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Médicaments et produits de santé

Renseignements destinés aux professionnels de la santé

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Le cannabis (marijuana, marihuana) et les cannabinoïdes
Plante séchée aux fins d'administration par ingestion ou par d'autres moyens
Agent psychoactif

Le présent document a été préparé par la Direction des substances contrôlées et de la lutte au tabagisme de Santé Canada pour fournir des renseignements sur l'usage du cannabis et des cannabinoïdes à des fins médicales. Le cannabis n'est pas un produit thérapeutique approuvé, et la présentation de cette information ne saurait être interprétée comme un endossement par Santé Canada de l'usage de ce produit ou du cannabis en général.

Même si son format s'y apparente, ce document n'est pas une Monographie de produit, un document requis lorsqu'un produit reçoit un Avis de conformité en autorisant la vente au Canada. Le présent document est un résumé d'articles scientifiques examinés par les pairs et d'examens internationaux sur les utilisations thérapeutiques possibles et sur les effets néfastes du cannabis (marihuana) et des cannabinoïdes. Ce document ne se veut pas exhaustif et devrait être utilisé en complément avec d'autres sources fiables d'information.

Ce document ne saurait être interprété comme constituant l'expression de conclusions de Santé Canada sur l'usage adéquat du cannabis (marihuana) ou des cannabinoïdes à des fins médicales.


Le cannabis (marijuana, marihuana) n'est pas une substance thérapeutique autorisée au Canada et n'a pas obtenu un avis de conformité de la part de Santé Canada qui en autorise la vente au Canada.

Préparé par Santé Canada
Date de la version la plus récente : février 2013

Mai 2013 - Ajout à la publication intitulée Information destinée aux professionnels de la santé : Cannabis (marihuana, marijuana) et cannabinoïdes (version de février 2013)

Après la publication de la dernière version du document (février 2013), un rapport présentant les données du programme néerlandais d'accès au cannabis à des fins médicales, pour la période allant de 2003 à 2010, a été publié aux Pays-Bas. Ce rapport indique que pour le groupe de plus de 5 000 patients utilisant du cannabis à des fins médicales, la dose quotidienne moyenne de cannabis séché (concentrations diverses) utilisée était de 0,68 gramme (dans une fourchette allant de 0,65 à 0,82 gramme par jour) (Hazekamp et Heerdink 2013). De plus, l'information obtenue du programme d'accès à la marihuana à des fins médicales en Israël suggère que la dose quotidienne moyenne de cannabis séché utilisée par les patients de ce programme était d'environ 1,5 gramme en 2011-2012 (communication personnelle de Santé Canada).

Hazekamp, A., et E.R. Heerdink, The prevalence and incidence of medicinal cannabis on prescription in The Netherlands. Eur. J. Clin. Pharmacol. Publié en ligne le 16 avril 2013.

Table des matières

Liste des abréviations

2-AG :
2-arachidonoylglycérol
5-HT :
5-hydroxytryptamine
ACEA :
arachidonyl-2-chloroethylamide
ACTH :
Hormone corticotrope
ADNBS :
Acide dinitrobenzène sulfonique
AEA :
arachidonoylethanolamide (c.-à-d. « anandamide »)
Apo-E :
apolipoprotéine E
ARNm :
Acide ribonucléique messager
ATNBS :
Acide trinitrobenzène sulfonique
B.I.D. :
bis in die (c.-à-d. deux fois par jour)
CAMS :
Cannabis in Multiple Sclerosis (Utilisation du cannabis contre la sclérose en plaques)
CB :
cannabinoïde
CBC :
cannabichromène
CBD :
cannabidiol
CBG :
cannabigérol
CBN :
cannabinol
CGR :
Cellules ganglionnaires rétiniennes
CNR1 :
Gène récepteur cannabinoïde 1
CNR2 :
Gène récepteur cannabinoïde 2
CUPID :
Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory Brain Disease (Usage de cannabinoïdes contre les maladies inflammatoires progressives du cerveau)
CVF :
Capacité vitale forcée
CYP :
Cytochrome P450
DAG :
diacylglycérol
DEA :
Éthanolamine N-docosadiénoïque
DSM-IV-TR :
Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux
ERC :
Essai randomisé contrôlé
FAAH :
Hydrolase d'amide d'acide gras
HAP :
Hydrocarbures aromatiques polycycliques
HEA :
éthanolamine N-homo-γ-linolénoyl
HMO :
health maintenance organization (Organisations de soins de santé intégrés)
HVSK :
Herpèsvirus lié au sarcome de Kaposi
IC :
Intervalle de confiance
IP :
Intrapéritonéal
IV :
Intraveineuse
LBD :
Lipoprotéine de basse densité
LCR :
Liquide céphalorachidien
MA :
Maladie d'Alzheimer
MAGL :
Monoacylglycérol lipase
MH :
Maladie de Huntington
MII :
Maladie inflammatoire de l'intestin
MOR :
Mouvements oculaires rapides
MP :
Maladie de Parkinson
MUSEC :
Multiple Sclerosis and Extract of Cannabis (L'utilisation d'extraits de cannabis contre la sclérose en plaques)
NADA :
N-arachidonoyl-dopamine
NAPE :
N-arachidonoylphosphatidylethanolamine
NAT :
N-acyle transférase
NIDA :
National Institute on Drug Abuse (Institut national sur les toxicomanies)
nM :
Nanomolaire
NST :
Nombre de sujets à traiter
NVIC :
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.
OA :
Ostéoarthrite
OEA :
oleoylethanolamide
OMS :
Organisation mondiale de la santé
PASAT :
Paced Auditory Serial Addition Test
PEA :
palmitoyléthanolamide
PIO :
Pression intraoculaire
PNU:
Polymorphisme de nucléotide unique
PPAR :
Peroxisome proliferator-activated receptor (Récepteur activable par les proliférateurs des peroxysomes)
PR:
Polyarthrite rhumatoïde
Q.I.D. :
quater in die (c.-à-d. quatre fois par jour)
QV:
Qualité de vie
RAMFM :
Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales
RC :
Rapport de cotes
SC :
Sous-cutanée
SCI :
Syndrome du côlon irritable
SDLC :
Syndrome de douleur locale complexe
SEC :
Système endocannabinoïde
SGT :
Syndrome de Gilles de la Tourette
SHNA :
Stéatose hépatique non alcoolique
SIDA :
Syndrome d'immunodéficience acquise
SLA :
Sclérose latérale amyotrophique
SLM :
Score de lésions macroscopiques
SNC :
Système nerveux central
SP :
Sclérose en plaques
SSC :
Surface sous la courbe
T.I.D. :
ter in die (c.-à-d. trois fois par jour)
TEM :
Tomographie monophotonique d'émission
TEP:
Tomographie par émission de positrons
THC :
delta-9-tétrahydrocannabinol
THCA :
Acide tétrahydrocannabinolique
THCV :
tétrahydrocannabivarin
TM :
Traumatisme médullaire
TRPV1 :
canal ionique à potentiel de récepteur transitoire vanilloïde de type 1
TSPT :
Trouble de stress post-traumatique
VEMS1 :
Volume expiratoire maximal à la seconde (VEMS)
VHS :
Virus de l'herpès simplex
VIH :
Virus de l'immunodéficience humaine
VSV :
Virus de la stomatite vésiculaire
Δ9-THC :
delta 9-tétrahydrocannabinol
μM :
micromolaire

Auteur : Hanan Abramovici Ph.D.

Affiliations :
Division de recherche, de synthèse et de dissemination, Bureau de la recherche et de la surveillance, Direction des substances contrôlées et de la lutte au tabagisme, Santé Canada, Ottawa, Ontario, Canada K1A 0K9 Courriel : hanan.abramovici@hc-sc.gc.ca

Remerciements
Santé Canada tient à exprimer sa reconnaissance et ses remerciements aux personnes ci-après pour leurs commentaires et suggestions sur le contenu de ce document d'information.

Donald I. Abrams, M.D.
Médecin-chef d'hématologie et d'oncologie Hôpital général de San Francisco
Oncologie intégrée
Centre de médecine intégrée Osher
Professeur de médecine clinique
University of California San Francisco
San Francisco, CA 94143-0874
É-U

Pierre Beaulieu, Ph. D., M.D., F.R.C.A.
Professeur agrégé
Département de pharmacologie
Faculté de médecine
Université de Montréal
Bureau R-408, Pavillon Roger-Gaudry
C.P. 6128, succursale Centre-ville
Montréal (Québec) H3C 3J7
Canada

Paul J. Daeninck, M.D., M.Sc., F.R.C.P.C
Président du Symptom Management Group
Bureau LI 101-8, Pavillon O
CancerCare Manitoba
Hôpital Saint-Boniface
409, avenue Taché
Winnipeg (Manitoba) R2H 2A6
Canada

Vincenzo di Marzo, Ph.D.
Directeur de recherche
Groupe de recherche sur les endocannabinoïdes
Institut de chimie biomoléculaire
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Via Campi Flegrei 34
Comprensorio Olivetti
80078 Pozzuoli (NA)
Italie

Mahmoud A. ElSohly, Ph. D.
Professeur de recherche et professeur d'études pharmaceutiques
Centre national des recherches sur les produits naturels et Département d'études pharmaceutiques
École de pharmacie
University of Mississippi
University, MS 38677
É-U

Javier Fernandez-Ruiz, Ph. D.
Professeur titulaire de biochimie et de biologie moléculaire
Département de biochimie et de biologie moléculaire
Faculté de médecine
Université Complutense
Madrid, 28040
Espagne

Tony George, M.D., F.R.C.P.C.
Directeur clinique, Programme de schizophrénie
Titulaire de la Chaire de recherche sur la psychiatrie de la dépendance, University of Toronto
Centre de toxicomanie et de santé mentale
250, rue College, bureau 734
Toronto (Ontario) M5T 1R8
Canada

Boris Gorzalka, Ph. D.
Professeur
Département de psychologie
University of British Columbia
Bureau 1614
2136 West Mall
Vancouver (C.-B.) V6T 1Z4
Canada

Margaret Haney, Ph. D.
Professeure de neurobiologie clinique
Columbia University
Département de psychiatrie
1051 Riverside Drive, Unit 120
New York, NY 10032
É-U

Matthew N. Hill, Ph. D.
Professeur adjoint
Département de biologie cellulaire et anatomie & psychiatrie
Hotchkiss Brain Institute
University of Calgary

Calgary (Alberta) T2N 4N1
Canada

Harold Kalant, M.D., Ph. D., O.C.
Professeur émérite
Département de pharmacologie et de toxicologie
University of Toronto
Bureau 4221, Medical Sciences Building
1 King's College Circle
Toronto (Ontario) M5S 1A8
Canada

Aron Lichtman, Ph.D.
Professeur
Département de pharmacologie et de toxicologie
Molecular Medicine Research Building, bureau 3042
1220 East Broad St.
C. P. 980613
Richmond, Virginia 23298-0613
É-U

Mary Lynch, M.D., F.R.C.P.C.
Professeure d'anesthésie, de psychiatrie et de pharmacologie
Dalhousie University
Directeur, Pain Management Unit-Capital Health
Centre des sciences de la santé Queen Elizabeth II
4e étage, édifice Dickson
5820, avenue University
Halifax (N.-É.) B3H 1V7
Canada

Jason McDougall, Ph.D
Professeur agrégé
Département de pharmacologie et d'anesthésie
Dalhousie University
5850, rue College
Halifax (N.-É.) B3H 1X5
Canada

Raphael Mechoulam, Ph.D.
Professeur
Institut de recherche sur les drogues, Faculté de médecine
Hebrew University
Jérusalem
91120
Israël

Richard (Rik) E. Musty, Ph. D.
Professeur émérite de psychologie
Département de psychologie, College of Arts and Sciences
University of Vermont
Burlington, VT 05405
É-U

Linda Parker, Ph. D.
Professeure et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en neurosciences du comportement
Département de psychologie
University of Guelph
Guelph (Ontario) N1G 2W1
Canada

Roger G. Pertwee, MA, D.Phil. D.Sc.
Professeur de neuropharmacologie
Institut des sciences médicales
University of Aberdeen
Aberdeen
AB25 2ZD
Écosse, Royaume-Uni

Keith Sharkey, Ph.D.
Professeur
Département de physiologie, de biophysique et de médecine
University of Calgary
HSC 1745
3330 Hospital Drive NW
Calgary (Alberta) T2N 4N1
Canada

Cory Toth, B.Sc., M.D., C.S.C.N., F.R.C.P.C.
Professeur adjoint de neurosciences
Hotchkiss Brain Institute
Faculté de médecine
University of Calgary
HMRB 155
3330 Hospital Drive NW
Calgary (Alberta) T2N 4N1
Canada

Mark Ware, M.D., M.R.C.P., M.Sc.
Directeur associé
Unité de gestion de la douleur Alan Edwards du CUSM
E19.145 Hôpital général de Montréal
1650, avenue Cedar
Montréal (Québec) H3G 1A4
Canada

REMARQUE IMPORTANTE : Par souci d'exhaustivité et pour des raisons contextuelles, le contenu du présent document comprend de l'information aussi bien sur le cannabis séché que sur certains cannabinoïdes. Toutefois, le cannabis et les cannabinoïdes ne sauraient être considérés comme étant équivalents, bien que les renseignements se rapportant à ceux-ci apparaissent au même endroit dans le texte. Le cannabis est une matière hautement complexe ayant des centaines de constituants chimiques, alors que les cannabinoïdes sont des molécules isolées. L'établissement de comparaisons directes entre le cannabis et les cannabinoïdes devrait forcément tenir compte des différences quant aux voies d'administration, à la posologie, ainsi qu'aux diverses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de ces différentes substances.


1.0 Le système endocannabinoïde

Le système endocannabinoïde (Figure 1) est un ancien système de signalisation lipidique ubiquiste, conservé au cours de l'évolution, que l'on retrouve chez tous les vertébrés, lequel semble jouer un très grand rôle de régulation dans tout le corps humainNote de bas de page 1. Le système endocannabinoïde participe à la régulation d'un nombre très vaste de processus physiologiques et physiopathologiques, dont le développement neural, la fonction immunitaire et cardiovasculaire, l'inflammation, l'appétit, le métabolisme et l'homéostasie énergétique, la digestion, le développement osseux, la densité osseuse, la plasticité synaptique et l'apprentissage, la douleur, la reproduction, la maladie psychiatrique, le comportement psychomoteur, la mémoire, les cycles de veille et de sommeil ainsi que la régulation du stress et de l'état émotionnelNote de bas de page 2,Note de bas de page 3,Note de bas de page 4.

Composantes du système endocannabinoïde

Le système est composé des récepteurs de cannabinoïdes (CB1 et CB2) et des ligands du récepteur CB soit la N-arachidonoyl-éthanolamine (c.-à-d. « l'anandamide » ou l'AEA), du 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG) ainsi que des enzymes de synthèse et de dégradation des endocannabinoïdes, l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) et la monoacylglycérol-lipase (MAGL) (Figure 1)Note de bas de page 2. L'anandamide et le 2-AG sont considérés comme des médiateurs endogènes primaires de signalisation cannabinoïde, mais d'autres molécules endogènes dont les effets sont semblables à ceux des cannabinoïdes ont également été décrites. Ces autres molécules comprennent le 2-arachidonoylglycérol éther (éther de noladine), la N-arachidonoyl-dopamine (NADA), la virodhamine, l'éthanolamine N-homo-γ-linolénoyl (HEA) et la N-docosatétraenoyléthanolamine (DEA)Note de bas de page 2,Note de bas de page 5,Note de bas de page 6,Note de bas de page 7,Note de bas de page 8. Les molécules telles que le palmityl-éthanolamide (PEA) et l'oleoyléthanolamide (OEA) ne semblent pas se fixer aux récepteurs cannabinoïdes, mais plutôt à une isozyme spécifique appartenant à une classe de récepteurs nucléaires et de facteurs de transcriptions, les récepteurs activables par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR)Note de bas de page 8. Ces endocannabinoïdes pourraient toutefois avoir tendance, par inhibition compétitive de l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) et par effets allostériques directs, à potentialiser l'effet de l'anandamide sur d'autres récepteurs comme le canal ionique à potentiel de récepteur transitoire vanilloïde de type 1 (TRPV1)Note de bas de page 9. On appelle généralement ce type d'effet « effet de l'entourage »Note de bas de page 9,Note de bas de page 10.

Synthèse des endocannabinoïdes

Les endocannabinoïdes sont les dérivés d'acide arachidonique qui sont synthétisés « sur demande » à partir de précurseurs phospholipides membranaires pour répondre au besoin des cellulesNote de bas de page 2,Note de bas de page 11,Note de bas de page 12,Note de bas de page 13. La production de l'anandamide implique principalement le transfert de l'acide arachidonique de la phosphatidylcholine à la phosphatidyléthanolamine par le N-acyltransférase (NAT) pour aboutir à la N-arachidonoylphosphatidyléthanolamine (NAPE). La NAPE est donc hydrolysée pour former l'anandamide par une phospholipase D spécifique de la NAPENote de bas de page 2,Note de bas de page 14. Par contre, le 2-AG est principalement synthétisé au moyen d'une hydrolyse à la phospholipase Cβ du phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate avec l'acide arachidonique à la position sn-2 pour produire du diacylglycérol (DAG). Le DAG est donc hydrolysé par la DAG lipase pour former le 2-AG Note de bas de page 2,Note de bas de page 14. Bien que l'anandamide et le 2-AG soient des dérivés de l'acide arachidonique, ils sont synthétisés par des voies différentes de celles par lesquelles les éicosanoïdes sont synthétisésNote de bas de page 15. Néanmoins, il semble qu'il pourrait y avoir un dialogue croisé entre les voies des éicosanoïdes et des endocannabinnoïdesNote de bas de page 15.

Génétique et signalisation au moyen des récepteurs cannbinoïdes

Les endocannabinoïdes tels que l'anandamide et le 2-AG, de même que les phytocannabinoïdes Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), le Δ8-THC, le cannabinol et bien d'autres, se lient (avec affinité et efficacité variantes) aux récepteurs CB1 et CB2 et les activent, ces derniers étant des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) qui activent la cascade de signalisation à dépendance Gi/GoNote de bas de page 16,Note de bas de page 17. Les récepteurs sont encodés par des gènes distincts qui se trouvent sur des chromosomes distincts; chez les humains, le locus du gène du récepteur CB1 (CNR1) se trouve sur le chromosome 5q15 tandis que le locus du gène du récepteur CB2 (CNR2) se trouve sur le chromosome 1p36Note de bas de page 18. La séquence codante du CNR1 consiste en un exon codant pour une protéine de 472 acides aminésNote de bas de page 19. La protéine de récepteur CB1 partage à 97-99 % l'identité de séquence d'acides aminés avec toutes les espèces confondues (humaine, rat, souris)Note de bas de page 19. Comme dans la séquence codante du CNR1, la séquence codante du CNR2 ne comprend qu'un seul exon, mais celui-ci code pour une protéine beaucoup plus courte, soit 360 acides aminés de longueurNote de bas de page 19. Le récepteur CB2 humain partage à 48 % l'identité d'acide aminé avec le récepteur CB1 humain; le récepteur CB2 de la souris partage à 82 % l'identité de séquence d'acide aminé avec le récepteur CB2 humainNote de bas de page 19.

L'activation des récepteurs CB1 ou des récepteurs CB2 couplés aux protéines Gi/o aboutit à l'inhibition de l'activité de l'enzyme adenylyl-cyclase, à une baisse de l'accumulation de l'AMP cyclique avec une baisse correspondante de l'activité de la protéine kinase A, ainsi qu'à l'inhibition de l'influx calcique (Ca2+) à travers divers canaux du Ca2+; elle entraîne aussi la stimulation de canaux K+ rectifiants entrants et les cascades de signalisation des protéines kinases activées par des agents mitogènesNote de bas de page 3,Note de bas de page 12. L'anandamide a un effet agoniste partiel sur les récepteurs de CB et se lie avec un peu plus d'affinité au CB1 par rapport aux récepteurs CB2Note de bas de page 2,Note de bas de page 20. Le 2-AG semble bien se lier également aux deux récepteurs CB (avec un peu plus d'affinité pour le CB1) mais avec plus de puissance et d'efficacité par rapport à l'anandamide aux récepteurs CB Note de bas de page 2,Note de bas de page 20.

Dans le système nerveux central (SNC), l'effet global de l'activation du récepteur CB1 est la répression de la libération des neurotransmetteurs (5-hydroxytryptamine, glutamate, acétylcholine, GABA, noradrénaline, dopamine, D-aspartate, cholécystokinine) au niveau des synapses inhibitrices et excitatrices avec des effets à court et à long termeNote de bas de page 2,Note de bas de page 16,Note de bas de page 21. L'inhibition de la libération des neurotransmetteurs intervient au moyen d'un mécanisme de signalisation rétrograde par lequel les endocannabinoïdes synthétisés et libérés depuis les neurones postsynaptiques se répandent vers l'arrière à travers la fente synaptique et se lient aux récepteurs CB1 situés sur les terminaisons présynaptiquesNote de bas de page 3. C'est ce mécanisme de signalisation rétrograde qui permet de régler la neurotransmission de manière spatio-temporelle préciseNote de bas de page 3. Dans les cellules immunitaires, l'activation des récepteurs CB2 empêche la libération des cytokines ou des chimiokines, et la migration des neutrophiles et des macrophages, entraînant des effets régulateurs complexes sur la fonction du système immunitaireNote de bas de page 17.

Expression et distribution des récepteurs cannabinoïdes

La plupart des tissus sont dotés d'un système endocannabinoïde fonctionnel, les récepteurs CB1 et CB2 disposant de schémas distincts d'expression tissulaire. Le récepteur CB1 est l'un des récepteurs couplés aux protéines G les plus abondants dans les systèmes nerveux central et périphériqueNote de bas de page 17. Ce dernier a été décelé au niveau du cortex cérébral, de l'hippocampe, de l'amygdale, des nuclei basales, de la substantia nigra pars reticulata, des segments internes et externes du globus pallidus et du cervelet (couche moléculaire) et aux niveaux central et périphérique des conduits de la douleur y compris la substance grise periaqueductale, le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla), les régions des neurones primaires afférents de la corne dorsale de la moelle épinière y compris les nocicepteurs périphériques et les interneurones médullairesNote de bas de page 4, Note de bas de page 21, Note de bas de page 22. Le récepteur CB1 s'exprime également dans plusieurs autres organes et tissus, dont les adipocytes, les leucocytes, la rate, le cœur, les poumons, l'appareil gastro-intestinal (foie, pancréas, estomac, intestin grêle et gros intestin), les reins, la vessie, les organes reproducteurs, les muscles squelettiques, les os, les articulations et la peauNote de bas de page 23,Note de bas de page 24,Note de bas de page 25,Note de bas de page 26,Note de bas de page 27,Note de bas de page 28,Note de bas de page 29,Note de bas de page 30,Note de bas de page 31,Note de bas de page 32,Note de bas de page 33,Note de bas de page 34,Note de bas de page 35,Note de bas de page 36,Note de bas de page 37,Note de bas de page 38,Note de bas de page 39,Note de bas de page 40,Note de bas de page 41. L'expression du récepteur CB1 semble être relativement clairsemée dans la région du tronc cérébralNote de bas de page 4. Les récepteurs CB2 sont les plus fortement concentrés dans les tissus et les cellules du système immunitaire tels que les leucocytes et la rate, mais ils peuvent aussi être présents dans l'os et dans une moindre mesure dans les cellules hépatiques ainsi que les cellules nerveuses, dont les astrocytes, les oligodendrocytes et la microglie, et même les sous-populations neuronales (examiné enNote de bas de page 42, Note de bas de page 43).

D'autres cibles moléculaires des cannabinoïdes

Outre les récepteurs CB1 et CB2 bien connus, plusieurs autres cannabinoïdes se lieraient avec bon nombre d'autres cibles moléculaires. De telles cibles comprennent le troisième récepteur cannabinoïde putatif (GPR55), la famille des canaux cationiques à potentiel de récepteur transitoire (TRP), et une classe de récepteurs nucléaires et de facteurs de transcriptions, les récepteurs activables par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR). Pour plus de détails à ce sujet, veuillez consulter les ressources ci-après :Note de bas de page 7,Note de bas de page 8,Note de bas de page 20,Note de bas de page 44. La modulation de ces autres cibles des cannabinoïdes complique davantage les multiples effets des cannabinoïdes déjà connus.

Signal de terminaison

L'action de deux enzymes hydrolytiques, à savoir l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) et la monoacylglycerol lipase (MAGL) mettent rapidement fin à la signalisation des endocannabinoïdesNote de bas de page 3. La FAAH intervient essentiellement au niveau post-synaptiqueNote de bas de page 45,Note de bas de page 46 et dégrade de façon préférentielle l'anandamideNote de bas de page 13; et la MAGL, quant à elle, intervient au niveau pré-synaptiqueNote de bas de page 45,Note de bas de page 46 et favorise le catabolisme du 2-AGNote de bas de page 13.

Dérégulation du système endocannabinoïde et enjeux thérapeutiques généraux de la consommation des cannabinoïdes

La dérégulation du système endocannabinoïde semble se lier à un certain nombre de situations pathologiques, et les changements que connaît le fonctionnement du système sont soit protecteurs, soit mésadaptésNote de bas de page 47. La modulation du système endocannabinoïde au moyen de l'inhibition ciblée des voies métaboliques spécifiques et/ou de l'agonisme ou de l'antagonisme ciblés de ses récepteurs pourrait être prometteuse du point de vue thérapeutiqueNote de bas de page 12. Toutefois, un enjeu majeur et constant dans l'usage routinier des cannabinoïdes psychoactifs (p. ex. le THC) en clinique demeure celui de parvenir au ciblage sélectif du siège de la maladie tout en ménageant d'autres régions du corps telles que les centres du cerveau qui s'occupent de la fonction cognitive et de l'humeurNote de bas de page 21,Note de bas de page 47,Note de bas de page 48,Note de bas de page 49,Note de bas de page 50.

Figure 1: Le système endocannabinoïde dans le système nerveux central. Les détails se trouvent dans le texte qui suit l'image.

Figure 1. Le système endocannabinoïde dans le système nerveux

  1. Les endocannabinoïdes sont fabriqués « sur demande » au niveau des terminaisons postsynaptiques: l'anandamide (AEA) est produit à partir de l'hydrolyse effectuée par l'intermédiaire de la phospholipase-D (PLD) du lipide membranaire N-arachidonoylphosphatidyléthanolamine (NAPE); le 2-AG est issu de l'hydrolyse effectuée par l'intermédiaire de la diacylglycérol lipase (DAGL) du lipide membranaire diacylglycérol (DAG);
  2. Ces endocannabinoïdes (AEA et 2-AG) se répandent de façon rétrograde vers les terminaisons présynaptiques et, à l'instar des cannabinoïdes exogènes tels que le THC (issus du cannabis), le dronabinol et le nabilone, ils se lient et activent les récepteurs présynaptiques CB1 couplés aux protéines G;
  3. La liaison des phytocannabinoïdes et des endocannabinoïdes aux récepteurs CB1 déclenche l'activation et la libération des protéines Go et Gi des récepteurs CB et inhibe l'adénylyl-cyclase , entraînant ainsi une baisse de l'accumulation de l'AMP cyclique et l'activité de la protéine kinase A;
  4. La libération des protéines Go et Gi aboutit aussi à l'ouverture des canaux K+ rectifiants entrants (représentés par un « + ») engendrant l'hyperpolarisation des terminaisons présynaptiques ainsi que la fermeture des canaux Ca2+ (représentés par un « - ») interrompant la libération des neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs emmagasinés (p. ex. le glutamate, le GABA, la 5-hydroxytryptamine (5-HT), l'acétylcholine, la noradrénaline, la dopamine, le D-aspartate et la cholécystokinine), lesquels
  5. une fois libérés se répandent et se lient aux récepteurs postsynaptiques.
  6. L'anandamide et le 2-AG rentrent dans les terminaisons nerveuses post ou présynaptiques (éventuellement grâce aux actions d'un transporteur spécialisé, symbolisé par une ligne en « pointillé ») où ils sont respectivement catabolisés par l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) ou la monoacylglycérol-lipase (MAGL) produisant soit l'acide arachidonique (AA) et l'éthanolamine (ETA) soit l'acide arachidonique et le glycérol. Consulter le texte pour plus de détails. Figure adaptée deNote de bas de page 51,Note de bas de page 52,Note de bas de page 53.

1.1 Cannabis

1.1.1 Chimie et composition

La marihuana (marijuana) est le nom usuel du Cannabis sativa (c.-à-d. le cannabis), un chanvre qui pousse dans les climats tempérés et tropicauxNote de bas de page 54. Les feuilles et les sommités fleuries des plantes du Cannabis produisent au moins 489 composés distincts répartis en 18 classes chimiques différentes et hébergent plus de 70 différents phytocannabinoïdesNote de bas de page 55. Les principaux cannabinoïdes semblent être le delta-9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC, THC), le cannabinol (CBN) et le cannabidiol (CBD)Note de bas de page 56,Note de bas de page 57,Note de bas de page 58, bien que l'abondance relative de ceux-ci et d'autres cannabinoïdes puisse varier en fonction d'un certain nombre de facteurs tels que la variété du cannabis, les conditions du sol et les conditions climatiques, ainsi que les techniques de cultureNote de bas de page 59,Note de bas de page 60. D'autres cannabinoïdes que l'on retrouve dans le cannabis sont le cannabigérol (CBG), le cannabichromène (CBC), le tétrahydrocannabivarin (THCV) et bien d'autresNote de bas de page 55. Dans la plante vivante, ces phytocannabinoïdes existent aussi bien sous forme d'acide monocarboxylique inactif (p. ex. le THCA) que sous forme décarboxylée active (p. ex. le THC). Toutefois, la chaleur (à des températures supérieures à 120 °C) provoque la décarboxylation (p. ex. du THCA au THC) et entraîne une activation biologiqueNote de bas de page 61,Note de bas de page 62,Note de bas de page 63. De plus, la pyrolyse transforme chaque membre des centaines de composés contenus dans le cannabis en plusieurs autres composés, dont bon nombre reste encore à caractériser tant d'un point de vue chimique que pharmacologique. Donc, la marihuana (cannabis) peut être considérée comme un médicament brut contenant un nombre important de constituants chimiques et pharmacologiques, et ce n'est que peu à peu que l'on commence à comprendre ses propriétés.

De tous les constituants du cannabis et particulièrement parmi les cannabinoïdes, le Δ9-THC est de loin le cannabinoïde le plus étudié et est à l'origine de nombreux, si ce n'est de la plupart des effets physiques et psychotropiques du cannabis. D'autres cannabinoïdes (tels que le CBD, le CBC et le CBG) sont présents en moindre quantité dans la plante et ont peu de propriétés psychotropiques, voire aucuneNote de bas de page 64. Il est raisonnable de croire qu'environ 10 % (intervalle de 1 à 30 %) est une moyenne de la quantité du Δ9-THC contenue dans le cannabis sur le marché clandestin de la drogue au Canada (communication interne). La marihuana séchée fournie actuellement par Santé Canada est composée des sommités fleuries matures de plantes femelles et contient 12,5 ± 2 % du total en THC (Δ9-THC et acide Δ9-THC) et moins de 0,5 % en CBD, en CBG, en CBN et en CBCNote de bas de page 65. La lignée MS-17/338 a une teneur en THC généralement supérieure à 10 %, et la partie ayant la concentration en THC la plus élevée est la sommité fleurie à maturitéNote de bas de page 65. La plante est cultivée puis récoltée conformément aux bonnes pratiques de fabrication, par Prairie Plant Systems Inc. dans le cadre d'un contrat avec Santé CanadaNote de bas de page 66. En outre, le produit est irradié afin de veiller à ce que les consommateurs dont le système immunitaire s'avère compromis ne soient pas exposés aux spores toxiques qui peuvent contaminer le matériel végétal; la libération des lots de produits finis est basée sur les résultats d'analyses bactériologiques et fongiques ainsi que des analyses du taux d'humiditéNote de bas de page 65. Des sachets irradiés contenant le cannabis séché sont gardés stériles durant l'entreposage frigorifique de longue durée, le nombre d'organismes microbiens restant inférieur aux limites de détection (communication interne, Santé Canada).

1.1.2 Autres constituants

Le nombre élevé de composés que l'on trouve dans le cannabis compte plusieurs classes chimiques dont les cannabinoïdes, les composés azotés, les acides aminés, les protéines, les enzymes, les glycoprotéines, les hydrocarbures, les alcools simples, les aldéhydes, les cétones et les acides, les acides gras, les esters et les lactones simples, les stéroïdes, les terpènes, les phénols non-cannabinoïdes, les flavonoïdes, les vitamines et les pigmentsNote de bas de page 55. De plus, des différences en ce qui concerne la présence et l'abondance relative de quelques-unes de ces diverses composantes ont été étudiées et des différences ont été relevées entre l'extrait de cannabis, sa vapeur et sa fumée, mais aussi entre les diverses variétés de celui-ciNote de bas de page 67. Il convient de noter que la fumée du cannabis contient beaucoup de composés n'ayant pas été détectés ni dans l'extrait ni dans la vapeur de ce dernier, y compris beaucoup d'autres qui sont reconnus ou que l'on soupçonne comme étant cancérogènes ou mutagènesNote de bas de page 67,Note de bas de page 68,Note de bas de page 69. Par ailleurs, les comparaisons entre la fumée du cannabis et celle du tabac ont révélé que la fumée du cannabis contient bon nombre des agents chimiques cancérogènes que l'on trouve dans la fumée du tabacNote de bas de page 68,Note de bas de page 70.

On en sait relativement peu sur les actions pharmacologiques des divers autres composés contenus dans le cannabis (p. ex. les terpènes, les flavonoïdes). Toutefois, on estime que certains de ces composés (p. ex. les terpènes) possèdent un large spectre d'actions (p.ex. comme antioxydant, anxiolytique, anti-inflammatoire, antibactérien, antinéoplastique, antipaludique), mais cette information provient de quelques études in vitro et in vivo seulement, et il n'existe aucun essai clinique pour étayer ces affirmations. Les terpènes varient largement dans diverses variétés de cannabis et l'on pense qu'ils sont principalement responsables des différences quant au parfum des différentes souches de cannabis Note de bas de page 59. On estime aussi que les terpènes seraient à l'origine des qualités distinctives de l'inhalation du cannabis fumé et éventuellement du « high » associé à l'activité de fumer du cannabisNote de bas de page 59, mais encore une fois, cette hypothèse n'a pas encore fait l'objet d'une étude approfondie. La notion selon laquelle les terpènes pourraient, d'une manière ou d'une autre, modifier ou accentuer les effets des cannabinoïdesNote de bas de page 71,Note de bas de page 72 reste pour l'instant hypothétique étant donné qu'il existe peu, voire aucune, donnée probante préclinique pour étayer cette hypothèse, et qu'à ce jour il n'y a pas encore eu d'essai clinique à ce sujet.

1.1.3 Stabilité et entreposage

La plupart des renseignements sur la stabilité de la marihuana/du cannabis ne font aucune distinction entre le Δ9-THC et son acide carboxylique (Δ9-THCA). Ce dernier est transformé en Δ9-THC par la chaleur lors de la vaporisation ou lors de la cuisson, ou par la pyrolyse lorsqu'il est fumé ou dans l'entrée des chromatographes en phase gazeuse utilisées dans les analyses judiciairesNote de bas de page 73. La chaleur, la lumière, l'humidité, l'acidité et l'oxydation touchent la stabilité du cannabis et des cannabinoïdesNote de bas de page 74,Note de bas de page 75. Le National Institute on Drug Abuse (NIDA) signale que les échantillons conservés de ses cigarettes préparées avec soin et normalisées sont stables pendant des mois, particulièrement s'ils sont entreposés sous 0 °C (-18 °C) dans l'obscurité et dans des contenants hermétiquement fermésNote de bas de page 76. Toutefois, même à +18 °C, seul un tiers de la teneur du THC est perdu sur cinq ans, avec une certaine augmentation de la concentration du CBN. Il se trouve que les cigarettes à concentration plus faible (1,15 % du THC) perdent davantage de THC comparativement aux cigarettes à plus forte concentration (2,87 % du THC)Note de bas de page 76. Les données sur la stabilité du cannabis fournies par Santé Canada indiquent que lorsque conservé au réfrigérateur (4 °C ± 1 °C) ou dans le congélateur (-17 °C à -20 °C ± 1 °C), le produit fini demeure stable sur plus de deux ans sans conversion importante du Δ9-THCA au Δ9-THC ou modification de la couleur ou de l'arôme (communication interne, Santé Canada). La teneur en eau du produit fini fermé hermétiquement est constante à 11-12 % sur une période de 12 mois. Lorsqu'on le conserve à la température ambiante (20 °C ± 2 °C), on détecte des modifications de la couleur ou de l'arôme du produit fini au bout de neuf mois, et la conversion du Δ9-THCA au Δ9-THC est décelée en 1,5 mois seulement et augmente pour atteindre près de 25 % en 18 mois (communication interne, Santé Canada). La température de conservation idéale du produit fini du cannabis séché est de 2 °C à 6 °C pour une durée de conservation de 12 mois (communication interne, Santé Canada).

2.0 Pharmacologie clinique

2.1 Pharmacodynamique

Une grande partie des renseignements pharmacodynamiques sur le cannabis renvoie aux effets du principal constituant, le Δ9-THC, qui a un effet agoniste partiel sur les deux récepteurs CB Note de bas de page 77 et agit au niveau des récepteurs non CB et d'autres ciblesNote de bas de page 78, et est responsable des effets psychoactifs du cannabis par l'entremise de ses actions sur le récepteur CB1Note de bas de page 79. Le Δ8-THC, un isomère du Δ9-THC, se trouve en des quantités plus réduites dans la planteNote de bas de page 64, mais tout comme le Δ9-THC, il a un effet agoniste partiel sur les deux récepteurs CB et son efficacité et sa puissance sont relativement les mêmes que ceux du Δ9-THC dans des essais in vitroNote de bas de page 77. Une étude in vivo chez l'animal et une étude clinique laissent supposer que le ∆8-THC serait un antiémétique beaucoup plus puissant que le Δ9-THCNote de bas de page 80,Note de bas de page 81.

Le cannabinol (CBN) est un produit de l'oxydation du Δ9-THC et représente 10 % de l'activité de celui-ciNote de bas de page 82. Peu d'études font cas de ses effets, mais d'après un nombre restreint d'études in vitro, il aurait certaines propriétés immunosuppressivesNote de bas de page 83. Le cannabigérol (CBG) est un agoniste partiel des récepteurs CB1/2 et d'après un nombre restreint d'études in vitro, il pourrait avoir certaines propriétés anti-inflammatoires et analgésiquesNote de bas de page 44,Note de bas de page 82,Note de bas de page 84,Note de bas de page 85. Il pourrait aussi bloquer les récepteurs 5-HT1A et agir comme agoniste du récepteur-α2 adrénergiqueNote de bas de page 86.

Le cannabidiol (CBD) n'a pas d'effet psychoactif décelable, et ne semble pas se lier aux récepteurs CB1 ou CB2 à des concentrations physiologiques significatives, mais il touche l'activité de bon nombre d'autres cibles, y compris les canaux ioniques, les récepteurs et les enzymes (examinés enNote de bas de page 16,Note de bas de page 82,Note de bas de page 87). Les résultats d'études précliniques suggère que le CBD pourrait avoir des effets anti-inflammatoires, analgésiques, anti-nausées, antiémétiques, antipsychotiques, anti-ischémiques, anxiolytiques et antiépileptiques (examiné enNote de bas de page 82,Note de bas de page 88).

Le tétrahydrocannabivarin (THCV) a un effet antagoniste sur le récepteur CB1 et un effet agoniste partiel sur le récepteur CB2 dans des études in vitro et in vivoNote de bas de page 89,Note de bas de page 90, et les études précliniques laissent entendre qu'il pourrait avoir des propriétés antiépileptiques ou anti-convulsivantesNote de bas de page 91.

Une grande partie de ce que l'on sait sur les propriétés bénéfiques de ces cannabinoïdes non-psychotropiques (p. ex. CBD, THCV) provient d'études in vitro et expérimentales chez l'animal et il existe peu d'études cliniques sur ces substances, voire aucune. Toutefois, les résultats issus de ces études in vitro et chez l'animal laissent entrevoir de potentielles indications thérapeutiques telles que la psychose, l'épilepsie, l'anxiété, les troubles du sommeil, la neurodégénération, l'ischémie cérébrale et myocardiaque, l'inflammation, la douleur et les réactions immunitaires, les vomissements, la prise d'aliments, le diabète de type 1, la maladie hépatique, l'ostéogénèse et le cancer (examiné en 16,82,92). Pour plus de renseignements sur la pharmacologie des cannabinoïdes, le lecteur est invité à consulter les ressources suivantesNote de bas de page 20,Note de bas de page 82,Note de bas de page 93.

Interaction entre phytocannabinoïdes et différences phytocannabinoïdes entre diverses souches de cannabis

En dépit des affirmations anecdotiques, il existe peu de renseignements fiables sur les interactions réelles ou potentielles d'importance biologique ou physiologique entre les phytocannabinoïdes, surtout le Δ9-THC et le CBD. Les quelques renseignements existants sont complexes et exigent plus de précisions au moyen d'études supplémentaires. Les paragraphes suivants résument les renseignements disponibles à ce sujet.

Facteurs influençant la nature d'interactions éventuelles entre les phytocannabinoïdes

Diverses études ont signalé une potentialisation, une opposition ou une neutralisation des interactions entre le Δ9-THC et le CBDNote de bas de page 94,Note de bas de page 95,Note de bas de page 96,Note de bas de page 97,Note de bas de page 98,Note de bas de page 99,Note de bas de page 100,Note de bas de page 101,Note de bas de page 102,Note de bas de page 103,Note de bas de page 104,Note de bas de page 105,Note de bas de page 106,Note de bas de page 107,Note de bas de page 108,Note de bas de page 109. Les divergences relevées quant à la nature des interactions entre le Δ9-THC et le CBD rencensées dans la littérature pourraient s'expliquer par les différences liées aux doses et aux ratios du THC et du CBD utilisés dans les différentes études, les différences au niveau de la voie d'administration et au niveau des effets liés à l'administration (traitement préliminaire au CBD par rapport à l'administration concomitante simultanée), les différences au niveau de la durée du traitement (aiguë par rapport à chronique), les différentes espèces animales utilisées, de même que les paramètres tant biologiques que physiologiques faisant l'objet de l'examenNote de bas de page 110.

Interactions entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique

En général, il semble y avoir deux types de mécanismes pouvant régir d'éventuelles interactions entre le CBD et le Δ9-THC; celles d'origine pharmacocinétiqueNote de bas de page 102,Note de bas de page 110 et celles d'origine pharmacodynamiqueNote de bas de page 95,Note de bas de page 97. En dépit de la nature limitée et complexe des renseignements disponibles, il semble qu'en général, l'administration préliminaire du CBD pourrait potentialiser certains effets du THC (par un mécanisme pharmacocinétique), tandis que l'administration concomitante simultanée du CBD pourrait permettre d'atténuer certains effets du THC (par un mécanisme pharmacodynamique). De plus, le ratio entre les deux phytocannabinoïdes jouerait aussi un rôle pour déterminer si l'effet global sera potentialisateur ou antagoniste. On pourrait observer l'atténuation des effets induits par le THC par l'intermédiaire du CBD lorsque le ratio du CBD et du THC est d'au moins 8 : 1 (±11.1)Note de bas de page 96,Note de bas de page 109, tandis que le CBD semble potentialiser certains des effets associés au THC lorsque le ratio du CBD et du THC se situe à environ 2 : 1 (±1.4)Note de bas de page 109. La potentialisation des effets du THC par le CBD pourrait être due à l'inhibition du métabolisme du THC dans le foie, entraînant un taux plasmatique plus élevé de THCNote de bas de page 102,Note de bas de page 110. Il n'existe presque aucun renseignement dans la littérature scientifique ou médicale examinée par les pairs concernant les effets de la variation des ratios du CBD et du THC dans le traitement de différents troubles médicaux.

Effets psychologiques et physiologiques associés à la variation des concentrations des phytocannabinoïdes

Il n'existe que très peu d'études ayant examiné les effets neurophysiologiques, cognitifs, subjectifs ou comportementaux qu'entraîne une variation des concentrations du Δ9-THC, du CBD ou d'autres cannabinoïdes tels que le cannabichromène (CBC) dans le cannabis fuméNote de bas de page 101,Note de bas de page 111. Lors d'une étude, 24 hommes et femmes en santé qui avaient déclaré avoir consommés du cannabis au moins 10 fois dans leur vie avaient été soumis à un essai clinique inter-et intra-sujets à double insu et contrôlé avec placebo; celui-ci a révélé que des variations délibérées systématiques des niveaux du CBD ou du CBG dans le cannabis fumé n'étaient associées à aucune différence importante dans les essais subjectifs, physiologiques ou de performance mesurésNote de bas de page 101. Lors d'une autre étude, les effets subjectifs liés à l'inhalation ou à l'administration par voie orale du matériel végétal de cannabis avaient fait l'objet d'une comparaison directe aux effets de l'inhalation ou de l'administration par voie orale du Δ9-THC (en utilisant des doses appariées de Δ9-THC) à des sujets normaux en bonne santéNote de bas de page 111. Cette étude intra-sujets contrôlée, effectuée par permutation et à double insu a signalé peu de différences fiables entre les conditions liées au THC uniquement et celles liées à la plante entière du cannabisNote de bas de page 111. Les auteurs sont en outre arrivés à la conclusion que les autres cannabinoïdes présents dans le matériel végétal du cannabis n'avaient pas modifié les effets subjectifs du cannabis, mais ils ont aussi spéculé que les échantillons de cannabis à teneur plus élevée en cannabinoïdes ou que différents ratios de cannabinoïdes individuels pourraient raisonnablement entraîner des résultats différents, même si aucune donnée probante à l'appui n'a été avancée dans cette étude. Ils ont également émis l'hypothèse voulant que la plante entière de cannabis et le THC seul pourraient différer en d'autres mesures de résultats plus pertinentes à des entités cliniques (p. ex. la spasticité ou la douleur neuropathique). À l'exception possible d'une étudeNote de bas de page 112 (voir section 4.6.2.3 douleur liée au cancer) qui a laissé entendre qu'il existe des différences entre l'extrait de la plante entière du cannabis (c.-à-d. le nabiximols, commercialisé sous le nom de SativexMD) et le THC seul dans l'analgésie de la douleur liée au cancer, aucune autre étude clinique n'a examiné cette possibilité. Une étude a comparé les effets subjectifs et physiologiques du THC par voie orale à ceux liés au nabiximols chez des sujets normaux en bonne santéNote de bas de page 107. Les auteurs ont signalé l'absence d'effets modulateurs du CBD (ou d'autres composantes du cannabis) à des doses thérapeutiques faibles du cannabinoïde, à l'exception éventuelle du « high » subjectifNote de bas de page 107. Une étude transversale en ligne menée auprès de 1 877 personnes ayant consommé de façon régulière le cannabis a conclu que les personnes qui avaient indiqué avoir consommés le cannabis dont le ratio CBD/THC était plus élevé avaient aussi indiqué avoir éprouvé peu d'épisodes psychotiques (une expérience typiquement liée à l'exposition à des doses plus élevées de THC)Note de bas de page 113. Toutefois, les auteurs ont remarqué que les effets étaient subtils. L'étude avait été aussi entravée par un certain nombre de problèmes méthodologiques qui laissent entendre que les conclusions devraient être interprétées avec prudence. En résumé, des études plus approfondies s'imposent afin de déterminer l'influence du CBD et d'autres phytocannabinoïdes ou terpénoïdes aussi bien sur les effets physiologiques ou psychologiques liés à la consommation du Δ9-THC que sur tout trouble médical. Il n'existe pas suffisamment de preuves scientifiques et cliniques à l'heure actuelle pour corroborer l'affirmation anecdotique selon laquelle une souche donnée du cannabis pourrait avoir plus de bienfaits qu'une autre en fonction d'un état pathologique particulier.

