR1: association with schizophrenia in a Spanish population. Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neurosci. 256: 437-441.
- Monteleone, P., Bifulco, M., Maina, G., Tortorella, A. et coll. (2010). Investigation of CNR1 and FAAH endocannabinoid gene polymorphisms in bipolar disorder and major depression. Pharmacol.Res. 61: 400-404.
- Allebeck, P. Cannabis et psychiatric syndrome. Dans: Marihuana and medicine. Nahas, C. G., Sutin, K. M., Harvey, D. J., et Agurell, S., éditeurs. Totowa, New Jersey: Humana Press, 1999.
- Caspari, D. (1999). Cannabis and schizophrenia: results of a follow-up study. Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neurosci. 249: 45-49.
- Zammit, S., Allebeck, P., Andreasson, S., Lundberg, I. et coll. (2002). Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: historical cohort study. BMJ. 325: 1199.
- Arseneault, L., Cannon, M., Poulton, R., Murray, R. et coll. (2002). Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ. 325: 1212-1213.
- Henquet, C., Krabbendam, L., Spauwen, J., Kaplan, C. et coll. (2005). Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ. 330: 11.
- Arseneault, L., Cannon, M., Witton, J., et Murray, R. M. (2004). Causal association between cannabis and psychosis: examination of the evidence. Br.J.Psychiatry. 184: 110-117.
- Castle, D. J. et Solowij, N. Acute and subacute psychomimetic effects of cannabis in humans. Dans: Marijuana and madness. Castle, D. et Murray, R., éditeurs. Cambridge: Cambridge University Press, 2004.
- Jones, R. T., Benowitz, N., et Bachman, J. (1976). Clinical studies of cannabis tolerance and dependence. Ann.N.Y.Acad.Sci. 282: 221-239.
- Compton, D. R., Dewey, W. L., et Martin, B. R. (1990). Cannabis dependence and tolerance production. Adv.Alcohol Subst.Abuse. 9: 129-147.
- Pertwee, R. Tolerance to and dependence on psychotropic cannabinoids. Dans: The biological bases of drug tolerance and dependence. Pratt, J., éditeur. London: Academic Press, 1991.
- Haney, M., Ward, A. S., Comer, S. D., Foltin, R. W. et coll. (1999). Abstinence symptoms following oral THC administration to humans. Psychopharmacology (Berl). 141: 385-394.
- American Psychiatric Association. Substance-related disorders. Dans: Diagnostic and statistical manual of mental disorders text revision (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association, éditeurs. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 2000.
- Budney, A. J., Hughes, J. R., Moore, B. A., et Vandrey, R. (2004). Review of the validity and significance of cannabis withdrawal syndrome. Am.J.Psychiatry. 161: 1967-1977.
- Thompson, G. R., Rosenkrantz, H., Schaeppi, U. H., et Braude, M. C. (1973). Comparison of acute oral toxicity of cannabinoids in rats, dogs and monkeys. Toxicol.Appl.Pharmacol. 25: 363-372.
- Robson, P. (2001). Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br.J.Psychiatry. 178: 107-115.
- Selden, B. S., Clark, R. F., et Curry, S. C. (1990). Marijuana. Emerg.Med.Clin.North Am. 8: 527-539.