Tableau 1 (page suivante), adapté à partir d'une revueNote de bas de page 114, relève certains des effets pharmacologiques du cannabis dans la marge du dosage thérapeutique. Plusieurs des effets sont biphasiques, par exemple, une activité accrue avec des doses aiguës ou faibles, ou une diminution de l'activité avec des doses plus fortes ou un usage chroniqueNote de bas de page 115,Note de bas de page 116,Note de bas de page 117. Les effets diffèrent grandement selon les personnes et peuvent être accrus chez les patients gravement malades, plus âgés, ou qui consomment d'autres médicaments.

L'essentiel des informations disponibles relatives aux effets aigus du cannabis fumé proviennent des études menées auprès de ceux qui le consomment à des fins récréatives, et beaucoup moins d'informations sont disponibles sur des études cliniques menées auprès des patients qui consomment le cannabis à des fins médicales. Les effets aigus du cannabis fumé ou ingéré comprennent l'euphorie (le « high » de la marihuana) ainsi que des effets cardiovasculaires, bronchopulmonaires, oculaires, psychologiques et psychomoteurs. L'euphorie maximale se produit typiquement dans les 15 minutes après l'avoir fumé et prend généralement plus de temps si administré par voie oraleNote de bas de page 64. Toutefois, certaines personnes éprouvent de la dysphorie et de l'anxiétéNote de bas de page 118. Les effets sur le système cardiovasculaire (tachycardie, etc.) s'estompent beaucoup plus rapidement à mesure que le THC est distribué hors du système cardiovasculaire. La tachycardie est le plus fréquent des effets physiologiques associés à la consommation du cannabisNote de bas de page 117,Note de bas de page 119,Note de bas de page 120,Note de bas de page 121.

Les effets psychoactifs à court terme de la fumée de cannabis chez ceux qui le consomment à des fins récréatives comprennent l'euphorie, telle que mentionnée plus haut, mais aussi la relaxation, la distorsion du temps, la perception accrue d'expériences sensorielles ordinaires (par exemple se nourrir, regarder des films et écouter de la musique) et une perte des inhibitions pouvant déclencher le rireNote de bas de page 122. Cette période est suivie d'une période de dépressionNote de bas de page 123. Bien qu'il y ait certaines divergences dans les rapports sur les effets aigus du cannabis sur la mémoire et les habiletés motricesNote de bas de page 124,Note de bas de page 125,Note de bas de page 126, la plupart des revues indiquent que la consommation de cannabis est liée à la déficience d'une variété de tâches cognitives et de la mémoire à court termeNote de bas de page 83,Note de bas de page 123,Note de bas de page 127,Note de bas de page 128,Note de bas de page 129,Note de bas de page 130. Les niveaux de Δ9-THC dans le plasma après avoir fumé le cannabis semblent avoir un effet sur la fonction cognitive qui dépendrait de la dose, du temps et de la concentrationNote de bas de page 131,Note de bas de page 132,Note de bas de page 133. La capacité à conduire ou à utiliser de la machinerie complexe, y compris les aéronefs, peut s'avérer considérablement compromiseNote de bas de page 134,Note de bas de page 135,Note de bas de page 136,Note de bas de page 137.

Tableau 1 : Actions pharmacologiques du cannabis (adapté à partir de l'articleNote de bas de page 114 avec références supplémentaires)
Systèmes et appareils de l'organisme et effet Détails des effets
Système nerveux central (SNC)
Psychologique Euphorie (« high »), dysphorie, anxiété, dépersonnalisation, précipitation ou aggravation de la psychose.Note de bas de page 64,Note de bas de page 117,Note de bas de page 118,Note de bas de page 138,Note de bas de page 139,Note de bas de page 140,Note de bas de page 141,Note de bas de page 142,Note de bas de page 143,Note de bas de page 144,Note de bas de page 145,Note de bas de page 146,Note de bas de page 147,Note de bas de page 148,Note de bas de page 149,Note de bas de page 150,Note de bas de page 151,Note de bas de page 152,Note de bas de page 153,Note de bas de page 154,Note de bas de page 155,Note de bas de page 156, Note de bas de page 157,Note de bas de page 158.
Perception Perception sensorielle élevée, distorsion de l'espace et du temps, hallucinations, perceptions erronéesNote de bas de page 151,Note de bas de page 156,Note de bas de page 159,Note de bas de page 160,Note de bas de page 161,Note de bas de page 162,Note de bas de page 163.
Sédatif Dépression généralisée du SNC, endormissement, somnolence; s'ajoutant aux autres dépresseurs du SNC (opiacés et alcool)Note de bas de page 117,Note de bas de page 142,Note de bas de page 157,Note de bas de page 158,Note de bas de page 164,Note de bas de page 165,Note de bas de page 166,Note de bas de page 167,Note de bas de page 168,Note de bas de page 169,Note de bas de page 170,Note de bas de page 171,Note de bas de page 172,Note de bas de page 173,Note de bas de page 174
Cognition, rendement psychomoteur Fragmentation de la pensée, obnubilation, troubles de la mémoire, déficience globale du rendement particulièrement pour les tâches complexes et exigeantesNote de bas de page 101,Note de bas de page 129,Note de bas de page 134,Note de bas de page 135,Note de bas de page 136,Note de bas de page 137,Note de bas de page 157,Note de bas de page 174,Note de bas de page 175,Note de bas de page 176,Note de bas de page 177,Note de bas de page 178,Note de bas de page 179,Note de bas de page 180,Note de bas de page 181.
Fonction motrice Manque de coordination, ataxie, dysarthrie, faiblesseNote de bas de page 117,Note de bas de page 162,Note de bas de page 168,Note de bas de page 174,Note de bas de page 182,Note de bas de page 183.
Analgésique Effet modéré contre la douleur chronique non liée au cancerNote de bas de page 142,Note de bas de page 157,Note de bas de page 158,Note de bas de page 164,Note de bas de page 165,Note de bas de page 168,Note de bas de page 172,Note de bas de page 173,Note de bas de page 184,Note de bas de page 185,Note de bas de page 186,Note de bas de page 187,Note de bas de page 188,Note de bas de page 189.
Anti-nausées ou antiémétiques; hyperémétiques Observé après des doses aiguësNote de bas de page 88,Note de bas de page 190,Note de bas de page 191,Note de bas de page 192; la tolérance pourrait se produire en cas d'usage chroniqueNote de bas de page 193. L'hyperémèse pourrait être observée avec des doses plus fortes ou en cas d'usage chroniqueNote de bas de page 194,Note de bas de page 195,Note de bas de page 196,Note de bas de page 197,Note de bas de page 198,Note de bas de page 199,Note de bas de page 200,Note de bas de page 201,Note de bas de page 202,Note de bas de page 203,Note de bas de page 204.
Appétit Accru chez des sujets normaux en bonne santé mais aussi chez des patients souffrant de l'anorexie et de la cachexie liées au VIH/SIDANote de bas de page 166,Note de bas de page 167,Note de bas de page 174,Note de bas de page 205,Note de bas de page 206,Note de bas de page 207,Note de bas de page 208,Note de bas de page 209.
Tolérance Tolérance à la plupart des effets comportementaux et somatiques, y compris le « high » (avec usage chronique)Note de bas de page 210,Note de bas de page 211,Note de bas de page 212,Note de bas de page 213,Note de bas de page 214,Note de bas de page 215,Note de bas de page 216,Note de bas de page 217,Note de bas de page 218 et (voir la section 2.4).
Dépendance, syndrome d'abstinence La dépendance a été produite expérimentalement et observée après une intoxication prolongée (Note de bas de page 122,Note de bas de page 156,Note de bas de page 210,Note de bas de page 219,Note de bas de page 220,Note de bas de page 221 et voir la section 2.4). L'abstinence entraîne des symptômes de sevrage pouvant inclure la colère, l'anxiété, l'agitation, l'irritabilité, l'humeur dépressive, les troubles de sommeil, des rêves étranges, la diminution de l'appétit et la perte de poids corporel (Note de bas de page 156,Note de bas de page 210,Note de bas de page 222 et voir aussi la section 2.4).
Systèmes cardiovasculaire et cérébrovasculaire
Fréquence et rythme cardiaques Tachycardie observée après des doses aiguës; la tolérance se produisant avec exposition chroniqueNote de bas de page 117,Note de bas de page 119,Note de bas de page 120,Note de bas de page 121,Note de bas de page 157,Note de bas de page 158,Note de bas de page 223,Note de bas de page 224,Note de bas de page 225,Note de bas de page 226. Les contractions ventriculaires prématurées, la fibrillation auriculaire, l'arythmie ventriculaire sont aussi observées avec des doses aiguësNote de bas de page 121,Note de bas de page 174,Note de bas de page 227,Note de bas de page 228,Note de bas de page 229,Note de bas de page 230,Note de bas de page 231.
Circulation périphérique Vasodilatation, rougeur de la conjonctive, hypertension en position couchée, hypotension posturaleNote de bas de page 170,Note de bas de page 174,Note de bas de page 225,Note de bas de page 227,Note de bas de page 232,Note de bas de page 233,Note de bas de page 234.
Débit cardiaque DébitNote de bas de page 227 et demande d'oxygène du myocardeNote de bas de page 232 accrus.
Débit sanguin cérébral Accru avec une dose aiguë, diminué avec usage chronique, variations en fonction de la régionNote de bas de page 225,Note de bas de page 235.
Infarctus du myocarde Risque accru d'un infarctus aigu du myocarde 1 heure après avoir fumé le cannabis, surtout chez des personnes souffrant déjà d'une maladie cardiovasculaireNote de bas de page 121,Note de bas de page 232.
Accident vasculaire cérébral Risque accru de subir un accident vasculaire cérébral après un épisode aigu de cannabis fuméNote de bas de page 227,Note de bas de page 236,Note de bas de page 237.
Système respiratoire
Carcinogenèse et mutagenèse La fumée du cannabis contient beaucoup des mêmes substances chimiques que la fumée du tabac et les condensats de la fumée du cannabis sont plus cytotoxiques et mutagènes que ceux de la fumée du tabacNote de bas de page 68,Note de bas de page 70. Des preuves contradictoires lient la fumée du cannabis au cancer Note de bas de page 238,Note de bas de page 239,Note de bas de page 240,Note de bas de page 241.
Changements ou inflammations histopathologiques Consommation chronique du cannabis fumé liée aux changements histopathologiques dans les poumons (hyperplasie des cellules basales, stratification, hyperplasie des cellules caliciformes, désorganisation cellulaire, inflammation, épaississement de la membrane basale et métaplasie des cellules squameusesNote de bas de page 242. Consommation à long terme du cannabis fumé liée à la toux, à la production accrue de mucosité et à la respiration sifflanteNote de bas de page 243.
Bronchodilatation L'exposition aiguë entraîne la dilatation, éventuellement réversible avec l'exposition chronique (en fumant)Note de bas de page 243.
Fonction pulmonaire (VEM1; CVF) Faible exposition aiguë, éventuellement stimulante; consommation excessive à long terme éventuellement associée à une obstruction accrue et une diminution de la fonction pulmonaireNote de bas de page 243,Note de bas de page 244,Note de bas de page 245,Note de bas de page 246,Note de bas de page 247.
Appareil gastrointestinal
Actions pharmacologiques générales Diminution de la motilité gastroinstestinale, sécrétion réduite, vidange gastrique et du colôn réduit, actions anti-inflammatoiresNote de bas de page 31, Note de bas de page 157, Note de bas de page 189,Note de bas de page 248.
Foie Risque accru de stéatose ou de fibrose hépatiques, surtout chez des patients atteints d'hépatite CNote de bas de page 33,Note de bas de page 249,Note de bas de page 250,Note de bas de page 251. Respect du traitement de l'hépatite C avec comme résultat l'absence potentielle prolongée de quantités décelables du virus de l'hépatite CNote de bas de page 252.
Pancréas Risque aigu de la pancréatite avec l'usage quotidien excessifNote de bas de page 253,Note de bas de page 254,Note de bas de page 255,Note de bas de page 256.
Système musculo-squelettique
Actions pharmacologiques générales Effet bénéfique potentiel dans le soulagement de la douleur chronique due à la polyarthrite rhumatoïdeNote de bas de page 257,Note de bas de page 258,Note de bas de page 259 et à la fibromyalgieNote de bas de page 158,Note de bas de page 260,Note de bas de page 261. Pourrait atténuer la spasticité liée à la sclérose en plaquesNote de bas de page 164,Note de bas de page 165,Note de bas de page 188,Note de bas de page 262. Pourrait avoir une incidence négative sur la guérison des osNote de bas de page 263.
Yeux
Actions pharmacologiques générales Diminution de la pression intraoculaireNote de bas de page 264,Note de bas de page 265.
Système immunitaire
Actions pharmacologiques générales Effets immunomodulateurs complexes avec des effets suppresseurs et stimulants (administration aiguë et chronique)Note de bas de page 24,Note de bas de page 266.
Appareil reproducteur
Hommes Avec usage chronique, antiandrogène, diminution du compte de spermatozoïdes et de leur motilité, altération morphologique des spermatozoïdes chez l'animal (et éventuellement chez les humains)Note de bas de page 267,Note de bas de page 268. Possibilité de développer une tolérance à ces effets. Possibles effets inhibiteurs sur le comportement sexuel chez les hommesNote de bas de page 269.
Femmes Effets non concluants chez les femmes (possiblement dû à la tolérance), mais des changements au cycle menstruel, la suppression de l'ovulation et des effets complexes sur la sécrétion de prolactine observés chez les animaux femellesNote de bas de page 268,Note de bas de page 270,Note de bas de page 271. Effets inhibiteurs ou stimulants en fonction de la dose sur le comportement sexuel chez les femmesNote de bas de page 269.

2.2 Pharmacocinétique

Cette section se limite à la pharmacocinétique humaine de cannabis fumé et vaporisé, aux préparations orales, y compris les médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes comme le dronabinol (MarinolMD) et le nabiximols (SativexMD) (Δ9-THC et CBD) et aux autres voies d'administration (p. ex. rectale, topique).

2.2.1 Absorption

2.2.1.1 Cannabis fumé

L'inhalation de fumée de cannabis déclenche un début d'action plus rapide (en quelques minutes), des concentrations des cannabinoïdes plus élevées dans le sang et une durée plus courte des effets de la pharmacodynamique, comparativement à l'administration par voie oraleNote de bas de page 62. La quantité de Δ9-THC produite par les cigarettes de cannabis n'est pas uniforme et constitue une variable essentielle dans l'évaluation de l'absorptionNote de bas de page 62. La source végétale et la composition de la cigarette ainsi que l'efficience et la façon de fumer du consommateur sont autant de facteurs non contrôlésNote de bas de page 62,Note de bas de page 272. Même si l'on signale que les fumeurs peuvent doser leur apport en THC en adaptant leur comportement de consommation afin d'obtenir les niveaux désirés de Δ9-THC, d'autres raisons pourraient expliquer les différences observées dans la topographie de la consommationNote de bas de page 274. L'absorption du Δ9-THC par inhalation est extrêmement rapide, quoiqu'assez variable, avec une biodisponibilité de 2 à 56 % par la voie fumée, selon la profondeur de l'inhalation, de la durée de l'apnée et de la rétention de la boufféeNote de bas de page 275,Note de bas de page 276. En pratique, une teneur maximale de 25 à 27 % du THC dans une cigarette de cannabis est absorbée ou libérée dans le système circulatoire à partir de la teneur totale disponibleNote de bas de page 117,Note de bas de page 277.

Des cigarettes de cannabis standardisées ont été développées par le National Institute on Drug Abuse (NIDA), et les relations entre la teneur en Δ9-THC du cannabis, la dose administrée et les niveaux dans le plasma ont été étudiées. Les concentrations plasmatiques moyennes de Δ9-THC se situaient à 7,0 ±8.1 ng/mL et à 18,1 ±12.0 ng/mL en une seule inhalation d'une cigarette de cannabis à faible teneur en Δ9-THC de 1,75 % (dose totale disponible ~16 mg Δ9-THC) ou une cigarette de cannabis à forte teneur en Δ9-THC de 3,55 % (dose totale disponible ~34 mg Δ9-THC)Note de bas de page 62. Le cannabis fumé contenant 1,64 % de Δ9-THC (dose moyenne disponible de 13,0 mg de Δ9-THC) a donné une pointe moyenne de niveau de THC dans le plasma de 77 ng/mLNote de bas de page 278. Il en est de même de la consommation des joints de cannabis contenant 1,8 % de Δ9-THC (dose totale disponible ~14 mg Δ9-THC) qui a donné une pointe moyenne de niveaux de THC dans le plasma d'environ 75 ng/mL, tandis qu'avec 3,6 % de Δ9-THC (dose totale disponible ~28,8 mg Δ9-THC) on a pu atteindre une pointe moyenne des niveaux de Δ9-THC dans le plasma de 100 ng/mLNote de bas de page 279. Une quantité de 25 mg de cannabis fumé contenant 2,5, 6 ou 9,4 % de Δ9-THC (doses totales disponibles de ~0,6, 1,5, ou 2,4 mg de Δ9-THC) était associé à la pointe de concentrations plasmatiques moyennes du Δ9-THC de 10, 25, ou 45 ng/mL de Δ9-THC respectivementNote de bas de page 172. Une cigarette de cannabis fumé (poids moyen de 0,79 ±0.16 g) contenant 6,8 ±0,2 % de THC, 0,25 ±0,08 % de CBD, et 0,21 ±0,02 % du CBN (p/p) produisant une teneur totale en THC, en CBD et en CBN de 54, 2,0 et 1,7 mg respectivement de ces cannabinoïdes par cigarette était associée à une concentration médiane en THC dans le sang total d'environ 60 ng/mL de Δ9-THC (marge de 13 à 63 ng/mL)Note de bas de page 280.

2.2.1.2 Cannabis vaporisé

La vaporisation du cannabis a été étudiée comme autre solution à la fumée. Les avantages potentiels de la vaporisation comprennent la formation d'une plus petite quantité de sous-produits toxiques comme le monoxyde de carbone, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et le goudron, ainsi qu'une extraction plus efficace du Δ9-THC de la matière végétale du cannabisNote de bas de page 273,Note de bas de page 281,Note de bas de page 282,Note de bas de page 283,Note de bas de page 284. Les effets subjectifs et les concentrations plasmatiques du Δ9-THC obtenus par la vaporisation du cannabis sont comparables à ceux obtenus chez le cannabis fumé avec une absorption un peu plus rapide avec l'atomiseur comparativement à la fumée, selon une étudeNote de bas de page 273. En outre, l'étude a révélé que l'atomiseur était bien toléré, sans effets indésirables signalés, et généralement préféré par rapport à la fumée par les sujets du testNote de bas de page 273. Même s'il a été signalé que la vaporisation se prête facilement à l'autodosage (comme il a été affirmé pour la fumée)Note de bas de page 273,Note de bas de page 283, l'usage adéquat de l'atomiseur visant une administration optimale de cannabis à des fins thérapeutiques doit être établi plus en détailNote de bas de page 284. La quantité et le type de cannabis placé dans l'atomiseur, la température et la durée de la vaporisation ainsi que le volume du ballon, sont autant de paramètres qui peuvent influencer l'émission de Δ9-THCNote de bas de page 283. La bioéquivalence de la vaporisation comparée à la fumée n'a pas été totalement établie. L'inhalation du cannabis vaporisé (0,9 g de 3,56 % de Δ9-THC, dose totale disponible de 32 mg de Δ9-THC) chez un groupe de patients prenant des doses à libération soutenue de la morphine ou de l'oxycodone a donné des niveaux de concentration plasmatique moyenne de Δ9-THC de 126,1 ng/mL en l'espace de 3 minutes après le début de l'inhalation de cannabis, mais diminuant rapidement pour se situer à 33,7 ng/mL de Δ9-THC en 10 minutes, et atteignant 6.4 ng/mL de Δ9-THC en 60 minutesNote de bas de page 187. La pointe de concentration de Δ9-THC était atteinte en 3 minutes chez tous les participants de l'étudeNote de bas de page 187. Les notations du « high » subjectif maximal étaient enregistrées à 60 minutes du début de l'inhalation avec un score du « high » subjectif plus haut et plus soutenu chez des personnes prenant de l'oxycodone par rapport à celles qui prenaient de la morphineNote de bas de page 187. Aucun changement statistiquement significatif n'avait été signalé pour l'ASC12 de la morphine ou de l'oxycodone, cependant, il semblait y avoir une baisse statistiquement significative dans la concentration maximale (Cmax) du sulfate de morphine et du retard dans le temps nécessaire pour atteindre la Cmax de la morphine lors de l'exposition au cannabisNote de bas de page 187.

2.2.1.3 Voie orale

Bien que les effets sur le système nerveux central et les effets physiologiques se ressentent en quelques minutes seulement par la voie fumée ou par vaporisationNote de bas de page 129,Note de bas de page 285, ceux-ci se produisent en fonction d'une échelle temporelle en heures en ce qui concerne l'ingestionNote de bas de page 285,Note de bas de page 286. L'administration orale ne permet qu'un déclenchement d'action plus lent, des pics des niveaux de concentrations sanguines des cannabinoïdes plus bas et une durée prolongée des effets pharmacodynamiques par rapport à la fuméeNote de bas de page 62. L'effet psychotropique ou « high » est observé plus rapidement par la voie fumée que par la voie orale, et c'est la raison pour laquelle la voie fumée semble être la voie préférée d'administration pour de nombreuses personnes, surtout pour ceux qui utilisent le cannabis à des fins récréativesNote de bas de page 287.

En ce qui concerne les médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes administrés par voie orale tels que le Δ9-THC synthétique (dronabinol, commercialisé sous le nom de MarinolMD), seulement 10 à 20 % de la dose administrée entre dans la circulation systémique, indiquant un métabolisme de premier passage intensifNote de bas de page 174. L'administration d'une dose unique de 2,5 mg de dronabinol chez des volontaires en bonne santé était associée à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax) de Δ9-THC de 0,7 ng/mL (marge de 0,3 à 1 ng/mL) et à un temps moyen de 2 h (marge de 30 min à 4 h) pour atteindre le pic de concentration plasmatique de Δ9-THCNote de bas de page 174. Une dose unique de 5 mg de dronabinol a donné une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax) de Δ9-THC de 1,8 ng/mL (marge de 0,4 à 3,3 ng/mL), tandis qu'une dose unique de 10 mg a produit une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax) de Δ9-THC) de 6,2 ng/mL (marge de 3.5 à 9 ng/mL)Note de bas de page 174. Encore une fois, le temps moyen au pic de la concentration plasmatique de Δ9-THC se situait entre 30 minutes et 3 h. L'administration deux fois par jour du dronabinol (doses individuelles de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg b.i.d.) chez des volontaires en santé a produit des valeurs de concentration plasmatique maximale (Cmax) de Δ9-THC de 1,3 ng/mL (marge de 0,7 à 1,9 ng/mL), 2,9 ng/mL (marge de 1,2 à 4,7 ng/mL), et de 7,9 ng/mL (marge de 3,3 à 12,4 ng/mL) respectivement, avec un temps au pic de la concentration plasmatique de Δ9-THC compris entre 30 minutes et 4 h après administration par voie oraleNote de bas de page 174. Le dosage continu pendant sept jours avec des doses de 20 mg du dronabinol (doses quotidiennes totales de 40 à 120mg de dronabinol) a produit des concentrations plasmatiques moyennes de Δ9-THC de ~20 ng/mLNote de bas de page 288.

Il est possible d'ingérer du Δ9-THC par voie orale au moyen d'aliments contenant du cannabis (p. ex. beurre, huile, brownies, biscuits) et des thés préparés à base de feuilles et de sommités fleuries. L'absorption d'une dose orale de 20 mg de Δ9-THC dans un biscuit au chocolat a été décrite comme étant absorbée lentement et de façon incertaineNote de bas de page 272, avec une disponibilité systémique de seulement 4 à 12 %Note de bas de page 278. Bien que la plupart des sujets aient eu des pics de concentration plasmatique de Δ9-THC (6 ng/mL) d'entre 1 et 2 heures après ingestion, certains des 11 sujets de l'étude ont eu leur pic à 6 heures et plusieurs ont eu plus d'un picNote de bas de page 62. La consommation de brownies préparés avec du cannabis contenant 2,8 % de Δ9-THC (44,8 mg de Δ9-THC total) était associée aux changements comportementaux, bien que les effets aient pris du temps à survenir et étaient variablesNote de bas de page 286. Les effets se sont produits entre 2,5 et 3,5 heures après la prise de la dose. L'on a aussi noté de modestes changements dans le rythme cardiaque et à la pression sanguine. Les concentrations plasmatiques de Δ9-THC n'étaient pas mesurées dans cette étude. Dans une autre étude, la consommation des brownies renfermant une faible dose de Δ9-THC (9 mg de Δ9-THC/ brownie) était associée à des pics de concentrations plasmatiques moyennes de Δ9-THC de 5 ng/mL Δ9-THCNote de bas de page 111. La consommation de brownies contenant une forte dose de Δ9-THC (~13 mg Δ9-THC/brownie) était associée à des pics de concentrations plasmatiques moyennes de Δ9-THC de 6 ou de 9 ng/mL Δ9-THC selon que le THC dans les brownies provenait du matériel végétal ou il y était ajouté comme du THC purNote de bas de page 111. En utilisant des quantités équivalentes de Δ9-THC, l'inhalation par la fumée du cannabis a produit des pics de concentrations plasmatiques de Δ9-THC plusieurs fois (cinq à six fois voire plus) plus élevés que lorsque le Δ9-THC était ingéré par voie oraleNote de bas de page 111. L'on a documenté des cas de thé préparé à base de sommités fleuries du cannabis séché (19,1 % de Δ9-THCA (acide tétrahydrocannabinolique), 0,6 % de Δ9-THC), cependant, il est probable que la biodisponibilité du Δ9-THC soit plus faible que celle atteinte par la fumée en raison de la faible solubilité dans l'eau du Δ9-THC et des effets de premier passage dans le foieNote de bas de page 289.

2.2.1.4 Voie oromucosale

À la suite d'une seule administration oromucosale de nabiximols (SativexMD) (quatre vaporisations totalisant 10,8 mg de Δ9-THC et 10 mg de CBD), les pics de concentration plasmatique moyenne du THC (~5.5 ng/mL) et du CBD (~3 ng/mL) se produisent généralement entre 2 et 4 heures, quoiqu'il y ait une variabilité interindividuelle plus grande entre les pics de concentrations plasmatiques des cannabinoïdes, le temps du début des effets et le pic de ceux-ciNote de bas de page 290. Lorsqu'administrées par voie oromucosale, les concentrations sanguines du Δ9-THC et des autres cannabinoïdes sont plus faibles que celles atteintes par l'inhalation du même dosage de cannabis fumé, mais les concentrations sanguines du Δ9-THC étaient comparables à celles observées lorsque le dronabinol était administré par voie oraleNote de bas de page 108,Note de bas de page 290. L'administration oromucosale de nabiximols se prête facilement à l'autodosageNote de bas de page 107,Note de bas de page 259,Note de bas de page 291,Note de bas de page 292.

2.2.1.5 Voie rectale

Bien que le Δ9-THC en soi ne s'absorbe pas par la voie rectale, la prodrogue, le hémisuccinate de Δ9-THC l'est; ce fait, en plus d'une diminution du métabolisme de premier passage par voie rectale entraînent une biodisponibilité plus élevée du Δ9-THC de 52 à 61 % par la voie rectale que par la voie oraleNote de bas de page 293,Note de bas de page 294,Note de bas de page 295,Note de bas de page 296,Note de bas de page 297. Les concentrations plasmatiques du Δ9-THC sont dépendantes de la dose et du véhicule et varient aussi selon la structure chimique de l'ester de THCNote de bas de page 296. Chez les humains, les doses par voie rectale de 2,5 à 5,0 mg du hémisuccinate de l'ester de Δ9-THC ont été associés à des pics de concentration plasmatique de Δ9-THC allant de 1,1 à 4,1 ng/mL, dans un délai de 2 à 8 heures et des pics de concentrations de carboxy-Δ9-THC allant de 6,1 à 42,0 ng/mL, dans un délai de 1 à 8 heures après administrationNote de bas de page 293.

2.2.1.6. Voie topique

Les cannabinoïdes sont hautement hydrophobes, rendant ainsi le transport à travers la couche aqueuse de la peau l'étape de limitation du taux dans le processus de diffusionNote de bas de page 62. Il n'existe aucune étude clinique faisant état de l'absorption percutanée d'onguents, de crèmes ou de lotions contenant du cannabis. Toutefois, certaines recherches ont été menées sur l'émission transdermique de cannabinoïdes synthétiques et naturels au moyen d'un timbre dermalNote de bas de page 298,Note de bas de page 299. Un timbre contenant 8 mg de Δ8-THC a produit une concentration plasmatique à l'état d'équilibre moyenne de 4,4 ng/mL de Δ8-THC en 1,4 heure chez un modèle de cobaye, et cette concentration était maintenue pendant au moins 48 heuresNote de bas de page 298. Les perméabilités du cannabidiol (CBD) et du cannabinol (CBN) s'étaient révélées être dix fois plus élevées que celles du Δ8-THCNote de bas de page 300.

2.2.2 Distribution

La distribution du Δ9-THC est fonction du temps et commence immédiatement après l'absorption. Il est essentiellement absorbé par les tissus adipeux et les organes hautement perfusés tels que le cerveau, le cœur, les poumons et le foieNote de bas de page 62. Le THC a un grand volume apparent de distribution d'environ 10 L/kg, en raison de sa forte liposolubilitéNote de bas de page 301. La liaison du Δ9-THC et de ses métabolites aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %Note de bas de page 302,Note de bas de page 303. Le Δ9-THC est principalement lié aux lipoprotéines de basse densité, dont jusqu'à 10 % est présent dans les globules rougesNote de bas de page 304, tandis que le métabolite, 11-hydroxy THC, est fortement lié à l'albumine, 1 % seulement se trouvant dans la fraction libreNote de bas de page 305.

Les concentrations de Δ9-THC les plus élevées se trouvent dans le cœur et les tissus adipeux, les niveaux atteignant 10 et 1 000 fois celui du plasma, respectivementNote de bas de page 306. En dépit du haut degré de perfusion du cerveau, la barrière hématoencéphalique semble limiter l'accès et l'accumulation de Δ9-THC dans cet organeNote de bas de page 62,Note de bas de page 307,Note de bas de page 308 et le délai dans la corrélation entre le pic de concentration plasmatique et les effets psychoactifs peut être attribuée au temps nécessaire au Δ9-THC pour traverser cette barrièreNote de bas de page 272.

Le Δ9-THC s'accumule et dans les tissus adipeux et y est retenu, et sa libération depuis ce site de stockage dans le sang est lentNote de bas de page 307. On ignore si le Δ9-THC persiste dans le cerveau à long terme; toutefois, la présence d'un déficit intellectuel résiduel chez les forts consommateurs de cannabis abstinents laisse entendre que le Δ9-THC pourrait être retenu dans le cerveau au moins à court termeNote de bas de page 179,Note de bas de page 309. Une étude expérimentale chez l'animal suggère que la privation d'aliments ou l'administration de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) chez les rats accélère la lipolyse et la libération du Δ9-THC depuis leur réserve de graisse; toutefois, il s'impose davantage de recherches afin de déterminer si ces effets sont associés à de l'intoxication ou à des changements comportementaux et cognitifsNote de bas de page 310.

2.2.3 Métabolisme

En majeure partie, le métabolisme des cannabinoïdes se produit dans le foie et des métabolites différents prédominent selon les voies d'administrationNote de bas de page 62,Note de bas de page 272. Le métabolisme complexe du Δ9-THC implique l'oxydation allylique, l'époxydation, la décarboxylation et la conjugaisonNote de bas de page 272. Le Δ9-THC est oxydé par les oxydases à fonction mixte 2C9, 2C19 et 3A4, associés au cytochrome P450 (CYP) métabolisant les xénobiotiquesNote de bas de page 62. Les principaux métabolites initiaux du Δ9-THC sont le 11-hydroxy Δ9-THC actif et le 11-nor-9-carboxy Δ9-THC inactifNote de bas de page 62. Le 11-hydroxy Δ9-THC est rapidement formé par l'action susmentionnée des oxydases microsomales dans le foie, des niveaux plasmatiques de ce métabolite étant parallèles à la durée de l'action observable de la drogueNote de bas de page 311,Note de bas de page 312.

De toute évidence, l'administration orale du Δ9-THC entraîne une meilleure métabolisation du Δ9-THC au métabolite 11-hydroxy, comparativement à l'administration par la fumée (ou par la vaporisation), produisant des concentrations plasmatiques comparables de Δ9-THC et de 11-hydroxy-Δ9-THC par la voie orale versus celles obtenues par l'inhalationNote de bas de page 276. Les renseignements médicaux présents sur la monographie du dronabinol (MarinolMD) laissent entendre que des doses uniques du Δ9-THC de 2,5 mg, de 5 mg et de 10 mg chez des volontaires en santé entraînent des valeurs de la concentration plasmatique moyenne (Cmax) du 11-hydroxy Δ9-THC de 1,19 ng/mL (marge de 0,4 à 1,9 ng/mL), 2,23 ng/mL (marge de 0,7 à 3,7 ng/mL), et de 7,51 ng/mL (marge de 2,25 à 12,8 ng/mL) respectivementNote de bas de page 174. L'administration deux fois par jour du dronabinol (doses individuelles de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg b.i.d.) chez des volontaires en santé a produit des valeurs de concentration plasmatique maximale (Cmax) de 1,65 ng/mL (marge de 0,9 à 2,4 ng/mL), de 3,84 ng/mL (marge de 1,5 à 6,1 ng/mL), et de 7,95 ng/mL (marge de 4,8 à 11,1 ng/mL) de 11-hydroxy Δ9-THC respectivementNote de bas de page 174. Le délai nécessaire avant l'atteinte de la Cmax du 11-hydroxy Δ9-THC se situait entre 30 minutes et 4 h, avec une moyenne d'environ 2,5 hNote de bas de page 174. Plus important encore, le 11-hydroxy Δ9-THC a des propriétés psychomimétiques équivalentes à celles du Δ9-THCNote de bas de page 276,Note de bas de page 313,Note de bas de page 314. Le 11-nor-9-carboxy Δ9-THC psycho-inactif est le principal métabolite acide du Δ9-THC excrété dans l'urineNote de bas de page 315 et il est le cannabinoïde souvent dépisté dans l'analyse judiciaire des liquides organiquesNote de bas de page 316,Note de bas de page 317.

Les polymorphismes des isozymes CYP pourraient aussi avoir une incidence sur la pharmacocinétique du THC (et du 11-nor-9-carboxy Δ9-THC). Par exemple les sujets homozygotes pour la variante allélique CYP2C9*3 ont révélé des concentrations plasmatiques de Δ9-THC nettement plus élevées, une surface sous la courbe (SSC) plus large, et une diminution considérable de la clairance, entre autres mesures, par rapport à l'homozygote du CYP2C9*1 ou à l'hétérozygote du*1/*3Note de bas de page 318.

Les xénobiotiques ne sont pas seulement métabolisés par les CYP mais ils modulent également le niveau d'expression et l'activité de ces enzymes; ils sont par conséquent un point central dans les interactions médicamenteuses et les effets indésirables des médicamentsNote de bas de page 319. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques que l'on trouve dans la fumée de tabac (et de cannabis) augmentent l'expression de CYP1A2Note de bas de page 320, alors que le THC, le cannabidiol (CBD) et le cannabinol (CBN) inhibent l'activité des enzymes CYP1A1, 1A2 et 1B1Note de bas de page 58. Il est aussi démontré que le CBD inhibe la formation des métabolites de Δ9-THC catalysés par le CYP3A4, avec moins d'effet sur le CYP2C9Note de bas de page 301, bien que suffisamment pour diminuer la formation de 11-hydroxy THCNote de bas de page 102,Note de bas de page 321.

Les résultats des expériences in vitro indiquent aussi que le Δ9-THC inhibe le CYP3A4, le CYP3A5, le CYP2C9 et le CYP2C19, alors que le CBD inhibe le CYP2C19, le CYP3A4 et le CYP3A5, bien que des concentrations plus fortes que celles vues en clinique sont nécessaires pour qu'il y ait inhibitionNote de bas de page 58,Note de bas de page 290. Bien que peu d'études aient visé spécifiquement à évaluer les interactions entre le cannabis et d'autres médicaments, per se, bon nombre, si ce n'est la plupart des études qui se sont intéressées aux effets thérapeutiques du cannabis (p.ex. le cannabis fumé, vaporisé on ingéré par voie orale) et aux médicaments à base de cannabinoïde (p.ex. le dronabinol, le nabilone, le nabiximols) ont été menées auprès de patients qui prenaient en même temps d'autres médicaments (p. ex. des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, des opioïdes, des antidépressifs, des anticonvulsivants, des inhibiteurs de protéase), et en général, ces dernières n'avaient pas signalé d'augmentations significatives des cas d'effets indésirables graves liés à la combinaison de cannabis ou des cannabinoïdes et ces autres médicaments. Néanmoins, les cliniciens devraient surveiller de près les patients lorsqu'ils consomment du cannabis ou des cannabinoïdes en même temps que d'autres médicaments métabolisés par les enzymes mentionnés plus haut.

La monographie du produit SativexMD met en garde contre la combinaison de SativexMD et de l'amitriptyline ou du fentanyl (ou des opioïdes connexes) qui sont métabolisés par les cytochromes CYP3A4 et 2C19Note de bas de page 290. La fumée de cannabis ainsi que le dronabinol administré par voie orale peuvent aussi avoir un effet sur les pharmacocinétiques des médicaments antirétrovirauxNote de bas de page 322. De plus, comme il est observé avec la fumée du tabac, la fumée de cannabis a la capacité d'induire le CYP1A2, augmentant ainsi le métabolisme des xénobiotiques biotransformés par cet isozyme tel que la théophyllineNote de bas de page 323 ou les médicaments antipsychotiques clozapine ou olanzapineNote de bas de page 324. Pour plus de renseignements sur des interactions entre médicaments, consultez la section 6.2.

2.2.3.1 Voie inhalée

Les valeurs plasmatiques du 11-hydroxy THC apparaissent rapidement et augmentent peu après celles du Δ9-THC, environ 15 minutes après avoir commencé à fumerNote de bas de page 325. Les pics de concentrations plasmatiques du 11-hydroxy THC sont d'environ 5 à 10 % du THC parent et le profil de la surface sous la courbe (SSC) de ce métabolite est en moyenne de 10 à 20 % du THC parentNote de bas de page 312. Des résultats semblables ont été obtenus avec l'administration de THC par intraveineuseNote de bas de page 326.

Les pics des valeurs plasmatiques du 11-nor-9-carboxy THC se produisent entre 1,5 et 2,5 heures après avoir fumé et forment environ le tiers de la concentration du THC parentNote de bas de page 235. Après l'oxydation, les métabolites résultant de la biotransformation de type phase II du médicament libre ou de l'hydroxy-THC apparaissent sous forme de conjugués glucuronésNote de bas de page 272.

2.2.3.2 Voie orale

Après des doses par voie orale de Δ9-THC, le THC parent et son métabolite actif, le 11-hydroxy-Δ9-THC, ayant une puissance semblable sinon supérieure à celle du Δ9-THC, sont présents à des concentrations à peu près égales dans le plasmaNote de bas de page 276,Note de bas de page 286,Note de bas de page 327. Les niveaux plasmatiques du métabolite 11-hydroxy actif atteints par l'administration orale sont d'environ trois fois supérieures à ceux observés dans le plasma par la voie fuméeNote de bas de page 312. Les concentrations de la drogue parente et du métabolite atteignent leur sommet à environ 2 à 4 heures après la prise orale et diminuent pendant plusieurs jours. La clairance corporelle complète du Δ9-THC et son métabolite hydroxylé sont en moyenne d'environ 0,2 L/kg à l'heure, mais varie en raison de la complexité de la distribution des cannabinoïdesNote de bas de page 174.

2.2.4 Excrétion

Les niveaux plasmatiques du Δ9-THC diminuent rapidement après avoir cessé de fumer. Les concentrations plasmatiques moyennes de THC sont d'environ 60 % et 20 % des pics de concentrations plasmatiques obtenus 15 et 30 minutes respectivement après avoir fuméNote de bas de page 328, et se situent sous 5 ng/mL de THC, 2 heures après avoir fuméNote de bas de page 276. L'élimination du THC et de ses métabolites se produit par les fèces (65 %) et par l'urine (20 %)Note de bas de page 62. Après cinq jours, de 80 % à 90 % de la dose totale est excrétéeNote de bas de page 312. Toutefois, le THC d'une seule dose peut être détecté dans le plasma jusqu'à 13 jours chez les fumeurs chroniques probablement en raison de son stockage excessif dans des réserves graisseuses du corps et de sa libération de celles-ciNote de bas de page 329.

À la suite d'une dose par voie orale, le THC et ses métabolites sont aussi excrétés par les fèces et par l'urineNote de bas de page 312,Note de bas de page 62. L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination, dont environ la moitié d'une dose par voie orale de THC radiomarqué est récupérée des fèces dans les 72 heures après l'administration, par opposition à une quantité de 10 à 15 % de THC récupérée de l'urineNote de bas de page 312.

Le déclin du Δ9-THC dans le plasma est multiphasique et les estimations de la demi-vie terminale du Δ9-THC chez les humains ont augmenté à mesure que les méthodes analytiques sont devenues plus sensiblesNote de bas de page 301. Alors que les chiffres sur la demi-vie de l'élimination terminale du Δ9-THC semblent varier, il est probablement juste de dire qu'elle dure en moyenne quatre jours et pourrait être beaucoup plus longueNote de bas de page 62. La variabilité des mesures de la demi-vie terminale est due tant à la dépendance de cette mesure sur la sensibilité de l'essai que sur la durée et le choix du moment au cours duquel les mesures sanguines sont effectuésNote de bas de page 330. De faibles niveaux de métabolites du THC ont été décelés pendant plus de cinq semaines dans l'urine et les fèces des consommateurs de cannabisNote de bas de page 301. Le degré de consommation de Δ9-THC ne semble pas influencer la demi-vie plasmatique du Δ9-THCNote de bas de page 272,Note de bas de page 331.

2.3 Relations entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique

Une grande partie de l'information sur les relations entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique liées aux cannabinoïdes (surtout le Δ9-THC) provient des études sur la consommation du cannabis à des fins récréatives et non sur des études qui s'intéressent à son utilisation pour des raisons thérapeutiques; mais dans l'un et l'autre cas cette relation dépend dans une certaine mesure au moment précis au cours duquel il s'était effectué des observations suite à l'administration des cannabinoïdes. De plus, la relation temporelle entre les concentrations plasmatiques de Δ9-THC et ses effets cliniques ou thérapeutiques, psychotropes, cognitifs et moteurs n'est pas claire. Il est souvent le cas que l'apparition de ces effets tardent par rapport aux concentrations plasmatiques de Δ9-THC, et l'on sait que la tolérance se développe à certains des effets, mais pas à d'autres (Note de bas de page 101,Note de bas de page 151,Note de bas de page 330 et voir aussiNote de bas de page 187 et la section 2.4 Tolérance et dépendance).

Comme mentionné plus haut, la relation entre la dose (et la concentration plasmatique) par rapport à la réponse pour des applications thérapeutiques possibles sont mal définies, sauf pour ce qui est de l'information obtenue sur le dosage oral du dronabinol (Δ9-THC synthétique, commercialisé sous le nom de MarinolMD), le nabiximols (un extrait botanique du cannabis contenant des concentrations approximativement égales de Δ9-THC et de CBD et bien d'autres cannabinoïdes, terpénoïdes et flavonoïdes, commercialisé sous le nom de SativexMD) ou le nabilone (l'analogue du Δ9-THC synthétique, commercialisé sous le nom de CesametMD) pour leurs indications limitéesNote de bas de page 174,Note de bas de page 290,Note de bas de page 332. Les interprétations de la pharmacocinétique du Δ9-THC sont aussi compliquées par la présence de métabolites actifs, particulièrement le 11-hydroxy THC psychoactif, qui atteint des concentrations supérieures après une administration par voie orale que par inhalationNote de bas de page 286,Note de bas de page 327.

Les concentrations plasmatiques visées de Δ9-THC dans le plasma ont été extrapolées à partir de la réponse du « high » subjectif qui peut ou non être associée aux applications thérapeutiques possibles. Divers modèles pharmacodynamiques présentent des estimations d'une concentration du plasma sanguin dans l'intervalle de 7 à 29 ng/mL de Δ9-THC nécessaire à la production d'un effet « high » subjectif maximal de 50 %Note de bas de page 330. D'autres études suggèrent que les concentrations plasmatiques de Δ9-THC liées à 50 % de l'effet « high » maximal varient entre 2 et 250 ng/mL de Δ9-THC (médiane de 19 ng/mL; moyenne de 43 ng/mL Δ9-THC) pour ce qui est de la fumée et de l'administration par voie intraveineuse, tandis que par la voie orale, les taux vont de 1 à 8 ng/mL Δ9-THC (médiane et moyenne de 5 ng/mL Δ9-THC)Note de bas de page 111,Note de bas de page 333. Les concentrations de sérum entre 7 et 10 ng/mL (sang total, environ 3 à 5 ng/mL) ont été comparées à une concentration d'alcool dans le sang de 0,05 % associée aux facultés affaiblies du conducteurNote de bas de page 133.

Cannabis fumé

La simulation de multiples dosages avec une cigarette à 1 % de THC contenant 9 mg de Δ9-THC a provoqué un « high » maximal environ 45 minutes après le dosage initial, et a diminué à 50 % de cet effet de pointe environ 100 minutes après avoir fuméNote de bas de page 151. Un intervalle de dosage d'une heure avec cette dose donnerait un « high continu » et le temps de recouvrement après la dernière dose serait de 150 minutes (c.-à-d. 2,5 h). Le pic de concentration plasmatique de Δ9-THC pendant ce dosage est estimé à environ 70 ng/mL.

Une étude clinique a signalé une augmentation du pic du rythme cardiaque et « l'effet plaisant de la drogue » perçu en 7 minutes après que les sujets du test aient fumé 1 g de cigarette de cannabis contenant 1,8 % ou 3,9 % de THC (doses moyennes de Δ9-THC étant de 18 mg ou de 39 mg respectivement)Note de bas de page 129. Les deux doses ont révélé des différences statistiquement significatives quant aux mesures subjectives et physiologiques, comparativement au placebo; la dose plus élevée était aussi considérablement différente de la dose moins élevée en ce qui a trait aux effets subjectifs, mais pas aux effets physiologiques tels que le rythme cardiaque. La modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la relation entre la concentration et l'effet du Δ9-THC sur les paramètres du SNC et sur le rythme cardiaque laisse entendre que les effets provoqués par le THC tardent à paraître par rapport à la concentration plasmatique du THC, lesquels effets ayant une durée bien plus longue que ceux des concentrations plasmatiques du Δ9-THCNote de bas de page 334. L'estimation de la demi-vie d'équilibrage du rythme cardiaque était d'environ 7 minutes, mais il fluctuait entre 39 et 85 minutes en ce qui concerne divers paramètres du SNCNote de bas de page 334. D'après ce modèle, les effets sur le SNC se sont développés plus lentement et ont duré plus longtemps par rapport aux effets sur le rythme cardiaque.

La performance psychomotrice et les effets subjectifs et physiologiques associés aux concentrations du sang total du Δ9-THC chez des fumeurs excessifs et chroniques du cannabis après un épisode aigu de la fumée du cannabis ont fait l'objet d'une étudeNote de bas de page 280. Les sujets ont déclaré avoir fumé un joint par jour au cours des 14 jours précédant le lancement de l'étude (marge de 0,7 à 12 joints par jour)Note de bas de page 280. Pendant l'étude, les sujets ont fumé une cigarette de cannabis (poids moyen de 0,79 ±0.16 g) contenant 6,8 ±0,2 % de THC, 0,25 ±0,08 % de CBD, et 0,21 ±0,02 % du CBN (p/p) produisant une teneur totale en THC, en CBD et en CBN de 54, 2,0 et 1,7 mg, respectivement de ces cannabinoïdes par cigarette. La pointe moyenne du niveau de concentration sanguin du THC et la pointe des données de l'échelle analogique visuelle pour différentes mesures subjectives s'est produite 15 minutes après avoir commencé de fumerNote de bas de page 280. D'après les auteurs de l'étude, la relation pharmacodynamique et pharmacocinétique a décrit une hystérésis dans le sens antihoraire (c.-à-d. dans des cas où pour la même concentration plasmatique d'une drogue (p. ex. le THC), les effets pharmacologiques s'en sont trouvés davantage sentis ultérieurement qu'ils ne l'étaient plus tôt) pour tous les effets subjectifs mesurés (p.ex. « effet plaisant de la drogue », « high », « défoncé », « stimulé », « tranquille », « anxieux » et « agité »). Ce type spécifique de relation démontre un manque de corrélation entre les concentrations sanguines de THC et les effets observés, débutant tout de suite après avoir fini de fumer et se poursuivant pendant les phases initiales de distribution et d'éliminationNote de bas de page 280. Tous les participants ont signalé un pic de « high » subjectif allant de 66 à 85 sur l'échelle analogique visuelle avec le pic des concentrations du sang total de THC au moment de ces réponses allant de 13 à 63 ng/mLNote de bas de page 280. À la suite de l'entame de la fumée du cannabis, le rythme cardiaque a connu une augmentation considérable au bout de 30 minutes, la tension artérielle diastolique ne s'est abaissée de façon importante qu'à partir du délai de 30 minutes à 1 heure, et la tension artérielle systolique et la fréquence respiratoire n'avaient changé à aucun momentNote de bas de page 280.

Cannabinoïdes administrés par voie orale et oromucosale

Les effets subjectifs et physiologiques suite à l'administration contrôlée de nabiximols (SativexMD) ou du THC par voie orale ont fait l'objet d'une comparaisonNote de bas de page 107. Des augmentations dans la tension artérielle systolique ont été notées après l'administration de faibles doses (5 mg) et des doses élevées (15 mg) par voie orale de THC, de même que de faibles doses (5,4 mg de Δ9-THC et 5 mg de CBD) et des doses élevées (16,2 mg de Δ9-THC et 15 mg de CBD) de nabiximols, les effets atteignant leurs pics à environ 3 heures après l'administrationNote de bas de page 107. En revanche, la tension artérielle diastolique s'est abaissée entre 4 et 8 heures après la prise de la dose. Le rythme cardiaque a augmenté après tous les traitements actifs. Une augmentation statistiquement importante du rythme cardiaque par rapport au placebo a été observée suite à une forte dose par voie orale du THC (15 mg de Δ9-THC) et une forte dose du nabiximols (16,2 mg de Δ9-THC et 15 mg de CBD), mais les auteurs ont indiqué que les augmentations semblaient moins significatives cliniquement par rapport à celles enregistrées typiquement pour le cannabis fuméNote de bas de page 107. De fortes doses par voie orale du THC (15 mg de Δ9-THC) et du nabiximols (16,2 mg de Δ9-THC et 15 mg de CBD ont été associées aux « effets plaisants de la drogue » beaucoup plus importants comparativement au placebo, tandis que de faibles doses de nabiximols (5,4 mg de Δ9-THC et 5 mg de CBD) ont été associées aux « effets plaisants de la drogue » nettement plus élevés comparativement à 5 mg du THCNote de bas de page 107. Un sentiment subjectif du « high » a été signalé comme étant beaucoup plus important après 15 mg par voie orale du THC par rapport au placebo et à 5 mg par voie orale du THC. En revanche, ni les fortes doses ni les faibles doses du nabiximols n'avaient été signalées comme produisant un sentiment statistiquement important du « high » subjectif. Les sujets de l'étude ont signalé avoir été plus anxieux à 4 heures environ après l'administration par voie orale de 5 mg du THC, à 5,5 heures suite à la prise de la faible dose du nabiximols et à 4,5 heures suite à la prise de la forte dose de nabiximolsNote de bas de page 107. Tous les traitements médicamenteux actifs ont provoqué significativement plus d'anxiété par rapport au placebo. Après administration par voie orale de 15 mg du THC, l'on a observé que la concentration plasmatique du THC avait une faible corrélation positive, mais statistiquement importante avec la tension artérielle systolique et diastolique, « l'effet plaisant de la drogue », et le « high »Note de bas de page 107. Après administration de nabiximols à dose élevée, l'on a aussi observé des corrélations positives entre les concentrations plasmatiques du THC et les résultats sur les mesures « anxieux », « l'effet plaisaint de la drogue », « high », « stimulé » et le M-scale (marihuana-scale)Note de bas de page 107. Comme chez d'autres chercheurs, les auteurs de cette étude ont fait état de ce que les corrélations linéaires entre les concentrations plasmatiques du THC et les effets physiologiques ou subjectifs étaient faibles. En fin, bien que le cannabidiol ne semble pas moduler les effets du THC, les auteurs ont suggéré qu'il aurait peut-être atténué l'ampleur du « high » subjectif.Note de bas de page 107.

2.4 Tolérance, dépendance et symptômes de sevrage

Tolérance

La tolérance telle que définie par le Liaison Committee on Pain and Addiction (le comité de liaison sur la douleur et la dépendance, un comité mixte composé de représentants de l'American Pain Society, l'American Academy of Pain Medicine, et l'American Society of Addiction Medicine) est un état d'adaptation par lequel l'exposition à une drogue entraîne des changements qui débouchent sur une diminution de l'un ou plusieurs effets de celle-ci au fil du temps Note de bas de page 335.

La tolérance aux effets du cannabis ou des cannabinoïdes semble provenir en grande partie des mécanismes pharmacodynamiques plutôt que pharmacocinétiquesNote de bas de page 211. Les études précliniques indiquent que la tolérance pharmacodynamique est principalement liée aux changements de la disponibilité des récepteurs cannabinoïdes, surtout le récepteur CB1 pour émettre des signaux. Deux mécanismes moléculaires indépendants, mais étroitement liés, sont à l'origine de ces changements: la désensibilisation des récepteurs (ou le découplage du récepteur des événements d'émission de signaux intracellulaires en aval et la régulation à la baisse résultant de l'internalisation et/ou de la dégradation du récepteur)Note de bas de page 336. De plus, dans le cerveau, la tolérance semble varier selon les régions, indiquant des mécanismes cellulaires et spécifiques de tissus qui réglementent la désensibilisation et la régulation à la baisse (consulter la revue de Gonzalez et coll.Note de bas de page 211). Cela se vérifierait également pour d'autres tissus ou organes, renseignant sur les raisons pour lesquelles la tolérance se développe à certains des effets du cannabis et des cannabinoïdes et pas à d'autres. Chez l'animal, l'ampleur et le délai de la tolérance semble être fonction de l'espèce utilisée, du genre de ligand du cannabinoïde, du dosage et de la durée du traitement, et des mesures appliquées pour déterminer la toléranceNote de bas de page 211. La tolérance pharmacocinétique (y compris des modifications dans l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excrétion) a également été documentée, mais celle-ci semble s'observer à un degré moindre par rapport à la tolérance pharmacodynamiqueNote de bas de page 337. Dans le contexte clinique, la tolérance aux effets du cannabis ou des cannabinoïdes peuvent éventuellement être allégés en combinant de faibles doses du cannabis ou des cannabinoïdes avec un ou plusieurs médicaments thérapeutiques supplémentairesNote de bas de page 338.

La tolérance à la plupart des effets du cannabis et des cannabinoïdes peut se développer après quelques doses seulement et elle se dissipe aussi rapidement suivant l'interruption de son administrationNote de bas de page 118. Chez des sujets normaux, la tolérance se développe aux effets du cannabis sur l'humeur, la pression intraoculaire, l'EEG, la performance psychomotrice, la nausée, ainsi que sur le système cardiovasculaireNote de bas de page 212,Note de bas de page 213. Il y a également des éléments de preuves qui laissent entendre que la tolérance peut se développer aux effets du cannabis sur le sommeil (examiné dans l'articleNote de bas de page 161). Tel que mentionné plus haut, la dynamique de la tolérance diffère selon les effets, et se manifeste plus facilement et rapidement pour certains effets que d'autresNote de bas de page 214,Note de bas de page 215. Une étude d'imagerie à l'aide de la tomographie par émission de positrons auprès de fumeurs journaliers chroniques du cannabis a révélé une régulation à la baisse réversible et sélective régionalement des récepteurs cannabinoïdes CB1 du cerveauNote de bas de page 339. Cette constatation pourrait permettre d'expliquer les résultats obtenus d'une autre étude randomisée en double aveugle contrôlé contre placebo qui ont démontré que les sujets qui avaient déclaré avoir consommés du cannabis fréquemment (entendu dans cette étude comme étant les résultats des analyses toxicologiques positifs pour le cannabis lors du dépistage, au moins 10 expositions au cannabis immédiatement avant le lancement de l'étude et répondant aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV)) ont présenté des réactions émoussées aux effets aggravants psychotomimétiques, anxiogènes, de la modification de la perception, de la réduction de la fonction cognitive et de l'augmentation du niveau du cortisol lié au THC par rapport aux témoins, mais notamment, pas à ses effets euphoriquesNote de bas de page 216. Une autre étude a révélé que la tolérance à certains des effets du cannabis, y compris la tolérance au « high », s'est développée lorsque le THC a été administré par voie orale (30 mg quatre fois par jour; dose quotidienne totale de 120 mg)Note de bas de page 207 et aussi lorsqu'une dose à peu près équivalente a été fumée (cigarette de 3,1 % de THC; quatre fois par jour)Note de bas de page 340. Curieusement, il n'y a eu aucune diminution de l'effet stimulant l'appétit, quelle que soit la voie d'administration.

Une étude ouverte non contrôlée et randomisée du nabiximols pour une durée initiale de cinq semaines chez des patients atteints de la sclérose en plaques et souffrant de la douleur neuropathique centrale a révélé l'absence de la tolérance pharmacologique (mesuré selon la modification du dosage quotidien moyen du nabiximols), même après presque deux ans de traitement chez un groupe de patients choisisNote de bas de page 217. Une autre étude à long terme et à prolongation ouverte du nabiximols chez des patients atteints de spasticité causée par la sclérose en plaques a appuyé cette étude, révélant aussi l'absence de la tolérance pharmacologique (mesuré selon la modification du dosage quotidien moyen de nabiximols), après presque un an de traitementNote de bas de page 218.

Dépendance et sevrage

La dépendance peut être classée sous deux concepts indépendants, mais que dans certaines situations sont interdépendants : la dépendance physique et la dépendance psychologique (c.-à-d. accoutumance)Note de bas de page 335. D'après la définition du Liaison Committee on Pain and Addiction, la dépendance physique est un état d'adaptation qui se manifeste par un syndrome de sevrage d'une catégorie de drogue spécifique pouvant se produire suite à une interruption abrupte, à une réduction rapide de la dose, à une diminution de la concentration sanguine du médicament et/ou à l'administration d'un antagonisteNote de bas de page 190. La dépendance psychologique (c.-à-d. l'accoutumance) est une maladie neurobiologique, primaire, chronique dont les facteurs psychosociaux et environnementaux en influencent le développement et les manifestations; elle se caractérise par l'un ou plusieurs des comportements suivants: perte de la capacité à faire preuve de retenue dans l'usage de la drogue, usage compulsif, continuation de l'usage malgré ses effets néfastes, et état de manqueNote de bas de page 335. Dans le DSM-IV-TR, le terme « dépendance » est étroitement relié au concept de l'accoutumance, qui peut ou non comprendre la dépendance physique et est caractérisé par la consommation, malgré les dommages et la perte de contrôle sur la consommationNote de bas de page 341.

Il est démontré que la dépendance au cannabis (physique et psychologique) se produit surtout avec une grande consommation de façon chroniqueNote de bas de page 122,Note de bas de page 156,Note de bas de page 210. Le système endocannabinoïde participe au comportement d'acquisition et du maintien de la consommation de la drogue et à divers processus comportementaux et physiologiques associés à la dépendance psychologique ou à l'accoutumanceNote de bas de page 2. La dépendance physique se manifeste très souvent dans l'apparition des symptômes de sevrage lorsque l'usage est interrompu de façon abrupte ou abandonné. Les symptômes de sevrage se produisent au cours du premier ou du deuxième jour suivant l'interruption de la consommation de cannabis (fumée ou par voie orale), et les pics des effets se produisent habituellement entre les jours 2 et 6; la plupart des symptômes se résorbent en une à deux semainesNote de bas de page 342. Les symptômes les plus courants sont la colère ou l'agression, l'irritabilité, l'anxiété, l'agitation, des cauchemars ou des rêves étranges, l'insomnie et des difficultés à dormir, un état de manque, le mal de tête, une diminution de l'appétit ou une perte de poidsNote de bas de page 156,Note de bas de page 210,Note de bas de page 222. D'autres symptômes comprendraient une humeur dépressive, des frissons, des douleurs à l'estomac, des tremblements et la sudationNote de bas de page 156,Note de bas de page 210,Note de bas de page 222.

3.0 Posologie

Observations générales

Le cannabis compte bon nombre de variables qui sont incompatibles avec le modèle standard de la prescription de médicamentsNote de bas de page 277. La pharmacologie complexe des cannabinoïdes, des différences génétiques entre individus au niveau de la structure du récepteur cannabinoïde et de son fonctionnement, des différences génétiques entre individus quant au métabolisme des cannabinoïdes ayant une incidence sur la biodisponibilité, l'exposition antérieure au cannabis et aux cannabinoïdes et l'expérience avec ceux-ci, la tolérance pharmacologique aux cannabinoïdes, les modifications de la distribution et de la densité des récepteurs cannabinoïdes et/ou de leurs fonctionnements suite à un trouble médical, la teneur variable de la matière végétale du cannabis et les différents schémas posologiques et voies d'administration qui ont servi à différentes études de recherche, sont autant de facteurs qui contribuent à la difficulté de l'établissement des schémas posologiques uniformes du cannabis (et/ou des cannabinoïdes)Note de bas de page 277,Note de bas de page 328.

Bien que des posologies précises ne soient pas établies, certaines lignes directrices « brutes » relatives à la posologie du cannabis fumé ou vaporisé ont été publiées (voir ci-dessous). Outre sa consommation par la fumée ou la vaporisation, le cannabis est reconnu pour être consommé en produits cuisinés tels que des biscuits ou des brownies ou bu en thés ou en infusions. Toutefois, l'absorption par voie orale de ces produits est lente et erratique, le déclenchement de ses effets retardé, et les effets durent plus longtemps par rapport à la fumée (voir section 2.2) ; de plus les posologies de produits administrés par voie orale sont encore moins bien établies, contrairement à la fumée et à la vaporisationNote de bas de page 111,Note de bas de page 286,Note de bas de page 289,Note de bas de page 343. D'autres formes de préparation rapportées dans la littérature profane comprennent les beurres, les huiles, les compresses, les crèmes, les onguents et les teintures à base de cannabisNote de bas de page 64,Note de bas de page 344,Note de bas de page 345,Note de bas de page 346,Note de bas de page 347, mais encore une fois, elle ne contient aucune information sur les posologies et la plupart des renseignements sont de nature anecdotique.

La posologie demeure hautement individualisée et repose très largement sur le titrageNote de bas de page 277. Les patients sans expérience antérieure avec le cannabis qui amorcent une thérapie à base du cannabis pour la première fois sont mis en garde de débuter par une très petite dose et de cesser la thérapie si des effets indésirables ou inacceptables se produisent. La consommation du cannabis fumé ou inhalé ou par voie orale devrait se faire lentement, en respectant une pause de quelques minutes entre chaque bouffée et en attendant 30 à 60 minutes entre chaque bouchée des produits à base de cannabis consommés par voie orale (p. ex. des biscuits, et des produits de boulangerie) afin d'en jauger la force de ses effets ou d'éventuelle surdose.

Dose thérapeutique minimale et marges posologiques

Des renseignements obtenus sur la monographie de MarinolMD (dronabinol) indiquent qu'une dose quotidienne par voie orale aussi faible que 2,5 mg de Δ9-THC est associée à un effet thérapeutique (p.ex. traitement de l'anorexie/cachexie liées au VIH/SIDA). Naturellement, la posologie variera en fonction du trouble sous-jacent et des plusieurs autres variables mentionnées ci-dessus. Les marges posologiques du MarinolMD (dronabinol) varient de 2,5 mg à 40 mg de Δ9-THC par jour. Les marges posologiques du CesametMD (nabilone) varient de 0,2 mg à 6 mg par jourNote de bas de page 332,Note de bas de page 348. Les marges posologiques du SativexMD (nabiximols) varient d'une vaporisation (2,7 de mg Δ9-THC et 2.5 mg de CBD) à 16 vaporisations (43,2 mg de Δ9-THC à 40 mg de CBD) par jourNote de bas de page 290,Note de bas de page 349.

Diverses enquêtes publiées dans la littérature examinée par les pairs ont laissé entendre que la majorité des personnes qui utilisent le cannabis fumé ou ingéré par voie orale à des fins médicales ont rapporté une consommation d'environ 10 à 20 g de cannabis par semaine ou environ 1 à 3 g par jourNote de bas de page 165,Note de bas de page 277,Note de bas de page 350.

Surveillance

Actuellement, il n'existe pas de lignes directrices sur la surveillance de patients qui prennent le cannabis à des fins médicales.

3.1 Fumée

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS)Note de bas de page 351, un joint typique contient entre 0,5 et 1,0 g de matière végétale de cannabis (poids moyen de 750 mg) dont la teneur en THC peut varier entre 7,5 et 225 mg (c.-à-d. généralement entre 1 et 30 %; voir Tableau 2). La quantité d'autres cannabinoïdes, principalement le cannabinol (CBN) et le cannabidiol (CBD), est habituellement beaucoup moindre. La quantité réelle de Δ9-THC présente dans la fumée varie grandement et on l'estime entre 20 et 70 %, le reste étant perdu dans la combustion ou la fumée secondaireNote de bas de page 277. De plus, la biodisponibilité du Δ9-THC (la fraction du Δ9-THC dans la cigarette qui atteint le courant sanguin) par la voie fumée est variable (de 2 à 56 %) et est influencée par la topographie de la fumée (le nombre, la durée et l'espacement entre les bouffées ainsi que le temps de rétention et le volume inhalé)Note de bas de page 276. En outre, l'attente d'une récompense par la drogue peut aussi influencer les dynamiques de consommationNote de bas de page 352. Ainsi, la dose réelle de Δ9-THC absorbée lorsque fumée n'est pas facilement quantifiable, mais a été estimée à environ 25 % de la teneur totale disponible en Δ9-THC dans une cigaretteNote de bas de page 117,Note de bas de page 277.

Relation entre une dose fumée et une dose par voie orale

Peu d'information existe relative à la conversion d'une « dose fumée » du THC à une dose par voie orale équivalente, toutefois, la multiplication de la « dose fumée » du Δ9-THC par un facteur de conversion de 2,5 (afin de corriger les différences entre la biodisponibilité du Δ9-THC au moyen de la voie fumée (~25%) versus la voie orale (~10%)) peut produire une dose orale approximativement équivalente du Δ9-THCNote de bas de page 117. La « dose fumée » peut être définie comme la dose en mg de Δ9-THC disponible dans la cigarette. Par exemple, la fumée d'une cigarette contenant 75 mg de Δ9-THC en poids (voir rangée 4 du tableau 2 [10 % de Δ9-THC, 750 mg de la matière végétale séchée]) produirait une dose orale estimative de 187,5 mg de Δ9-THC (75 mg de Δ9-THC X 2,5 = 187,5 mg de Δ9-THC). Veuillez consulter les tableaux 3, 4 et 5 pour plus d'information sur les conversions entre les doses orales et fumées du Δ9-THC.

Tableau 2 : Relation entre le pourcentage de THC présent dans la matière végétale et la dose (en mg de THC) disponible dans un joint moyen
% de THC mg de THC par 750 mg de matière végétale séchéeOMS poids moyen (« joint moyen »)
  • OMS poids moyen
  • Consulter le texte à la section 3.1 pour plus de détails.
1 7,5
2,5 18,75
5 37,5
10Consulter le texte à la section 3.1 pour plus de détails. 75Consulter le texte à la section 3.1 pour plus de détails.
15 112,5
20 150
30 225

Tableau 3 : Facteurs de conversion approximatifs du Δ9-THC fumé ou consommé par voie orale
  à la dose fuméeUne « dose fumée » peut être définie comme la teneur totale en Δ9-THC disponible dans une cigarette de cannabis à la dose par voie oraleUne « dose par voie orale » est définie comme la quantité totale de Δ9-THC qui est ingérée par voie orale.
  • Une « dose fumée » peut être définie comme la teneur totale en Δ9-THC disponible dans une cigarette de cannabis (calculée en multipliant le pourcentage de Δ9-THC par la quantité totale en gramme de cannabis dans la cigarette).
  • Une « dose par voie orale » est définie comme la quantité totale de Δ9-THC qui est ingérée par voie orale.
De la dose fuméeUne « dose fumée » peut être définie comme la teneur totale en Δ9-THC disponible dans une cigarette de cannabis  

Multiplier la dose du Δ9-THC (en mg) dans la matière végétale séchée devant être fumée par un facteur de 2,5 pour obtenir la dose estimative du Δ9-THC (en mg) devant être ingérée par voie orale.

(Dose fumée en mg X 2,5 = dose orale en mg)

De la dose par voie oraleUne « dose par voie orale » est définie comme la quantité totale de Δ9-THC qui est ingérée par voie orale.

Diviser la dose du Δ9-THC (en mg) devant être ingérée par voie orale par un facteur de 2,5 pour obtenir la dose estimative du Δ9-THC (en mg) devant être fumée.

(Dose orale en mg ÷ 2,5 = dose fumée en mg)

 

Tableau 4 : Outil de référence rapide des doses fumées par rapport aux doses estimatives par voie orale du Δ9-THC
« Dose fumée »Une « dose fumée » est définie comme la quantité totale disponible de Δ9-THC dans une cigarette de cannabis standard.
% de THC dans une cigarette de cannabis de 750 mg
(quantité totale disponible de mg de Δ9-THC)
Dose par voie orale estimative
(mg de Δ9-THC)Une dose par voie orale est définie comme la quantité totale de Δ9-THC qui est ingérée par voie orale.
  • Une « dose fumée » est définie comme la quantité totale disponible (en mg) de Δ9-THC dans une cigarette de cannabis standard (joint de 750 mg).
  • Une dose par voie orale est définie comme la quantité totale (en mg) de Δ9-THC qui est ingérée par voie orale.

Les chiffres dans le tableau sont arrondis à la décimale la plus proche.

1 % de THC (7,5 mg) 18,8 mg
2 % de THC (15 mg) 37,5 mg
2,5 % de THC (18,8 mg) 46,8 mg
3 % de THC (22,5 mg) 56,3 mg
5 % de THC (37,5 mg) 93,8 mg
7,5 % de THC (56,3 mg) 140,6 mg
10 % de THC (75 mg) 187,5 mg
12,5 % de THC (93,8 mg) 234,4 mg
15 % de THC (112,5 mg) 281,3 mg
20 % de THC (150 mg) 375 mg

Tableau 5 : Outil de référence rapide des doses administrées par voie orale par rapport aux doses estimatives fumées du Δ9-THC
Dose par voie oraleUne dose par voie orale est définie comme la quantité totale de Δ9-THC qui est ingérée par voie orale.
(mg de Δ9-THC)
« Dose fumée » estimativeUne « dose fumée » est définie comme la quantité totale disponible de Δ9-THC dans une cigarette de cannabis standard.
(Quantité totale disponible de mg de
Δ9-THC de la matière végétale séchée
dans la cigarette)
  • Une dose par voie orale est définie comme la quantité totale (en mg) de Δ9-THC qui est ingérée par voie orale.
  • Une « dose fumée » est définie comme la quantité totale disponible (en mg) de Δ9-THC dans une cigarette de cannabis standard (joint de 750 mg).

Les chiffres dans le tableau sont arrondis à la décimale la plus proche.

0,25 0,1
0,5 0,2
0,75 0,3
1 0,4
1,25 0,5
1,5 0,6
1,75 0,7
2 0,8
2,25 0,9
2,5 1
2,75 1,1
3 1,2
3,25 1,3
3,5 1,4
3,75 1,5
4 1,6
4,25 1,7
4,5 1,8
4,75 1,9
5 2
6 2,4
7 2,8
8 3,2
9 3,6
10 4
15 6
20 8
25 10
30 12
40 16
50 20
75 30
100 40

Tableau 6 : Comparaison entre le cannabis et les médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes
  Cannabinoïdes (Nom générique) Nom enregistré Principaux constituants/ Source Statut officiel au Canada Indications approuvées Commencement (C)/ durée de l'action (D) Voie d'administration Couvert par la province ou le territoire
  • Fabrication du produit abandonée par son fabricant (post-commercialisation; à partir de février 2012; non pour des raisons d'innocuité).
  • Pour SativexMD, les autorisations de mise sur le marché suivantes s'appliquent :

    Autorisation de mise sur le marché standard : Traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la spasticité chez les adultes souffrant de sclérose en plaques qui n'ont pas suffisamment répondu à d'autres formes de traitement et chez qui l'on décèle une amélioration significative lors de l'essai initial du traitement.

    Autorisation de mise sur le marché avec conditions : Traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique chez les adultes souffrant de sclérose en plaques et comme traitement analgésique d'appoint pour les patients adultes atteints d'un cancer avancé qui présentent une douleur modérée ou grave pendant un puissant traitement opioïde administré à la plus forte dose tolérée contre une douleur de fond persistante.
Cannabinoïdes Rx DronabinolFabrication du produit abandonée par son fabricant. MarinolMDFabrication du produit abandonée par son fabricant. Δ9-THC synthétique ApprouvéFabrication du produit abandonée par son fabricant. Anorexie liée au SIDA associée à la perte de poids; Nausée et vomissements graves consécutifs à la chimiothérapie anticancéreuse C : 30 à 60 mins
D : 4 à 6 h
Voie orale Man.Fabrication du produit abandonée par son fabricant.;
N.-B.Fabrication du produit abandonée par son fabricant.;
N.-É.Fabrication du produit abandonée par son fabricant.;
Ont. Fabrication du produit abandonée par son fabricant.;
Î.-P.-É.Fabrication du produit abandonée par son fabricant.;
QcFabrication du produit abandonée par son fabricant.;
YnFabrication du produit abandonée par son fabricant.
Nabilone CesametMD Analogue synthétique du Δ9-THC Approuvé Nausée et vomissements graves consécutifs à la chimiothérapie anticancéreuse C : 60 à 90 mins
D : 8 à 12 h
Voie orale Alb.;
C.-B.;
Man.;
N.-B.;
T.-N.;
N.-É.;
Nt;
T.N.-O.;
Ont.;
Î-.P.-É.;
Qc;
Sask.;
Yn
Nabiximols (THC+CBD et d'autres cannabinoïdes, terpénoïdes et flavonoïdes mineurs) SativexMD Extraits botaniques des souches établies et bien caractérisées de C. sativa Approuvé C : 15 à 40 mins
D : 2 à 4 h
Vaporisateur oromucosal N.-É.
Produit végétal Cannabis. (fumé) S.O. C. sativa (divers) Pas un produit approuvé S.O. C : 5 mins
D : 2 à 4 h
Fumée S.O.
Cannabis. (vaporisé) S.O. C. sativa (divers) Pas un produit approuvé S.O. C : 5 mins
D : 2 à 4 h
Inhalation à l'aide d'un vaporisateur S.O.
Cannabis. (voie orale, comestible) S.O. C. sativa (divers) Pas un produit approuvé S.O. C : 30 à 60 mins D : 8 à 12 h Voie orale S.O.
Cannabis. (topique) S.O. C. sativa (divers) Pas un produit approuvé S.O. S.O. Topique S.O.

Concentrations plasmatiques de Δ9-THC après la fumée

En se servant d'un protocole de consommation par la fumée rythmée, la concentration plasmatique moyenne de Δ9-THC après une première inhalation d'une cigarette de cannabis contenant 3,55 % de Δ9-THC était de 18,1 ng/mL (marge de 1,8 à 37,0 ng/mL) avec un pic de concentration plasmatique moyen de Δ9-THC atteignant 162 ng/mL (marge de 76 à 267 ng/mL) après sept bouffées ou la presque totalité de la consommation de la cigaretteNote de bas de page 276,Note de bas de page 328. Les pics de concentration plasmatique de Δ9-THC dans l'intervalle de 50 à 100 ng/mL sont associés à un « high » subjectif (Note de bas de page 279 et section 2.3) et peuvent par conséquent être facilement atteints en fumant une seule cigarette de cannabis contenant 3,55 % de Δ9-THC (900 mg de matière végétale, 32 mg de Δ9-THC total disponible)Note de bas de page 328. Si la moyenne de la marihuana actuelle que l'on retrouve dans la rue contient 10 % de THC, alors les joints provenant de cette source peuvent contenir une dose disponible de 75 mg de Δ9-THC et pourrait entraîner l'atteinte rapide des concentrations plasmatiques élevées de Δ9-THC de (> 100 ng/mL Δ9-THC). Les souches de cannabis encore plus puissantes produiraient des concentrations plasmatiques de THC encore plus élevées.

Concentrations plasmatiques de Δ9-THC après la fumée et l'efficacité thérapeutique

Il existe un nombre restreint d'études d'efficacité sur la quantité de cannabis nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique (voir tableau 7 pour un bref aperçu, ainsi que des renseignements dans le présent document pour de plus amples informations). Une étude canadienne d'établissement de la posologie a révélé qu'une seule inhalation d'une dose de 25 mg de cannabis fumé (teneur en Δ9-THC de 9,4 %; dose totale disponible de Δ9-THC = 2,35 mg) a produit une concentration plasmatique moyenne du Δ9-THC de 45 ng/mL à 2 minutes de l'entame de la fuméeNote de bas de page 172. L'étude a rapporté des améliorations du sommeil et le soulagement chez les patients souffrant de la douleur neuropathique chroniqueNote de bas de page 172. En se servant de la formule de conversion susmentionnée pour traduire les doses fumées en des doses estimatives consommées par voie orale du Δ9-THC, 2,35 mg de Δ9-THC dans la matière végétale séchée correspondrait à une dose par voie orale estimative de 5,9 mg de Δ9-THC.

Veuillez consulter les tableaux 3, 4 et 5 pour plus d'information sur les conversions entre les doses orale et fumée du Δ9-THC. Veuillez consulter le tableau 7 pour une liste d'essais cliniques sur le cannabis fumé et des détails sur ces essais.

3.2 Voie orale

L'information pharmacocinétique décrite dans la section 2.2.1.3 indique l'absorption erratique et lente de Δ9-THC par voie orale et les doses orales sont estimées d'après l'information sur la monographie du MarinolMD (dronabinol). Une dose de 10 mg deux fois par jour de MarinolMD (20 mg au total de Δ9-THC par jour) a produit un pic de concentration plasmatique de Δ9-THC moyen de 7,88 ng/mL (marge de 3,33 à 12,42 ng/mL) avec une biodisponibilité allant de 10 à 20 %Note de bas de page 174. Par comparaison, la consommation d'un biscuit au chocolat contenant 20 mg de Δ9-THC a entraîné un pic de concentration plasmatique de Δ9-THC moyen de 7,5 ng/mL (marge de 4,4 à 11 ng/mL), avec une biodisponibilité de 6 %Note de bas de page 278. Le thé préparé avec des feuilles et des sommets fleuris de cannabis est documenté, mais aucune donnée n'est disponible quant à son efficacitéNote de bas de page 289. Pour convertir une dose par voie orale à une « dose fumée » estimative, la dose par voie orale est divisée par un facteur de conversion de 2,5Note de bas de page 117. Par conséquent, une dose par voie orale de 20 mg de Δ9-THC serait approximativement équivalente à une « dose fumée » de 8 mg de Δ9-THC. Veuillez consulter les tableaux 3, 4 et 5 pour plus d'information sur les conversions de la dose orale à la dose fumée du Δ9-THC.

Marinol

La monographie du MarinolMD (dronabinol) suggère une moyenne de 5 mg de Δ9-THC par jour (marge de 2,5 à 20 mg de Δ9-THC par jour) contre l'anorexie liée au SIDA associée à la perte de poidsNote de bas de page 174. Une dose de 2,5 mg pourrait être administrée avant le repas de midi suivi d'une deuxième dose de 2,5 mg après le repas du soir. Par contre, afin de réduire ou de prévenir les nausées ou les vomissements induits par la chimiothérapie anticancéreuse, un dosage de 5 mg trois ou quatre fois par jour est suggéréNote de bas de page 174. Dans l'un ou l'autre cas, la dose devrait être titrée avec prudence afin d'éviter l'apparition d'effets indésirables. Veuillez consulter la monographie du produit pour des instructions plus détaillées.

Cesamet

La monographie du CesametMD (nabilone) suggère l'administration de 1 à 2 mg du médicament deux fois par jour, la première dose devant être administrée la veille de l'administration du médicament chimiothérapeutiqueNote de bas de page 332. Une dose de 2 mg du nabilone a donné une concentration plasmatique moyenne de 10 ng/mL de nabilone 1 à 2 heures après l'administrationNote de bas de page 332. La deuxième dose est habituellement administrée 1 à 3 heures avant la chimiothérapie. Au besoin, l'administration du nabilone peut se poursuivre jusqu'à 24 heures après que l'agent chimiothérapeutique ait été pris. La dose quotidienne maximale recommandée est de 6 mg en doses fractionnées. L'ajustement de doses (titrage) pourrait être requis afin de parvenir à la réponse souhaitée, ou dans le but d'améliorer la tolérabilité. Plus d'essais cliniques récents rapportent des doses de départ du nabilone de 0,5 mg au coucher contre la douleur ou l'insomnie liée à la fibromyalgie, et contre l'insomnie liée au trouble de stress post-traumatiqueNote de bas de page 348,Note de bas de page 353,Note de bas de page 354. Veuillez consulter la monographie du produit pour des instructions plus détaillées.

3.3 Voie oromucosale

L'administration de nabiximols (SativexMD) est décrite sur la monographie du produit, de même qu'une méthode de titrage pour une amorce appropriée du traitementNote de bas de page 290. Brièvement, les indications posologiques sur la monographie suggèrent qu'au premier jour du traitement, les patients prennent une vaporisation en matinée (à toute heure entre le lever du jour et midi) et une autre en après-midi ou en soirée (à toute heure entre 16 h et le coucher). Les jours suivants, le nombre de vaporisations peut être augmenté à raison d'une vaporisation par jour, au besoin et en fonction de la tolérance. Un intervalle de 15 minutes devrait être respecté entre vaporisations. Lors du titrage de départ, les vaporisations devraient être réparties de façon uniforme au long de la journée. Si à un moment quelconque, il se développe des réactions indésirables inacceptables telles que les vertiges et d'autres réactions liées au SNC, l'administration devrait être interrompue ou réduite ou le régime de traitement modifié en augmentant l'intervalle de temps entre les doses. D'après la monographie du produit, la dose moyenne du nabiximols est de cinq vaporisations par jour (c.-à-d.13 mg de Δ9-THC et 12,5 mg de CBD) pour les patients souffrant de la sclérose en plaques, tandis que pour ceux des patients présentant des douleurs cancéreuses, les doses se situeraient à huit vaporisations en moyenne par jour (c.-à-d. 21,6 mg de Δ9-THC et 20 mg de CBD)Note de bas de page 290. La majorité des patients semblent nécessiter 12 vaporisations ou moins; le dosage devrait être ajusté au besoin et en fonction de la tolérabilitéNote de bas de page 290. L'administration de quatre vaporisations chez des volontaires en santé (10,8 mg de Δ9-THC et 10 mg de CBD au total) a été associée à une concentration plasmatique maximale moyenne allant de 4,90 à 6,14 ng/mL de Δ9-THC et de 2,50 à 3,02 ng/mL de CBD selon que le médicament ait été administré sous la langue ou à l'intérieur des joues. Veuillez consulter la monographie du produit pour des instructions plus détaillées.

3.4 Vaporisation

Le Bureau du cannabis médicinal hollandais a publié des lignes directrices « brutes » sur l'usage des vaporisateursNote de bas de page 289. Bien qu'il faille déterminer la quantité de cannabis utilisée par personne par jour, la posologie initiale devrait être faible et pourrait être augmentée lentement en fonction des symptômes. La quantité de cannabis que l'on doit placer dans le vaporisateur pourrait varier selon le type de vaporisateur utilisé. Des études utilisant le vaporisateur VolcanoMD rapportent placer jusqu'à un gramme de cannabis séché dans la cavité de l'appareil, mais de 50 à 500 mg de matière végétale est habituellement utiliséeNote de bas de page 284; des tests sur des concentrations en Δ9-THC allant jusqu'à 6,8 % ont été effectuésNote de bas de page 273,Note de bas de page 284. Les sujets semblaient doser eux-mêmes leur apport selon la teneur en Δ9-THC du cannabisNote de bas de page 273. Les pics plasmatiques du Δ9-THC variaient de 70 à 190 ng/mL selon la puissance du Δ9-THC. Les niveaux de cannabinoïdes libérés dans la phase de vapeur augmentaient avec la température de la vaporisationNote de bas de page 284. La température de la vaporisation se situe habituellement entre 180 et 195 °CNote de bas de page 289; des températures plus importantes (p. ex. 230°C) augmentent considérablement les quantités de cannabinoïdes libérées, mais aussi les quantités des sous-produitsNote de bas de page 284.

4.0 Éventuels usages thérapeutiques

Bien qu'il existe de nombreux rapports anecdotiques concernant les bienfaits médicaux du cannabis, les études cliniques qui appuient l'innocuité et l'efficacité du cannabis fumé à des fins thérapeutiques pour une variété d'états pathologiques sont limitées, mais commencent lentement à se faire plus nombreuses. Il n'existe aucune étude clinique sur l'usage de cannabis comestible (p. ex. les biscuits, les produits de boulangerie) ou sur des topiques à des fins thérapeutiques. Il a été relevé à maintes reprises que les effets secondaires psychotropes associés à l'usage des cannabinoïdes limitent leur utilité thérapeutiqueNote de bas de page 21,Note de bas de page 48,Note de bas de page 50,Note de bas de page 185,Note de bas de page 355. Le tableau 7 résume l'information publiée sur les essais cliniques déjà effectués jusqu'à présent portant sur le cannabis fumé/vaporisé.

Dronabinol est le nom générique de la forme orale du Δ9-THC synthétique. Il est commercialisé aux É.-U et au Canada sous le nom de MarinolMD. Il est vendu sous forme de gélule contenant 2,5, 5 et 10 mg du médicament dissous dans de l'huile de sésame. Il est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements graves consécutifs à la chimiothérapie anticancéreuse et à l'anorexie liée au SIDA associée à la perte de poidsNote de bas de page 174. Le médicament semble ne plus être en vente au Canada (abandon après commercialisation du médicament depuis février 2012; non pour des raisons d'innocuité).

Nabilone est le nom générique d'un analogue structurel synthétique de Δ9-THC, administré par voie orale, qui est commercialisé au Canada sous le nom de CesametMD. Il est vendu sous forme de gélules de (0,25, 0,5, ou 1 mg) et est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements violents consécutifs à la chimiothérapie anticancéreuseNote de bas de page 332.

Nabiximols est le nom générique d'un extrait de plante entière de deux souches différentes mais normalisées de Cannabis sativa pouvant générer un produit de vaporisation oromucosale contenant des quantités approximativement équivalentes de Δ9-THC (27 mg/mL) et de CBD (25 mg/mL) et d'autres cannabinoïdes, terpénoïdes et flavonoïdes par 100 μl de vaporisation dispensé. Nabiximols est commercialisé au Canada sous le nom de SativexMD et a reçu un avis de conformité pour servir de traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la spasticité chez les adultes souffrant de sclérose en plaques qui n'ont pas suffisamment répondu à d'autres formes de traitement et chez qui l'on décèle une amélioration significative lors d'un essai initial du traitement. Il est également mis sur le marché (avec des conditions) comme traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique chez les adultes souffrant de sclérose en plaques et pour les patients adultes atteints d'un cancer avancé qui présentent une douleur modérée ou grave pendant un puissant traitement opioïde administré à la plus forte dose tolérée contre une douleur de fond persistanteNote de bas de page 290.

Les données scientifiques et cliniques disponibles ayant trait à l'usage du cannabis et des cannabinoïdes dans le traitement de divers symptômes liés à divers états pathologiques sont résumées dans les sections qui suivent à partir de la prochaine page.

Tableau 7 : Essais cliniques publiés sur le cannabis fumé et le cannabis vaporisé et les bienfaits thérapeutiques connexes
Principales affections médicales et paramètres secondaires connexes (s'il en existe) pour lesquels les bienfaits ont été observés Pourcentage et dose de Δ9-THC (si connus) Durée de l'essai; et nombre de patients ou participants Références
Perte de poids liée au VIH/SIDA 1 cigarette de cannabis (~800 mg) contenant 1,8 % ou 3,9 % de THC en poids, fumée une fois par jour (c.-à-d. une dose par jour) (~14 à 31 mg de Δ9-THC par jour) 8 séances au total
(3 séances par semaine)
30 participants
Note de bas de page 166
Perte de poids liée au VIH/SIDA; trouble de l'humeur et l'insomnie dus à la maladie 1 cigarette de cannabis (~800 mg) contenant 2,0 % ou 3,9 % de THC en poids, fumée 4 fois par jour (c.-à-d. quatre doses par jour) (~64 à 125 mg de Δ9-THC par jour) 4 jours au total
10 participants
Note de bas de page 167
Spasticité et douleur causées par la sclérose en plaques 1 cigarette de cannabis (~800 mg) contenant 4 % de THC en poids, fumée une fois par jour (c.-à-d. une dose par jour) (~32 mg de Δ9-THC par jour) 3 jours au total
30 patients
Note de bas de page 188
Douleur neuropathique chronique du système nerveux central et périphérique (étiologies diverses) 1 cigarette de cannabis (~800 mg) contenant 3,5 % ou 7 % de THC en poids, fumée en bouts sur une période de 3 h (c.-à-d. une dose par jour) 1 jour au total
38 patients
Note de bas de page 168
Douleur neuropathique chronique causée par la neuropathie sensorielle liée au VIH 1 cigarette de cannabis (~800 mg) contenant 3,56 % de THC en poids, fumée trois fois par jour (c.-à-d. 3 doses par jour) (~96 mg de Δ9-THC par jour) 5 jours au total
25 patients
Note de bas de page 142
Douleur neuropathique chronique associée au VIH réfractaire à d'autres médicaments 1 cigarette de cannabis (~800 mg) contenant entre 1 et 8 % de THC en poids, fumée quatre fois par jour (c.-à-d. 4 doses par jour) 5 jours au total
28 patients
Note de bas de page 186
Douleur chronique post-traumatique ou douleur neuropathique postopératoire réfractaires à d'autres médicaments, ainsi que l'insomnie qui y est associée. Une dose de 25 mg de cannabis contenant 9,4 % de THC en poids, fumé trois fois par jour (c.-à-d. trois doses par jour) (~7 mg de Δ9-THC par jour) 5 jours au total
21 patients
Note de bas de page 172
Douleur chronique d'étiologies diverses (musculosquelettique, post-traumatique, arthritique, neuropathique périphérique, cancéreuse, fibromyalgique, douleur causée par la migraine, la sclérose en plaques, la drépanocytose, et par le syndrome du défilé thoracobrachial) Une dose de 0,9 g de cannabis vaporisé contenant 3,56 % de THC en poids, administrée trois fois par jour (une dose le premier jour, trois doses par jour au cours des trois jours suivants, et une dose le dernier jour) (~96 mg de Δ9-THC par jour) 5 jours au total
21 patients
Note de bas de page 187

4.1 Soins palliatifs

Les objectifs des soins palliatifs tels que décrits par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sont entre autres le soulagement de la douleur et d'autres symptômes pénibles et l'amélioration de la qualité de la vieNote de bas de page 356. Bien que l'intégration du cannabis dans des traitements médicaux classiques puisse être caractérisée d'extrêmement prudente, son usage semble gagner du terrain dans des milieux des soins palliatifs où il est plus question de choix personnel, de l'autonomie du patient, de la responsabilisation et du confort de ce dernier, mais surtout de la qualité de vieNote de bas de page 357. Néanmoins, l'établissement de l'efficacité du cannabis comme une option thérapeutique viable dans des contextes de soins palliatifs appelle d'abord à un examen minutieux de ses effets dans un large éventail d'états. De telles données sont encore insuffisantes et des recherches plus approfondies s'imposentNote de bas de page 358. De plus, bien que les cannabinoïdes sur ordonnance affichent un profil d'innocuité acceptable pour certains états pathologiques, d'après certaines études, il est reconnu que l'usage du cannabis et des cannabinoïdes en clinique est limité en raison de leurs effets psychotropiquesNote de bas de page 21,Note de bas de page 209,Note de bas de page 359. Certaines populations de patients (p. ex. les personnes âgées ou les personnes atteintes de maladies psychiatriques préexistantes) pourraient être plus sensibles ou plus susceptibles d'éprouver des effets psychotropiques, cognitifs, psychiatriques ou d'autres effets indésirablesNote de bas de page 359,Note de bas de page 360.

Jusqu'à présent les données suggèrent que le cannabis et les cannabinoïdes sur ordonnance (p.ex. le dronabinol, le nabilone ou le nabiximols) pourraient être utiles dans le soulagement d'une grande variété de symptômes individuels ou concomitants qu'on retrouve souvent en milieux des soins palliatifs; ces symptômes comprennent la nausée et les vomissements réfractaires consécutifs à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, l'anorexie et la cachexie, douleur grave réfractaire, humeur dépressive grave et l'insomnieNote de bas de page 208,Note de bas de page 209. L'usage de cannabinoïdes en soins palliatifs pourrait aussi permettre de diminuer les médicaments utilisés par cette population de patientsNote de bas de page 208.

Pour en savoir plus sur l'usage du cannabis et des cannabinoïdes pour contrôler la nausée et les vomissements, veuillez consulter la section 4.2 du présent document. Pour plus d'information sur l'usage du cannabis et des cannabinoïdes contre l'anorexie et la cachexie associées aux infections à VIH/SIDA ou au cancer, veuillez consulter les sections 4.3.1 et 4.3.2 respectivement. Pour des informations supplémentaires sur l'usage du cannabis et des cannabinoïdes contre des syndromes de douleur chronique (y compris la douleur cancéreuse), veuillez consulter les sections 4.6.2.2 et 4.6.2.3. Pour des informations supplémentaires sur l'usage du cannabis et des cannabinoïdes contre les troubles du sommeil associés aux maladies chroniques, veuillez consulter la section 4.8.5.2, et consulter la section 4.8.9 sur l'usage du cannabis et des cannabinoïdes en oncologie.

Qualité de vie

Une poignée d'études cliniques ont utilisé des instruments normalisés de mesure de la qualité de vie (QV) afin de mesurer si l'usage du cannabis ou des cannabinoïdes sur ordonnance (p.ex. le nabilone, le dronabinol ou le nabiximols) est associé aux améliorations de la qualité de vie. Les études disponibles rapportent des effets contrastés du cannabis et des cannabinoïdes sur les mesures de la QV pour une variété de troubles divers. Les données issues de ces études sont résumées ci-dessous.

Études cliniques avec le dronabinol

Un essai croisé, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo du dronabinol (dose maximale de 10 mg de Δ9-THC par jour pour une durée totale de trois semaines) pour le traitement de la douleur neuropathique centrale chez des patients souffrant de la sclérose en plaques a révélé des améliorations statistiquement importantes dans les mesures de la QV (questionnaire de la qualité de vie SF-36; mesures des douleurs corporelles et de la santé mentale)Note de bas de page 361.

Une étude pilote de phase II, bicentrique, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo sur 22 jours auprès des patients adultes souffrant des modifications chimiosensorielles (c.-à-d. des modifications de l'olfaction et de la gustation) et d'un manque d'appétit lié à un cancer avancé d'étiologies diverses, a rapporté des améliorations renforcées de la perception chimiosensorielle chez les patients traités avec le dronabinol (2,5 mg deux fois par jour) par rapport à ceux ayant reçu un placeboNote de bas de page 362. La majorité (73 %) des patients traités avec le dronabinol ont auto déclaré une augmentation globale de leur appréciation pour la nourriture par rapport à ceux ayant reçu un placebo (30 %). Bien que les résultats globaux de l'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anorexie/cachexie (Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Treatment (FAACT)), instrument de mesure de la QV, s'en sont trouvés améliorés au même titre tant pour le groupe ayant été traité par le dronabinol que pour le groupe traité au placebo, le sous-domaine du FAACT relatif au bien-être nutritionnel lié à l'anorexie et à la cachexie a connu une amélioration avec le dronabinol comparé au placeboNote de bas de page 362. Des améliorations statistiquement importantes ont été également relevées en ce qui concerne la qualité du sommeil et la détente avec le dronabinol comparé au placeboNote de bas de page 362. Selon les auteurs de l'étude, les effets psychoactifs négatifs ont été minimisés en commençant le traitement du patient par une faible dose de (2,5 mg une fois par jour pendant trois jours) suivi d'une augmentation progressive de la dose (jusqu'à un maximum de 7,5 mg de dronabinol par jour)Note de bas de page 362.

Études cliniques avec l'extrait de cannabis

Une étude de phase III multicentrique, randomisée, menée à trois volets, en parallèle et à double insu, et contrôlée avec placebo auprès des patients adultes atteints de cancer avancé incurable et souffrant du syndrome de l'anorexie et de la cachexie liées au cancer, a conclu que ni l'extrait de cannabis (2,5 mg de Δ9-THC, 1 mg de CBD, pendant six semaines) ni le THC (2,5 mg de Δ9-THC deux fois par jour, pendant six semaines) n'avaient offert aucun bienfait statistiquement important comparativement au placebo dans les mesures de la QV (EORTC QLQ- C30)Note de bas de page 363.

Études cliniques avec le nabilone

Un essai randomisé du nabilone mené à double insu et contrôlé avec placebo auprès des patients souffrant de la fibromyalgie a révélé que le traitement adjuvant au nabilone (quatre semaines, dose maximale pendant la dernière semaine du traitement, 1 mg deux fois par jour) a été associé à une amélioration significative dans les mesures de la QV (Visual Analogue Scale for pain [Échelle visuelle analogique pour l'évaluation de la douleur]) et le Fibromyalgia Impact Questionnaire [questionnaire d'impact de la fibromyalgie])Note de bas de page 353. Une étude à recrutement enrichi, à sevrage randomisé, à groupes parallèles, à doses variables, à double insu et contrôlée avec placebo, examinant l'efficacité du nabilone comme traitement adjuvant contre la douleur neuropathique périphérique diabétique de longue durée a rapporté des améliorations statistiquement significatives dans les mesures de la QV (Composite EQ-5D Index Score [score de l'indice composite EQ-5D]) et de l'état des patients en général par rapport au placeboNote de bas de page 364. Les doses du nabilone allaient de 1 à 4 mg par jour, la durée du traitement était de cinq semainesNote de bas de page 364.

Études cliniques avec le nabiximols

Un essai prospectif randomisé sur dix semaines mené à double insu et contrôlé avec placebo visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du nabiximols (SativexMD) comme médicament adjuvant contre la neuropathie diabétique périphérique réfractaire, a conclu que le nabiximols n'avait pas démontré d'améliorations statistiquement significatives dans les mesures de la QV(EuroQOL, SF-36 et le McGill Pain and QOL Questionnaire [Questionnaire de McGill sur la douleur et la QV])Note de bas de page 365. Une étude randomisée du nabiximols (SativexMD) contrôlée avec placebo, menée sur 12 semaines à double insu, à groupes parallèles et à recrutement enrichi comme thérapie d'appoint chez les patients souffrant de spasticité réfractaire, a conclue qu'il n'y avait pas de différence significative entre le traitement actif et le traitement au placebo dans les mesures de la QV (EQ-5D Health State Index, EQ-5D Health Status VAS, SF-36 [Indice de l'état de santé EQ-5D, EVA de l'état de santé])Note de bas de page 366. Une étude multicentrique randomisée, menée sur cinq semaines, à double insu, à groupes parallèles, à doses graduées et contrôlée avec placebo a évalué l'efficacité analgésique et l'innocuité du nabiximols (SativexMD) dans trois gammes de doses chez des patients atteints de cancer qui sont traités aux opioïdes et souffrant d'une douleur chronique mal contrôléeNote de bas de page 349. L'étude a rapporté qu'il n'y avait aucun effet du traitement positif sur la QV en général chez la population ayant fait l'objet de l'étude même avec la dose la plus forte du nabiximols (11 à 16 vaporisations par jour)Note de bas de page 349.

Études cliniques avec le cannabis fumé

Un essai randomisé croisé, mené à double insu et contrôlé avec placebo en quatre périodes du cannabis fumé au traitement de la douleur neuropathique chronique (d'étiologie post-traumatique ou post-opératoire) a conclu que l'inhalation du cannabis fumé (25 mg de cannabis contenant 2,5, 6,0 ou 9,4 % de Δ9-THC, trois fois par jour pendant cinq jours) n'avait pas été associée à une différence statistiquement significative par rapport au placebo dans les mesures de la QV (EQ-5D Health Outcomes Quality of Life instrument [Instrument EQ-5D de mesure de la QV, résultats sur la santé])Note de bas de page 172. En revanche, une enquête transversale visant à examiner les bienfaits associés à l'usage du cannabis chez des patients souffrant de la fibromyalgie a rapporté un bienfait statistiquement significatif dans le score sommaire du volet santé mentale du questionnaire SF-36 sur la qualité de vie chez des patients qui avaient utilisé le cannabis par rapport à ceux qui n'en avaient pas utiliséNote de bas de page 158. Toutefois, aucune différence significative n'a été trouvée entre les consommateurs du cannabis et ceux qui n'en consomment pas dans les autres domaines du SF-36, du Fibromyalgia Impact Questionnaire [questionnaire d'impact de la fibromyalgie] ou du Pittsburgh Sleep Quality Index [l'indice de la qualité du sommeil de Pittsburgh]Note de bas de page 158.

Un essai observationnel prospectif préliminaire ouvert, d'un seul volet, auprès d'un groupe de 13 patients atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse a rapporté que le traitement à l'aide du cannabis inhalé sur une période de trois mois avait amélioré la qualité de vie des sujets, entraîné un gain de poids statistiquement important chez les sujets et amélioré l'indice d'activité de la maladie chez les patients atteints de la maladie de CrohnNote de bas de page 189. Les patients ont signalé des améliorations statistiquement significatives dans la perception de leur état général de santé et dans leur capacité à accomplir des activités quotidiennes et à mener une vie socialeNote de bas de page 189. Ils ont aussi signalé une réduction statistiquement importante de la douleur physique et une amélioration de la détresse mentaleNote de bas de page 189.

4.2 Nausées et vomissements

Les nausées et vomissements consécutifs à la chimiothérapie (NVCC) constituent un des effets indésirables les plus communs et les plus stressants associés au traitement du cancerNote de bas de page 367. Bien que les vomissements consécutifs à la chimiothérapie semblent en général être bien contrôlés avec des traitements de première intention, les nausées aiguës, tardives ou anticipatoires demeurent mal contrôlées et l'usage du cannabis ou des cannabinoïdes pourrait offrir quelques bienfaits dans certains casNote de bas de page 88,Note de bas de page 192. Il convient de noter qu'il a été rapporté que l'usage excessif du cannabis déclenche paradoxalement un syndrome des vomissements cycliques (c.-à-d. l'hyperémèse) (voir section 7.6.1 pour plus de détails sur ce syndrome).

Études précliniques

Les affirmations des patients selon lesquelles le cannabis fumé soulage les NVCC sont bien connues, et d'autres données laissent aussi entendre que le système endocannabinoïde joue un rôle dans la modulation des nausées et des vomissementsNote de bas de page 88. Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 se trouvent dans des zones du tronc cérébral associées au contrôle émètogèneNote de bas de page 368,Note de bas de page 369 et les conclusions d'études expérimentales chez l'animal suggèrent que les propriétés antiémétiques des cannabinoïdes (p.ex. le Δ9-THC, le dronabinol et le nabilone) sont le plus probablement associées à leurs actions agonistes aux récepteurs CB1Note de bas de page 80,Note de bas de page 88,Note de bas de page 370. Une étude in vivo chez l'animal et une autre étude clinique de petite envergure laisse supposer que le Δ8-THC serait un bien plus puissant antiémétique que le Δ9-THCNote de bas de page 80,Note de bas de page 81. Outre ses actions aux récepteurs CB1, une étude in vitro a indiqué que le Δ9-THC antagonise aussi le récepteur 5-HT3Note de bas de page 371, une cible des médicaments antiémétiques standards, ce qui soulève la possibilité que les cannabinoïdes puissent exercer leur action antiémétique au moyen de plus d'un mécanisme. Plus récemment, les études des nausées et des vomissements menées sur les modèles animaux ont indiqué que le cannabidol (5 mg/kg, s.c.), a pu inhiber les vomissements provoqués par la nicotine, le chlorure de lithium et par le cisplatine chez la musaraigne; la fissuration conditionnée provoquée par le chlorure de lithium était inhibée chez les rats grâce à une activation encore à déterminer, mais probablement indirecte, des autorécepteurs 5-HT1A somatodendritiques situées au niveau du noyau du raphé dorsalNote de bas de page 372. Une autre étude a indiqué que les effets antiémétiques du cannabidiol pourraient être réversibles par un prétraitement au cannabigérol (5 mg/kg, IP)Note de bas de page 373.

Études cliniques

Les données sur les cannabinoïdes tels que le nabilone (CesametMD), le dronabinol (MarinolMD) et le lévonantradol dans le traitement des NVCC ont été examinéesNote de bas de page 159,Note de bas de page 374. Alors que les cannabinoïdes présentent des avantages évidents par rapport au placebo dans le contrôle des NVCC, les données provenant d'essais randomisés démontrent que d'un point de vue clinique, ils ne sont que légèrement supérieurs aux antiémétiques antagonistes conventionnels des récepteurs de dopamine D2Note de bas de page 159,Note de bas de page 374. Dans certains cas, les patients semblaient préférer les cannabinoïdes à ces thérapies conventionnelles, malgré l'augmentation de l'incidence des effets indésirables tels que la somnolence, les étourdissements, la dysphorie, la dépression, les hallucinations, la paranoïa et l'hypotension artérielle. Cela s'explique en partie par le fait que pour certains patients, un degré de sédation et d'euphorie peut être perçu comme bénéfique pendant une chimiothérapie.

Bien qu'il n'existe pas d'essais cliniques examinés par les pairs sur le traitement au cannabis fumé des NVCC, Musty et Rossi ont publié une revue portant sur les essais cliniques à ce sujet menées aux É.-U au niveau des étatsNote de bas de page 191. Il y a eu un soulagement des nausées et des vomissements à hauteur de 70 à 100 % chez les patients ayant fumé du cannabis, tandis que chez ceux ayant eu recours à la gélule de Δ9-THC, le soulagement était de 76 à 88 %Note de bas de page 191. Les concentrations plasmatiques de 10 ng/mL du Δ9-THC ont été associées à l'inhibition la plus importante des nausées et des vomissements, bien que les concentrations allant de 5 et 10 ng/mL ont été aussi efficacesNote de bas de page 191. Dans tous les cas, les patients n'étaient admis qu'après que leur traitement régulier aux antiémétiques phénothiazines ait échoué. Un essai clinique de petite envergure comparant le cannabis fumé (2,11 % de Δ9-THC en doses de 8,4 mg ou 16,9 mg de Δ9-THC; 0,30 % de cannabinol, 0,05 % de cannabidiol) à l'ondansétron (8 mg) contre les nausées et les vomissements provoqués par l'ipécacuanha chez des volontaires en santé a démontre que les deux doses de Δ9-THC avaient baissé les évaluations subjectives de la nausée ainsi que les mesures objectives des vomissements; toutefois ses effets s'en trouvaient très modestes par rapport à l'ondansétronNote de bas de page 192. En outre, seul le cannabis a entraîné des changements d'humeur et d'état subjectif.

Peu, sinon aucun essai clinique comparant directement les cannabinoïdes aux nouveaux antiémétiques tels que les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (ondansétron, granisétron) ou NK-1 n'a été mené jusqu'à maintenantNote de bas de page 367,Note de bas de page 374. Dans une étude clinique à petite taille d'échantillon, l'ondansétron et le dronabinol (2,5 mg de Δ9-THC le premier jour, 10 mg le deuxième jour, 10 à 20 mg par la suite) ont tous les deux offert le même degré de soulagement aux NVCC retardés, et la combinaison du dronabinol et de l'ondansétron n'ont ajouté aucun avantage au-delà de ceux observés avec un seul agentNote de bas de page 375. Toutefois, deux études chez l'animal ont démontré que de faibles doses de Δ9-THC combinées à de faibles doses des antagonistes des récepteurs 5-HT3, l'ondansétron ou le tropisétron, étaient plus efficaces dans la diminution de la fréquence des vomissements que lorsqu'elles étaient administrées individuellementNote de bas de page 376,Note de bas de page 377. Davantage de recherches sont nécessaires afin de déterminer si la thérapie combinatoire offre plus d'avantages que ceux observés avec les traitements standards plus récents.

L'usage des cannabinoïdes (administrés par voie orale ou fumée) est actuellement considéré comme la quatrième meilleure thérapie auxiliaire contre les NVCC là où les thérapies antiémétiques conventionnelles ont échouéNote de bas de page 285,Note de bas de page 378,Note de bas de page 379,Note de bas de page 380,Note de bas de page 381,Note de bas de page 382. Le nabilone (CesametMD) et le dronabinol (MarinolMD) sont indiqués pour le traitement des nausées et des vomissements violents consécutifs à la chimiothérapie anticancéreuseNote de bas de page 174,Note de bas de page 332. Le nabilone peut être administré par voie orale chaque 12 h à des posologies de 1 à 2 mg, tandis que le dronabinol peut être administré chaque 6 à 8 h par voie orale, par voie rectale ou par voie sublinguale à des posologies de 5 à 10 mgNote de bas de page 208,Note de bas de page 383.

Le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée dans le cadre du traitement tant des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie anticancéreuse que des nausées et vomissements associés aux infections à VIH/SIDA chez des patients n'ayant pas trouvée de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

4.3 Syndrome cachectique (cachexie, p. ex. résultant de la blessure des tissus par l'infection ou d'une tumeur) et perte de l'appétit (anorexie) chez les patients souffrant du SIDA ou d'un cancer, et de l'anorexie mentale

La capacité du cannabis à stimuler l'appétit est connue de façon anecdotique depuis des annéesNote de bas de page 206. En outre, les résultats provenant d'études épidémiologiques portent à croire que les personnes qui consomment activement du cannabis ont un plus grand apport en énergie et en nutriments que ceux qui n'en consomment pasNote de bas de page 385. Des études en laboratoire contrôlées avec des sujets sains suggèrent que l'exposition au cannabis, par inhalation ou par ingestion orale de capsules de Δ9-THC, est corrélée nettement à l'augmentation de la consommation d'aliments, de l'apport calorique et du poids corporelNote de bas de page 205,Note de bas de page 206. Des études indiquant une forte concentration de récepteurs CB1 dans les zones cérébrales associées au contrôle de l'apport alimentaire et de la satiété confèrent un appui supplémentaire au lien entre la consommation du cannabis et la régulation de l'appétitNote de bas de page 386,Note de bas de page 387,Note de bas de page 388. De plus, d'autres données laissent aussi entendre que le système endocannabinoïde joue un rôle non seulement dans la modulation de l'appétit, l'apport et la palatabilité alimentaires, mais aussi dans le métabolisme énergétique et la modulation des métabolismes lipidique et glucosique (articles de revueNote de bas de page 17,Note de bas de page 387,Note de bas de page 388,Note de bas de page 389).

4.3.1 Pour stimuler l'appétit et engendrer un gain de poids chez les patients atteints du SIDA

La capacité du cannabis à stimuler l'appétit et la consommation d'aliments a été mise en application dans des situations cliniques où le gain de poids est considéré bénéfique, comme la perte de poids et de muscles associée au VIH. Une étudeNote de bas de page 166 a indiqué que les fumeurs expérimentés de cannabis positifs au VIH et ayant perdu une masse musculaire cliniquement marquée ont bénéficié du dronabinol (de quatre à huit fois la dose standard de 2,5 mg du Δ9-THC administrée deux fois par jour, soit 10 à 20 mg du Δ9-THC quotidiennement, trois fois par semaine pendant huit séances au total) et du cannabis fumé (trois bouffées par intervalle de 40 sec., cigarettes de ~800 mg contenant 1,8 à 3,9 % de THC et produisant une quantité estimative quotidienne de THC dans la cigarette de 14,4 mg à 31,2 mg, trois fois par semaine pendant huit séances d'étude au total). Une étude ultérieure a utilisé des doses encore plus fortes du dronabinol (20 à 40 mg du Δ9-THC total quotidiennement sur une période de quatre jours) et de cannabis fumé (cigarettes de ~800 mg contenant 2 et 3,0 % de THC, quatre fois par jour pendant quatre jours, produisant une quantité estimative quotidienne de 64 à 125 mg de Δ9-THC dans la cigarette Note de bas de page 167. Les deux drogues ont produit une augmentation substantielle et comparable de la consommation d'aliments et du poids corporel, ainsi qu'une amélioration de l'humeur et du sommeilNote de bas de page 166,Note de bas de page 167. L'augmentation du poids corporel associée au cannabis semble découler d'une augmentation de la masse grasse au lieu d'une masse musculaire maigreNote de bas de page 390,Note de bas de page 391. Par contre, une étude multicentrique randomisée ouverte visant à évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique du dronabinol et de l'acétate de mégestrol (médicament à effet orexigène) seul ou en combinaison a relevé que seul le traitement à forte dose de l'acétate de mégestrol seulement (750 mg par jour) et non le dronabinol seulement (2,5 mg, deux fois par jour, 5 mg du Δ9-THC total par jour), ou la combinaison de la faible dose de l'acétate de mégestrol (250 mg par jour) et le dronabinol (2,5 mg deux fois par jour, 5 mg du Δ9-THC total par jour), a produit une augmentation significative du poids moyen pendant 12 semaines de traitement chez des patients atteints du syndrome cachectique consécutif au VIHNote de bas de page 392. L'absence d'effets cliniques observés dans cette étude pourrait avoir été causée par la faible dose du dronabinol.

L'anorexie liée au SIDA associée à la perte de poids est une indication approuvée au Canada pour la prise du dronabinol (MarinolMD). La monographie du MarinolMD résume un essai randomisé à double insu de six semaines, contrôlé contre placebo de 139 patients, dont 72 sont du groupe expérimental qui ont reçu au départ 2,5 mg de dronabinol deux fois par jour, puis une dose réduite de 2,5 mg à l'heure du coucher à cause des effets indésirables (sensation de « high », étourdissements, confusion et somnolence)Note de bas de page 393. Au cours de la période de traitement, le dronabinol a augmenté l'appétit considérablement avec une tendance vers l'amélioration du poids corporel, une meilleure humeur et une diminution des nausées. À la fin des six semaines, l'on a permis aux patients de continuer avec la prise du dronabinol, et pendant ce temps, l'appétit a continué de s'améliorerNote de bas de page 394. Cette étude secondaire ouverte de suivi, menée sur 12 mois, suggère que l'usage à long terme du dronabinol est sécuritaire et efficace dans le traitement de l'anorexie associée à la perte de poids chez les patients atteints du SIDANote de bas de page 394. L'usage de fortes doses du dronabinol (20 à 40 mg par jour) est rapporté aussi bien dans la monographie du MarinolMDNote de bas de page 174 que dans la littératureNote de bas de page 166,Note de bas de page 167. Toutefois, il faudrait faire preuve de prudence en augmentant la dose à cause de la fréquence accrue des effets indésirables.

Le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée dans le cadre du traitement de l'anorexie, de la cachexie et de la perte de poids liées au VIH/SIDA chez des patients n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

4.3.2 Pour stimuler l'appétit et engendrer un gain de poids chez les patients atteints d'un cancer

L'anorexie est classée comme un des symptômes dégageant le plus de complications associées au cancer avancé, plus de la moitié des patients atteints d'un cancer avancé vivant un manque d'appétit ou une perte de poids, ou les deuxNote de bas de page 395,Note de bas de page 396. Alors qu'il est connu de façon anecdotique que la fumée de cannabis peut stimuler l'appétit, ses effets sur l'appétit et le gain de poids chez les patients souffrant de cachexie causée par un cancer n'ont pas été étudiés. Les résultats d'essais avec le Δ9-THC (dronabinol) par voie orale ou l'extrait de cannabis par voie orale sont contrastés et les effets, s'il en existe semblent modestes. Dans deux études précoces, le THC par voie orale (le dronabinol) a amélioré l'appétit et l'alimentation chez certains patients suivant une chimiothérapieNote de bas de page 397,Note de bas de page 398. Une étude ouverte sur le dronabinol (2,5 mg de Δ9-THC, deux à trois fois par jour pendant quatre à six semaines) chez les patients atteints d'un cancer inopérable ou avancé a indiqué un meilleur appétit et une meilleure alimentation, mais seulement quelques patients ont pu gagner du poidsNote de bas de page 399,Note de bas de page 400. L'on a obtenu un gain de poids modeste avec une dose plus importante de dronabinol (5 mg, trois fois par jour), mais les effets indésirables sur le SNC, y compris des étourdissements et de la somnolence, ont été des facteurs limitantsNote de bas de page 401. En revanche, une étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo menée auprès des patients atteints d'un cancer et souffrant du syndrome d'anorexie-cachexie n'a pas démontré de différence entre les appétits des patients dans l'ensemble des catégories de traitement (extrait de cannabis par voie orale, Δ9-THC ou placebo)Note de bas de page 363. Qui plus est, lorsqu'on le compare à l'acétate de mégestrol, un médicament orexigène, le dronabinol était beaucoup moins efficace dans l'amélioration de l'appétit et le gain de poids signalésNote de bas de page 402. Selon un examen récent de la gestion médicale de la cachexie causée par un cancer, le niveau de preuves actuel pour les cannabinoïdes (p. ex. le dronabinol) dans le traitement de cette maladie demeure faibleNote de bas de page 403.

Une étude pilote de phase II bicentrique menée à double insu, randomisée et contrôlée contre placebo sur une période de 22 jours auprès des patients adultes atteints d'un cancer avancé a rapporté des améliorations renforcées de la perception chimiosensorielle (c.-à-d. des modifications de l'olfaction et de la gustation) chez des patients traités avec le dronabinol (2,5 mg de Δ9-THC deux fois par jour) par rapport à ceux ayant reçu un placeboNote de bas de page 362. La majorité (73 %) des patients traités avec le dronabinol ont auto déclaré une appréciation globale accrue pour la nourriture par rapport à ceux ayant reçu un placebo (30 %). De la même manière, la majorité des patients traités au dronabinol (64 %) ont rapporté une augmentation de l'appétit, tandis que la majorité des patients recevant le placebo ont rapporté une diminution de l'appétit (50 %) ou aucun changement (20 %). L'apport calorique total par kilogramme de poids n'avait pas sensiblement différé entre groupes de traitement, mais il s'était accru dans les deux groupes, comparativement à la normale. En outre, par rapport au placebo, les patients traités au dronabinol ont rapporté une augmentation de leurs apports en protéines proportionnellement à l'énergie totale. Selon les auteurs de l'étude, les effets psychoactifs négatifs ont été minimisés en commençant le traitement du patient par une faible dose de (2,5 mg de Δ9-THC, une fois par jour pendant trois jours) suivi d'une augmentation progressive de la dose (jusqu'à hauteur de 7,5 mg de dronabinol par jour)Note de bas de page 362.

La cachexie causée par un cancer n'est pas une indication de traitement au dronabinol au Canada, ni aux É-U. Le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée dans le cadre du traitement de l'anorexie, de la cachexie et de la perte de poids liées au cancer chez des patients n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

4.3.3 Anorexie mentale

Le système endocannabinoïde participe à la régulation de l'appétit et l'on croit qu'il joue un rôle dans les troubles de l'alimentation comme l'anorexie mentaleNote de bas de page 387,Note de bas de page 404. Toutefois, les études sur la génétique n'indiquent jusqu'à maintenant aucune association entre l'encodage génétique des protéines du système endocannabinoïde et la manifestation d'anorexie mentale, malgré des études épidémiologiques et familiales qui laissent supposer une base génétique pour ce genre de troubleNote de bas de page 405,Note de bas de page 406.

Il existe peu d'information sur l'usage du cannabis pour traiter l'anorexie mentale. Des différences inter et intraespèces animales quant au comportement associé à l'anorexie mentale ont dans une certaine mesure entravé des recherches sur les effets du Δ9-THC sur ce trouble. Une étude de l'anorexie mentale menée sur un modèle de souris a rapporté des résultats contradictoiresNote de bas de page 407, tandis qu'une autre étude sur un modèle de rat n'a rapporté une atténuation importante de la perte de poids qu'à de fortes doses de Δ9-THC (2,0 mg/kg par jour de Δ9-THC) Note de bas de page 408. Un essai croisé randomisé de petite envergure du THC par voie orale chez des patients de sexe féminin a laissé entendre que le Δ9-THC a entraîné un gain de poids équivalent au placebo actif (diazépam)Note de bas de page 409. Le Δ9-THC a été administré en doses quotidiennes augmentant de 7,5 mg (2,5 mg, trois fois par jour) à 30 mg (10 mg, trois fois par jour) au maximum, 90 minutes avant les repas sur une période de deux semaines. De graves réactions dysphoriques ont été rapportées chez trois des onze patients à qui l'on a administré le Δ9-THC, lesquels se sont retirés de l'étude. Une autre étude clinique à petite échelle auprès de 15 patients atteints de démence de type Alzheimer a rapporté des augmentations du poids corporel, mais aucun changement de l'apport calorique avec le dronabinol (2,5 mg de Δ9-THC, deux fois par jour) n'a été relevé par rapport au placeboNote de bas de page 410. Toutefois, l'étude a souffert d'un certain nombre de limitations et les résultats devraient donc s'interpréter avec prudence. Aucune étude ne s'est penchée sur les effets du cannabis fumé sur l'anorexie mentale. La British Medical AssociationNote de bas de page 115 et l'Institute of MedicineNote de bas de page 378 ont conclué que le cannabis n'est probablement pas indiqué pour les patients atteints d'anorexie mentale; toutefois, il s'imposerait davantage de recherches.

4.4 Sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, traumatisme médullaire

Des rapports anecdotiques suggèrent que le cannabis pourrait améliorer la spasticité chez les patients souffrant de sclérose en plaques (SP) ou de traumatisme médullaire là où les autres médicaments ont échoué ou ont produit des effets indésirables inacceptablesNote de bas de page 115,Note de bas de page 378,Note de bas de page 411,Note de bas de page 412,Note de bas de page 413.

4.4.1 Sclérose en plaques

De nombreuses études aussi bien chez les patients souffrant de sclérose en plaques (SP) et sur les modèles animaux de la maladie suggèrent que le trouble est associé aux changements des niveaux d'endocannabinoïdes, bien que les conclusions restent contradictoiresNote de bas de page 414,Note de bas de page 415,Note de bas de page 416,Note de bas de page 417.

Études précliniques

Des études précliniques chez différentes espèces d'animal suggèrent que les cannabinoïdes améliorent les signes du dysfonctionnement moteur dans des modèles expérimentaux de la SP (articles de revueNote de bas de page 418). Lyman a été l'une des premières personnes à faire état des effets du Δ9-THC dans l'un de ces modèlesNote de bas de page 419. Dans son étude, des animaux atteints traités au Δ9-THC ne présentaient aucun signe clinique de la maladie ou des signes cliniques légers à apparition retardéeNote de bas de page 419. Les animaux traités ont typiquement connu une réduction nette de l'inflammation des tissus du SNC par rapport aux animaux non traitésNote de bas de page 419. Des études ultérieures sur des modèles murins de la SP ont corroboré et élargi ces conclusions, démontrant que le Δ9-THC, mais pas le cannabidiol, a amélioré non seulement les tremblements, mais aussi la spasticité, tout en diminuant la gravité clinique de la maladie en généralNote de bas de page 414,Note de bas de page 420. Des travaux supplémentaires soulignent l'importance des récepteurs CB1 dans le contrôle des tremblements, de la spasticité et de la réponse neuroinflammatoire. Par contre, le rôle exact du récepteur CB2 chez les personnes atteintes de la SP reste quelque peu imprécis, quoique l'on croie qu'il joue un rôle dans la régulation de la réponse neuroinflammatoireNote de bas de page 420,Note de bas de page 421,Note de bas de page 422. Bien qu'un grand nombre de données porte à croire que les cannabinoïdes exercent des effets immunosuppressifs (qui pourraient être bénéfiques dans les cas de maladies telles que la SP), l'essentiel de ces données provient des études précliniques dans lesquelles les niveaux de cannabinoïdes exogènes donnés aux animaux excéderaient probablement ceux qui sont typiquement administrés aux patientsNote de bas de page 422. Alors, l'on pense qu'il est bien probable que les effets bénéfiques des cannabinoïdes proviennent de leurs propriétés neuroprotectrices plutôt que de leurs caractéristiques immunosuppresseursNote de bas de page 422,Note de bas de page 423,Note de bas de page 424.

Données historiques et d'enquêtes

Chez l'humain, des rapports publiés s'étendant sur une centaine d'années indiquent que les personnes souffrantes d'hypertonie spastique (l'un des symptômes associés à la SP) pourraient éprouver un soulagement avec le cannabisNote de bas de page 425. En GB, 43 % des patients souffrant de la SP ont déclaré avoir fait l'expérience du cannabis à un moment donné et 68 % de cette population l'avait utilisé pour soulager les symptômes de la SPNote de bas de page 426. Au Canada, l'on a rapporté en l'an 2000 que la prévalence de l'usage du cannabis à des fins médicales chez des patients à la recherche d'un traitement contre la SP se situait à 16 % en Alberta, 43 % des répondants signalant avoir eu recours au cannabis à un moment donné dans leurs viesNote de bas de page 164. Quatorze pour cent des personnes souffrant de la SP interrogées en 2002 en Nouvelle-Écosse ont déclaré avoir utilisé le cannabis à des fins médicales, 36 % d'entre elles déclarant n'en avoir jamais consomméNote de bas de page 165. Les patients atteints de la SP ont indiqué avoir consommé du cannabis afin de gérer leurs symptômes tels que la spasticité et la douleur chronique, ainsi que l'anxiété ou la dépression, ou les deuxNote de bas de page 164,Note de bas de page 165. Les patients de la SP ont aussi déclaré une amélioration de leur sommeil. Les dosages du cannabis fumé rapportés par ces patients varient de quelques bouffées à 1 g ou plus à la foisNote de bas de page 165.

Études cliniques sur les cannabinoïdes administrés par voie orale (extrait de cannabis, THC par voie orale, le nabiximols)

Les conclusions d'un essai randomisé contrôlé avec placebo des cannabinoïdes administrés par voie orale pour le traitement de la spasticité musculaire chez des patients souffrant de la SP sont encourageantes, mais elles restent modestes.

La vaste étude randomisée multicentrique contrôlée avec placebo du cannabis sur la SP (CAMS, CAnnabis in Multiple Sclerosis [Le cannabis contre de la sclérose en plaques]), qui a évalué les effets des cannabinoïdes dans le traitement de la spasticité et d'autres symptômes relatifs à la SP a fait participer plus de 600 patientsNote de bas de page 262. Le résultat principal était la modification des mesures globales de spasticité selon l'échelle d'Ashworth. L'étude n'a pas démontré d'amélioration statistiquement significative dans l'échelle d'Ashworth chez les patients consommant un extrait de cannabis par voie orale ((« Cannador ») contenant 2,5 mg de Δ9-THC et 1,25 mg de CBD (et <5 % d'autres cannabinoïdes)) ou de Δ9-THC pendant 15 semaines. Toutefois, il y a eu des données subjectives, signalées par les patients quant à l'effet du traitement significatif sur la spasticité et la douleur, avec des améliorations de la spasticité suite à l'administration de l'extrait de cannabis par voie orale (61 %) (doses de 5 à 25 mg de Δ9-THC, de 5 à 15 mg de CBD par jour et < 5 % d'autres cannabinoïdes, ajustés en fonction du poids corporel et dosés en tenant compte des effets secondaires) ou du Δ9-THC par voie orale (60 %) (doses de 10 à 25 mg de Δ9-THC par jour, ajusté en fonction du poids corporel et dosé en tenant compte des effets secondaires) par rapport au placebo (46 %). Les patients prenaient d'autres médicaments en même temps pour gérer les symptômes liés à la SP. En revanche, un suivi à long terme (12 mois) à double insu de l'étude du cannabis sur la SP (CAMS) a montré un léger effet du traitement au Δ9-THC par voie orale (doses de 5 à 25 mg de Δ9-THC par jour, ajusté au poids corporel et dosé selon les effets secondaires) sur la spasticité musculaire, évalué par des méthodes objectives, tandis qu'un effet du traitement subjectif sur la spasticité musculaire a été constaté aussi bien en ce qui concerne le Δ9-THC par voie orale que l'extrait de cannabis par voie orale (« Cannador »)Note de bas de page 427.

D'autres essais cliniques randomisés sur les capsules d'extrait de cannabis standardisé (contenant 2,5 mg de Δ9-THC et 0,9 mg de CBD par capsule)Note de bas de page 428 ou le nabiximols (SativexMD)Note de bas de page 291,Note de bas de page 429,Note de bas de page 430 ont démontré des résultats semblables, soit que des améliorations n'ont été constatées que pour les effets rapportés par les patients, mais non pas avec les mesures objectives (p.ex. l'Échelle d'Ashworth). Les raisons expliquant ces divergences apparentes entre les mesures subjectives et objectives demeurent incertaines; toutefois, un certain nombre d'explications éventuelles pourraient justifier ces différences. Par exemple, l'on sait que la spasticité est un phénomène complexeNote de bas de page 431 qui est influencé par les symptômes des patients, le fonctionnement physique et la disposition psychologiqueNote de bas de page 427. La spasticité est intrinsèquement difficile à mesurer et elle ne possède pas un seul élément qui la définisseNote de bas de page 430. De plus, la fiabilité et la sensibilité de l'échelle d'Ashworth (dans la mesure objective de la spasticité) ont été remises en questionNote de bas de page 262,Note de bas de page 430.

L'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'extrait de la plante entière du cannabis administré en capsules (2,5 mg de THC et 0,9 mg de CBD par capsule) ont fait l'objet d'une étude dans un essai prospectif randomisé et croisé mené au cours de 14 jours à double insu et contrôlée avec placebo auprès des patients cliniquement stables souffrant de spasticité associée à la SP et ayant obtenu un score supérieur à 2 sur l'échelle d'AshworthNote de bas de page 428. Un peu plus de la moitié des sujets de l'étude ont reçu une dose d'entretien de 20 mg ou plus de THC par jour (30 mg de THC par jour au maximum). Les patients prenaient en même temps des médicaments contre la spasticité. Bon nombre des sujets de l'étude avaient eu à faire l'expérience du cannabis; un nombre considérable de ceux qui s'étaient retirés de l'étude aussitôt qu'ils avaient débuté le traitement avec l'extrait du cannabis n'avaient pas d'expérience précédente avec le cannabis. Bien qu'il n'y ait pas eu de différences statistiquement significatives entre le traitement actif à l'extrait du cannabis et le placebo, les tendances en faveur du traitement actif pour la mobilité, la fréquence de spasme déclarée par les patients, ainsi que pour l'amélioration de la capacité à s'endormir ont été constatésNote de bas de page 428. L'extrait du cannabis a été généralement bien toléré sans événements indésirables graves pendant la période de l'étude. Toutefois, des événements indésirables ont été légèrement plus fréquents et sévères pendant la période de traitement actif.

Une étude multicentrique randomisée menée sur six semaines, à double insu, à groupes parallèles et contrôlée avec placebo du nabiximols (SativexMD) pour le traitement de cinq principaux symptômes associés à la SP (spasticité, fréquence de spasme, problème de vessie, tremblements et douleur) a rapporté des résultats mitigésNote de bas de page 291. Les patients souffraient de SP stable, tous types confondus, cliniquement confirmée, et étaient sous un régime posologique stable. La moitié environ des sujets de l'étude tant du groupe actif que du groupe placebo avait de l'expérience précédente avec du cannabis, que ce soit à des fins récréatives ou médicales. Bien qu'en se fondant sur le global primary symptom score (PSS) [score global du symptôme principal]), qui est une combinaison des scores de tous les cinq symptômes, il ne se soit dégagé de différence significative entre le groupe de traitement actif et le groupe placebo, les patients prenant l'extrait de cannabis ont démontré des différences statistiquement importantes par rapport au placebo en terme des mesures subjectives mais pas en terme de mesures objectives de la spasticité (c.-à-d. l'échelle d'Ashworth). Des différences statistiquement importantes ont aussi été décelées selon l'échelle d'évaluation de l'incapacité neurologique de Guy (Guy's Neurological Disability Score (GNDS)), et dans la qualité du sommeil mais pas en ce qui concerne la fréquence de spasme, la douleur, les tremblements ou les problèmes de vessie, entre autres mesures de résultatsNote de bas de page 291. Les patients ont effectué leurs propres titrages à une dose moyenne d'entretien du nabiximols de 40,5 mg de THC et 37,5 mg de CBD (c.-à-d. ~15 vaporisations par jour). Les effets indésirables associés au traitement actif ont été les étourdissements, la perturbation de la faculté d'attention, la fatigue, la désorientation, la sensation pseudo-ébrieuse et le vertigeNote de bas de page 291.

Une étude de suivi ouverte menée à long terme du nabiximols (SativexMD) a conclu que l'effet bénéfique observé dans l'étude par Wade et coll. 2004Note de bas de page 291 s'est poursuivi chez des patients qui avaient initialement bénéficié du médicamentNote de bas de page 429. La durée moyenne de participation des sujets s'étant inscrits dans l'étude de suivi était de 434 jours (marge de 21 à 814 jours). La quantité moyenne de doses quotidiennes prises par les sujets est demeurée constante ou légèrement réduite au fil du temps. La quantité moyenne de doses quotidiennes du nabiximols était de 11, soit l'équivalent d'une dose de 30 mg de THC et de 28 mg de CBD par jourNote de bas de page 429. L'usage à long terme du nabiximols chez cette population de patients a été associé à des baisses quant aux mesures subjectives de la spasticité, de la fréquence de spasme, de la douleur et des problèmes de vessieNote de bas de page 429. Les étourdissements, la diarrhée, les nausées, la céphalée et la somnolence étaient parmi les effets indésirables les plus fréquemment signalés, associés à l'usage chronique du nabiximols dans cette étude. Une étude de retrait de deux semaines intégrée à l'étude de suivi à long terme a suggéré que l'interruption de l'usage du nabiximols n'était pas associée à un syndrome de sevrage conséquent, mais que celle-ci était associée aux symptômes assimilés au sevrage (p.ex. perturbation de sommeil, bouffées de chaleur ou sensation de froid, fatigue, humeur dépressive, diminution de l'appétit, labilité émotionnelle, rêves d'apparence réelle, intoxication) de même que la réapparition ou l'aggravation de certains symptômes de la SPNote de bas de page 429.

L'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du nabiximols dans le traitement de la SP ont fait l'objet d'enquête au cours d'une étude clinique randomisée de phase III multicentrique, menée sur six semaines, à double insu avec groupes parallèles et contrôlée avec placebo auprès des patients souffrant de SP stable qui n'avaient pas connu suffisamment de soulagement avec des approches thérapeutiques standardNote de bas de page 430. Les patients devaient avoir une spasticité importante dans deux groupes musculaires au moins et un score de 2 ou plus sur l'échelle d'Ashworth. Un nombre important de patients avait de l'expérience précédente avec du cannabis. Quarante pour cent des sujets ayant été traités au nabiximols ont démontré une baisse auto déclarée de ≥ 30 % de spasticité sur une échelle d'évaluation numérique (EEN) subjective de 11 points par rapport aux sujets recevant le placebo (21,9 %) (différence en faveur du nabiximols = 18 %; intervalle de confiance à 95 %= 4,73, 31,52; p = 0,014). Le nombre moyen de vaporisations par jour était de 9,4 ±6,4 (~25 mg de THC et ~24 mg de CBD)Note de bas de page 430. Les sujets tant sous placebo que sous nabiximols ont présenté des incidences d'effets indésirables semblables, mais les effets sur le SNC s'en trouvaient plus courants au sein du groupe du nabiximolsNote de bas de page 430. La majorité d'événements indésirables ont été de sévérité légère ou modérée (p.ex. étourdissements, fatigue, humeur dépressive, désorientation, dysgeusie, perturbation de la faculté d'attention, vision floue).

Le nabiximols (SativexMD), un vaporisateur oromucosal contenant 27 mg/mL de Δ9-THC et 25 mg/mL de CBD, est commercialisé au Canada comme traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la spasticité chez les patients adultes souffrant de sclérose en plaques qui n'ont pas suffisamment répondu à d'autres formes de traitement et chez qui l'on décèle une amélioration significative lors d'un essai initial de traitement. Il est commercialisé (avec conditions) comme traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique chez les patients adultes souffrant de sclérose en plaques.

Études cliniques CUPID et MUSEC

L'étude CUPID (Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory Brain Disease [usage de cannabinoïdes contre les maladies inflammatoires progressives du cerveau]) était une enquête randomisée, à double insu visant à mesurer si le Δ9-THC, administré par voie orale, était en mesure de retarder la progression de la SP (Le lien suivant vous amènera à un autre site Web sites.pcmd.ac.uk/cnrg/cupid.php). Cet essai de trois ans, financé par les fonds publics s'est effectué au Peninsula Medical School en GB à la suite de la précédente étude CAMS d'un an. Un total de 493 sujets atteints de SP progressive primaire ou secondaire, mais non cyclique, avaient été recrutés partout en GB en 2006 et les résultats préliminaires ont récemment étaient rendus publics (Le lien suivant vous amènera à un autre site Web sites.pcmd.ac.uk/cnrg/files/cupid/CUPID_results_press_release_web.pdf). L'essai CUPID n'a trouvé aucune preuve permettant d'étayer l'effet de Δ9-THC sur la progression de la SP, mesuré à l'aide du Expanded Disability Status Scale [l'échelle étendue d'incapacité] ou de l'échelle MSIS-29 (Multiple Sclerosis Impact Scale 29 [échelle d'impact de la sclérose en plaques]). Toutefois, les auteurs ont conclu qu'il y avait quelques données qui laissent croire à des effets bénéfiques chez des participants qui étaient au bas de l'échelle d'incapacité lors du recrutement des patients. Puisque les bienfaits observés l'ont été seulement chez un petit groupe de patients, il serait nécessaire d'effectuer des études supplémentaires en vue d'examiner de plus près les raisons de ces effets sélectifs.

Une étude randomisée de phase III, menée à double insu, et contrôlée avec placebo (le MUltiple Sclerosis and Extract of Cannabis trial--i.e. « MUSEC » [essai sur l'efficacité de l'extrait du cannabis chez les patients atteints de Sclérose en plaques]), publiée par le même groupe de chercheurs que ceux ayant effectué l'essai CUPID a rapporté qu'un traitement pendant 12 semaines à l'extrait de cannabis par voie orale (« Cannador ») (2,5 mg de Δ9-THC et 0,9 mg de CBD par capsule) a été associé à un soulagement statistiquement significatif déclarée par les patients de la raideur musculaire, des spasmes musculaires et les douleurs corporelles de même qu'une amélioration statistiquement significative du sommeil, comparativement au placebo, chez des patients souffrant de SP stableNote de bas de page 432. Il n'y a eu aucune différence statiquement significative entre l'extrait de cannabis et le placebo quant aux mesures fonctionnelles telles que celles qui évaluent les effets de la spasticité sur les activités de la vie quotidienne, l'habileté motrice comme la marche ou les effets sur le fonctionnement socialNote de bas de page 432. La majorité des patients ayant recours à l'extrait de cannabis utilisaient des doses quotidiennes de 10, 15 or 25 mg de Δ9-THC avec des doses correspondantes de 3,6, 5,4 et 9 mg de CBD. La majorité des patients de l'étude étaient en même temps sous des analgésiques et des médicaments contre la spasticité, mais ils étaient exclus s'ils prenaient des médicaments immunomodulateurs (p.ex. les interférons). Le traitement actif à l'extrait a été associé à une hausse du nombre d'événements indésirables, mais la majorité de ceux-ci étaient jugés comme étant légers ou modérés et n'avaient pas duré au-delà de la période de l'étudeNote de bas de page 432. Le plus grand nombre d'événements indésirables a été observé pendant la période initiale de deux semaines de titrage et ces derniers semblaient baisser progressivement au fil des séances de traitement restantesNote de bas de page 432. Les événements indésirables les plus souvent observés étaient ceux associés aux perturbations du fonctionnement du SNC (p.ex. étourdissements, perturbations de la faculté d'attention, trouble de l'équilibre, somnolence, sentiment anormal, désorientation, confusion et chutes) Les perturbations de la fonction gastroinstestinale étaient le deuxième événement indésirable le plus important couramment signalé (p. ex. les nausées, l'assèchement de la bouche).

Études cliniques avec le cannabis fumé

Seule une étude clinique jusqu'à présent s'est penchée sur l'usage du cannabis fumé pour des symptômes liés à la SPNote de bas de page 188. L'étude qui était un essai croisé à double insu et contrôlé avec placebo a rapporté une réduction statiquement significative des scores des patients sur l'échelle d'Ashworth modifiée pour l'évaluation de la spasticité après que les patients aient fumé du cannabis une fois par jour pendant trois jours (chaque cigarette contenait 800 mg de 4 % de Δ9-THC; dose totale de Δ9-THC disponible de 32 mg par cigarette)Note de bas de page 188. La fumée du cannabis a été associée à une réduction statistiquement significative des scores des patients sur l'échelle analogique visuelle pour la douleur, quoique prétendument au départ, les niveaux de douleurs des patients s'en trouvaient faiblesNote de bas de page 188. Aucune différence n'a été observée entre le placebo et le cannabis dans la tâche de marche chronométrée (timed-walk task), une évaluation de la performance physiqueNote de bas de page 188. La fonction cognitive telle qu'évaluée à l'aide du test PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test [test d'addition en séries visant à mesurer la vitesse de traitement des informations auditives]) semblait diminuer de façon significative immédiatement après l'administration du cannabis; toutefois, l'importance clinique à long terme de cette découverte n'a pas fait l'objet d'examen dans cette étudeNote de bas de page 188. La majorité des patients (70 %) étaient sous thérapie modificatrice de la maladie (p.ex. l'interféron β-1a, l'interféron β-1b ou le glatiramer) et 60 % étaient sous agents antispastiques (p.ex. le baclofène ou la tizanidine). Le traitement au cannabis a été associé à un certain nombre d'effets indésirables différents mais couramment observés dont les étourdissements, la céphalée, la fatigue, les nausées, irritation de la gorge et sensation d'être trop « high »Note de bas de page 188. Parmi les limitations de l'étude se trouvait le fait que la majorité des patients aient déjà eu de l'expérience précédente avec le cannabis et le fait que l'étude ait été menée sans insu, étant donné que les patients étaient en mesure de distinguer le placebo du traitement au cannabisNote de bas de page 188.

Le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée dans le cadre du traitement des douleurs graves et des spasmes musculaires persistants consécutifs à la SP chez des patients de SP n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

De manière générale, l'on rapporte que les médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes administrés par voie orale (p.ex. le dronabinol, le nabilone, le nabiximols) sont bien tolérés chez les patients souffrant de SPNote de bas de page 428,Note de bas de page 433,Note de bas de page 434. Les essais cliniques effectués jusqu'à maintenant n'indiquent pas d'effets indésirables graves associés à l'usage des médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes. Toutefois, il semble y avoir une augmentation en nombre d'effets indésirables non graves associés à l'usage à court terme des cannabinoïdesNote de bas de page 4. Les effets indésirables physiques les plus communs rapportés sont les étourdissements, la somnolence et l'assèchement de la boucheNote de bas de page 262,Note de bas de page 434. L'usage prolongé du cannabis ingéré ou inhalé a été associé à des performances moins bonnes dans divers domaines cognitifs (vitesse de traitement d'information, mémoire de travail, fonction exécutive, perception visuospatiale) chez des patients atteints de SP, selon une étude transversale Note de bas de page 178. En revanche, une autre étude a conclu que le traitement au nabiximols (SativexMD), chez des patients atteints de SP n'ayant jamais consommé de cannabis, n'était pas associé à une déficience cognitiveNote de bas de page 434. Toutefois, l'étude a soulevé la possibilité que des doses plus fortes puissent précipiter des changements dans la disposition psychologique, en particulier chez les patients ayant déjà vécu une psychose. Dans tous les cas, il y a en général un manque d'information sur les effets indésirables à long terme de l'usage chronique des cannabinoïdes à des fins thérapeutiques.

Dysfonction vésicale associée à la sclérose en plaques ou au traumatisme médullaire

La dysfonction vésicale se produit chez la plupart des patients souffrant de sclérose en plaques (SP) ou de traumatisme médullaireNote de bas de page 435. Les plaintes les plus fréquentes sont l'augmentation de la pollakiurie, la miction impérieuse, l'incontinence par impériosité et l'incontinence réflexeNote de bas de page 436. Les récepteurs cannabinoïdes sont exprimés dans le détrusor et l'urothélium vésical humainNote de bas de page 35,Note de bas de page 36, et pourraient aider à réguler le tonus du détrusor et la contraction vésicale ainsi qu'influencer les voies de la réaction nociceptive de la vessie (examiné enNote de bas de page 36).

Une enquête effectuée auprès des patients atteints de SP consommant régulièrement du cannabis pour soulager leurs symptômes de problèmes urinaires a indiqué que plus de la moitié de ces patients ont affirmé une amélioration de la miction impérieuseNote de bas de page 437. Une étude pilote ouverte de 16 semaines sur les extraits à base de cannabis (cure de traitement au SativexMD suivie de l'entretien avec 2,5 mg de Δ9-THC seulement) contre la dysfonction vésicale chez 15 patients atteints de SP avancée a indiqué une diminution notable de la miction impérieuse, du nombre et du volume des épisodes d'incontinence, de leur fréquence et de la nycturieNote de bas de page 438. Des améliorations ont aussi été remarquées dans l'auto-évaluation de la douleur et de la qualité du sommeil des patients. Un essai contrôlé randomisé subséquent de 250 patients atteints de SP a suggéré un effet clinique de cannabinoïdes administrés par voie orale (2,5 mg de Δ9-THC ou 1,25 mg de cannabidiol (CBD), avec < 5 % d'autres cannabinoïdes par capsule, jusqu'à un maximum de 25 mg/jour) sur les épisodes d'incontinenceNote de bas de page 435.

4.4.2 Sclérose latérale amyotrophique

Il existe des données précliniques impliquant le système endocannabinoïde dans la progression d'une maladie semblable à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez les modèles de souris atteintes du trouble et sous certaines conditions, les cannabinoïdes retarderaient modérément la progression de la maladie et prolongeraient la survie chez ces modèles animaux (examiné enNote de bas de page 439 etNote de bas de page 440). Des rapports anecdotiques suggèrent une diminution des crampes musculaires et des fasciculations chez les patients atteints de SLA qui avaient fumé du cannabis ou bu du thé à base de cannabis, et jusqu'à 10 % de ces patients utilisent le cannabis pour le contrôle des symptômesNote de bas de page 441,Note de bas de page 442. Seules deux études cliniques existent sur le cannabis pour le traitement des symptômes associés à la SLA et les résultats de celles-ci sont contrastés. Dans une étude pilote par permutation à double insu randomisée d'une durée de quatre semaines auprès de 19 patients atteints de SLA, les doses de 2,5 à 10 mg par jour de dronabinol (Δ9-THC) ont été créditées d'une amélioration du sommeil et de l'appétit, mais pas des crampes ni des fasciculationsNote de bas de page 443. En revanche, une étude plus courte de deux semaines n'a indiqué aucune amélioration de ces mesures chez les patients atteints de SLA consommant 10 mg de dronabinol par jourNote de bas de page 442. Dans les deux cas, le dronabinol a été bien toléré et a présenté peu d'effets secondaires chez cette population de patients aux doses testées.

4.4.3 Traumatisme médullaire (ou maladie de la moelle épinière)

Des études précliniques suggèrent que le traumatisme médullaire déclenche des changements dans les activités du système endocannabinoïde et que les agonistes des récepteurs cannabinoïdes pourraient soulager la douleur neuropathique associée au traumatisme médullaireNote de bas de page 444,Note de bas de page 445,Note de bas de page 446. Toutefois, des données cliniques limitées existent sur l'usage des cannabinoïdes dans le traitement des symptômes associés au traumatisme médullaire comme la douleur, la spasticité, les spasmes musculaires, l'incontinence urinaire et les difficultés à dormir. Aucun essai clinique sur le cannabis fumé pour le traitement de ces symptômes n'a été documenté, mais des améliorations subjectives ont été signalées de façon anecdotique par des patients qui fument du cannabisNote de bas de page 378,Note de bas de page 447. Des études contrôlées, par permutation, menées à double insu sur le Δ9-THC par voie orale ou sur des extraits de Δ9-THC : CBD (SativexMD), ou les deux, suggèrent de modestes améliorations de la douleur, de la spasticité, des spasmes musculaires et de la qualité du sommeil chez les patients atteints de traumatisme médullaireNote de bas de page 378,Note de bas de page 448,Note de bas de page 449. Une étude parallèle contrôlée, à double insu et randomisée utilisant un minimum de 15 à 20 mg de Δ9-THC /jour (doses quotidiennes moyennes de 31 mg de Δ9-THC par voie orale, ou 43 mg de hémisuccinate de THC par voie rectale) a démontré une amélioration statistiquement significative dans les mesures de spasticité chez ceux souffrant de traumatisme médullaireNote de bas de page 450. Une étude plus récente par permutation, contrôlée et à double insu utilisant le nabilone (0,5 mg deux fois par jour) a indiqué une amélioration dans la spasticité, comparativement au placebo chez les patients souffrant de traumatisme médullaireNote de bas de page 451. Le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée dans le cadre du traitement des douleurs graves et des spasmes musculaires persistants consécutifs au traumatisme médullaire ou à la maladie de la moelle épinière chez des patients de SP n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

4.5 Épilepsie

De plus en plus de données suggèrent un rôle du système endocannabinoïde dans la modulation du tonus et de l'excitabilité neuronaux, et éventuellement dans l'épilepsie. Des études chez l'humain et l'animal suggèrent que l'activité épileptique est associée aux changements dans les niveaux et la distribution des récepteurs CB1 dans l'hippocampeNote de bas de page 452,Note de bas de page 453,Note de bas de page 454. Des niveaux réduits de l'endocannabinoïde anandamide ont été décelés dans le liquide céphalorachidien des patients ayant reçu un diagnostic récent d'épilepsie du lobe temporal non traitéeNote de bas de page 455.

Études précliniques

Des études in vitro ainsi que celles effectuées chez l'animal attribuent généralement un rôle anticonvulsif aux cannabinoïdesNote de bas de page 91,Note de bas de page 456,Note de bas de page 457,Note de bas de page 458,Note de bas de page 459. Toutefois, un rôle proconvulsif y a aussi été décritNote de bas de page 91,Note de bas de page 460. Les récepteurs CB1 sont situés principalement de manière présynaptique, où ils inhibent habituellement la libération des neurotransmetteurs classiquesNote de bas de page 461. L'on pense que le présumé effet antiépileptique des cannabinoïdes est facilité par l'inhibition présynaptique dépendante des récepteurs CB1Note de bas de page 453,Note de bas de page 462; par ailleurs, les effets épileptogènes peuvent être déclenchés par l'inhibition présynaptique de la libération de l'acide gamma-aminobutyriqueNote de bas de page 456,Note de bas de page 457,Note de bas de page 459,Note de bas de page 463,Note de bas de page 464. Par conséquent, les agonistes des récepteurs CB1 ont la capacité de déclencher ou de réprimer l'activité épileptiforme selon les terminaisons présynaptiques sensibles aux cannabinoïdes qui sont de préférence touchés (c.-à-d. glutamatergique ou GABAergique)Note de bas de page 91,Note de bas de page 462.

Études cliniques

Toutefois, un examen de la littérature qui décrit les effets du cannabis sur les symptômes épileptiques chez les humains a conclu que bien que l'usage du cannabis puisse réduire la fréquence des crises dans certains cas, et en provoquer dans d'autres, dans la majorité des cas il n'a probablement aucun effetNote de bas de page 465. Cela pourrait s'expliquer par les actions plutôt non-spécifiques des cannabinoïdes administrés de façon exogène, tels que le Δ9-THC, qui ciblerait autant les neurones d'excitation que d'inhibitionNote de bas de page 91. La capacité antiépileptique chez les humains du cannabidiol (CBD) a aussi fait l'objet d'une étude (voirNote de bas de page 466 pour un examen complet) mais ces études précoces n'ont pas été suivies par des essais cliniques plus vastes et plus convaincants. Une revue effectuée récemment par le Centre de collaboration Cochrane visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité des cannabinoïdes comme monothérapie ou traitement d'appoint chez les patients épileptiques a conclu que les données disponibles ne sont pas suffisantes pour parvenir à des conclusions fiables quant à l'efficacité des cannabinoïdes comme traitement contre l'épilepsieNote de bas de page 467. Bien que les doses de 200 à 300 mg de CBD puissent être administrées sans danger à un nombre restreint de patients pendant une courte période, l'innocuité du traitement à long terme aux cannabidiol n'a pas pu être évaluée de façon faibleNote de bas de page 467.

Le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée dans le cadre du traitement de l'épilepsie chez des patients présentant des crises et n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

4.6 Douleur

Il est désormais bien établi que le système endocannabinoïde joue un rôle important dans la modulation des états douloureux et que les éléments du système endocannabinoïde peuvent se situer aux niveaux supra-spinal, spinal et périphérique des conduits de la douleurNote de bas de page 22,Note de bas de page 468. La distribution particulière des récepteurs cannabinoïdes offre une base anatomique pour expliquer certains des effets analgésiques des cannabinoïdes et un certain nombre d'études précliniques attribuent un rôle aux encannabinoïdes (tels que l'anandamide et 2-arachidonoylglycérol (c.-à-d. 2-AG)) dans la répression de la douleur sous des conditions physiologiquesNote de bas de page 22.

Considérations et mises en garde

Études de l'animal c. l'humain

Des études précliniques chez l'animal prédisent que les cannabinoïdes devraient soulager autant la douleur aiguë que chronique. Toutefois, les résultats des deux modèles expérimentaux de la douleur chez les volontaires humains et des essais cliniques auprès des patients souffrant de douleur suggèrent que les cannabinoïdes seraient plutôt plus efficaces contre la douleur chronique qu'aiguëNote de bas de page 469,Note de bas de page 470,Note de bas de page 471. Il pourrait y avoir un certain nombre d'explications pour justifier les divergences entre les études effectuées chez des animaux et des essais cliniques auprès des humains. De telles justifications comprennent des variations inter espèces, des différences de motivations expérimentales et de protocoles auxquels les études ont eu recours, et des différences des résultats mesurés dans les études. Les données des modèles de douleur chez l'animal se fondent principalement sur des observations des changements comportementaux et des doses des cannabinoïdes suffisantes pour favoriser une action anti-nociceptive pertinente chez les rongeurs sont semblable à celles qui entraînent d'autres effets comportementaux tels que l'hypomotilité et la catatonieNote de bas de page 21,Note de bas de page 472. Ce chevauchement pharmacologique peut rendre difficile la distinction entre les effets anti-nociceptifs associés aux cannabinoïdes et les effets comportementaux ( 21,472).

Modèles expérimentaux de la douleur c. la douleur chronique

La traduction des résultats de recherches des modèles expérimentaux de la douleur (c.-à-d. la douleur aiguë) à la douleur clinique est aussi complexe et pas évidenteNote de bas de page 185. Contrairement à la douleur aiguë, la douleur clinique (chronique) est une condition complexe impliquant l'interaction des composantes sensorielles, affectives et cognitivesNote de bas de page 185. Contrairement à la douleur aiguë, la douleur chronique est considérée comme une maladie, qui généralement provient d'une douleur aiguë prolongée dont la prise en charge n'est pas assurée de façon rapide et efficaceNote de bas de page 473. La douleur chronique semble faire appel à des mécanismes neuronaux spatiotemporels distincts qui diffèrent de ceux de la douleur aiguë et expérimentaleNote de bas de page 474. La douleur chronique implique une transmission neurale altérée et des changements à long terme de la plasticité dans les systèmes nerveux central et périphérique qui génèrent et maintiennent l'état de la douleur chroniqueNote de bas de page 473,Note de bas de page 474. Alors, il s'avère difficile de comparer les études sur les interventions pour la douleur chronique à des études portant sur la douleur induite expérimentalement en raison des différences fondamentales quant à l'état physiologique des sujets, des différences relatives aux conditions de motivation et aux protocoles expérimentaux auxquels les études ont eu recours et en raison des différences au niveau des résultats qui ont été mesurésNote de bas de page 185.

Effet placebo

L'effet placebo est une autre considération à ne pas oublier lorsque l'on examine les études sur le cannabis et les cannabinoïdes pour le traitement de la douleur. L'effet placebo, un phénomène psychobiologique, est peut-être plus saillant pour des troubles ayant une composante subjective ou psychologique plus significative (p.ex. douleur, anxiété ou dépression) et pourrait n'être pas aussi saillant en ce qui concerne des maladies ayant une composante objective plus physiopathologique (p.ex. maladies infectieuses, cancer)Note de bas de page 475,Note de bas de page 476.

Population des patients ou sujets de l'étude

Beaucoup, voire la plupart des essais cliniques portant sur les cannabinoïdes pour le traitement de la douleur (et même d'autres troubles tels que la sclérose en plaques) ont recruté des patients ou des volontaires ayant été précédemment exposés au cannabis ou aux cannabininoïdes. Cela soulève la question de levée de l'insu, car tout sujet de l'étude ayant précédemment fait l'expérience du cannabis or des cannabinoïdes serait plus en mesure de faire la distinction entre un traitement actif avec ces drogues et un traitement au placeboNote de bas de page 364. De plus, un nombre d'essais cliniques sur le traitement de la douleur (ou d'autres troubles) par le cannabis ou les cannabinoïdes ont eu recours à une « période ouverte » au cours de laquelle les sujets éliminés auraient déjà mal réagi aux cannabinoïdes ou ils auraient eu amplement de temps d'en éprouver les effets indésirablesNote de bas de page 48. Le recours aux personnes ayant précédemment fait l'expérience du cannabis ou des cannabinoïdes ou le recours à une « période ouverte » augmenterait la proportion des patients produisant des résultats qui tendent à surestimer certains bienfaits thérapeutiques potentiels du cannabis et des cannabinoïdes, tout en ayant tendance aussi à sous-estimer l'ampleur ou le degré d'effets indésirables au sein de la population de patients en généralNote de bas de page 48,Note de bas de page 364.

Autres considérations

Il convient aussi peut-être de mentionner qu'un certain nombre d'essais cliniques laissent croire à une marge thérapeutique relativement étroite de l'usage du cannabis et des cannabinoïdes sur ordonnance pour le traitement de la douleurNote de bas de page 21,Note de bas de page 48,Note de bas de page 50,Note de bas de page 472. L'on sait que les effets secondaires psychotropes et somatiques très connus, liés à l'usage du cannabis et des cannabinoïdes (p.ex. le dronabinol, le nabilone, le nabiximols) limitent l'utilité thérapeutique de ces drogues; il est donc suggéré qu'il serait souhaitable de recourir à des traitements axés sur la manipulation du système endocannabinoïde (p. ex. en inhibant les enzymes de dégradation des endocannabinoïdes, FAAH ou MAGL) ou de combiner de faibles doses de cannabinoïdes avec de faibles doses d'autres analgésiques pour atteindre l'effet thérapeutique souhaité tout en minimisant l'incidence, la fréquence et la gravité des effets indésirablesNote de bas de page 21,Note de bas de page 50.

Fort des considérations et des mises garde susmentionnées, les sections suivantes résument les résultats des études ayant examiné le potentiel analgésique du cannabis et des cannabinoïdes dans des modèles précliniques et cliniques de la douleur aiguë induite expérimentalement, ainsi que des études cliniques sur la douleur chronique.

4.6.1 Douleur aiguë

4.6.1.1 Douleur aiguë induite de façon expérimentale
Études précliniques

Un certain nombre d'études précliniques portent à croire que l'anandamide, le THC et certains cannabinoïdes synthétiques bloquent les réactions à la douleur dans différents modèles animaux de douleur aiguë (examiné enNote de bas de page 21,Note de bas de page 472). La modulation cannabinergique des circuits neuronaux dans le cerveau et la moelle épinière peuvent inhiber le traitement des signaux nociceptifsNote de bas de page 477,Note de bas de page 478,Note de bas de page 479,Note de bas de page 480. Toutefois, en dépit des résultats obtenus dans des études précliniques, les résultats des études sur l'usage du cannabis ou des cannabinoïdes (p. ex. le nabilone) pour soulager la douleur aiguë induite de façon expérimentale chez les humains restent contrastés.

Études cliniques avec le cannabis fumé

Une étude antérieure par Hill auprès de 26 hommes fumeurs du cannabis n'a pas démontré d'effet analgésique du cannabis fumé (1,4 % de Δ9-THC, 12 mg de Δ9-THC disponible) en réponse à la stimulation électrique transcutanéeNote de bas de page 481. Cette étude a néanmoins rapporté une augmentation de la sensibilité sensorielle et à la douleur au stimulus appliqué. En revanche, Milstein a démontré que le cannabis fumé (1,3 % de Δ9-THC, 7,5 mg de Δ9-THC total disponible) a accru la tolérance à la douleur d'un stimulus de pression chez des sujets n'ayant jamais consommé de cannabis et chez ceux qui en ont fait l'expérience, comparativement au placeboNote de bas de page 482. Une autre étude impliquant des fumeurs de cannabis en santé a rapporté que la fumée des cigarettes du cannabis (contenant 3,55 % de Δ9-THC, ou environ 62 mg de Δ9-THC disponible) a été associée à un faible effet antinocicepteur proportionnel à la dose en réponse à un stimulus thermiqueNote de bas de page 184. Un essai par permutation et randomisé plus récent, mené à double insu et contrôlée avec placebo a examiné les effets de trois doses différentes de cannabis fumé sur la douleur intradermique provoquée par la capsaïcine et sur l'hyperalgésie chez 15 volontaires en santéNote de bas de page 185. La capsaïcine a été administrée 5 ou 45 minutes après la fumée du cannabis. Les effets semblaient dépendre de la dose et du temps. Aucun effet n'a été observé 5 minutes après la fumée, mais l'analgésie a été observée 45 minutes après la fumée et seulement avec la dose médiane du cannabis fumé (4 % de Δ9-THC en poids). Une faible dose (2 % de Δ9-THC en poids) n'a eu aucun effet. En revanche, une forte dose (8 % de Δ9-THC en poids) a été associée à une hyperalgésie considérable. Cette étude a identifié la soi-disant « marge thérapeutique étroite »; une dose moyenne a offert des bénéfices analgésiques, une forte dose a aggravé la douleur et a été associée à des effets indésirables supplémentaires, et une faible dose n'a eu aucun effet.

Études cliniques avec le THC par voie orale et l'extrait de cannabis

Une étude en permutation et randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo auprès de 12 volontaires en santé n'ayant jamais consommé de cannabis chez qui l'on a administré une seule dose par voie orale de 20 mg de Δ9-THC, a rapporté l'absence d'un effet analgésique significatif après exposition à une batterie de tests de douleur multi modèle (pression, chaleur, froid et stimulation électrique transcutanée) Note de bas de page 483. En outre, une hyperalgésie considérable a été observée dans le test de la douleur causée par la chaleur. Les effets secondaires psychotropes et somatiques étaient courants et comprenaient l'anxiété, des changements perceptifs, les hallucinations, des pensées, des idées, et l'humeur étranges, la désorientation, l'euphorie, les nausées, la céphalée et les étourdissements. Une autre étude par permutation et randomisée, contrôlée avec placebo et témoin actif et à double insu auprès de 18 volontaires femelles en santé a signalé l'absence de l'analgésie ou de l'antihyperalgésie avec un extrait de cannabis par voie orale contenant 20 mg de THC et 10 mg de CBD (d'autres cannabinoïdes végétaux constituaient moins de 5 %) dans deux différents modèles expérimentaux de la douleur (intradermique capsaïcine ou de coup de soleil)Note de bas de page 484. Des effets secondaires (sédation, nausées, étourdissements) ont été fréquemment observés. L'hyperalgésie a été aussi observée à la plus forte dose comme cela a été le cas dans l'étude dirigée par Wallace (ci-dessus)Note de bas de page 185.

Études cliniques avec le nabilone

Une étude par permutation, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo d'une dose unique par voie orale du nabilone (0,5 ou 1 mg) n'a indiqué aucun effet analgésique lors d'un stimulus de douleur tonique provoquée par la chaleurNote de bas de page 485. Toutefois, un effet antihypéralgésique a été observé à la plus forte dose administrée mais seulement chez les femmes. Les auteurs ont relevé un effet placebo significatif et ont aussi laissé entendre que le manque d'effet analgésique pourrait avoir été dû à l'administration à dose unique du cannabinoïde; une augmentation progressive de la dose aurait pu éventuellement produire un effetNote de bas de page 485. Dans le même ordre d'idée, une étude par permutation, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo chez des sujets prenant une dose unique par voie orale du nabilone (1, 2 ou 3 mg) n'a indiqué aucun effet analgésique, ni d'effets antihyperalgésiques primaires ou secondaires en réponse à une douleur provoquée par la capsaïcine chez des volontaires mâles en santéNote de bas de page 355. Des effets indésirables d'intensité légère à modérée ont été relevés chez la majorité des sujets. Des réactions indésirables sévères (p.ex. les étourdissements, la sédation, l'anxiété, l'agitation, l'euphorie, des perturbations perceptuelles et cognitives) ont été rapportées seulement à la plus forte dose d'administration (3 mg) chez quatre sujets, entraînant leur retrait de l'étude. Des effets sur le SNC proportionnels à la dose ont été observés 1,5 à 6 h après le dosage, jusqu'à une durée maximale entre 4 et 6 heures après l'administration. Une revue récente porte à croire qu'il y aurait peu de preuves convaincantes d'une baisse significative de la douleur aiguë dans des études expérimentales ou cliniques des cannabinoïdes chez l'humainNote de bas de page 21.

4.6.1.2 Douleur postopératoire

En dépit de l'introduction de nouvelles normes, des lignes directrices et des efforts éducatifs, les données indiquent que la douleur postopératoire continue d'être sous ou mal gérée et bon nombre de médicaments utilisés dans ce cadre ne sont pas suffisamment efficaces ou engendrent des effets secondaires inacceptables Note de bas de page 486,Note de bas de page 487. À ce jour, il n'existe que quatre rapports publiés sur l'usage du cannabis contre la douleur postopératoireNote de bas de page 486,Note de bas de page 488,Note de bas de page 489,Note de bas de page 490. Les conclusions de ces études indiquent que les cannabinoïdes (THC, nabilone, ou extrait de cannabis par voie orale contenant le THC et le CBD à raison d'un rapport de 2:1) ne sont pas des substances idéales pour gérer la douleur postopératoire, parce que leur efficacité est soit modéréeNote de bas de page 486,Note de bas de page 488, soit équivalente au placeboNote de bas de page 489, ou même antianalgésique à forte doseNote de bas de page 490. Toutefois, une conclusion définitive sur le rôle des cannabinoïdes au titre postopératoire ne peut être dégagée à cause des différents produits, posologies, voies d'administration et protocoles utilisés dans ces étudesNote de bas de page 491.

4.6.2 Douleur chronique

Une douleur aiguë mal gérée peut donner lieu à une douleur chroniqueNote de bas de page 492,Note de bas de page 493. Contrairement à la douleur aiguë, la douleur chronique est habituellement considérée comme étant une condition bien plus complexe impliquant des facteurs physiques, psychologiques et psychosociales, et qui contribue à la diminution de la qualité de vieNote de bas de page 494. Les informations ci-après résument les études précliniques de la douleur chronique menées sur des modèles animaux, ainsi que des études cliniques chez des sujets humains souffrant de la douleur chronique d'étiologies diverses, et quelques études sur la douleur induite de façon expérimentale menée auprès des patients.

4.6.2.1 Douleur induite de façon expérimentale

L'efficacité anti-nociceptive des cannabinoïdes a été catégoriquement démontrée dans plusieurs modèles animaux de douleur inflammatoire et neuropathique (examiné enNote de bas de page 495 etNote de bas de page 496). De plus, les conclusions de ces études suggèrent que la modulation du système endocannabinoïde, par l'administration d'agonistes des récepteurs cannabinoïdes spécifiques ou par l'élévation des niveaux d'endocannabinoïdes, supprime l'hyperalgésie et l'allodynie induites par divers états neuropathiques (examiné enNote de bas de page 496). Ainsi donc, comme dans le cas de la douleur aiguë, des études précliniques de la douleur chronique chez des modèles animaux suggèrent que les endocannabinoïdes (l'anandamide et le 2-AG), le THC et plusieurs cannabinoïdes synthétiques ont des effets bénéfiques (examiné enNote de bas de page 21,Note de bas de page 472,Note de bas de page 496).

En ce qui concerne le cannabidiol (CBD), quoique son administration chronique par voie orale ait effectivement diminué l'hyperalgésie sur un modèle de souris de la douleur inflammatoireNote de bas de page 497, de tels parallèles n'ont pas été relevés chez les humains à ce jour. Une étude plus récente a suggéré qu'une dose moyenne ou forte de CBD atténue l'allodynie tactile et l'hypersensibilité thermique chez le modèle souris de la neuropathie diabétique si administré au tout début de la maladie; en revanche, il existe peu, si jamais, d'effet régénérateur si le CBD est administré ultérieurementNote de bas de page 498. Par contraste, le nabilone n'était pas aussi efficace que le CBD si administré au tout début, mais il semblait avoir un faible effet bénéfique lorsqu'il était administré plus tard au cours de la maladieNote de bas de page 498. Le CBD semblait atténuer la microgliose dans la partie lombaire ventrale de la moëlle épinière, mais seulement s'il était administré au tout début de la maladie, tandis que le nabilone n'avait aucun effetNote de bas de page 498.

Il n'existe pas d'études sur la douleur chonique induite de façon expérimentale chez les humains. Toutefois, contrairement aux conclusions contrastées chez des sujets humains exposés à des stimuli douloureux aigus, les cannabinoïdes semblent présenter un profil de bénéfices plus logique chez les patients déjà souffrant de la douleur chronique.

4.6.2.2 Douleur neuropathique ou douleur chronique non liée au cancer

Des études cliniques à court terme suggèrent que les médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes (p.ex. le nabiximols, le dronabinol, le nabilone) sont modérément efficaces dans la diminution des douleurs neuropathique centrale ou périphérique d'étiologies diverses et réfractaires chez des personnes recevant déjà des médicaments analgésiquesNote de bas de page 499. Les effets secondaires semblent comparables à ceux des traitements déjà existants et comprennent typiquement les étourdissements, la sédation, l'ataxie, des sensations d'intoxication, l'euphorie (« high »), la xérostomie, la dysguesie, et la faimNote de bas de page 499,Note de bas de page 500. Ces effets peuvent être minimisés en ayant recours à de faibles doses de cannabinoïdes, augmentées de façon progressive au besoin. Les suivantes donnent un résumé sur les informations cliniques existantes sur l'usage du cannabis et des cannabinoïdes (le THC, le nabilone, le dronabinol et le nabiximols) pour le traitement de la douleur neuropathique et la douleur chronique non liée au cancer.

Études cliniques avec le cannabis fumé ou vaporisé

Une étude menée par permutation, randomisée et à double insu et contrôlée avec placebo auprès des patients ayant déjà fait l'expérience du cannabis, souffrant de la douleur neuropathique d'étiologies diverses (syndrome de douleur locale complexe, douleur neuropathique centrale consécutive au traumatisme médullaire ou à la sclérose en plaques, ou de la douleur neuropathique périphérique consécutive au diabète ou aux lésions nerveuses) a rapporté que l'administration d'une faible ou une forte dose du cannabis fumé (3,5 % de Δ9-THC, 19 mg de Δ9-THC total disponible; ou 7 % de Δ9-THC, 34 mg de Δ9-THC total disponible) était associée à des diminutions équianalgésiques statistiquement significatives de la douleur neuropathique centrale et périphériqueNote de bas de page 168. Aucun effet analgésique n'a été observé dans des tests de douleur induite de façon expérimentale (stimuli tactile ou thermique). Les patients prenaient d'autres médicaments contre la douleur pendant l'essai tels que des opioïdes, des antidépressifs, des anti-inflammatoires, ou des anticonvulsivants. Les effets indésirables associés à l'usage du cannabis semblaient dépendre de la dose et comprenaient la sensation de « high », la sédation, la confusion, et la déficience neurocognitive. Des changements cognitifs semblaient être plus accentués avec de fortes doses de Δ9-THCNote de bas de page 168.

Dans une autre étude randomisée et contrôlée avec placebo, l'on a signalé une diminution de plus de 30 % de la douleur neuropathique sensorielle associée au VIH chez 52 % des patients fumant la cigarette du cannabis contenant 3,56 % de Δ9-THC (32 mg de Δ9-THC total disponible par cigarette) trois fois par jour (96 mg de la teneur totale quotidienne en Δ9-THC) pendant cinq jours, comparativement à une baisse de 24 % de la douleur dans le groupe placeboNote de bas de page 142. Le nombre de sujets nécessaire de traiter (NSNT) afin de réduire de 30 % la douleur était de 3,6 et comparable à celui signalé pour les autres analgésiques dans le traitement de la douleur neuropathique chronique. Dans la portion de l'étude portant sur « la douleur induite de façon expérimentale » le cannabis fumé n'a pas été associé à une différence statistiquement importante en ce qui concerne le seuil de la douleur aiguë provoquée par la chaleur comparativement au placebo. Toutefois, il semblait réduire la surface de la chaleur et de l'hyperalgésie secondaire induite par la capsaïsineNote de bas de page 142. Les patients prenaient d'autres médicaments contre la douleur pendant l'essai tels que des opioïdes, la gabapentine ou d'autres drogues. Les effets indésirables du cannabis fumé dans cette étude comprenaient la sédation, les étourdissements, la confusion, l'anxiété et la désorientation.

Un essai clinique par permutation de phase II mené à double insu et contrôlé contre placebo du cannabis fumé contre la douleur neuropathique réfractaire associée au VIH a rapporté une diminution de 30 % de la douleur polyneuropathique sensorielle distale prédominante associée au VIH chez 46 % de patients ayant fumé le cannabis pendant cinq jours (1 à 8 % de Δ9-THC, quatre fois par jour) par rapport à une baisse de 18 % dans le groupe placeboNote de bas de page 186. Le NSNT dans cette étude était de 3,5. La quasi-totalité des sujets avaient déjà été exposés au cannabis et ils prenaient en même temps d'autres analgésiques tels que des opioïdes, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antidépressifs, et des anticonvulsivants. L'on a signalé que les effets indésirables associés à l'usage du cannabis ont été fréquents et tendaient d'effets indésirables modérés à sévères pendant la phase de traitement actif comparativement au placebo.

Une étude clinique par permutation, randomisée, menée en quatre périodes à double insu et contrôlée avec placebo du cannabis fumé contre la douleur neuropathique chronique causée par le traumatisme ou la chirurgie réfractaire aux thérapies conventionnelles a rapporté que par rapport au placebo, une seule exposition par inhalation de 25 mg de cannabis fumé contenant 9,4 % de Δ9-THC (2,35 mg de Δ9-THC total disponible par cigarette) trois fois par jour (7,05 mg de Δ9-THC total par jour) pendant cinq jours a été associée à une baisse modeste mais statistiquement significative de l'intensité de la douleur moyenne quotidienneNote de bas de page 172. De plus, il y a eu des améliorations statistiquement significatives dans les mesures de la qualité du sommeil et de l'anxiété avec le cannabis. La majorité des sujets avaient déjà été exposés au cannabis et la plupart d'entre eux prenaient en même temps d'autres analgésiques tels que des opioïdes, des antidépressifs, et des anticonvulsivants, ou des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens. Les effets indésirables associés à l'usage du cannabis comprenaient la céphalée, l'assèchement des yeux, sensation de brûlure dans les voies respiratoires supérieures (gorge), les étourdissements, l'engourdissement et la toux.

Une étude clinique menée auprès des patients souffrant de la douleur chronique (musculosquelletique, post-traumatique, arthritique, neuropathique périphérique, cancéreuse, fibromyalgique, causée par la sclérose en plaques, la drépanocytose, et par le syndrome du défilé thoraco-brachial) a rapporté que l'inhalation du cannabis vaporisé (0,9 g, 3,56 % de Δ9-THC) trois fois par jour pendant cinq jours a été associée à une baisse statistiquement significative de la douleur (27 %, intervalle de confiance = 9, 46)Note de bas de page 187. Les sujets prenaient des doses à libération soutenue du sulfate de morphine ou de l'oxycodone stable et avaient déjà précédemment consommé du cannabisNote de bas de page 187. Il y a eu une diminution statistiquement importante de la concentration maximale (Cmax) du sulfate de morphine, mais pas de l'oxycodone pendant l'exposition au cannabis. Aucun effet indésirable cliniquement important n'a été relevé, mais tous les sujets ont rapporté avoir ressenti le « high ». La méthodologie de l'étude comportait un certain nombre de limitations importantes dont la petite taille d'échantillon, la courte durée, population de sujet non randomisée, et l'absence d'un placebo.

Une étude par permutation menée à double insu et contrôlée avec placebo auprès de patients souffrant de la douleur neuropathique d'étiologies diverses (p.ex. le traumatisme médullaire, le syndrome douloureux régional complexe (SDRC) de type 1, la causalgie (SDRC type de 2), la neuropathie diabétique, la sclérose en plaques, la névralgie post-herpétique, la neuropathie périphérique idiopathique, la plexopathie brachiale, la radiculopathie lombosacrale, et la neuropathie post-AVC) a rapporté que l'inhalation du cannabis vaporisé (0,8 g contenant une faible dose de Δ9-THC (1,29 % de Δ9-THC; teneur totale disponible de Δ9-THC de 10,3 mg) ou une dose moyenne de Δ9-THC (3,53 % de Δ9-THC; teneur totale disponible de Δ9-THC de 28,2 mg)) pendant trois séances séparées de 6 h chacune a été associée à une réduction statistiquement significative de l'intensité de la douleurNote de bas de page 501. L'inhalation s'est effectuée selon un protocole normalisé (c.-à-d. « la procédure Foltin ») : il a été signalé verbalement aux participants de tenir le sac du vaporisateur d'une main et de mettre son embouchure dans la bouche, d'être prêts, d'inhaler (5 s), de retenir la vapeur dans leurs poumons (10 s), et enfin d'expirer et d'attendre avant de répéter le cycle de l'inhalation (40 s)Note de bas de page 501. Des différences non significatives ont été constatées entre le placebo et les traitements actifs en ce qui concerne les cotes d'évaluation de la douleur à la 60e minute suivant le lancement de la séance de l'étude. Après quatre inhalations suivant la réplique de l'une ou l'autre dose de THC à la 60e minute, un effet du traitement significatif a été noté 60 minutes plus tard (c.-à-d. à la 120e minute après le lancement de l'essai). Une deuxième inhalation du cannabis vaporisé suivant la réplique à la 180e minute après le lancement de l'essai (4 à 8 bouffées, dosage flexible, 2 heures suivant la première inhalation) a été associée à une analgésie continue d'une durée supplementaire de 2 heuresNote de bas de page 501. Les deux doses : 1,29 % et 3,53 % de Δ9-THC étaient équianalgésiques et nettement meilleures que le placebo pour atteindre l'analgésie. Le NSNT pour une réduction de la douleur de l'ordre de 30 % était de 3,2 pour le placebo contre la faible dose, 2,9 pour le placebo contre la dose moyenne et 29 pour la dose moyenne contre la faible doseNote de bas de page 501. Les auteurs suggèrent que les conditions des NSNT pour le traitement actif contre le placebo sont dans la fourchette de deux anticonvulsivants couramment utilisés pour le traitement de la douleur neuropathique (prégabaline, 3,9; gabapentine, 3,8). En se servant du Global Impression of Change rating scale (échelle d'évaluation de l'impression globale du patient à propos de l'évolution de son état), le soulagement de la douleur semblait être maximal après le deuxième dosage à 180 minutes, s'estompant entre 1 et 2 heures plus tard. Les deux doses actives ont produit des effets équivalents dans l'évaluation de « l'acuité » de la douleur, tandis que la faible dose a été plus efficace que le placebo ou la dose moyenne contre la douleur décrite comme étant une douleur « brûlante » ou « lancinante ». Tous les sujets avaient déjà été exposés au cannabis et ils prenaient en même temps d'autres médicaments (opioïdes, anticonvulsivants, antidépressifs et médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens)Note de bas de page 501. Le traitement au cannabis a été associé à une faible déficience de certaines fonctions cognitives, les effets les plus importants étant observés dans les domaines d'apprentissage et de mémoireNote de bas de page 501. L'étude a connu un certain nombre d'inconvénients dont le nombre relativement réduit de patients, une période de mise en étude courte, et l'éventualité de la levée de l'insu lors du traitement.

Études cliniques avec les médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes administrés par voie orale

Nabilone

Une étude descriptive rétrospective ouverte de 20 patients adultes souffrant de douleur chronique, non liée au cancer, et de diverses étiologies (douleur postopératoire ou traumatique, dystrophie sympathique réflexe, l'arthrite, la maladie de Crohn, cystite interstitielle, douleur neuropathique, la myopathie associée au VIH, syndrome post-poliomyélite, douleur inguinale idiopathique et céphalées chroniques) a démontré une amélioration générale subjective et une réduction de l'intensité de la douleur au moyen du nabilone comme traitement auxiliaire de soulagement de la douleurNote de bas de page 494. De plus, les effets bénéfiques sur le sommeil et les nausées étaient les principales raisons de la continuité de son utilisation. Les patients ont utilisé entre 1 et 2 mg du nabilone par jour. De fortes doses (3 à 4 mg/ jour) ont été associées à une incidence accrue d'effets indésirables. Ceux-ci comprenaient l'assèchement de la bouche, les céphalées, les nausées et les vomissements, la fatigue, la déficience cognitive, les étourdissements, et la somnolence. Beaucoup de patients prenaient en même temps d'autres médicaments tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les opioïdes, et divers types d'antidépressifs. Bon nombre de patients ont aussi signalé avoir utilisé le cannabis par le passé pour gérer les symptômes. Les lacunes de la méthodologie de l'étude comprenaient l'absence d'un groupe témoin et un petit nombre de patients.

Une étude récente évaluant l'efficacité du nabilone à recrutement enrichi, à sevrage randomisé, en groupes parallèles, à doses variables, à double insu et contrôlée avec placebo comme traitement adjuvant contre la douleur neuropathique périphérique diabétique a rapporté une diminution statistiquement significative de la douleur, par rapport au placebo, 85 % des sujets du groupe du nabilone déclarant une diminution de la douleur de ≥ 30 % du début à la fin de l'étude et 31 % des sujets du groupe du nabilone déclarant une diminution de la douleur de ≥ 50 % du début à la fin de l'étudeNote de bas de page 364. Les sujets prenant le nabilone ont aussi rapporté des améliorations significatives de l'anxiété, du sommeil, de la qualité de vie et de l'état des patients en généralNote de bas de page 364. Les doses du nabilone allaient de 1 à 4 mg/jourNote de bas de page 364. La plupart des patients prenaient en même temps divers autres médicaments contre la douleur, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les opioïdes, et les antidépressifs et les anxiolytiques. Les événements indésirables associés à l'intervention au nabilone comprenaient les étourdissements, l'assèchement de la bouche, la somnolence, les troubles de la mémoire, la léthargie, l'euphorie, les céphalées, l'augmentation de l'appétit, quoique le gain de poids n'ait pas été observéNote de bas de page 364.

Dronabinol

Un essai par permutation et randomisé, mené à double insu et contrôlée avec placebo auprès des patients souffrant de la douleur neuropathique centrale consécutive à la sclérose en plaques a rapporté une baisse de la douleur centrale avec des doses quotidiennes maximales de 10 mg du dronabinolNote de bas de page 361. Le dosage a commencé avec 2,5 mg du dronabinol/jour, procédant par une augmentation progressive de la dose tous les deux jours; la durée totale de l'essai était de trois semaines (marge de 18 à 21 jours). Les médicaments contre la douleur autres que le paracétamol n'étaient pas autorisés lors de l'essai. Le nombre de patients nécessaire pour traiter contre une réduction de 50 % de la douleur étant de 3,5 (l'intervalle de confiance à 95 % = 1,9, 24,8). Cinquante-quatre pour cent de patients ont eu une réduction de la douleur de l'ordre de ≥ 33 % pendant le traitement au dronabinol comparativement à 21 % de patients ayant reçu le placebo. Le degré de réduction de la douleur dans cette étude a été comparable à celle enregistrée avec d'autres médicaments couramment utilisés dans le traitement des conditions de douleur neuropathiqueNote de bas de page 361. Aucune différence significative n'a été rapportée entre le groupe de traitement et le groupe placebo quant à la sensibilité thermique, la détection tactile, la détection de la douleur, la sensibilité vibratoire, la sommation temporelle ou l'allodynie mécanique ou l'allodynie au froidNote de bas de page 361. Toutefois, il y a eu une augmentation statistiquement significative du seuil de la douleur à la pression chez des sujets traités au dronabinol. Les effets indésirables auto déclarés ont été courants, surtout lors de la première semaine du traitement actif. Ces derniers comprenaient les étourdissements, les vertiges, la somnolence, les céphalées, la myalgie, la faiblesse musculaire, l'assèchement de la bouche, les palpitations, et l'euphorieNote de bas de page 361.

Un essai de phase I randomisé, mené à dose unique, par permutation et à double insu et contrôlé avec placebo auprès de 30 patients prenant des opioïdes à action courte ou prolongée (68 mg des équivalents de la morphine/jour par voie orale; marge de 7,5 à 228 mg) contre la douleur chronique non liée au cancer réfractaire (d'étiologie diverse), a rapporté que des doses de 10 mg et 20 mg du dronabinol ont été associées à un soulagement significatif de la douleur comparativement au placebo, quoique aucune différence n'ait été observée dans le soulagement de la douleur dans les deux traitements actifsNote de bas de page 502. L'intensité de la douleur et la douleur évoquée ont été réduites de façon significative chez des sujets ayant reçu les traitements actifs comparativement au placebo. Le soulagement significatif de la douleur par rapport à l'état initial a été aussi rapporté dans une étude ouverte de phase II, prolongation de l'essai initial de phase I mentioné ci-haut. On a demandé aux patients de suivre une posologie progressive, commençant par une dose de 5 mg par jour et d'augmenter les doses jusqu'à une hauteur de 20 mg trois fois par jour. Des effets secondaires importants ont été constatés chez la majorité des patients de l'essai à dose unique, lesquels étaient conformes à des effets secondaires relevés dans d'autres essais cliniques et se sont manifestés plus fréquemment chez les sujets recevant les plus fortes doses du médicament de l'étudeNote de bas de page 502. Les auteurs ont rapporté que comparativement à l'essai à dose unique de phase I, la fréquence des effets secondaires auto déclarés de l'étude ouverte de phase II a diminué avec l'usage continu du dronabinol. Les lacunes dans la méthodologie de l'étude comprenaient le nombre réduit des sujets de l'étude, le nombre important de sujets s'étant déjà exposés au cannabis, l'absence de groupes de comparaison appropriés, et l'absence d'un placebo actif. D'autres lacunes propres à l'essai ouvert de phase II comprenaient l'absence d'un groupe témoin ou d'un volet croiséNote de bas de page 502.

Le nabiximols

Un certain nombre d'études randomisées menées par permutation, en groupes parallèles et à double insu et contrôlées avec placebo ont démontré des réductions importantes de la douleur neuropathique centrale et périphérique d'étiologies diverses (p. ex. l'avulsion du plexus brachial liée à la sclérose en plaques suite à un traitement au nabiximols (SativexMD)Note de bas de page 292,Note de bas de page 503,Note de bas de page 504. Dans toutes les trois études, les patients prenaient en même temps d'autres médicaments pour gérer leur douleur (p.ex. des antiépileptiques, des antidépresseurs tricycliques, des opioïdes, des médicaments anti-inflammatoire non stéroïdien, des inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine, des benzodiazépines, des myorelaxants). Le NSNT pour une réduction de la douleur de l'ordre de 30 % (jugé cliniquement significatif) variait entre 8 et 9, alors que le NSNT pour une réduction de l'ordre de 50 % de la douleur neuropathique centrale était de 3,7, et de 8,5 pour la douleur périphérique. Dans deux des trois études, la majorité des patients avaient déjà fait l'expérience du cannabis à des fins médicales ou à des fins récréativesNote de bas de page 503,Note de bas de page 504. De plus, la majorité des sujets faisant partie du groupe de traitement actif ont ressenti des effets indésirables mineurs ou modérés par rapport au groupe placebo, à savoir les nausées, les vomissements, la constipation, les étourdissements, l'intoxication, la fatigue, l'assèchement de la bouche, entre autres.

D'après la déclaration et lignes directrices consensuelles en matière de traitement pharmacologique de la douleur neuropathique chronique de la Société canadienne pour le traitement de la douleur publiées en 2007, la Société avait considéré des thérapies à base des cannabinoïdes (p.ex. le dronabinol et le nabiximols) comme étant des traitements de quatrième ligne contre la douleur neuropathique, et surtout comme étant des analgésiques adjuvants pour le traitement de la douleur réfractaire aux médicaments standardsNote de bas de page 505 (mais voir aussi la section 4.7.3 et la référenceNote de bas de page 506 pour des lignes directrices cliniques mises à jour sur l'usage des cannabinoïdes pour le traitement des symptômes associés à la fibromyalgie). Santé Canada a approuvé le SativexMD (avec conditions) comme traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique chez les patients souffrant de sclérose en plaquesNote de bas de page 290.

Un examen systématique réalisé au Canada des essais cliniques randomisés des cannabinoïdes (le cannabis, le nabilone, le dronabinol et le nabiximols) pour le traitement de la douleur chronique non liée au cancer (douleur neuropathique, douleur chronique mixte, la polyarthrite rhumatoïde, la fibromyalgie) a conclu que les cannabinoïdes sont modestement efficaces dans le traitement de la douleur neuropathique avec efficacité préliminaire dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (voir la section 4.7.2) et de la fibromyalgie (voir la section 4.7.3)Note de bas de page 173. Des lacunes majeures relevées dans la revue comprennent la durée courte des essais, la petite taille d'échantillons et l'ampleur des effets modeste nécessitant des essais à plus grande échelle et de plus longue durée afin de bien asseoir l'efficacité et l'innocuité ainsi que le potentiel de l'abus.

4.6.2.3 Douleur causée par un cancer
Études cliniques avec le dronabinol

Deux études menées à double insu par permutation et randomisées, contrôlée avec placebo suggèrent que le Δ9-THC (dronabinol) par voie orale présente un effet analgésique chez les patients souffrant de douleur continue d'intensité modérée à grave causée par un cancer avancé. La première est une étude d'établissement de la posologie de 5, 10, 15 et 20 mg de Δ9-THC, administrées en des jours successifs à 10 patients atteints d'un cancerNote de bas de page 507. Un soulagement notable de la douleur a été constaté avec les doses de 15 et 20 mg, mais à ces niveaux de fortes doses, les patients se trouvaient sous forte sédation et l'obnubilation était commune. Une deuxième étude contrôlée avec placebo a comparé les doses de 10 et 20 mg de Δ9-THC par voie orale à 60 et 120 mg de codéine chez 36 patients ayant une douleur causée par un cancerNote de bas de page 508. Bien que les plus faibles et les plus fortes doses de THC avaient un effet analgésique équivalent aux plus faibles et plus fortes doses de codéine respectivement, on a obtenu des différences statistiquement significatives en analgésie qu'entre le placebo et 20 mg de Δ9-THC et entre le placebo et 120 mg de codéine. La dose de 10 mg de Δ9-THC était bien tolérée et, malgré son effet sédatif, elle avait un potentiel analgésique léger. La dose de 20 mg de THC a provoqué la somnolence, des étourdissements, l'ataxie et une vision trouble. Une anxiété extrême a aussi été observée à la dose de 20 mg chez bon nombre de patients.

Études cliniques avec le nabiximols

Un essai plus récent, mené par permutation, randomisé, à double insu, en groupes parallèles et contrôlé avec placebo auprès de patients souffrant d'une douleur réfractaire liée à un cancer (mixte, osseuse, neuropathqiue, viscérale, somatique et incidente) a suggéré qu'une dose administrée par voie orale d'extrait de THC et de CBD (nabiximols) contenant 2,7 mg de Δ9-THC et 2,5 mg de CBD par dose est un traitement auxiliaire efficace pour le traitement de la douleur liée au cancer que les opioïdes forts n'ont pas pu pleinement soulagerNote de bas de page 112. Les équivalents par jour de la dose médiane au départ de la morphine variaient de 80 à 120 mg. Quarante-trois pour cent de patients (n = 60) prenant l'extrait ont connu une amélioration ≥ 30 % dans leurs scores d'évaluation de la douleur, ce qui représente le double du nombre de patients ayant atteint ce résultat au sein des groupes du THC (n = 58) et du placebo (n = 59). On a rapporté que les deux médicaments : le nabiximols et le THC ont été bien tolérés chez cette population de patients et que les événements indésirables étaient semblables à ceux d'autres essais cliniques du nabiximols (p.ex. la somnolence, les étourdissements, et les nausées). Cette étude a été suivie par une étude de prolongation ouverte qui a évalué l'innocuité et la tolérabilité à long terme du nabiximols (de même que le vaporisateur oromucosal du THC) comme traitement auxiliaire contre la douleur chez des patients souffrant de la douleur liée à un cancer en phase terminale réfractaire aux analgésiques opioïdes puissantsNote de bas de page 509. Les patients qui avaient pris part à l'étude et s'étaient pleinement conformés à ses exigences, et chez qui aucun événement indésirable ne s'était manifesté lors de l'étude parente initialeNote de bas de page 112 et chez qui l'on s'attendait à ce qu'ils reçoivent des bienfaits cliniques du nabiximols (avec tolérabilité acceptable) étaient inscrits dans l'étude de prolongation. Le type de douleur le plus fréquemment signalé (50 %) a été la douleur mixte (nociceptive et neuropathique) suivie de la douleur neuropathique (37 %) et la douleur osseuse (28 %)Note de bas de page 509. La durée médiane du traitement au nabiximols (n = 39 patients) était de 25 jours (marge de 2 à 579 jours), tandis que la durée moyenne du traitement au vaporisateur oromucosal du THC (n = 4 patients) était de 151.5 jours (marge de 4 à 657 jours). Le nombre moyen de vaporisations par jour du nabiximols pendant les sept derniers jours du dosage était de 5,4 ±3.28 contre 14,5 ±16,84 vaporisations/jour pour le THC seulement. Aucune augmentation de dose n'a été relevée chez les patients prenant le nabiximols au-delà de six mois et jusqu'à un an après l'initiation du traitementNote de bas de page 509. Quoique l'étude ait été ouverte et non comparative sans vérification d'hypothèse formelle et essentiellement utilisée à des fins de statistiques descriptives, une diminution par rapport à la valeur de départ selon dans le Brief Pain Inventory Short Form (formulaire court d'inventaire de la douleur mesurée) a été constatée en ce qui concerne « la gravité de la douleur » et « la douleur la plus intense » au cours des cinq semaines de traitementNote de bas de page 509. Toutefois, les auteurs ont relevé que les chercheurs cliniques ont jugé que la gestion de la douleur de leurs patients était sous-optimale. Un changement négatif par rapport à la valeur de départ (c.-à-d. indication d'une aggravation) a été rapporté dans le score de fonctionnement physique de l'EORTC QLQ-C30 (outil d'évaluation de la qualité de vie des patients atteints de cancer) bien qu'il y ait eu quelques améliorations des scores relatifs au sommeil et à la douleur entre les valeurs de départ et la 5e semaine de traitementNote de bas de page 509. Huit pour cent des patients sous le nabiximols ont développé de graves événements indésirables liés au nabiximols. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés relatifs au nabiximols ont été les nausées ou les vomissements, l'assèchement de la bouche, les étourdissements, la somnolence et la confusionNote de bas de page 509.

Contrairement aux études susmentionnées à l'aide du nabiximols, un essai clinique randomisé, mené par permutation et à double insu, en groupes parallèles et contrôlé avec placebo auprès de patients atteints de cancer et traités aux opioïdes qui souffrent d'une douleur chronique réfractaire liée à un cancer (mixte, osseuse, neuropathqiue, somatique, viscérale) n'a rapporté aucune différence statistiquement importante à la fin de l'essai entre le placebo et le groupe de traitement au nabiximols quant au paramètre primaire de soulagement de 30 % par rapport à la douleur en début de traitementNote de bas de page 349. Toutefois, en faisant une analyse des taux de réponse continue comme paramètre d'évaluation secondaire (c.-à-d. en comparant la proportion de répondants au traitement avec le médicament actif et le placebo dans l'ensemble des réponses de 0 à 100 %), l'étude a pu rapporter un effet du traitement statistiquement significatif en faveur du nabiximols. Les patients prenaient l'équivalent des doses médianes d'opioïdes variant entre 120 et 180 mg/jour. Les événements indésirables étaient liés aux doses, et seul le groupe de la plus forte dose se comparait défavorablement au placebo. Les auteurs ont relevé que l'essai était une étude d'établissement de la posologie et que des études de confirmation étaient indispensables. La méthodologie de l'étude n'a pas permis l'évaluation d'un indice thérapeutique.

Au Canada, le nabiximols (SativexMD) est approuvé (avec conditions) comme analgésique auxiliaire chez les adultes atteints d'un cancer avancé qui souffrent de douleur modérée à grave prenant la plus forte dose tolérée lors d'une thérapie à fortes doses d'opioïdes contre la douleur persistanteNote de bas de page 290. Les recommandations de dosage actuelles pour le nabiximols suggèrent une dose quotidienne maximale de 12 vaporisations (32,4 mg de THC et 30 mg de CBD) au cours d'une période de 24 hNote de bas de page 107,Note de bas de page 112,Note de bas de page 290, quoiqu'un plus grand nombre de vaporisations/jour ait été utilisé ou documenté dans des études cliniquesNote de bas de page 290,Note de bas de page 349. Il convient de noter que les augmentations du nombre des vaporisations/jour s'accompagnaient des incidences accrues d'effets indésirables.

Bien qu'il n'existe pas d'essais cliniques portant sur la marihuana fumée contre la douleur liée au cancer, le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée chez des patients souffrant de douleur grave et n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

Effet « d'épargne en opiacés » et la synergie cannabinoïdes-opioïdes

L'effet « d'épargne en opiacés » renvoie à la capacité des médicaments non opiacés de servir comme analgésique auxiliaire à l'aide de faibles doses de l'opioïde, diminuant ainsi les effets secondaires associés à ces derniers. Bien qu'il existe quelques données précliniques étayant de tels effets pour les cannabinoïdes, il s'agit ici d'un fait moins attesté et publié dans des études cliniques. Les informations suivantes résument les résultats des études précliniques et cliniques s'étant penchées sur les interactions cannabinoïde-opioïde ainsi que de potentiels « effets d'épargne des opioïdes » des cannabinoïdes.

Données précliniques

Il existe une quantité raisonnable de données probantes pour laisser croire qu'il y a une interaction fonctionnelle entre les systèmes de récepteurs cannabinoïdes et opioïdes, quoique des recherches supplémentaires s'imposent pour pouvoir comprendre avec précision comment les deux systèmes communiquent entre eux. Les données étayant une interaction putative entre les systèmes cannabinoïdes et opioïdes reposent sur un certain nombre d'observations. D'abord, il a été démontré que les cannabinoïdes les opioïdes produisent des effets biologiques semblables tels que l'hypothermie, la sédation, l'hypotension, l'inhibition de la motilité gastro-intestinale, l'inhibition de l'activité locomotrice et l'action anti-nociceptive Note de bas de page 510,Note de bas de page 511,Note de bas de page 512. De plus, des études neuroanatomiques chez les animaux ont démontré un chevauchement de la distribution tissulaire des récepteurs cannabinoïdes et opioïdes, les deux types de récepteurs se trouvant dans les tissus du système nerveux liés au traitement des stimuli douloureux, à savoir la substance grise périaqueducale, les noyaux du raphé et les noyaux thalamiques centrauxNote de bas de page 510,Note de bas de page 511,Note de bas de page 512. Il y a aussi des données qui font valoir que les récepteurs CB1 et les récepteurs mu opioïdes peuvent se colocaliser dans certaines des mêmes sous-populations neuronales telles que celles localisées dans les portions superficielles de la corne dorsale de la moelle épinièreNote de bas de page 510. Cette colocalisation pourrait jouer un grand rôle dans la modulation des afférences nociceptives périphériques au niveau spinalNote de bas de page 510. Les deux récepteurs partagent aussi des molécules et voies de transduction de signal dont l'activation entraîne généralement l'inhibition de la libération des neurotransmetteursNote de bas de page 510,Note de bas de page 512. Le rôle que jouent ces systèmes de récepteurs dans l'inhibition de la libération des neurotransmetteurs est davantage appuyé par leur emplacement sur les membranes présynaptiquesNote de bas de page 510. Des données issues de certaines études précliniques portent aussi à croire qu'une administration aiguë d'agonistes de récepteurs cannabinoïdes peut engendrer une sécrétion des peptidiques opioïdes endogènes, et qu'une administration chronique du THC accroît l'expression génique des précurseurs des opioïdes endogènes (p. ex. préproenképhaline, prodynorphine et proopiomélanocortine) dans diverses structures médullaires et sus-épineuses qui participent à la perception de la douleurNote de bas de page 510. Quelques études ont même démontré l'existence des hétéromères de récepteurs cannabinoïdes-opioïdes, quoique l'importance biologique de telle hétéromérisation de récepteur ne soit pas encore entièrement élucidée Note de bas de page 513,Note de bas de page 514. Prises ensemble, ces conclusions suggèrent l'existence de chevauchement entre les systèmes de récepteurs cannabinoïdes et opioïdes. De plus, des études précliniques ayant eu recours à la combinaison de différents opioïdes (la morphine, la codéine) et des cannabinoïdes (THC) en des doses aiguës ou inférieures au seuil d'efficacité ont révélé des effets additifs et synergiquesNote de bas de page 515,Note de bas de page 516,Note de bas de page 517,Note de bas de page 518,Note de bas de page 519,Note de bas de page 520.

Données cliniques

À ce jour, un nombre restreint d'essais cliniques ont été effectués avec des résultats contrastés. Une étude randomisée, menée par permutation, à double insu et contrôlée avec placebo auprès des volontaires humains en santé à qui l'on a donné de faibles doses du THC, de la morphine ou une combinaison des deux médicaments n'a pas relevé de différences entre les évaluations des réactions sensorielles des sujets à un stimilus thermique douloureuxNote de bas de page 521. Toutefois, l'étude a rapporté que la combinaison de la morphine et du THC a été associée à une diminution de la réaction affective des sujets au stimulus thermique douloureuxNote de bas de page 521. Les auteurs ont suggéré que la morphine et le THC pourraient se combiner pour produire une réaction analgésique synergique à l'aspect affectif d'un stimulus douloureux évoqué de façon expérimentale. Une étude cliniqueNote de bas de page 502 a rapporté que les patients souffrant de douleur chronique non liée au cancer et ne répondant pas aux opioïdes, ont connu une analgésie accrue, une diminution de l'intensité de la douleur et une diminution de la douleur évoquée lorsqu'on leur a donné 10 ou 20 mg du dronabinol (pour plus de détails, voir la section 4.6.2.2, sous « Médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes administrés par voie orale ». Plus récemment, il a été rapporté que les patients souffrant de douleur chronique d'étiologies diverses, n'ayant pas connu de soulagement avec des doses stables d'opioïdes (morphine ou oxycodone à libération prolongée) ont connu des améliorations de soulagement de la douleur statistiquement significatives (-27 %, intervalle de confiance = 9, 46), suite à l'inhalation du cannabis vaporisé (0,9 g, 3,56 % de THC), trois fois par jour pendant cinq joursNote de bas de page 187 (pour plus de détails, consulter la section 4.6.2.2, sous « Études cliniques avec le cannabis fumé ou vaporisé »). Ces conclusions portent à croire que l'addition des cannabinoïdes (dans le cas d'espèce, le cannabis vaporisé inhalé) à la thérapie d'opioïdes existante contre la douleur pourrait servir à améliorer l'analgésie associée à l'opioïdeNote de bas de page 187.

Par contre, une autre étude n'a pas relevé de baisse significative dans les quantités de médicaments opiacés de base ou de celles pour soulager les percées de douleur consommés par la majorité des patients souffrant de la douleur liée au cancer réfractaire, et prenant le nabiximols ou le THCNote de bas de page 112. Dans le même ordre d'idée, aucun changement statistiquement significatif n'a été constaté dans les quantités de doses des médicaments opiacés de base ou de celles pour soulager les percées de douleur prises par des patients souffrant de la douleur liée au cancer réfractaire, à qui l'on a administré le nabiximolsNote de bas de page 349. Toutefois, la méthodologie de cette dernière n'a pas permis une évaluation en bonne et due forme d'un « effet d'épargne de l'opioïde » du nabiximols.

En résumé, bien que « la synergie cannabinoïdes-opioïdes » a été suggéré comme un moyen d'accroître de façon significative les effets analgésiques des opioïdes, tout en évitant ou en minimisant la tolérance aux effets d'analgésiques opioïdes et le contournement ou l'atténuation des effets secondaires indésirables bien connus associés à l'usage des cannabinoïdes ou des opioïdes, les résultats cliniques sont mitigés, et des études plus approfondies s'imposent à ce sujetNote de bas de page 510,Note de bas de page 512.

4.6.2.4 Céphalées et migraine

Bien que des données historiques et anecdotiques attribuent un rôle des cannabinoïdes dans le traitement des céphalées et de la migraineNote de bas de page 522, aucune étude clinique contrôlée du cannabis ou des cannabinoïdes sur ordonnance pour le traitement des céphalées ou la migraine n'a jusqu'à ce jour été effectuéeNote de bas de page 523, Note de bas de page 524.

En ce qui concerne la migraine, une déficience des endocannabinoïdes a été posée comme principe sous-jacent de la pathophysiologie de la migraineNote de bas de page 525, toutefois les données à l'appui de cette hypothèse s'en trouvent limitées. Les études cliniques suggèrent que les concentrations de l'anandamide sont plus basses dans le liquide céphalo-rachidien des migraineux, alors que les niveaux de peptides liés au gène de la calcitonine et d'oxyde nitreux (habituellement inhibés par l'anandamide et impliqués dans le déclenchement de la migraine) sont plus élevésNote de bas de page 526,Note de bas de page 527. En outre, l'activité des enzymes de dégradation de l'anandamide, FAAH, est considérablement diminuée chez les migraineux chroniques, comparativement au groupe contrôle Note de bas de page 528.

Dans un exposé de cas, un patient souffrant d'hypertension intracrânienne bénigne et de céphalée chronique a indiqué un soulagement important de la douleur après avoir fumé du cannabisNote de bas de page 529. Dans un autre exposé de cas, un patient se plaignant d'algie vasculaire de la face réfractaire aux multiples médicaments aigus et préventifs a aussi signalé une amélioration grâce au cannabis fumé ou à la prise du dronabinol (5 mg) Note de bas de page 530. Toutefois, il faudrait interpréter ces études de cas à patient unique avec précaution. Un récent rapport a fait état de ce que l'usage du cannabis était plus fréquent au sein d'une population de patients français souffrant d'algie vasculaire de la face épisodique ou chroniqueet parmi les patients ayant fait recours au cannabis pour traiter leur céphalée, la majorité de ceux-ci ont signalé des effets variables, incertains, voire même négatifs de la fumée du cannabis sur l'algie vasculaire de la faceNote de bas de page 531. Il convient aussi de noter que l'usage du cannabis a été associé au syndrome de vasoconstriction cérébral réversible et à de violentes céphaléesNote de bas de page 532. De plus, la céphalée est un effet indésirable constaté qui est associé à l'usage de cannabis ou des médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdesNote de bas de page 172,Note de bas de page 174,Note de bas de page 290,Note de bas de page 332,Note de bas de page 430,Note de bas de page 449, et la céphalée est aussi l'un des symptômes physiques les plus souvent signalés associés au sevrage du cannabisNote de bas de page 533. Il est par conséquent possible que la consommation du cannabis soulage simplement les céphalées causées par le sevrage de cette drogue.

4.7 Arthritides et troubles musculosquelettiques

Les arthritides comprennent un large éventail de troubles différents (p.ex. l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, la goutte, et bien d'autres encore) ayant tous en commun le fait qu'ils ciblent et atteignent les articulations. Parmi tous ces troubles, l'arthrose est de loin le type d'arthrite le plus commun et constitue la cause principale de handicap chez des personnes âgées de plus de 65 ans dans des pays développésNote de bas de page 534. La polyarthrite rhumatoïde est une maladie destructrice, auto-immune qui touche une faible proportion mais non négligeable de la population adulteNote de bas de page 534. Cette section traite également des troubles musculosquelettiques comme la fibromyalgie et l'ostéoporose.

Bien que les études scientifiques aient démontré que les articulations, les os et les muscles contiennent tous un système endocannabinoïde fonctionnelNote de bas de page 38,Note de bas de page 39,Note de bas de page 40, il existe relativement peu d'information scientifique et médicale sur l'usage du cannabis ou des cannabinoïdes pour traiter les arthritides ou les troubles musculosquelettiques. L'information disponible est résumée ci-dessous.

4.7.1 Arthrose

Études précliniques

Il existe peu d'information sur l'usage du cannabis ou des cannabinoïdes pour traiter l'arthrose. Une étude a rapporté des niveaux élevés de l'endocannabinoïdes anandamide et du 2-arachidonoylglycérol (c.-à-d. 2-AG) et des composés dits « d'entourage », le PEA et l'OEA, dans la moelle épinière de rats ayant l'arthrose de l'articulation du genou induite de façon expérimentaleNote de bas de page 535. Bien qu'aucun changement n'ait été constaté quant aux niveaux ou aux activités des enzymes cataboliques endocannabinoïdes, FAAH ou MAGL dans la moelle épinière des rats touchés, on a rapporté que les taux de protéines des enzymes majeurs responsables de la synthèse endocannabinoïde s'en trouvaient considérablement élevésNote de bas de page 535. Une autre étude chez les rats a rapporté qu'une injection intra-articulaire de l'agoniste des récepteurs CB1 arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA) chez des animaux témoins a été associée à une réduction du taux d'allumage et la répression de l'activité nociceptive provenant des fibres nerveuses nociceptives innervant les articulations lorsqu'elles ont été soumises soumisses à une rotation normale ou nuisibleNote de bas de page 536. Des résultats semblables ont été obtenus chez des animaux souffrant de l'arthrose dans les articulations. L'effet antinocicepteur a été bloqué par une administration concomitante d'un antagoniste du récepteur CB1 dans les articulations atteintes d'arthrose mais pas dans les articulations témoinNote de bas de page 536. En fin, l'administration locale de l'URB597 (un inhibiteur de la FAAH) par injection intra-artérielle proximale sur une articulation atteinte par l'arthrose a été associée à une diminution de la mécano-sensibilité des fibres afférentes des articulations chez deux différents modèles de rongeurs de l'arthroseNote de bas de page 537. Les expériences comportementales menées chez ces animaux ont porté à croire que le traitement avec l'inhibiteur a aussi diminué la douleur articulaire mesurée en fonction de la baisse de l'incapacitance des membres postérieursNote de bas de page 537.

Études cliniques

À ce jour, il n'existe aucune étude sur l'usage du cannabis ou des cannabinoïdes pour traiter l'arthrose. Néanmoins, le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée chez des patients éprouvant des douleurs graves associées à l'arthrite sévère n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

4.7.2 Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une arthrite systémique, auto-immune et inflammatoire marquée par une synovite progressive entraînant une destruction des articulations, un handicap fonctionnel, une douleur considérable et des complications systémiques (p.ex. des troubles cardiovasculaires, pulmonaires, psychologiques et squelettiques tels que l'ostéoporose)Note de bas de page 538,Note de bas de page 539.

Études précliniques

Une étude préclinique de la polyarthrite rhumatoïde menée sur un modèle de rat a rapporté que le traitement avec le THC ou l'anandamide a été associé à une action anti-nociceptive importante dans le test de pression à la patte Note de bas de page 258. Une autre étude sur le même modèle animal a démontré une interaction anti-nociceptive synergique entre le THC et la morphine chez des rats arthritiques et non arthritiques dans le test de pression à la patteNote de bas de page 257.

Études cliniques

Chez les humains, une étude a relevé que les niveaux de l'anandamide (AEA) et de 2-arachidonoylglycerol (2-AG) dans le liquide synovial des patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde étaient plus élevés comparativement à ceux des contrôles normaux non-enflammés, bien que l'importance de ces constatations ne soit pas claireNote de bas de page 40.

Une étude préalable évaluant l'efficacité du nabiximols (SativexMD) contre la douleur causée par la polyarthrite rhumatoïdeNote de bas de page 223 a indiqué un effet analgésique modeste mais statistiquement significatif en mouvement et au repos, ainsi qu'une amélioration de la qualité du sommeilNote de bas de page 259. L'administration de SativexMD a été bien tolérée et aucune toxicité importante n'a été observée. La dose quotidienne moyenne au cours de la dernière semaine du traitement était de 5,4 activations de la pompe (l'équivalent de 14,6 mg de THC et de 13,5 mg de CBD par jour, et la durée du traitement était de trois semaines)Note de bas de page 259. Les différences observées étaient minces et variables parmi les participants.

Une revue effectuée récemment par le Centre de collaboration Cochrane a conclu que les données à l'appui de l'usage du cannabis oromucosal (p. ex. le nabiximols) pour le traitement de la douleur consécutive à la polyarthrite rhumatoïde sont faibles et vu le profil des effets secondaires considérables associés à l'usage des cannabinoïdes, le danger éventuel semble l'emporter sur tout bienfait procuréNote de bas de page 538.

Néanmoins, le Règlement sur l'accès à la marihuana à des fins médicales (RAMFM) actuel permet l'usage de la marihuana séchée chez des patients éprouvant des douleurs graves associées à l'arthrite sévère n'ayant pas trouvé de bénéfices ou qui ne seraient pas considérés comme pouvant bénéficier des traitements conventionnelsNote de bas de page 384.

4.7.3 Fibromyalgie

La fibromyalgie est un trouble caractérisé par la douleur généralisée (l'allodynie et l'hypéralgie) et une pléthore d'autres symptômes dont le trouble du sommeil, la fatigue, des perturbations émotionnelles et cognitivesNote de bas de page 540. Bien que la physiopathologie sous-jacente de la fibromyalgie ne soit pas claire, des perturbations du recrutement ou du fonctionnement des voies périphérique et centrale du traitement de la sensation de la douleur et des niveaux de plusieurs neurotransmetteurs importants (sérotonine, noradrénaline, dopamine, opioïdes, glutamate et substance P) ont été relevés chez des patients souffrant de fibromyalgieNote de bas de page 541,Note de bas de page 542,Note de bas de page 543,Note de bas de page 544. Des symptômes comorbides de la dépression ont aussi été associés à un déficit prononcé d'inhibition de la douleur de même qu'à une augmentation de la douleur chez les patients fibromyalgiquesNote de bas de page 545.

Études cliniques avec le cannabis fumé ou ingéré par voie orale

Il n'existe pas d'essais cliniques du cannabis fumé ou ingéré pour le traitement de la fibromyalgie. Toutefois, une enquête transversale menée auprès des patients souffrant de la fibromyalgie a relevé que les patients signalaient avoir consommé le cannabis (en le fumant ou en le mangeant ou les deux) pour soulager la douleur, les troubles de sommeil, les raideurs, les troubles de l'humeur, l'anxiété, les céphalées, la fatigue, la fatigue matinale, et les troubles digestifs consécutifs à la fibromyalgieNote de bas de page 158. Les sujets (pour la plupart des femmes d'âge moyen qui n'ont pas répondu au traitement actuel) ont signalé avoir connu des baisses statistiquement importantes de la douleur et des raideurs et une amélioration statistiquement importante de la relaxation, de la somnolence, et du bien-être 2 h après s'être administré le cannabisNote de bas de page 158. Les effets secondaires comprenaient la somnolence, l'assèchement de la bouche, les étourdissements, le « high », la tachycardie, l'irritation de la conjonctive, et l'hypotensionNote de bas de page 158. L'étude a connu un certain nombre de lacunes notamment la méthodologie de celle-ci, la petite taille d'échantillon, la variabilité dans la fréquence et la durée de la consommation du cannabis et une population de sujets biaisée.

Études cliniques avec le cannabis et les médicaments sur ordonnance à base de cannabinoïdes

Il existe peu d'études cliniques contrôlées s'étant penchées sur le rôle des cannabinoïdes dans le traitement de la fibromyalgie. Les données probantes disponibles sont résumées ci-dessous.

Dronabinol

Une étude pilote contrôlée sans placebo examinant les effets sur le dronabinol en monothérapie (2,5 à 15 mg de Δ9-THC/jour; avec des augmentations hebdomadaires de 2,5 mg de Δ9-THC, jusqu'à un maximum de 15 mg de THC/jour) sur la douleur induite de façon expérimentale, la poussée réflexe d'axone et le soulagement de la douleur chez des patients fibromyalgiques a rapporté qu'une sous population de ces patients ont connu un soulagement considérable de la douleur (diminution de la perception de la douleur) avec 10 et 15 mg/jour de Δ9-THC mais aucun changement n'a été observé en ce qui concerne la poussée réflexe d'axoneNote de bas de page 260. L'allodynie évoquée par le toucher et l'hyperalgésie induite par piqûre n'ont pas été affectées de façon significative par le Δ9-THC. Des sujets ayant terminé un cycle de traitement de trois mois (15 mg/jour de Δ9-THC) ont signalé une réduction de la douleur > 50 %Note de bas de page 260. L'étude a néanmoins connu une faible puissance en raison du taux d'abandon élevé par les patients à cause des effets secondaires intolérables du traitement. Une étude multicentrique rétrospective auprès de patients souffrants de fibromyalgie à qui l'on avait prescrit une dose quotidienne moyenne de 7,5 mg de Δ9-THC sous une période de traitement de sept mois en moyenne, a rapporté une baisse significative du score de la douleur et de la dépression, et une réduction significative de la prise concomitante des médicaments antidouleurs tels que les opioïdes, les antidépressifs, les anticonvulsivants et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens suite au traitement avec le Δ9-THCNote de bas de page 261. Il est important de noter que l'étude a connu un nombre considérable de lacunes (méthode de collecte de données, critères de sélection hétérogènes de patients, et un taux élevé d'abandon par les sujets) et ainsi donc, les résultats devraient être interprétés avec précaution.

Nabilone

Un essai randomisé du nabilone (1 mg b.i.d.) mené à double insu et contrôlé avec placebo pour le traitement de la fibromyalgie a relevé des améliorations statistiquement importantes aussi bien dans une mesure subjective de soulagement de la douleur et de l'anxiété que dans les scores du questionnaire d'impact de la fibromyalgie, après quatre semaines de traitementNote de bas de page 353. Toutefois, aucun changement significatif n'a été constaté quant au nombre des points de fibromyalgie ou du seuil de la douleur des points de la fibromyalgie (remarque : le recours aux « points de fibromyalgie » comme critère de diagnostic de la fibromyalgie ne constitue plus une exigence absolue)Note de bas de page 546. Les patients prenaient en même temps des antidouleurs tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les opioïdes, et les antidépressifs et les myorelaxants. Le nabilone n'a pas eu de bienfait durable chez les sujets à l'arrêt du traitement. Une étude randomisée de deux semaines menée par permutation, à double insu et contre témoin actif auprès de 29 patients souffrant de fibromyalgie a rapporté que le nabilone (0,5 à 1,0 mg avant le coucher) a amélioré le sommeil chez cette population de patientsNote de bas de page 354.

Les Lignes directrices canadiennes pour le diagnostic et la prise en charge du syndrome de fibromyalgie récemment publiées (approuvées par la Société canadienne pour le traitement de la douleur et la Société canadienne de rhumatologie) indiquent qu'en ce qui a trait au traitement éventuel, l'essai du cannabinoïde pharmacologique sur ordonnance pourrait être envisagé chez un fibromyalgique, en particulier dans le réglage du trouble de sommeil important (cette recommandation s'est fondée sur la preuve de Niveau 3, Grade C)Note de bas de page 506. Pour des renseignements supplémentaires relatifs à l'usage du cannabis et des cannabinoïdes pour soulager les troubles ou les perturbations du sommeil, veuillez consulter la section 4.8.5.2.

4.7.4 Ostéoporose

L'ostéoporose est une maladie marquée par une diminution de la densité minérale osseuse et un risque accru de fractures de fragilitéNote de bas de page 547. Elle se manifeste lorsque le cycle de remodelage osseux est perturbé, entraînant une diminution nette du dépôt osseux et une augmentation nette de la résorption osseuseNote de bas de page 548. Bien que des données de plus en plus importantes attribuent un rôle du système endocannabinoïde dans l'homéostasie osseuse, le rôle des cannabinoïdes dans le traitement de l'ostéoporose n'a été examiné qu'au plan préclinique et l'information reste imprécise en raison des résultats complexes et contradictoires entre les diverses études précliniques.

Études précliniques

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 ont été détectés dans les ostéoblastes et les ostéoclastes des souris, quoique le CB1 s'exprime à de très faibles niveaux par rapport au CB2Note de bas de page 18,Note de bas de page 549,Note de bas de page 550. En fait, il semble que les récepteurs CB1 s'expriment plus abondamment dans les terminaisons nerveuses sympathiques du muscle squelettique à proximité immédiate des ostéoblastesNote de bas de page 551. Outre ces récepteurs, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et l'anandamide ont été détecté dans l'os trabéculaire de la souris et dans des cultures d'ostéoblastes des souris et des cultures d'ostéoclastes humainesNote de bas de page 550,Note de bas de page 552,Note de bas de page 553. Prises ensemble, ces conclusions suggèrent l'existence d'un système endocannabinoïde fonctionnel dans les os.

Le rôle du système endocannabinoïde dans la physiologie osseuse a fait l'objet d'une étude à l'aide de souris portant des suppressions génétiques des gènes des récepteurs CB1 (CNR1) ou CB2 (CNR2). Des phénotypes squelettiques des souris « knock-out » CB1 semblent varier en fonction de la stratégie de ciblage du gène utilisée, de la souche de souris, du sexe, des points temporels auxquels les phénotypes ont fait l'objet d'étude ainsi que des différentes méthodologies expérimentales auxquelles l'on a fait recours pour mesurer la densité osseuseNote de bas de page 18. Chez une souche de souris présentant une carence en CB1, de jeunes souris femelles avaient des os trabéculaires normaux avec une légère expansion corticale, tandis que de jeunes souris mâles avaient une masse osseuse élevéeNote de bas de page 549,Note de bas de page 551. La perte de la fonction du récepteur CB1 a été associée à la protection contre la perte osseuse induite par ovariectomieNote de bas de page 549. De plus, l'antagonisme des récepteurs CB1 et CB2 a prévenu la perte osseuse induite par ovariectomie in vivoNote de bas de page 549. Une étude ultérieure par le même groupe a rapporté que les souris « knock-out » CB1 avaient un pic de la masse osseuse accru, mais elles ont par la suite développé l'ostéoporose liée à l'âgeNote de bas de page 547. L'augmentation du pic de la masse osseuse a été attribuée à une baisse de la formation et de l'activité des ostéoclastes avec préservation de l'activité des ostéoblastes. En revanche, la perte osseuse chez les souris mutantes semble avoir due à une formation et une accumulation préférentielles des adipocytes aux dépens d'ostéoblastes dans l'espace de moelle osseuse ainsi qu'à une décroissance de la formation osseuseNote de bas de page 547. Contrairement à ces études, une autre étude ayant eu recours à une stratégie différente de ciblage de gêne et à une autre souche de souris a rapporté que tant les souris « knock-out » CB1, mâles et femelles, ont connu de faibles densités osseuses, une augmentation du nombre des ostéoclastes et une baisse du taux de la formation osseuseNote de bas de page 551. Les effets de l'ovariectomie chez cette lignée de souris n'ont pas fait l'objet d'étude, très probablement parce que la masse osseuse initiale était trop faible pour permettre de bien mesurer les différences entre les souris soumises à l'ovariectomie et à des contrôles.

Les phénotypes squelettiques des souris « knock-out » en récepteur CB2 ont aussi fait l'objet d'étude. Ofek a rapporté que les souris déficientes en CB2 ont présenté un faible phénotype de la densité osseuse ainsi qu'une perte d'os trabéculaire liée à l'âgeNote de bas de page 554. Ces déficits ont été liés à l'augmentation des nombres de précurseurs d'ostéoclastes et à la diminution des nombres de précurseurs d'ostéoblastesNote de bas de page 554. De plus, l'on a rapporté qu'un agoniste des récepteurs CB2 sélectif a augmenté la prolifération et l'activité des ostéoblastes et a diminué la formation in vitro des cellules semblables à celles des ostéoclastes et que l'administration de cet agoniste a atténué la perte osseuse induite par ovariectomie in vivoNote de bas de page 554. Bien qu'une étude plus récente ait rapporté avoir constaté une perte osseuse liée à l'âge, elle n'a pas réussi à déceler des différences significatives des pics de la masse osseuse entre les souris de type sauvage et les souris « knock-out »Note de bas de page 555. De plus et contrairement à l'étude menée par OfekNote de bas de page 554 une stimulation sélective du récepteur CB2 a été associée à une augmentation de la différenciation et de la fonction ostéoblastiques plutôt qu'à une prolifération. Une autre étude n'a pas rapporté de différences des pics de la masse osseuse entre les souris « knock-out » en récepteur CB2 et les souris de type sauvage dans des conditions normalesNote de bas de page 556. La perte osseuse liée à l'âge n'a pas été mesurée dans cette étude. L'ablation génique du récepteur CB2 semblait protéger contre la perte osseuse induite par ovariectomie, un effet imité par l'administration de l'antagoniste sélectif des récepteurs CB2Note de bas de page 556. Inversement, les résultats des études in vitro portent à croire que l'antagoniste sélectif des récepteurs CB2 a de façon significative accru la formation et la taille des ostéoclastesNote de bas de page 556. Il serait peut-être utile de noter ici que des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) et ses halotypes se trouvant dans la région codante du gène du récepteur CB2 ont aussi été associés à l'ostéoporose chez les humainsNote de bas de page 557,Note de bas de page 558,Note de bas de page 559.

Une étude préclinique chez les rats évaluant l'incidence de la fumée du cannabis sur la guérison des os autour d'implants en titane a rapporté qu'une exposition chronique à la fumée du cannabis a réduit la guérison des os spongieux autour des implants en réduisant le remplissage des os et le contact entre l'os et l'implant dans le filetage de l'implantNote de bas de page 263. Aucun effet de ce genre n'a été observé pour l'os corticalNote de bas de page 263.

4.8 Autres maladies et symptômes

4.8.1 Troubles du mouvement

Les composantes individuelles du système endocannabinoïde sont particulièrement abondantes dans les zones du cerveau qui contrôlent le mouvement, comme les noyaux gris centrauxNote de bas de page 560. Les effets moteurs surviennent habituellement comme conséquence des changements de l'activité du système endocannabinoïde, et l'activation des récepteurs CB1 entraînant habituellement l'inhibition du mouvementNote de bas de page 560. De nombreuses études ont indiqué des changements des niveaux et de l'activité des récepteurs CB1 dans les maladies motrices comme la maladie de Parkinson et de HuntingtonNote de bas de page 561,Note de bas de page 562,Note de bas de page 563,Note de bas de page 564, et les résultats de ces études suggèrent un rôle du système endocannabinoïde dans leur physiopathologie et celle d'autres maladies neurologiques.

4.8.1.1 Dystonie
Données précliniques

Une étude préclinique menée chez un modèle de hamster de dystonie primaire généralisée a rapporté une diminution dose-dépendante de la gravité de la maladie avec l'administration de l'agoniste des récepteurs cannabinoïdes synthétiques CB1 et CB2, le WIN 55,212-2Note de bas de page 565. Toutefois, des doses anti-dystoniques de l'agoniste, ont été associées à de sévères effets secondaires notamment la dépression de l'activité locomotrice spontanée et la catalepsie. De plus, cet agoniste de récepteur CB a accru les effets anti-dystoniques du diazépamNote de bas de page 565. Une étude de suivi effectuée par le même groupe a confirmé l'efficacité anti-dystonique du WIN 55,212-2 et a aussi démontré que le cannabidiol avait retardé la progression de la dystonie, mais seulement à une très forte doseNote de bas de page 566. Une étude préclinique de la dystonique aiguë induite par les antipsychotiques et la dyskinésie tardive chez les singes ont démontré que la dyskinésie buccale mais pas la dystonie avait été réduite en fonction de la dose par l'agoniste de récepteur CB1 synthétique, le CP 55,940 Note de bas de page 567.

Données cliniques

Bien que des rapports anecdotiques suggèrent que le cannabis pourrait soulager les symptômes associés à la dystonie chez les humaineNote de bas de page 568, aucune étude clinique bien contrôlée du traitement de la dystonie par le cannabis n'a été publiée. Un essai à dose unique de 5 mg de Δ9-THC, contrôlé avec placebo et administré à un musicien atteint de dystonie focale (« dystonie du musicien ») a rapporté une amélioration du contrôle moteur à la main atteinte du sujet, avec la fatigue et les troubles de concentration cités comme étant les effets secondaires associés à l'usage de Δ9-THCNote de bas de page 569. Les effets thérapeutiques ont persisté jusqu'à 2 heures après la prise avec un retour progressif à des valeurs initiales après 5 heuresNote de bas de page 569. Un essai pilote ouvert de six semaines auprès de cinq patients prenant 100 à 600 mg par jour du cannabidiol a rapporté des améliorations modestes liées aux doses chez tous les sujets de l'étude, mais aussi l'aggravation des tremblements et de l'hypokinésie chez deux patients ayant en parallèle la maladie de ParkinsonNote de bas de page 570. Les résultats d'une étude randomisée menée à double insu et contrôlée avec placebo auprès de 15 patients prenant une dose unique de 0,03 mg/kg du nabilone et ne prenant pas d'autres médicaments antidystoniques n'ont montré aucune réduction significative de la dystonieNote de bas de page 571.

4.8.1.2 Maladie de Huntington
Données précliniques et expérimentales chez l'humain

Les résultats d'études effectuées chez les modèles animaux de la maladie Huntington (MH) ainsi que des études effectuées post-mortem sur des patients atteints de la MH suggèrent que les récepteurs CB1 présentent dans le cerveau, surtout ceux qui se trouvent au niveau des noyaux gris centraux sont régulés à la baisse et désensibilisés ou les deux à la suite de l'expression de la protéine mutante huntingtine, et que cela se manifeste au tout début de la maladie, et avant l'apparition de symptômes cliniques patentsNote de bas de page 561,Note de bas de page 572,Note de bas de page 573,Note de bas de page 574,Note de bas de page 575,Note de bas de page 576,Note de bas de page 577,Note de bas de page 578,Note de bas de page 579,Note de bas de page 580,Note de bas de page 581. Une étude in vivo récente par tomographie à émission de positrons menée auprès des patients atteints de la MH corrobore ces conclusions, démontrant d'importantes baisses de la disponibilité du récepteur CB1 partout dans la substance grise du cerveau, du cervelet et du tronc cérébral des patients atteints de la MH, même au stade précoce de la maladieNote de bas de page 582. D'autres études précliniques et post mortem chez les patients atteints de la MH indiquent que la diminution des niveaux du récepteur CB1 semble s'accompagner par une croissance des niveaux du récepteur CB2 dans les cellules gliales, les astrocytes et dans les cellules gliales réactivesNote de bas de page 577,Note de bas de page 583. Ainsi donc, une quantité significative de données précliniques et d'autres données cliniques restreintes suggèrent que des changements dans le système endocannabinoïde sont étroitement liés à la physiopathologie de la MHNote de bas de page 577,Note de bas de page 580,Note de bas de page 581,Note de bas de page 582.

Une étude préclinique chez un modèle de la souris de la MH n'a pas rapporté d'effets bénéfiques du Δ9-THC (10 mg/kg/jour)Note de bas de page 584, tandis qu'une autre étude a rapporté que le Δ9-THC (2 mg/kg/jour) a été associé à une baisse de la pathologie et à une apparition retardée de symptômes semblables à ceux de la MH comparativement aux souris non traitées souffrant de la MHNote de bas de page 579.

Données cliniques

En ce qui concerne les études cliniques, un essai randomisé mené par permutation et à double insu et contrôlé avec placebo auprès de 15 patients souffrant de la MH prenant 10 mg/kg/jour de cannabidiol par voie orale n'a pas rapporté d'améliorations des symptômes associés à la MHNote de bas de page 585. Une étude pilote par permutation, randomisée, à double insu et contrôlée indique peu d'effets bénéfiques, sinon aucun, du nabilone par rapport au placebo chez les patients atteints de la MHNote de bas de page 586. Toutefois, le nabilone a été bien toléré dans cette population de patients et n'a pas semblé exacerber la chorée ou la psychose associée à la MH, bien que certains effets indésirables tels que la somnolence et le manque de mémoire aient été observés. Les patients prenaient en même temps d'autres médicaments contre la MH. Les résultats d'études de cas à patient unique sont contrastés. Dans une étude, 1,5 mg de nabilone a augmenté les mouvements choréiquesNote de bas de page 587, alors que dans une autre, le médicament a amélioré l'humeur et a diminué la chorée chez un patient qui avait fumé du cannabis puis a poursuivi avec 1 mg de nabilone deux fois par jourNote de bas de page 588.

4.8.1.3 Maladie de Parkinson

Les ligands endocannabinoïdes, leurs enzymes de synthèse et de dégradation et les récepteurs activés par les cannabinoïdes sont très abondants dans les noyaux gris centraux, les structures cérébrales les plus touchées par la maladie de Parkinson (MP)Note de bas de page 560. L'on a rapporté que les patients ayant récemment reçu un diagnostic de la MP et ceux chez qui l'élimination du médicament de la MP était en cours, avaient plus que le double du niveau de l'anandamide dans leur liquide céphalo-rachidien comparativement aux témoins, et ces résultats correspondent à ceux constatés chez les modèles animaux de la MP où la perte des cellules dopaminergique s'accompagne d'une augmentation des niveaux d'anandamideNote de bas de page 589. Chez les modèles animaux de la MP, les taux des récepteurs CB1 semblent se réguler à la baisse au tout début des phases pré symptomatiques de la maladie, mais ils sont suivis d'une augmentation de la densité et la fonction du récepteur CB1, de même qu'une élévation des niveaux d'endocannabinoïdes aux stades intermédiaires et avancés de la maladieNote de bas de page 590,Note de bas de page 591. Mises ensemble, ces études suggèrent un lien complexe entre la physiopathologie de la MP et des changements dans le système endocannabinoïde.

Les résultats issus des études animales suggèrent que les agonistes de récepteur cannabinoïde induisent l'hypokinésie et par conséquent, seraient peu souhaitables comme traitement de première ligne contre la MPNote de bas de page 560,Note de bas de page 592. D'autre part, l'hypokinésie induite par les cannabinoïdes pourrait servir à atténuer la dyskinésie observée chez les patients atteints de la MP et suivant un traitement au levodopa à long termeNote de bas de page 592. Les cannabinoïdes ayant des propriétés mixtes d'antagonistes du récepteur CB1 et agonistes du récepteur CB2 ainsi que des effets antioxydants (tel que le THCV) pourraient avoir du potentiel thérapeutique, mais il faudrait des recherches beaucoup plus approfondies afin de déterminer l'applicabilité chez les humains des effets bénéfiques du THCV constatés chez les modèles animaux de la MPNote de bas de page 593.

Données cliniques

Les résultats des essais cliniques qui examinent le rôle des cannabinoïdes (le cannabis, le nabilone et l'extrait de cannabis normalisé par voie orale) dans le traitement contre la MP sont contrastés. Dans une étude avec cinq patients souffrant de la MP idiopathique, l'on n'a pas observé d'amélioration des tremblements après avoir fumé du cannabis (une cigarette de 1 g contenant 2,9 % de Δ9-THC, 29 mg de Δ9-THC total disponible), alors que tous les sujets ont bénéficié de l'administration de levodopa et d'apomorphineNote de bas de page 594. Un petit essai clinique randomisé sur le cannabinoïde synthétique nabilone (0,03 mg/kg) chez sept patients atteints de la MP a conclu que le traitement a réduit la dyskinésie induite par le levodopaNote de bas de page 595. En revanche, une étude randomisée menée à double insu par permutation d'une durée de quatre semaines a démontré que l'extrait de cannabis par voie orale (2,5 mg de Δ9-THC et 1,25 mg de cannabidiol par capsule, deux fois par jour; dose quotidienne maximale de 0,25 mg/kg de Δ9-THC) n'avait produit aucune action pro-parkinsonienne ou anti-parkinsonienneNote de bas de page 596.

4.8.1.4 Syndrome de Gilles de la Tourette

Des rapports anecdotiques et de cas suggèrent une amélioration des symptômes associés au syndrome de Gilles de la Tourette (SGT) avec le cannabis fuméNote de bas de page 597,Note de bas de page 598. Un essai par permutation randomisé, à double insu et contrôlé avec placebo d'une durée de deux jours, comportant une seule dose par voie orale de Δ9-THC (5, 7,5 ou 10 mg) chez 12 patients adultes atteints de SGT a indiqué une amélioration liée à la concentration plasmatique du contrôle des tics moteurs et vocaux ainsi que du comportement obsessif-compulsif, et sans effets secondaires graves, bien que de légers effets indésirables passagers (p.ex. céphalée, nausées, ataxie, fatigue et anxiété) ont été notés chez cinq patientsNote de bas de page 599. Contrairement aux consommateurs de cannabis sains, ni une dose de 5 mg ni de 10 mg de Δ9-THC n'a causé de déficience cognitive chez les patients atteints du syndrome de Gilles de la TouretteNote de bas de page 599. Cette étude a été suivie d'un essai de suivi contrôlé avec placebo, à double insu et randomisé de six semaines par le même groupe de recherche. Les auteurs ont signalé une différence statistiquement significative dans la réduction des tics, comparativement au placebo chez certains patients et aucun effet nuisible sur la performance neuropsychologique pendant ou après le traitement consistant en des doses de 10 mg de Δ9-THCNote de bas de page 600. Les principales lacunes de ces trois études cliniques sont leur mince échantillon et leur durée relativement courte.

Une revue de l'efficacité et de l'innocuité des cannabinoïdes dans le traitement des tics, du comportement obsessif-compulsif et de la sensation prémonitoire, effectuée récemment par le Centre de collaboration Cochrane chez les patients atteints du SGT a conclu qu'il n'existe pas suffisamment de données permettant d'appuyer l'usage de cannabinoïdes dans le traitement des tics et du comportement obsessif-compulsif chez les personnes atteintes du SGTNote de bas de page 601.

4.8.2 Glaucome

Le glaucome est une maladie multifactorielle caractérisée par la dégénérescence progressive du nerf optique et la nécrose des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), menant par conséquent vers une cécité irréversibleNote de bas de page 602. Une pression intraoculaire (PIO) élevée participe à la physiopathologie du glaucome; toutefois, un apport sanguin inadéquat vers le nerf optique, des dommages oxydants et une apoptose des CGR sont autant de facteurs qui contribuent à la maladieNote de bas de page 265,Note de bas de page 602,Note de bas de page 603,Note de bas de page 604. Un système endocannabinoïde existe dans bon nombre de tissus oculaires et des études post-mortem ont décelé une diminution des taux d'endocannabinoïdes dans ces tissus prélevés chez des patients atteints de glaucomeNote de bas de page 605.

Une administration oculaire (et systémique) de cannabinoïdes diminue généralement la PIO jusqu'à 30 % (voirNote de bas de page 265 pour une liste des lectures de référence complète). La façon dont les cannabinoïdes réduisent la PIO demeure obscure, mais plusieurs mécanismes possibles ont été proposés, y compris la réduction de la tension capillaire, une diminution de la production de l'humeur aqueuse et une amélioration du débit uvéoscléral de l'humeur aqueuse et de sa circulationNote de bas de page 606,Note de bas de page 607,Note de bas de page 608,Note de bas de page 609,Note de bas de page 610.

Une étude pilote bien contrôlée auprès de six patients atteints de l'hypertension oculaire ou de glaucome primaire à angle ouvert au stade précoce a indiqué que les doses sublinguales de 5 mg de Δ9-THC (administrées au moyen d'un spray oromucosal) réduisaient temporairement mais de façon significative la PIO, 2 h après administration Note de bas de page 264. Une dose unique sublinguale de 20 mg de cannabidiol (CBD) contenant ~ 1 mg Δ9-THC n'avait aucun effet, alors qu'une seule dose sublinguale de 40 mg de cannabidiol (CBD) (contenant ~ 2 mg de Δ9-THC) a entraîné une hausse significative passagère de la PIO après administrationNote de bas de page 264. Une étude clinique non randomisée, non masquée et non contrôlée a rapporté une certaine amélioration de la PIO après ingestion par voie orale du Δ9-THC (2,5 ou 5 mg q.i.d. pour un maximum de 20 mg/jour; durée du traitement : 3 à 36 semaines) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert au stade final résistant aux médicaments et aux interventions chirurgicalesNote de bas de page 611. Certains patients avaient tendance à développer une tolérance aux effets de la diminution de la pression intraoculaire du Δ9-THC et près de la moitié d'entre eux ont interrompu le traitement pour cause de toxicité associée au Δ9-THC (p. ex. les étourdissements l'assèchement de la bouche, la somnolence, la dépression, la confusion)Note de bas de page 611. Mis à part le fait de diminuer la PIO, les cannabinoïdes, tels que le Δ9-THC et le CBD, peuvent aussi avoir des effets neuroprotecteurs pouvant être utiles dans la gestion du glaucomeNote de bas de page 265,Note de bas de page 612,Note de bas de page 613,Note de bas de page 614,Note de bas de page 615,Note de bas de page 616,Note de bas de page 617,Note de bas de page 618,Note de bas de page 619,Note de bas de page 620,Note de bas de page 621. Les résultats d'une enquête effectuée auprès de 1 516 patients atteints de glaucome dans des cliniques de glaucome tertiaires à Toronto et à Montréal ont laissé entendre qu'environ 13 % de ces patients avaient déclaré avoir eu recours aux médecines complémentaires et alternatives pour traiter le glaucome et de ces patients, 2,3 % ont déclaré avoir utilisé le cannabis pour traiter leur glaucome Note de bas de page 622.

En conclusion, quoique l'on ait démontré que fumer ou ingérer du cannabis entraîne une réduction de la PIO Note de bas de page 623,Note de bas de page 624,Note de bas de page 625, le traitement à base de cannabinoïdes semble limité en raison de l'action des cannabinoïdes de courte durée (de 3 à 4 heures) et des effets physiques et psychotropiques non désirés.

4.8.3 Asthme

Il existe des données historiques et anecdotiques sur le cannabis comme traitement de l'asthmeNote de bas de page 626. En ce qui concerne les données précliniques, il y a des données qui attribuent un rôle du système endocannabinoïde dans la régulation du tonus musculaire lisse bronchiqueNote de bas de page 627 et des études chez l'animal employant des cannabinoïdes classiques ou synthétiques suggèrent un rôle prometteur des composantes à base de cannabinoïdes dans le traitement de l'asthmeNote de bas de page 628,Note de bas de page 629,Note de bas de page 630.

Des études cliniques antérieures ont démontré une diminution importante des résistances aériennes et une augmentation de la conductance aérienne spécifique chez les consommateurs réguliers et sains de cannabis, peu après en avoir fuméNote de bas de page 631,Note de bas de page 632, et cet effet a été largement attribué aux propriétés bronchodilatatoires du Δ9-THC Note de bas de page 633. Toutefois, pour les asthmatiques, les avantages de fumer du cannabis ont de fortes chances d'être minimes. Alors que fumer du cannabis semble diminuer les bronchospasmes, augmenter la bronchodilatation et améliorer de façon modeste les fonctions respiratoires chez certains asthmatiques à court termeNote de bas de page 634,Note de bas de page 635,Note de bas de page 636, la fumée de cannabis contient des gaz et des particules nocifs qui irritent et endommage l'appareil respiratoireNote de bas de page 633; par conséquent, elle ne constitue pas une thérapie viable à long terme contre l'asthme. Néanmoins, d'autres véhicules du Δ9-THC, par aérosol ou par administration orale ont aussi été étudiés. Des doses de 100 et 200 µg de Δ9-THC en aérosol ont augmenté de façon significative les fonctions ventilatoires chez les asthmatiques et étaient généralement bien tolérésNote de bas de page 637,Note de bas de page 638. Dans une autre étude, de 5 à 20 mg de Δ9-THC en aérosol a rapidement augmenté la conductance aérienne de façon efficace chez les sujets sains, mais a causé soit une bronchodilatation ou une bronchoconstriction chez les asthmatiquesNote de bas de page 639. L'administration par voie orale de 10 mg de Δ9-THC ou de 2 mg de nabilone n'ont pas produit de bronchodilatation d'importance clinique chez les patients ayant une obstruction des voies respiratoires réversibleNote de bas de page 626,Note de bas de page 640,Note de bas de page 641.

4.8.4 Hypertension

Les récepteurs CB1 sont exprimés sur divers tissus périphériques, y compris le cœur et le système vasculaire, et les agonistes cannabinoïdes et les endocannabinoïdes diminuent la tension artérielle et la contractilité cardiaque (examiné enNote de bas de page 642). Très peu d'études existent sur les effets du cannabis et des cannabinoïdes sur l'hypertension. Dans une étude antérieure, l'inhalation de fumée de cannabis à teneur de 2,8 % de Δ9-THC a causé une plus grande diminution de la tension artérielle qui a duré plus longtemps chez les sujets hypertendus, comparativement aux normotensifsNote de bas de page 643. Dans un exposé de cas, une femme souffrant d'hypertension intracrânienne idiopathique de longue durée a signalé une amélioration de ses symptômes après avoir fumé du cannabis ou après avoir subi un traitement au dronabinol (d'abord 10 mg b.i.d au départ, puis 5 mg b.i.d.).

Il n'existe pas de rapport faisant état de l'usage des cannabinoïdes à de faibles doses comme traitement supplémentaire de l'hypertension.

4.8.5 Troubles psychiatriques

Il existe des affirmations anecdotiques, et dans certains cas, historiques relatives aux effets bénéfiques du cannabis et des cannabinoïdes dans le traitement de divers troubles psychiatriques, dont l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil et les symptômes de sevrage associés à l'abus de drogues et la toxicomanie. La section suivante porte sur les informations recueillies dans des publications scientifiques et médicales au sujet de l'usage de cannabis et des cannabinoïdes dans le traitement des troubles psychiatriques.

4.8.5.1 Anxiété et troubles dépressifs

Les consommateurs de cannabis à long terme déclarent une diminution de l'anxiété, une amélioration de la relaxation et du soulagement de la tensionNote de bas de page 147. Une enquête auprès de plus 4 400 répondants a suggéré que ceux qui consommaient le cannabis quotidiennement ou hebdomadairement a révélé une diminution de l'humeur dépressive et une augmentation d'effet positif par rapport à ceux qui n'en avaient jamais consommé Note de bas de page 644. Toutefois, l'étude a connu quelques inconvénients graves et devrait donc s'interpréter en gardant cela à l'esprit.

Des données précliniques et cliniques indiquent des rôles majeurs du système encannabinoïde à l'anxiété et à la dépression. Les résultats issus des études animales suggèrent que de faibles doses d'agonistes du récepteur CB1 améliorent le comportement lié à l'anxiété et augmentent les réponses liées aux antidépresseurs Note de bas de page 645,Note de bas de page 646. Les agonistes du récepteur CB1 semblent améliorer la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique au niveau central similaire aux actions des antidépresseursNote de bas de page 647,Note de bas de page 648. D'autre part, un haut niveau de stimulation du récepteur CB1 ou l'administration des antagonistes du récepteur CB1 annule cette réponse et peut aussi déclencher la dépressionNote de bas de page 155,Note de bas de page 647,Note de bas de page 649,Note de bas de page 650. La suppression de l'envoi de signaux par les endocannabinoïdes est suffisante pour provoquer un état semblable à celui de la dépression aussi bien chez les animaux que chez les humains (examiné enNote de bas de page 651). En outre, les concentrations basales sériques de l'anandamide et du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) se sont révélés être considérablement réduites chez les femmes ayant des troubles dépressifs majeursNote de bas de page 652. Ces conclusions portent à croire que des endocannabinoïdes toniques jouent un rôle de régulateur d'humeur important.

Données cliniques pour le cannabis et le THC

Même si l'utilisation régulière de cannabis ou de médicaments cannabinoïdes d'ordonnance pour traiter l'anxiété ou le trouble dépressif devrait être considérée avec prudence, et surtout être déconseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles psychotiques (consulter la section 7.7.3.3), des données cliniques limitées indiquent que ces produits pourraient présenter des avenues thérapeutiques de rechange chez les patients qui souffrent d'anxiété ou de trouble dépressif qui accompagne certaines maladies chroniques. Par exemple, lors d'une étude auprès de patients séropositifs qui déclaraient utiliser du cannabis pour gérer leurs symptômes, 93 % affirmaient une amélioration de leur anxiété, et 86 % affirmaient une amélioration de leur trouble dépressifNote de bas de page 653. Il est important de noter que 47 % des personnes interrogées rapportaient une détérioration de leur mémoire. Lors d'une autre étude réalisée auprès de fumeurs de cannabis séropositifs, une dose élevée de dronabinol (5 mg q.i.d. pour une dose quotidienne totale de 20 mg pendant deux jours, suivis de 10 mg q.i.d. pour une dose quotidienne totale de 40 mg pendant 14 jours) était associée à une augmentation des auto-déclarations « d'affect positif » (sensation de « contentement »), mais aucun changement n'a été observé dans les mesures d'anxiété ou « d'affect négatif »)Note de bas de page 193. La posologie utilisée dans le cadre de cette étude était huit fois plus grande que la dose de départ recommandée pour stimuler l'appétit (c.-à-d. 2,5 mg, b.i.d.) et deux fois plus grande que la dose quotidienne maximale recommandée. On a aussi rapporté une amélioration de l'humeur à titre d'effet bénéfique de la consommation de cannabis chez les patients qui souffraient de sclérose en plaquesNote de bas de page 654. On a aussi relevé des améliorations de l'anxiété ou du trouble dépressif lors d'une étude auprès de patients souffrant de douleur neuropathique chronique et qui avaient fumé du cannabisNote de bas de page 172. Il peut être intéressant de noter ici que le rimonabant, un antagoniste du récepteur CB1 commercialisé au départ en tant que médicament anti-obésité, a été retiré du marché parce que son utilisation était associée à une incidence importante d'anxiété, de trouble dépressif et de suicide, ce qui souligne le rôle du récepteur CB1 dans la régulation de l'humeurNote de bas de page 650,Note de bas de page 655.

Cannabidiol

De plus en plus de données probantes laissent entendre que le cannabidiol (CBD) joue un rôle dans la baisse de l'anxiété, bien que le degré auquel le CBD (aux concentrations retrouvées couramment dans le cannabis) est capable de réaliser cet effet demeure incertainNote de bas de page 181,Note de bas de page 656. Les études précliniques ont démontré que le CBD et les dérivés de CBD faisaient diminuer le comportement semblable à l'anxiété dans un modèle d'anxiété chez le ratNote de bas de page 657. Une première étude clinique démontrait que le CBD (1 mg/kg) atténuait, mais ne bloquait pas complètement les effets anxiogènes du THC (0,5 mg/kg) chez huit volontaires en santé avec des antécédents d'utilisation de marihuanaNote de bas de page 97. Une étude clinique transversale à double insu démontrait qu'une dose unique de CBD (400 mg) faisait grandement baisser l'anxiété d'anticipation, mais augmentait la sédation mentale, même si on jugeait les résultats comme étant préliminaires et que l'on a suggéré d'effectuer des études de suiviNote de bas de page 658. Les études d'imagerie cérébrale réalisée par tomographie par émission monophotonique (SPECT) ont révélé que contrairement au placebo, le CBD baissait le débit sanguin régional cérébral dans les parties corticales limbiques et paralimbiques, des régions concernées dans la physiopathologie de l'anxiétéNote de bas de page 658. De plus, une étude randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a démontré que 600 mg de CBD atténuait l'activité cérébrale (réaction liée au niveau d'oxygénation sanguine) dans ces régions corticales en réaction aux stimuli anxiogènesNote de bas de page 104. À l'opposé, 10 mg de Δ9-THC augmentait l'anxiété aux valeurs de bases ou en réaction aux stimuli anxiogènes, mais les régions cérébrales touchées par le Δ9-THC différaient de celles touchées par le CBDNote de bas de page 104. Une étude clinique plus récente contrôlée par placebo, randomisée et à double insu démontrait qu'une dose de 600 mg de CBD administrée par voie orale était associée à une diminution importante de l'anxiété, du déficit cognitif et de l'inconfort chez les patients atteints de trouble généralisé d'anxiété sociale qui avaient été soumis à un test de discours public simuléNote de bas de page 659. Les auteurs avertissent que l'étude était de nature préliminaire, et que des études plus grandes et bien contrôlées supplémentaires sont nécessaires pour appuyer cet effet. Bien que le mécanisme précis par lequel le CBD exerce ses effets anxiolytiques ne soit pas bien établi, il peut agir soit en faisant diminuer le débit sanguin des régions cérébrales associées au traitement de l'anxiété ou des stimuli axés sur la peur (comme mentionné ci-dessus), soit possiblement en modulant la neurotransmission sérotonergique Note de bas de page 660,Note de bas de page 661.

4.8.5.2 Troubles du sommeil
Données précliniques

Il existe certaines données probantes laissant entendre que le système endocannabinoïde joue un rôle dans le sommeil. Les sujets privés de sommeil pendant 24 h présentaient des concentrations plus élevées d'oléoyléthanolamide (OEA), un analogue naturel de l'anandamide, dans leur liquide céphalorachidien, mais non dans le sérum, alors que les concentrations d'anandamide étaient inchangéesNote de bas de page 662. Chez le rat, l'administration aiguë et sous-chronique d'anandamide entraîne le sommeilNote de bas de page 663. On sait que le cannabis et le Δ9-THC ont un grand nombre d'effets sur le sommeil. En général, il semble que ces substances baissent la latence du sommeil, et soient associées à une facilité accrue à s'endormir, mais ils diminuent de manière constante le sommeil paradoxal et la latence REM (examiné enNote de bas de page 161). De plus, en raison de la longue demi-vie du THC, les effets sédatifs persistent habituellement jusqu'à la journée suivant l'administration des cannabinoïdesNote de bas de page 161.

Données cliniques

De nombreuses études cliniques indiquent un rôle possiblement bénéfique pour le cannabis fumé ou les cannabinoïdes d'ordonnance (dronabinol, nabilone, nabiximols) dans le traitement des difficultés ou des perturbations du sommeil associées à la douleur chronique (douleur liée au cancer, douleur chronique non liée au cancer, neuropathie diabétique périphérique), à l'anorexie-cachexie associée au VIH, à la sclérose en plaques, à la sclérose latérale amyotrophique, au traumatisme médullaire, à la polyarthrite rhumatoïde, à la fibromyalgie, à la maladie intestinale inflammatoire, à la dysfonction de la vessie associée à la sclérose en plaques, à l'état de stress post-traumatique, ainsi qu'aux variations chimiosensorielles et à l'anorexie-cachexie associées au cancer avancéNote de bas de page 157,Note de bas de page 158,Note de bas de page 165,Note de bas de page 166,Note de bas de page 167,Note de bas de page 172,Note de bas de page 193,Note de bas de page 259,Note de bas de page 348,Note de bas de page 354,Note de bas de page 362,Note de bas de page 364,Note de bas de page 378,Note de bas de page 432,Note de bas de page 438,Note de bas de page 443,Note de bas de page 448,Note de bas de page 449,Note de bas de page 494,Note de bas de page 506. Dans la plupart de ces études, l'effet sur le sommeil était mesuré en tant que résultat secondaire. Bien qu'on les présente dans les sections qui s'y rapportent ailleurs dans le texte, de brefs sommaires de ces études sont présentés ci-dessous.

Dronabinol

Une étude pilote transversale, à double insu, randomisée d'une durée de quatre semaines auprès de 19 patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) à qui l'on administrait de 2,5 à 10 mg de dronabinol par jour a déclaré observer des améliorations de leur sommeilNote de bas de page 443. Deux études ont déclaré que le dronabinol (20 à 40 mg de Δ9-THC par jour en tout) et le cannabis fumé (cigarettes de ~800 mg contenant 2 ou 3,9 % de THC administrées quatre fois par jour pendant quatre jours correspondaient à une quantité quotidienne estimée de 64 à 125 mg de Δ9-THC) produisaient des augmentations importantes et comparables de la consommation d'aliments et du poids corporel, de même que des améliorations dans l'humeur et le sommeil des patients atteints d'anorexie-cachexie associée au VIH/SIDANote de bas de page 166,Note de bas de page 167. Une étude de fumeurs de cannabis séropositifs traités à l'aide de dronabinol pendant 14 jours (10 mg q.i.d., 40 mg par jour) a rapporté des améliorations des mesures objectives et subjectives du sommeil, mais seulement pendant les huit premiers jours du traitementNote de bas de page 193. Une étude pilote contrôlée par placebo, à double insu, randomisée, de phase II menée dans deux centres et d'une durée de 22 jours réalisée auprès de patients adultes souffrant de variations chimiosensorielles et de faible appétit associés au cancer avancé de différentes étiologies rapportait des améliorations des mesures de la qualité du sommeil et de la relaxation avec le traitement de dronabinol (2,5 mg b.i.d.) comparativement au placeboNote de bas de page 362.

Nabilone

Une étude descriptive rétrospective, hors indication, de 20 patients adultes souffrant de douleur chronique de différentes étiologies non liées au cancer (douleur postopératoire ou traumatique, dystrophie sympathique réflexe, arthrite, maladie de Crohn, douleur neuropathique, cystite interstitielle, myopathie associée au VIH, syndrome de post-poliomyélite, douleur inguinale idiopathique, céphalée chronique) signalait des effets bénéfiques du nabilone (1 à 2 mg/jour) sur le sommeilNote de bas de page 494. Une étude de sevrage randomisée à recrutement enrichi, à doses flexibles, à double insu, contrôlée par placebo, à groupes parallèles sur l'efficacité du nabilone (1 à 4 mg/jour) à titre d'adjuvant dans le traitement de la douleur neuropathique périphérique diabétique rapportait des améliorations importantes du sommeil et de l'état global des patientsNote de bas de page 364. Un essai ouvert sans placebo sur le nabilone pour traiter l'état de stress post-traumatique rapportait que le traitement à l'aide de nabilone était associé à une amélioration du temps de sommeil, à une cessation ou à une diminution de la gravité des cauchemars et une cessation des sueurs nocturnesNote de bas de page 348. La posologie du nabilone était de 0,5 mg 1 h avant le coucher; la gamme des concentrations efficaces était de 0,2 mg à 4 mg toutes les nuits; toutes les doses étaient maintenues au-dessous de 6 mg par jour. Une étude transversale randomisée, à double insu et contre témoin actif d'une durée de deux semaines auprès de 29 patients souffrant de fibromyalgie a rapporté que le nabilone (0,5 à 1 mg avant le coucher) améliorait le sommeil chez cette population de patientsNote de bas de page 354.

Cannabis fumé

Les enquêtes effectuées auprès de patients atteints de sclérose en plaques déclaraient des améliorations associées au cannabis dans le sommeil de cette population de patientsNote de bas de page 164,Note de bas de page 165. Les concentrations déclarées de cannabis fumé allaient de quelques bouffées à 1 gramme ou plus à la foisNote de bas de page 165. Une enquête transversale chez des patients atteints de fibromyalgie signalait que les sujets déclaraient consommer du cannabis (en le fumant ou en le mangeant) afin de soulager divers symptômes associés à la fibromyalgie, notamment les troubles du sommeilNote de bas de page 158. Une enquête transversale auprès de 291 patients atteints de maladie intestinale inflammatoire (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) signalait que l'une des raisons pour lesquelles les patients consommaient du cannabis était afin d'améliorer le sommeilNote de bas de page 157. Une étude transversale, contrôlée par placebo, à double insu et randomisée d'une durée de deux semaines sur les patients souffrant de douleur neuropathique chronique signalait que ceux qui fumaient 25 mg de cannabis contenant 9,4 % de Δ9-THC trois fois par jour pendant cinq jours (2,35 mg de Δ9-THC total disponible par cigarette ou 7,05 mg de Δ9-THC total par jour) s'endormaient plus facilement et plus rapidement, tout en éprouvant moins de périodes d'état d'éveilNote de bas de page 172.

Médicaments cannabinoïdes d'ordonnance administrés par voie orale (Cannador et nabiximols)

Une étude à double insu, contrôlée par placebo et de phase III à laquelle participaient des patients atteints d'une sclérose en plaques stable (essai « MUltiple Sclerosis and Extract of Cannabis », c.-à-d. MUSEC) signalait qu'un traitement de 12 semaines à l'aide d'extrait de cannabis à consommer par voie orale (Cannador) (2,5 mg de Δ9-THC et 0,9 mg de cannabidiol/dose) était associé à une amélioration statistiquement significative du sommeil, par rapport au placeboNote de bas de page 432. La plus grande partie des patients qui utilisaient l'extrait de cannabis consommaient des doses quotidiennes totales de 10, 15 ou 25 mg de Δ9-THC et des doses correspondantes de 3,6, 5,4 et 9 mg de CBD. Les résultats des études transversales, à double insu et contrôlée par placebo sur l'extrait de Δ9-THC et/ou de Δ9-THC : CBD administré par voie orale (nabiximols, en vente sous le nom de SativexMD) laissait entendre des améliorations modestes de la douleur, de la spasticité, des spasmes musculaires et de la qualité du sommeil chez les patients atteints de traumatisme médullaireNote de bas de page 378,Note de bas de page 448,Note de bas de page 449. Une étude clinique préliminaire évaluant l'efficacité de nabiximols (SativexMD) sur la douleur provoquée par la polyarthrite rhumatoïde rapportait un effet analgésique modeste, et une amélioration correspondante de la qualité du sommeilNote de bas de page 259. La dose quotidienne moyenne au cours de la dernière semaine de traitement était de 5,4 doses à la pompe (équivalentes à 14,6 mg de Δ9-THC et à 13,5 mg de CBD). Une étude pilote ouverte de 16 semaines sur les extraits à base de cannabis (un traitement à l'aide de SativexMD suivi de soins d'entretien à l'aide de 2,5 mg de Δ9-THC seul) pour traiter la dysfonction de la vessie chez 15 patients atteints de sclérose en plaques avancée rapportait des baisses importantes de la polyurie nocturne et une amélioration de l'auto-évaluation des patients sur la qualité de leur sommeilNote de bas de page 438.

Les Lignes directrices canadiennes pour le diagnostic et la prise en charge du syndrome de fibromyalgie récemment publiées (endossées par la Société canadienne pour le traitement de la douleur et la Société canadienne de rhumatologie) recommandent, en ce qui a trait aux traitements possibles, qu'un essai d'un cannabinoïde pharmacologique prescrit peut être considéré chez un patient atteint de fibromyalgie, particulièrement dans le contexte de troubles importants du sommeil (cette recommandation était fondée sur des données probantes de niveau 3, grade C)Note de bas de page 506.

Données tirées d'études de sevrage

Les grands consommateurs de cannabis (nombre moyen de joints fumés par semaine = 100) qui cessent subitement de consommer du cannabis ont présenté des changements dans les mesures polysomnographiques du sommeil, notamment un temps de sommeil plus bas et une baisse du sommeil lent, une induction du sommeil plus longue, une latence REM plus courte et des paramètres d'efficacité et de continuité du sommeil plus négatifs, comparativement aux témoinsNote de bas de page 664. La difficulté à s'endormir, de même que les cauchemars et/ou des rêves étranges et des sueurs nocturnes étaient souvent mentionnés par rapport au sevrage du cannabisNote de bas de page 222. Ces troubles du sommeil se déroulent au cours des deux premières semaines d'abstinence Note de bas de page 665. De plus, les troubles du sommeil provenant d'une cessation abrupte de la consommation de cannabis peuvent provoquer une rechute chez les utilisateursNote de bas de page 274,Note de bas de page 665. Les symptômes observés au cours de l'abstinence de cannabis peuvent aussi révéler un trouble du sommeil préexistant qui était masqué par la drogue.

4.8.5.3 État de stress post-traumatique (ESPT)

L'état de stress post-traumatique (ESPT) désigne le développement d'un ensemble de symptômes caractéristiques qui suivent l'exposition à un facteur de stress extrême et qui semble impliquer le traitement anormal des souvenirs et une détérioration de l'adaptation aux nouvelles conditions environnementalesNote de bas de page 666. Les symptômes caractéristiques comprennent des souvenirs dérangeants et persistants ou une reviviscence de l'événement traumatique d'origine (à travers des rêves ou des cauchemars et des épisodes dissociatifs), l'émoussement des émotions et une conduite d'évitement, de même qu'un état d'alerteNote de bas de page 348.

Rôle du système endocannabinoïde dans l'ESPT

De plus en plus de données laissent entendre que le système endocannabinoïde joue un rôle dans l'ESPT. Le système endocannabinoïde a été associé à la régulation des états émotionnels et des processus cognitifs, et des études neuroanatomiques ont détecté la présence d'éléments du système endocannabinoïde dans diverses structures cérébrales ayant trait à l'apprentissage et à la mémoire, de même que dans des structures qui jouent aussi un rôle central dans le conditionnement à la peur et la réaction à celle-ci (examiné enNote de bas de page 666). De plus, il existe des similitudes entre l'expression de la peur et de l'anxiété chez les humains atteints de phobies, d'ESPT ou d'autres troubles d'anxiété et l'expression de la peur conditionnée chez les animaux. Par conséquent, l'utilisation de certains modèles comportementaux animaux est réalisable et pertinente pour étudier l'ESPTNote de bas de page 666,Note de bas de page 667.

Données précliniques

De nombreuses études précliniques démontrent que la délétion du récepteur CB1 ou son inhibition à l'aide d'antagonistes pharmacologiques prévient la disparition des souvenirs aversifs (c.-à-d. l'inhibition acquise de la peur), un processus naturellement adaptatifNote de bas de page 667,Note de bas de page 668,Note de bas de page 669,Note de bas de page 670. À l'inverse, dans certains cas, l'agonisme du récepteur CB1 ou une augmentation de la neurotransmission médiée par endocannabinoïde semblait rehausser la disparition des souvenirs aversifs à un certain degréNote de bas de page 667,Note de bas de page 670, mais plus de recherches sont nécessaires pour préciser et appuyer cet effet. Toutefois, aucune étude n'a encore examiné les effets du Δ9-THC précisément sur la disparition des souvenirs aversifs. Ensemble, les données probantes tirées d'études précliniques laissent entendre un rôle pour le système endocannabinoïde dans la disparition des souvenirs aversifs, et soulève la possibilité selon laquelle le système endocannabinoïde pourrait être une cible thérapeutique valide pour le traitement des maladies associées à la rétention inadéquate des souvenirs aversifs ou des réactions inadéquates aux situations aversives, comme l'ESPT ou les phobiesNote de bas de page 668.

Données cliniques

Bien que des données empiriques laissent entendre un rôle pour le cannabis dans la gestion des symptômes de l'ESPT, il n'existe aucun essai clinique adéquatement contrôlé sur le sujet. En fait, le seul essai clinique signalé à ce jour qui examine l'effet des cannabinoïdes sur l'ESPT est un essai ouvert sans placebo du nabilone sur l'ESPTNote de bas de page 348. On a admis dans l'étude 47 patients ayant reçu un diagnostic d'ESPT selon les critères du DMS-IV-TR, avec au moins des antécédents de deux ans de cauchemars reliés à l'ESPT résistants aux traitements classiques, et qui éprouvaient des cauchemars au moins une fois par semaine, sans antécédent de sensibilité aux cannabinoïdes ou de signes de réactions psychotiques. Les patients n'ont pas cessé d'utiliser les médicaments psychotropiques concomitants et ont commencé par recevoir 0,5 mg de nabilone, 1 h avant le coucher. Toutes les doses étaient maintenues en-dessous de 6 mg par jour. La gamme des concentrations efficaces allaient de 0,2 mg à 4 mg tous les soirs. Un total de 72 % des patients ont auto-déclaré une cessation totale ou un amoindrissement de la gravité des cauchemars (durée du traitement de 4 à 12 mois ou plus). Les autres avantages auto-déclarés comprenaient une amélioration du temps de sommeil, une diminution des flashbacks au cours de la journée et une cessation des sueurs nocturnes. Les effets secondaires signalés comprenaient les vertiges, l'amnésie, les étourdissements et les maux de tête. Aucune tolérance au nabilone n'a été observée lors de cet essai clinique.

4.8.5.4 Les symptômes de sevrage de l'alcool et des opioïdes (symptômes de sevrage de drogue)
Alcool

Des données probantes laissent entendre des interactions complexes entre l'éthanol et le système endocannabinoïde (examiné enNote de bas de page 671). L'administration aiguë d'éthanol chez l'animal est associée à des changements propres à la région cérébrale en matière de taux d'endocannabinoïdes et d'expression des composantes du système endocannabinoïde (p. ex. récepteur CB1, FAAH)Note de bas de page 671. De plus, la modulation des composantes du système endocannabinoïde par l'entremise de l'ablation génétique du récepteur CB1 ou de l'expression de la FAAH, ou par inhibition pharmacologique du récepteur CB1 ou de l'activité de la FAAH entraîne généralement une diminution de la consommation d'éthanol dans les modèles animaux (bien que l'on ait relevé quelques exceptions)Note de bas de page 671. Par opposé, l'activation du récepteur CB1 semble médier les propriétés renforçantes de l'éthanol, faciliter sa consommation et rehausser le rétablissement de l'auto-administration d'éthanol dans les modèles animauxNote de bas de page 671. Dans le cas de consommation chronique d'éthanol, les données probantes disponibles laissent entendre qu'une exposition à l'éthanol à long terme est parfois associée à des baisses propres à la région cérébrale de l'expression de l'ARNm /des protéines du récepteur CB1 et de l'activité du récepteur CB1, ainsi qu'une baisse de l'expression et du fonctionnement de la FAAHNote de bas de page 671. Il existe aussi des données probantes limitées tirées d'études animales laissant entendre que le système endocannabinoïde pourrait jouer un rôle dans la modulation des symptômes de sevrage de l'alcool, l'agonisme du récepteur CB1 exacerbant la gravité du sevrageNote de bas de page 671.

Opioïdes

Les renseignements et les résultats empiriques tirés d'études animales laissent entendre que les cannabinoïdes pourraient être utiles pour traiter les symptômes associés au sevrage des opioïdesNote de bas de page 512,Note de bas de page 672,Note de bas de page 673,Note de bas de page 674,Note de bas de page 675, mais aucune étude clinique n'appuie cette hypothèse. Le chevauchement de la distribution neuroanatomique, la convergence des mécanismes neurochimiques et les propriétés neurobiologiques fonctionnelles comparables du système cannabinoïde et opioïde peuvent aider à expliquer pourquoi les cannabinoïdes pourraient remplacer les opioïdes pour possiblement soulager les symptômes de sevrage associés à l'abstinence des opioïdesNote de bas de page 511. Toutefois, plus de recherches sur le sujet sont nécessaires.

4.8.5.5 Schizophrénie et psychose
Le système endocannabinoïde et les troubles psychotiques

Il existe de plus en plus de données selon lesquelles le système endocannabinoïde est relié à la schizophrénie et à la psychoseNote de bas de page 676. Par exemple, les taux d'anandamide dans le sérum et le liquide céphalorachidien étaient déclarés comme étant très élevés chez les patients atteints de prodromes psychotiques initiauxNote de bas de page 677. De plus, les taux d'anandamide étaient aussi élevés dans le sérum et le liquide céphalorachidien de patients atteints de schizophrénie active n'ayant jamais reçu d'antipsychotiqueNote de bas de page 678,Note de bas de page 679. Des études post mortem se penchant sur les densités du récepteur CB1 dans le cerveau de patients schizophrènes ont aussi relevé une régulation positive des taux du récepteur CB1 dans les régions cérébrales frontales et cingulaires, des parties du cerveau habituellement touchées par la schizophrénieNote de bas de page 676. Même si le rôle exact du système endocannabinoïde en matière de psychose et de schizophrénie n'est toujours pas complètement élucidé, il semblerait que de tels troubles psychiatriques s'accompagnent de changements dans les taux d'endocannabinoïdes comme l'anandamide, ainsi que de changements dans le niveau d'expression du récepteur CB1. Bien qu'elle reste à confirmer, une hypothèse propose que le système endocannabinoïde puisse fonctionner en tant que mécanisme réactionnel qui régule de façon négative la libération de dopamine et qui freine l'activité hyperdopaminergique relevée dans le cerveau des sujets schizophrèneNote de bas de page 676,Note de bas de page 680.

Toxicomanies et troubles psychotiques

Il est intéressant de constater que les patients atteints de graves maladies mentales comme la schizophrénie présentent des taux élevés de toxicomanies, le cannabis étant l'une des substances les plus souvent consommées ou abusées par cette populationNote de bas de page 681,Note de bas de page 682. Deux hypothèses conflictuelles ont tenté d'expliquer pourquoi les patients atteints de graves maladies mentales comme la schizophrénie présentent aussi une toxicomanie comorbide. L'hypothèse « d'automédication » dans le contexte des troubles psychiatriques suggère que les personnes souffrant de tels troubles (p. ex. les schizophrènes) consomment du cannabis afin de soulager des symptômes psychopathologiques précis ou encore diminuer les effets secondaires causés par l'utilisation de médicamentsNote de bas de page 682,Note de bas de page 683. Bien que l'hypothèse « d'auto-médication » présente une explication compassionnelle, intéressante et attirante pour comprendre pourquoi les schizophrènes éprouvent des toxicomanies comorbides, l'hypothèse semble avoir perdu sa popularitéNote de bas de page 684. D'un autre côté, l'hypothèse de « vulnérabilité aux dépendances » affirme que la vulnérabilité à la toxicomanie et les symptômes schizophrènes partagent une même neuropathologieNote de bas de page 685. En d'autres termes, cette hypothèse se fie à l'idée que certaines modifications pathologiques de la structure et de la fonction du cerveau prédisposeront certaines personnes à développer la schizophrénie, ainsi que des toxicomanies.

Cannabis/THC et psychose

Peu importe l'hypothèse correcte, il existe de nombreuses preuves scientifiques qui laissent entendre une association positive entre la consommation de cannabis et le développement de la psychose, surtout chez les personnes susceptibles aux troubles psychotiques, mais aussi chez les adolescentsNote de bas de page 138,Note de bas de page 139,Note de bas de page 141,Note de bas de page 143,Note de bas de page 144. De plus, des études cliniques contrôlées effectuées chez les personnes sans antécédent de trouble psychotique ont signalé la manifestation de symptômes transitoires semblables à la schizophrénie provoqués par l'administration intraveineuse de Δ9-THCNote de bas de page 140. De même, l'administration intraveineuse de Δ9-THC chez les schizophrènes était associée à une exacerbation transitoire des principaux symptômes psychotiquesNote de bas de page 139.

Facteurs génétiques

Un grand nombre d'études ont examiné l'influence de facteurs génétiques possibles dans le développement de la psychose et de la schizophrénie, plus particulièrement en tant que fonction d'interaction avec la consommation de cannabis. Certaines études ont mis l'accent sur le rôle des polymorphismes génétiques dans le gène catéchol-O-méthyltransférace (COMT)Note de bas de page 686,Note de bas de page 687,Note de bas de page 688,Note de bas de page 689,Note de bas de page 690, et d'autres se sont centrées sur les polymorphismes du gène AKT1Note de bas de page 691,Note de bas de page 692,Note de bas de page 693. Ensemble, les données de ces études permettent fortement de croire que les polymorphismes mononucléotidiques du gène COMT ou AKT1 interagissent avec la consommation de cannabis afin de prédire l'âge au moment de l'apparition, de même que la probabilité de développer une psychose ou une schizophrénie chez les personnes vulnérables. Veuillez consulter la section 7.7.3 pour plus de renseignements sur les effets psychiatriques indésirables associés à l'utilisation de cannabis et de cannabinoïdes psychoactifs (comme le THC), et sur le rôle de la prédisposition génétique par rapport au risque de développer un trouble psychotique. Les conclusions présentées ci-dessus et à la section 7.7.3 laissent entendre que l'utilisation de cannabis, de même que l'exposition au Δ9-THC seul ne serait pas bénéfique, et pourrait en fait être dangereuse pour les personnes qui souffrent de troubles psychotiques ou qui pourraient avoir une prédisposition génétique ou des antécédents familiaux de psychose ou de schizophrénie.

Cannabidiol

Un grand nombre d'études cliniques et précliniques ont laissé entendre que contrairement au THC, d'autres cannabinoïdes comme le cannabidiol (CBD) pourraient en fait posséder des propriétés antipsychotiques et être bénéfiques pour les patients psychotiquesNote de bas de page 694,Note de bas de page 695. Par exemple, des études réalisées dans certains modèles animaux de psychose chez le rat et la souris permettent de croire que le CBD (aux doses de 15 à 60 mg/kg) diminue les effets comportementaux psychotiques d'une manière comparable à celle relevée à l'aide de médicaments antipsychotiques atypiquesNote de bas de page 696,Note de bas de page 697. De plus, une étude clinique a démontré que le traitement préalable d'un petit nombre de sujets humains à l'aide de CBD (5 mg IV), mais non du placebo, diminuait l'apparition de symptômes psychotiques 30 minutes après l'administration du Δ9-THC par IVNote de bas de page 105. À l'opposé, une étude naturaliste des consommateurs de cannabis n'a pas réussi à démontrer une différence dans la prévalence de symptômes psychotiques entre les sujets qui avaient déclaré fumer du cannabis contenant des taux « faibles » ou « élevés » de CBD; toutefois les auteurs mentionnent divers facteurs de confusion, notamment le manque d'ajustement en fonction de consommation d'alcool, ce qui pourrait aider à expliquer cette incohérence manifesteNote de bas de page 656. Une étude transversale en ligne effectuée auprès de 1 877 personnes qui avaient des antécédents réguliers d'utilisation de cannabis a rapporté que les personnes ayant consommé du cannabis dont le rapport CBD/THC était plus élevé déclaraient avoir éprouvé moins d'épisodes psychotiques, toutefois les auteurs ont souligné que les effets remarqués étaient subtilsNote de bas de page 113. De plus, l'étude était freinée par divers problèmes méthodologiques, ce qui laisse entendre que les conclusions devraient être interprétées avec prudence. Plus récemment, un essai clinique contrôlé à traitement actif, à double insu, randomisé, d'une durée de quatre semaines comparant le CBD (200 mg q.i.d., jusqu'à une quantité quotidienne totale de 800 mg) et l'amisulpride, un antagoniste des récepteurs D2/D3 utilisé dans le traitement de la schizophrénie, signalait que les deux médicaments étaient associés à de grandes améliorations cliniques des symptômes sans grande différence entre les deux traitementsNote de bas de page 698. Le traitement à l'aide du CBD était bien toléré, avec beaucoup moins d'effets secondaires comparativement à ceux associés au traitement antipsychotique (comme la présence de symptômes extrapyramidaux et une libération plus faible de prolactine). De plus, le CBD ne semblait pas toucher grandement la fonction hépatique, ni la fonction cardiaqueNote de bas de page 698. Le traitement à l'aide du cannabidiol, mais non celui à l'aide d'amilsupride, était aussi associé à une augmentation des taux sériques d'anandamideNote de bas de page 698.

Bien qu'il existe certains indices d'un rôle thérapeutique possible pour le CBD lui-même dans le traitement des patients atteints de schizophrénie ou de psychose préalable ou de ceux ayant développé des symptômes psychotiques en raison d'une utilisation de cannabis, le degré auquel le CBD (aux concentrations retrouvées habituellement dans le cannabis) est capable d'améliorer les symptômes psychotiques n'a pas été fermement établi, et en fait, une grande partie du cannabis consommé habituellement contient des concentrations relativement faibles de CBDNote de bas de page 60. Par exemple, le contenu en CBD du cannabis varie habituellement de 0,1 à 0,5 %, bien que l'on ait relevé des concentrations de CBD allant jusqu'à 8,8 % (dans le hachisch)Note de bas de page 113. Par conséquent, un joint d'un gramme pourrait contenir de 1 mg (0,1 %) à 88 mg (8,8 %) de CBD, des concentrations beaucoup plus faibles que celles administrées habituellement dans les essais cliniques (de 600 à 1 500 mg/jour)Note de bas de page 699.

En conclusion, la consommation de cannabis ou d'autres cannabinoïdes psychoactifs (p. ex. le dronabinol, le nabilone) devrait être abordée avec une grande prudence chez cette population de patients, puisque l'on croit que ces substances déclenchent des épisodes psychotiques, baissent l'âge au moment de l'apparition des symptômes et contribuent à un pronostic négatif à long terme chez les personnes vulnérables. De plus, le potentiel thérapeutique du CBD seul dans le traitement de la schizophrénie/psychose, quoique prometteur, requiert davantage d'études.

4.8.6 Maladie d'Alzheimer et démence

Bien qu'elle soit toujours contestée, une théorie largement reconnue par rapport à la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer (MA) est que le dépôt de protéine β-amyloïde (βA) dans certaines parties du cerveau mène à des réactions neuroinflammatoires localisées et à une accumulation d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (composés de protéine tau hyperphosphorylée); ces événements entraînent la mort cellulaire des neurones et la perte correspondante des synapses fonctionnelles, ainsi que des changements dans les niveaux de neurotransmetteursNote de bas de page 700. On croit que ces processus pathologiques donnent naissance aux symptômes associés à la maladie, comme le déficit de la mémoire et les déficiences motricesNote de bas de page 700.

Le système endocannabinoïde et la maladie d'Alzheimer

Il existe certaines données probantes qui laissent entendre que le système endocannabinoïde joue un rôle dans la physiopathologie de la maladie d'AlzheimerNote de bas de page 700,Note de bas de page 701. Une étude in vivo signalait une élévation des concentrations d'endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol (2-AG) suite à l'administration intracérébrale de peptide βA1-42 chez les animauxNote de bas de page 702. Une autre étude sur des échantillons cérébraux post mortem provenant de patients atteints de MA a démontré des concentrations plus faibles d'anandamide et des concentrations plus élevées d'Aβ1-42, mais aucune association aux concentrations d'Aβ40, à la charge de plaques amyloïdes, ni à la phosphorylation de la protéine tauNote de bas de page 703.

Données précliniques

Les études précliniques portent à croire que le système endocannabinoïde protège de l'excitotoxicité, du stress oxydatif et de l'inflammation, qui sont tous des événements pathologiques clés associés au développement de la MANote de bas de page 704. Toutefois, on possède peu de renseignements par rapport à l'utilisation du cannabis ou des cannabinoïdes dans le traitement de la MA. Les résultats provenant d'expériences in silico et in vivo laissaient entendre que le Δ9-THC pourrait lier et inhiber de manière compétitive l'acétylcholinestérase (AChE) qui, dans le contexte de la MA, fonctionne comme un chaperon moléculaire en accélérant la formation de fibrilles amyloïdes et en formant des complexes stables avec la βANote de bas de page 705. Le Δ9-THC bloquait l'effet amyloïdogène de l'AChE, ce qui diminuait l'agrégation de βANote de bas de page 705. D'autres études in vitro laissent entendre que le cannabidiol pourrait avoir des effets neuroprotecteurs, antioxydants et antiapoptotiques, ainsi que prévenir l'hyperphosphorylation de la protéine tau dans les modèles cellulaires de la MANote de bas de page 706,Note de bas de page 707,Note de bas de page 708. On a aussi démontré in vitro que les endocannabinoïdes préviennent la perméabilisation lyosomale provoquée par la βA et l'apoptose neuronale subséquenteNote de bas de page 704. Dans les modèles animaux précliniques sur la MA, le cannabidiol inhibait grandement et de manière liée à la dose la gliose réactive et les réactions neuroinflammatoires subséquentes chez les souris à qui l'on avait injecté de la βA aux doses de 2,5 mg/kg/jour et de 10 mg/kg/jour IP au cours d'un traitement de sept joursNote de bas de page 709. Une autre étude qui utilisait des modèles in vitro et in vivo de la MA signalait des rôles opposés pour les récepteurs CB1 et CB2 dans ce contexte : l'agonisme du récepteur CB1 et l'antagonisme du récepteur CB2 étaient tous deux associés à une astrogliose réactive atténuée provoquée par la βA et une atténuation de l'expression des marqueurs neuroinflammatoiresNote de bas de page 710.

Données cliniques

Il existe très peu d'études cliniques sur le cannabis ou les cannabinoïdes pour le traitement de la MA. Une étude transversale contrôlée avec placebo et à double insu d'une durée de six semaines auprès de 12 patients atteints d'une démence de type Alzheimer a rapporté qu'une quantité de 5 mg de dronabinol (Δ9-THC) était associée à une baisse de troubles du comportementNote de bas de page 410. Toutefois, les réactions indésirables comme la fatigue, la somnolence et l'euphorie (probablement non voulue) ont été rapportées chez les patients traités avec le dronabinol. Une étude pilote ouverte auprès de six patients a laissé entendre qu'une dose de 2,5 mg de dronabinol (Δ9-THC) administré en soirée diminuait l'activité motrice nocturne et l'agitation chez les personnes atteintes de démence graveNote de bas de page 711. Dans un rapport de cas, un patient atteint de démence de type Alzheimer ayant été traité sans succès à l'aide de donepezil, de mémantine, de gabapentine, de trazodone et de citalopram a reçu du nabilone (0,5 mg au coucher au départ, puis deux fois par jour) et a manifesté une diminution immédiate dans la gravité de l'agitation et de la nervosité, puis éventuellement une amélioration de divers symptômes comportementaux après six semaines de traitement continuNote de bas de page 712. On ignore si les effets bénéfiques observés dans ces trois études sont reliés aux effets sédatifs non spécifiques du Δ9-THC ou du nabilone ou à un mécanisme d'action thérapeutique lié à un cannabinoïde particulier. Il convient aussi de remarquer qu'une étude transversale a rapporté que l'utilisation prolongée de cannabis ingéré ou inhalé était associée à une efficacité diminuée dans divers domaines cognitifs (p. ex. vitesse de traitement des renseignements, mémoire de travail, fonction exécutive et perception visuospatiale) chez les patients atteints de sclérose en plaquesNote de bas de page 178. Des effets indésirables semblables provenant du cannabis ou des cannabinoïdes sur la cognition pourraient possiblement se manifester dans le contexte d'une démence de type Alzheimer.

Un examen systématique de la base de données Cochrane sur les cannabinoïdes dans le traitement de la démence a conclu qu'il existait insuffisamment de données probantes cliniques pour laisser croire que les cannabinoïdes sont efficaces dans l'amélioration des troubles du comportement présents dans les cas de démence ou dans le traitement des autres symptômes de la démenceNote de bas de page 713.

4.8.7 Inflammation

Le rôle du système endocannabinoïde dans l'inflammation est complexe puisqu'il a été impliqué dans les processus pro- et anti-inflammatoiresNote de bas de page 701. On sait que les endocannabinoïdes comme l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) sont produits et libérés par les cellules immunitaires activées et qu'ils agissent aussi en tant que chimioattractants des cellules immunitaires, ce qui favorise ou dirige la réaction inflammatoireNote de bas de page 714. D'un autre côté, les cannabinoïdes peuvent aussi supprimer la production de cytokines et de chimiokines proinflammatoires, et peuvent par conséquent avoir des applications thérapeutiques chez les maladies comportant une composante inflammatoire sous-jacenteNote de bas de page 714,Note de bas de page 715. Pour des renseignements sur d'autres maladies comportant une composante inflammatoire comme les arthritides ou la maladie intestinale inflammatoire, veuillez consulter la section 4.7 et 4.8.8.2 du présent document.

4.8.7.1 Maladies inflammatoires de la peau (dermatite, psoriasis, prurit)

La peau possède un système endocannabinoïdeNote de bas de page 41. Les récepteurs CB1 et CB2 s'expriment dans un grand nombre de cellules cutanées, notamment les kératinocytes épidermiques, les nerfs cutanés et les fibres nerveuses, les cellules sébacées, les cellules myoépithéliales des glandes eccrines sudoripares et des conduits des glandes sudoripares, les mastocytes et les macrophagesNote de bas de page 716. Le système endocannabinoïde, et certaines voies de signalisations associées (p. ex. PPARγ, TRPV1), semblent réguler l'équilibre entre la prolifération, la différenciation et l'apoptose des kératinocytes; ensemble, ces systèmes peuvent jouer un rôle dans l'homéostasie cutanée, mais aussi dans les maladies comme le psoriasis, qui est caractérisé par la prolifération et l'inflammation des kératinocytesNote de bas de page 41,Note de bas de page 717,Note de bas de page 718,Note de bas de page 719.

Études précliniques et cliniques

Les résultats tirés d'études précliniques sur le rôle des cannabinoïdes dans la modulation des réactions allergiques cutanées sont partagés. Certaines études laissent entendre un rôle protecteur pour certains cannabinoïdes, alors que d'autres y voient un rôle antagoniste (examiné enNote de bas de page 41). Lors d'études cliniques, le prurit déclenché par l'histamine provoqué expérimentalement était diminué par l'administration périphérique du puissant agoniste du récepteur cannabinoïde CB1/CB2, HU-210, et les augmentations correspondantes du débit sanguin, de même que les poussées neurogènes médiées étaient atténuéesNote de bas de page 720. Lors d'une autre étude, le HU-210 appliqué sur la peau diminuait grandement la perception de douleur localisée chez les sujets humains après l'application de capsaïcine restreinte localement sur la peau et diminuait l'hyperalgésie thermique subséquente et l'allodynie au toucher sans effet psychomimétiqueNote de bas de page 721. D'un autre côté, il existe aussi quelques rapports de cas d'urticaire de contact après une exposition à la fleur de cannabis, et on a également consigné une sensibilisation extrême au Δ9-THC et au cannabinol dans un modèle animal de dermatite de contactNote de bas de page 722,Note de bas de page 723. Par conséquent, même s'il est possible que certains cannabinoïdes (p. ex. HU-210) puissent posséder une valeur thérapeutique dans le traitement de certaines affections cutanées (comme le psoriasis, le prurit et la dermatite), il est aussi possible que certains cannabinoïdes provoquent des réactions cutanées indésirables. Des études beaucoup plus approfondies sont nécessaires sur le sujet.

4.8.8 Troubles du système gastro-intestinal (syndrome du côlon irritable, maladie intestinale inflammatoire, hépatite, pancréatite, syndrome métabolique/obésité)

Des rapports historiques et anecdotiques laissent entendre que le cannabis a été utilisé pour traiter divers troubles gastro-intestinaux (p. ex. la diarrhée, l'inflammation et la douleur d'origine gastro-intestinale)Note de bas de page 724,Note de bas de page 725,Note de bas de page 726.

Le système endocannabinoïde et les troubles gastro-intestinaux

L'expression des récepteurs CB1 et CB2 a été détectée dans le système nerveux entérique (neurones sensoriels entériques, fibres et terminaisons nerveuses), alors que l'épithélium du côlon, les lignées cellulaires de l'épithélium du côlon et les cellules pariétales de l'estomac chez l'humain ne semblent exprimer que le récepteur CB1Note de bas de page 28,Note de bas de page 29. L'expression du récepteur CB2 semble régulée de manière positive dans des parties du côlon chez les patients atteints de maladie intestinale inflammatoireNote de bas de page 31. À l'opposé, l'expression et la localisation des enzymes de synthèse des endocannabinoïdes n'ont pas été bien établiesNote de bas de page 31. Toutefois, des études faites chez les animaux indiquent que les enzymes de dégradation des endocannabinoïdes, FAAH et MAGL peuvent être présentes dans le tractus gastro-intestinalNote de bas de page 31. Par exemple, la FAAH s'exprime dans l'estomac, de même que dans le gros intestin et l'intestin grêle, mais a aussi été localisée dans le corps cellulaire du plexus myentériqueNote de bas de page 31. L'expression de la MAGL a été détectée dans les couches musculaires et muqueuses du duodénum et de l'iléon, de même que dans le côlon proximal et distal, et dans le corps des cellules nerveuses et des fibres nerveuses du système nerveux entériqueNote de bas de page 727. Il semble aussi y avoir une certaine variation régionale dans les taux d'endocannabinoïdes dans l'intestin; le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) semble être plus abondant dans l'iléon que dans le côlon, alors que c'est le contraire pour l'anandamideNote de bas de page 31. Les récepteurs CB1 et CB2 semblent s'exprimer dans le pancréasNote de bas de page 30, alors que le récepteur CB1, mais non le CB2, s'exprime dans le foie dans des conditions normalesNote de bas de page 32,Note de bas de page 33.

Les cannabinoïdes semblent posséder de nombreuses fonctions dans le système digestif, notamment l'inhibition de la production d'acide gastrique, la motilité gastro-intestinale, la sécrétion et le transport ionique, ainsi que l'atténuation de la sensation viscérale et de l'inflammation (examiné enNote de bas de page 31). Des perturbations dans le niveau de diverses composantes du système endocannabinoïde ont été remarquées dans les modèles expérimentaux des troubles gastro-intestinaux, de même que dans des études cliniques (examiné enNote de bas de page 31). Les parties ci-dessous résument les renseignements portant sur les utilisations du cannabis et des cannabinoïdes dans le traitement de divers troubles du système gastro-intestinal.

4.8.8.1 Syndrome du côlon irritable

Le syndrome du côlon irritable (SCI) est le trouble gastro-intestinal fonctionnel le plus couramment observé en médecine cliniqueNote de bas de page 728. Il s'agit d'un spectre de troubles caractérisé par la présence de douleur abdominale chronique et/ou d'inconfort et de changements des habitudes intestinalesNote de bas de page 728,Note de bas de page 729. Les profils de symptômes peuvent être catégorisés en tant que diarrhée prédominante (D-SCI), constipation prédominante (C-SCI) et ensemble mixte (M-SCI)Note de bas de page 729,Note de bas de page 730. Bien que la physiopathologie du SCI demeure imprécise, on pense que le trouble est provoqué par la dérégulation de l'axe cerveau-intestin suite à des facteurs de stress psychologiques ou environnementaux, ou à des facteurs de stress physiques comme l'infection ou l'inflammation et est caractérisé par une modification de la motilité intestinale, de même qu'une hypersensibilité viscéraleNote de bas de page 728,Note de bas de page 729. Il existe aussi des données récentes qui laissent entendre une association entre les modifications génétiques chez les gènes codants de certaines protéines du système endocannabinoïde (p. ex. FAAH et CNR1) et la physiopathologie du SCINote de bas de page 731,Note de bas de page 732,Note de bas de page 733.

Données précliniques

Quelques études précliniques ont été effectuées sur des modèles animaux de SCI à ce jour. Deux études ont utilisé la distension colorectale provoquée mécaniquement pour déclencher une réaction de douleur viscérale chez des rongeurs en tant que modèle d'hypersensibilité viscérale associée au SCI. Une étude chez le rat a démontré que l'injection intrapéritonéale de divers agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes inhibait les réactions liées à la douleur suite à la distension colorectale provoquée expérimentalement lorsqu'ils étaient administrés avant le stimulus expérimentalNote de bas de page 734. L'administration intraveineuse de différents agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes semblait aussi inhiber les réactions globales liées à la douleur suite à la distension colorectale provoquée expérimentalement chez le rat, de même que la souris, lorsqu'ils étaient administrés après le stimulus expérimentalNote de bas de page 735. Lors d'une autre étude, on a déclaré que l'administration sous-cutanée d'agonistes sélectifs du récepteur CB1 ou CB2 diminuait le transit rehaussé de l'intestin grêle observé dans un modèle de SCI post-inflammatoire chez la sourisNote de bas de page 736.

Données cliniques avec dronabinol

Il n'existe qu'une poignée d'études ayant examiné les effets des cannabinoïdes dans des modèles expérimentaux du SCI chez l'humain et chez les patients atteints de SCI.

Une étude à groupes parallèles, contrôlée par placebo, randomisée et à double insu examinait les effets du dronabinol sur le transit gastro-intestinal, le volume gastrique, la satiété et les symptômes postprandiaux dans un groupe de volontaires en santéNote de bas de page 737. Une dose de 5 mg de dronabinol était associée à un retard important de la vidange gastrique chez les femmes, mais non chez les hommesNote de bas de page 737. Aucune différence importante dans le transit de l'intestin grêle ou du côlon n'a été relevée entre les sujets qui avaient reçu le dronabinol ou le placebo dans un sexe comme dans l'autreNote de bas de page 737. La dose de 5 mg de dronabinol a été utilisée, car une dose de 7,5 mg provoquait des effets secondaires intolérables chez plus de la moitié des sujetsNote de bas de page 737. Les effets indésirables associés à la consommation d'une dose de 5 mg de dronabinol comprenaient les étourdissements, l'assèchement de la bouche, un trouble de la concentration mentale et la nauséeNote de bas de page 737.

Une étude à groupes parallèles, contrôlée par placebo, randomisée et à double insu subséquente effectuée par le même groupe s'est penchée sur les effets du dronabinol sur la fonction sensorielle et motrice du côlon chez des volontaires en santéNote de bas de page 738. L'administration d'une dose de 7,5 mg de dronabinol augmentait grandement la compliance du côlon, particulièrement chez les femmes, et diminuait la motilité et la pression phasique pré- et postprandiale du côlonNote de bas de page 738. La compliance du côlon désigne le changement dans la capacité de dilatation du côlon suite à un changement dans la pression appliquée dans le côlon, et est utilisée pour mesurer les propriétés visco-élastiques du côlon, mais aussi en tant qu'indicateur d'activité motrice/contractileNote de bas de page 738,Note de bas de page 739,Note de bas de page 740. Une baisse de la compliance est généralement associée à une sensation d'urgence des selles et à la diarrhée, alors qu'une hausse de la compliance est généralement associée à la constipationNote de bas de page 739,Note de bas de page 741. Une augmentation de la compliance du côlon dans ce contexte pourrait indiquer un retour du côlon à une fonction adéquate. Contrairement aux résultats observés chez les études précliniques chez les rongeurs, le dronabinol augmentait la cote sensorielle de douleur, mais ne touchait pas la cote sensorielle de gaz, ni les seuils de la première sensation de gaz ou de la douleur pendant les distensions phasiques aléatoires provoquées expérimentalementNote de bas de page 738.

Une étude à groupes parallèles, randomisée et à double insu s'est penché sur les effets de doses de plus en plus élevées de dronabinol sur la fonction sensorielle et motrice du côlon chez une population de patients comptant principalement des femmes ayant reçu un diagnostic de SCI (SCI-C, SCI-D ou SCI-A; c.-à-d. alternance entre la diarrhée et la constipation) selon les critères Rome IIINote de bas de page 742. Seule la dose la plus élevée de dronabinol ayant été testée (5 mg) était associée à une augmentation légère, mais statistiquement significative de la compliance du côlonNote de bas de page 742. De plus, l'effet sur la compliance du côlon semblait plus prononcé dans le sous-groupe de SCI-D/A, comparativement au groupe de SCI-C. Aucune différence importante n'a été observée sur tle onus du côlon jeûne ou prostprandial après l'administration de toute dose de dronabinol. Toutefois, la dose de dronabinol la plus élevée (5 mg) était associée à une diminution statistiquement significative de l'indice de motilité du côlon proximal gauche, avec une tendance vers des indices de diminution de la motilité du côlonNote de bas de page 742. Les effets du traitement étaient statistiquement significatifs sur le plan de l'indice de motilité du côlon proximal chez les patients atteints de SCI-D/A, mais non de SCI-C, et seulement à la dose la plus élevéeNote de bas de page 742. On n'a rapporté des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement sur les seuils de sensation et les cotes de sensation pour les gaz et la douleur au cours des distensions progressives provoquées expérimentalementNote de bas de page 742. Les effets du génotype et de l'interaction de la dose de dronabinol sur les côtes de sensation des gaz et de la douleur, de même que sur les indices de motilité de jeûne proximal et de jeûne distal ont aussi fait l'objet d'une enquête. Les résultats de ces études pharmacogénétiques préliminaires soulèvent la possibilité que les effets du dronabinol sur la compliance du côlon et la motilité du côlon proximal puissent être influencés par des variations génétiques des gènes FAAH et CNR1, mais plus d'études sont nécessaires pour appuyer cette hypothèseNote de bas de page 742.

Une étude à groupes parallèles, contrôlée par placebo, randomisée et à double insu subséquente chez une population composée principalement de patientes atteintes de SCI-D (critères de Rome III) a examiné davantage les interactions entre les gènes et le traitement sur la motilité du côlon chez ce sous-ensemble de patients atteints du SCINote de bas de page 743. Ni la dose de 2,5 mg de dronabinol b.i.d., ni celle de 5 mg b.i.d. n'avait d'effet statistiquement significatif sur le transit gastrique, de l'intestin grêle ou du côlonNote de bas de page 743. Les effets sur le transit du côlon ont aussi fait l'objet d'un examen en tant que fonction de l'interaction génotype par traitement de la dose. Bien que le traitement à l'aide de dronabinol semble faire baisser le transit du côlon chez les sujets porteurs du polymorphisme CNR1 rs806378 CT/TT, ces effets n'étaient pas statistiquement significatifs. On a rapporté que les effets indésirables ne différaient pas beaucoup entre les groupes de traitement.

4.8.8.2 Maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse)

Les maladies intestinales inflammatoires (MII) comprennent la maladie de Crohn et la colite ulcéreuseNote de bas de page 744. La maladie de Crohn se caractérise par une inflammation intramurale inégale qui peut toucher n'importe quelle partie du tractus gastro-intestinalNote de bas de page 745. Les symptômes comprennent les douleurs abdominales, la diarrhée et la perte de poids, ainsi que des symptômes systémiques de malaise, d'anorexie et/ou de fièvre Note de bas de page 745. La maladie de Crohn peut provoquer une obstruction intestinale en raison de resserrements, de fistules ou d'abcèsNote de bas de page 745. La colite ulcéreuse se caractérise par une inflammation mucosale diffuse qui se limite au côlonNote de bas de page 745. Les symptômes comprennent couramment la diarrhée sanglante, des douleurs abdominales de type colique, la sensation d'urgence des selles ou le ténesmeNote de bas de page 745. Les deux maladies sont associées à un risque accru équivalent de carcinomes du côlonNote de bas de page 745.

Le système endocannabinoïde et les MII

On a relevé des changements du système endocannabinoïde dans le tractus gastro-intestinal de modèles expérimentaux des MII chez les animaux, de même que chez les patients atteints de MIINote de bas de page 31,Note de bas de page 744. Ces changements comprennent ceux des taux d'endocannabinoïdes, des récepteurs cannabinoïdes et des enzymes de synthèse et de dégradation des endocannabinoïdesNote de bas de page 28,Note de bas de page 31,Note de bas de page 744,Note de bas de page 746,Note de bas de page 747,Note de bas de page 748.

Données précliniques

Les expériences précliniques chez les modèles animaux des MII laissent entendre que les cannabinoïdes et les endocannabinoïdes pourraient limiter l'inflammation intestinale et la gravité de la maladie au moyen de l'activation des récepteurs CB Note de bas de page 749,Note de bas de page 750,Note de bas de page 751,Note de bas de page 752,Note de bas de page 753,Note de bas de page 754.

Colite aiguë

Les souris porteuses d'une délétion génétique du récepteur CB1 éprouvaient une réaction inflammatoire du côlon plus intenseNote de bas de page 749 après l'administration rectale d'acide dinitrobenzène sulfonique (ADNBS), une méthode établie de provoquer un phénotype aigu de type colite chez la sourisNote de bas de page 755. À l'opposé de la souris de type sauvage, un examen histologique du côlon de souris déficientes en CB1 traitées à l'aide d'ADNBS a révélé une perturbation de la structure épithéliale avec une nécrose hémorragique importante et une infiltration de neutrophiles dans la muqueuse avec une inflammation aiguë qui s'étendait dans la sous-muqueuse et la couche musculaireNote de bas de page 749. Le blocage pharmacologique du récepteur CB1 chez les souris de type sauvage a produit des effets semblables accompagnés d'un épaississement de la paroi intestinale, des infiltrats inflammatoires et une augmentation de la taille des follicules lymphoïdes associés à l'adhérence aux tissus environnantsNote de bas de page 749. De plus, contrairement à la souris déficiente en CB1, la souris de type sauvage a conservé un poids corporel beaucoup plus élevé suite au traitement à l'aide d'ADNBSNote de bas de page 749. Le traitement de la souris de type sauvage à l'aide du puissant agoniste synthétique des récepteurs CB1 et CB2, HU-210, avant et après l'agression de l'ADNBS diminuait grandement la réaction inflammatoire macroscopique du côlon Note de bas de page 749. Les souris porteuses d'une délétion génétique de l'enzyme FAAH présentaient aussi une réaction inflammatoire atténuée suite à l'ADNBS, comparativement aux individus sauvagesNote de bas de page 749.

Une étude analogue a déterminé que les souris déficientes en récepteur CB1 et CB2 et celles doublement déficientes en récepteur CB1/CB2 présentaient une plus grande étendue d'inflammation du côlon, une perte accrue d'architecture de la crypte, une hyperémie/un œdème accrus et un degré d'infiltration de cellules inflammatoires plus élevé comparativement aux souris de type sauvage après avoir provoqué une colite aiguë à l'aide d'acide trinitrobenzène sulfonique (ATNBS)Note de bas de page 753. Toutes les trois souches déficientes présentaient une grave colite transmurale, avec une grave perte d'épithélium, un épaississement de la paroi intestinale et des infiltrats inflammatoires, comparativement aux souris de type sauvageNote de bas de page 753. La délétion génétique de l'un des récepteurs CB ou des deux était aussi associée à des taux beaucoup plus élevés d'ARNm de diverses cytokines pro-inflammatoires par rapport aux souris de type sauvage chez les souris traitées à l'aide d'ATNBSNote de bas de page 753.

La colite aiguë provoquée par l'ATNBS chez les souris était associée à une régulation positive importante des taux d'ARNm du récepteur CB2 dans le côlon proximal et distal des souris traitéesNote de bas de page 756. L'administration intra-péritonéale d'agonistes du récepteur CB2 avant et après la colite provoquée par l'ATNBS était associée à une diminution des lésions macroscopiques (p. ex. diminution de l'ulcération, diminution des adhésions du côlon et diminution du raccourcissement du côlon)Note de bas de page 756. Par opposé, l'administration d'un antagoniste du récepteur CB2 aggravait la colite provoquée par l'ATNBSNote de bas de page 756.

Colite aiguë et cannabidiol

L'injection intra-péritonéale de cannabidiol (5 à 10 mg/kg) avant la colite aiguë provoquée par l'ADNBS était associée à une grande atténuation de la perte de poids corporel causée par l'ADNBSNote de bas de page 757. Le cannabidiol (CBD) diminuait aussi le rapport de poids frais / longueur du côlon du tissu inflammatoire du côlon, un indicateur de la gravité et de l'étendue de la réaction inflammatoireNote de bas de page 757. De plus, le CBD (5 à 10 mg/kg) diminuait grandement les lésions macroscopiques associées à l'administration de l'ADNBS (œdème léger, hyperémie et petites adhésions intestinales), ainsi que les lésions microscopiques (érosion de l'épithélium, et infiltration mucosale et sous-mucosale des cellules inflammatoires avec œdème)Note de bas de page 757. En dernier lieu, le traitement à l'aide de CBD atténuait grandement les augmentations relevées de certains marqueurs biologiques associés à l'inflammation et au stress oxydatif, et atténuait aussi les augmentations relevées dans les niveaux d'anandamide et de 2-AG dans le côlonNote de bas de page 757.

Une autre étude a rapporté que le traitement préalable intra-péritonéal (10 mg/kg) ou intra-rectal (20 mg/kg) à l'aide de CBD, une fois de plus administré avant l'induction de la colite par ATNBS, a entraîné une grande amélioration du score de la colite et une baisse de l'activité de la myéloperoxydase (une mesure de l'accumulation de neutrophiles dans le tissu du côlon)Note de bas de page 758. Aucune différence de ce genre n'a été relevée pour le CBD administré par voie orale. Un examen histologique du tissu du côlon a aussi révélé une diminution de la destruction de la muqueuse épithéliale, une diminution de l'épaisseur du côlon et une baisse de l'infiltration d'immunocytes, comparativement aux souris traitées par excipientNote de bas de page 758. Contrairement à l'étude menée par BorrelliNote de bas de page 757, aucune différence du poids corporel n'a été relevée entre les souris traitées par excipient et celles traitées à l'aide de CBD après l'apparition d'une coliteNote de bas de page 758.

Les effets des injections intra-péritonéales de THC, de CBD et d'une combinaison de THC et de CBD sur la colite aiguë provoquée par l'ATNBS chez le rat ont fait l'objet d'une enquêteNote de bas de page 754. Lors d'une expérience, un traitement à l'aide de 10 mg/kg de THC seul, un traitement combiné à l'aide de 5 mg/kg de THC et de 10 mg/kg de CBD, ou une combinaison de 10 mg/kg de THC et 10 mg/kg de CBD, ou de sulfasalazine seule a été associé à une baisse statistiquement significative du score de lésions macroscopiques (SLM)Note de bas de page 754. Le SLM est une échelle linéaire qui mesure l'étendue des lésions macroscopiques du côlon et comprend des marqueurs comme la présence ou l'absence d'hyperémie, l'ulcération, l'inflammation, des adhésions, la longueur des lésions et la diarrhéeNote de bas de page 754. De plus, le traitement des rats (atteints de colite provoquée expérimentalement) à l'aide de CBD seulement ne touchait pas le poids corporel. Toutefois, le traitement à l'aide de 5 ou 20 mg/kg de THC seul ou une combinaison de 10 mg/kg de THC et de 10 mg/kg de CBD a entraîné une diminution importante du gain de poids corporel chez les rats atteints de colite provoquée expérimentalement comparativement au groupe témoinNote de bas de page 754. L'activité de la myelopéroxydase, une mesure de l'inflammation, était grandement diminuée chez les rats traités à l'aide de CBD et chez les rats traités à l'aide de 10 ou de 20 mg/kg de THC ou 5 mg/kg de CBDNote de bas de page 754. Le traitement à l'aide de 10 mg/kg de CBD, de 10 mg/kg de THC et de 10 mg/kg de CBD et à l'aide de sulfasalazine seule était aussi associé à une baisse des perturbations de la motilité du côlon provenant de la colite provoquée par l'ATNBSNote de bas de page 754.

Dans un modèle expérimental différent sur la souris atteinte de colite aiguë, l'agoniste sélectif du récepteur CB1, l'ACEA, et l'agoniste synthétique sélectif du récepteur CB2, le JWH-133, lorsqu'injecté de manière intra-péritonéale avant et après l'agression du côlon, diminuait grandement le gain de poids du côlon, le rétrécissement du côlon, le score de lésions inflammatoires du côlon et la diarrhéeNote de bas de page 751.

L'inhibition de l'enzyme de dégradation du 2-AG, le monoacylglycérol lipase (MAGL), chez la souris par administration intra-péritonéale d'un inhibiteur du MAGL avant l'induction d'une colite aiguë par ATNBS était associée à une baisse des modifications macroscopiques et histologiques du côlon, ainsi qu'une baisse de l'expression de cytokines pro-inflammatoires dans le côlonNote de bas de page 759. L'inhibition du MAGL était aussi associée à une diminution de l'inflammation systémique et centrale reliée à la colique dans le foie et le SNCNote de bas de page 759. L'administration conjointe d'antagonistes sélectifs du récepteur CB1 ou CB2 éliminait complètement l'effet protecteur dans le côlon accordé par l'inhibition du MAGL et inversait en partie les effets protecteurs anti-inflammatoires associés à l'inhibition du MAGL dans le foieNote de bas de page 759.

Colite chronique

L'administration intra-péritonéale de l'agoniste synthétique sélectif du récepteur CB2, JWH-133, a grandement atténué la perte de poids corporel associée à la colite, l'inflammation, l'infiltration de leucocytes et les lésions des tissus dans un modèle de colite chronique spontanée chez la sourisNote de bas de page 760. Cet agoniste sélectif du récepteur CB2 diminuait aussi la prolifération de cellules T, augmentait l'apoptose des cellules T et augmentait le nombre de mastocytes et de cellules muqueusesNote de bas de page 760.

Iléite

L'effet du cannabichromène sur l'hypermotilité provoquée par l'inflammation dans un modèle d'iléite intestinale chez la souris a fait l'objet d'une étudeNote de bas de page 761. L'iléite se caractérise par des perturbations de la muqueuse, l'infiltration de lymphocytes dans la sous-muqueuse, une augmentation de l'activité myelopéroxydase et une perméabilité vasculaireNote de bas de page 761. L'administration de cannabichromène (15 mg/kg IP) après une inflammation intestinale provoquée par l'huile de croton était associée à une diminution de l'expression de l'ARNm des récepteurs CB1 et CB2 dans le jéjunum, mais non dans l'iléonNote de bas de page 761. Le cannabinchromène n'a pas semblé toucher le transit gastro-intestinal, la propulsion du côlon ou le transit intestinal global chez les souris intraitées, mais a diminué la motilité intestinale chez les souris traitées à l'aide d'huile de croton aux doses de 10 et de 20 mg/kg IPNote de bas de page 761. Le cannabichromène a aussi inhibé les contractions de l'iléon, isolé des souris de contrôle et de celles traitées à l'aide d'huile de croton, provoquées par l'acétylcholine ainsi que par la stimulation du champ électrique in vitro dans de manière statistiquement significative et liée à la doseNote de bas de page 761. L'effet inhibitoire du cannabichromène semblait indépendant des récepteurs cannabinoïdesNote de bas de page 761.

Études cliniques avec le THC

Une étude croisée, contrôlée par placebo, randomisée et à double insu portant sur les effets de 5 et de 10 mg de Δ9-THC sur la sensibilité viscérale a rapporté que le Δ9-THC ne modifiait pas la perception rectale normale par rapport à la distension provoquée expérimentalement, ni les seuils sensoriels d'inconfort après la stimulation sigmoïde comparativement au placebo chez les témoins en santé ou les patients atteints de MII Note de bas de page 762. Les auteurs ont toutefois souligné une partialité dans les critères de sélection des patients qui pourrait avoir expliqué le manque d'effet apparent.

Enquêtes et études cliniques avec le cannabis

Les conclusions tirées d'une enquête transversale auprès de 291 patients atteints de MII (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) laissaient entendre que la grande majorité de ces patients avaient déclaré utiliser le cannabis pour soulager les douleurs abdominales et pour augmenter leur appétitNote de bas de page 157. Contrairement aux patients atteints de la maladie de Crohn, une proportion plus élevée de patients atteints de colite ulcéreuse avait déclaré utiliser le cannabis pour soulager les symptômes diarrhéiquesNote de bas de page 157. En général, les patients ont déclaré être plus susceptibles d'utiliser le cannabis pour soulager leurs symptômes s'ils avaient des antécédents de chirurgie abdominale, d'utilisation chronique d'analgésiques, d'utilisation de médecine alternative/complémentaire et un score plus faible du SIBDQ (Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)Note de bas de page 157. Les patients atteints de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn ont déclaré utiliser le cannabis pour améliorer leur niveau de stress et de sommeilNote de bas de page 157. La durée moyenne de l'utilisation de cannabis (actuelle ou précédente) était de sept ans. La plupart des consommateurs de cannabis déclaraient en consommer une fois par mois ou moins, mais 16 % d'entre eux ont déclaré consommer du cannabis une ou plusieurs fois par jourNote de bas de page 157. La grande majorité (77 %) des utilisateurs a déclaré fumer le cannabis en tant que joint sans tabac, 18 % des utilisateurs le fumaient avec du tabac, 3 % utilisaient une pipe à eau et 1 % déclaraient une ingestion oraleNote de bas de page 157. Environ le tiers des patients dans cette étude ont déclaré d'importants effets secondaires associés à la consommation de cannabis, comme la paranoïa et l'anxiété, de même que des palpitations. D'autres effets secondaires couramment rapportés comprenaient un sentiment de « high », l'assèchement de la bouche, la somnolence, la perte de mémoire, les hallucinations et la dépressionNote de bas de page 157.

Une étude rétrospective d'observation auprès de 30 patients atteints de la maladie de Crohn a examiné l'activité de la maladie, l'utilisation de médicaments, le besoin d'intervention chirurgicale et d'hospitalisation avant et après la consommation de cannabisNote de bas de page 248. La durée moyenne de la maladie était de 11 ans (intervalle : 1 à 41 ans). Vingt patients souffraient d'inflammation de l'iléon terminal, cinq patients présentaient une inflammation de l'iléon proximal et huit patients étaient atteints de la maladie de Crohn du côlon. L'indication en matière de cannabis était l'absence de réaction au traitement conventionnel chez la plus grande partie des patients et une douleur réfractaire chronique chez la plupart des autres patientsNote de bas de page 248. La plupart des patients fumaient le cannabis en tant que joints (0,5 g de cannabis/joint), quelques-uns inhalaient la fumée à travers l'eau, et un patient consommait le cannabis de manière oraleNote de bas de page 248. Parmi ceux qui fumaient le cannabis, la plupart des patients fumaient d'un à trois joints par jour. Un patient fumait sept joints par jour. La durée d'utilisation moyenne de cannabis était de deux ans (intervalle : 2 mois à 9 ans). Tous les patients déclaraient que la consommation de cannabis avait un effet positif sur l'activité de leur maladieNote de bas de page 248. Les scores obtenus en matière d'indice de Harvey-Bradshaw (un indice de l'activité de la maladie de Crohn) étaient beaucoup plus faibles après l'utilisation de cannabis, et l'utilisation d'autres médicaments (p. ex. 5-AAS, corticostéroïdes, thiopurine, méthotrexate et antagoniste du TNF) semblait aussi grandement diminuée après avoir utilisé le cannabisNote de bas de page 248. L'étude était limitée par son concept et sa petite taille.

Un essai préliminaire d'observation, ouvert et prospectif comportant un seul groupe composé de 13 patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse a signalé que le traitement à l'aide de cannabis inhalé au cours d'une période de trois mois améliorait la qualité de vie des sujets, entraînait une augmentation statistiquement significative du poids des sujets et améliorait l'indice clinique d'activité de la maladie chez les patients atteints de maladie de CrohnNote de bas de page 189. Les patients signalaient une amélioration statistiquement significative dans leur perception de leur état de santé général, leur capacité d'effectuer des activités quotidiennes et leur capacité à maintenir une vie socialeNote de bas de page 189. Les patients ont aussi signalé une diminution statistiquement significative de la douleur physique, ainsi qu'une amélioration de la souffrance mentale Note de bas de page 189. Aucun événement indésirable grave n'a été relevé. Les limites de l'étude comprenaient le concept de l'étude, la partialité de sélection des sujets, l'absence de groupe témoin et d'un placebo adéquats, le faible nombre de sujets et l'incapacité d'établir un effet de dose-réponseNote de bas de page 189.

Remarque : En ce qui a trait aux sections 4.8.8.3, 4.8.8.4 et 4.8.8.5 ci-dessous, aucune étude clinique sur le rôle du cannabis dans le traitement de ces troubles n'a été réalisée à ce jour.

4.8.8.3 Maladies du foie (hépatite, fibrose, stéatose, lésion de reperfusion de l'ischémie, encéphalopathie hépatique)

Les récepteurs CB1 s'expriment à de faibles taux dans tout le foie, les hépatocytes, les cellules stellaires et les cellules de l'endothélium vasculaire hépatique, mais on a détecté une expression du récepteur CB1 plus élevée dans le contexte de maladies comme le carcinome hépatocellulaire et la cirrhose biliaire primitive (examiné enNote de bas de page 763). Les récepteurs CB2 sont indétectables dans le foie normal, mais tout comme les récepteurs CB1, ils sont régulés de façon positive dans des conditions pathologiques; celles-ci comprennent la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA), la fibrose du foie, le foie en cours de régénération et dans le carcinome hépatocellulaire (examiné enNote de bas de page 763). Les augmentations des taux des endocannabinoïdes, l'anandamide et le 2-AG, dans le foie semblent varier selon la condition physiopathologique dont il est questionNote de bas de page 33.

Stéatose et fibrose

Des preuves grandissantes laissent entendre un rôle important pour le système endocannabinoïde dans la physiopathologie d'une multitude de maladies touchant le foieNote de bas de page 33. En général, les récepteurs CB1 et CB2 semblent jouer des rôles opposés dans le foie; l'activation des récepteurs CB1 entraîne la progression et l'aggravation de la stéatose alcoolique et métabolique, de la fibrogenèse du foie et de la défaillance circulatoire associées à la cirrhose, alors que la stimulation des récepteurs CB2, en général, semble conférer des effets bénéfiques en matière de stéatose hépatique alcoolique, d'inflammation hépatique, des lésions du foie, de régénération du foie et de fibrose (examiné enNote de bas de page 33, consulter aussiNote de bas de page 249,Note de bas de page 250,Note de bas de page 251,Note de bas de page 764). À l'opposé, l'antagonisme du récepteur CB1 semble atténuer la fibrose hépatique dans les modèles animaux en interférant avec la production de plusieurs médiatures profibrotiques, pro-inflammatoires, ainsi qu'anti-inflammatoires sécrétés dans le foie au cours de lésions hépatiques chroniques et du processus de guérisonNote de bas de page 249,Note de bas de page 765.

Des études in vitro indiquent que le CBD peut aussi jouer un rôle protecteur en atténuant la fibrose du foie provoquée par des lésions hépatiques aiguës ou par l'exposition chronique à l'alcoolNote de bas de page 766. Le CBD a déclenché, de manière liée à la dose, l'apoptose de cellules stellaires hépatiques cultivées activées ayant été isolées du foie de rats exposés de façon chronique à une alimentation riche en éthanolNote de bas de page 766. On juge que l'activation des cellules stellaires hépatiques après des lésions hépatiques constitue un événement cellulaire clé qui sous-tend la fibrogenèse hépatiqueNote de bas de page 766. De plus, le CBD favorisait, de manière liée à la dose, l'apoptose sélective des cellules stellaires hépatiques activées, mais non les cellules stellaires hépatiques témoins, ni les hépatocytes primaires en déclenchant un stress cellulaire associé au réticulum endoplasmique menant à l'apoptose; cet effet était indépendant de l'activation des récepteurs CB Note de bas de page 766.

Lésion de reperfusion de l'ischémie et encéphalopathie hépatique

Les études précliniques indiquent aussi un rôle protecteur pour le CBD en matière d'ischémie hépatique/lésion de reperfusion et d'encéphalopathie hépatique chez la souris et le ratNote de bas de page 767,Note de bas de page 768,Note de bas de page 769. Le traitement préalable de la souris à l'aide de 3 ou 10 mg/kg de poids corporel de cannabidiol (IP) 2 h avant l'induction d'une reperfusion de l'ischémie dans le foie atténuait les élévations sériques de transaminase de manière liée à la dose à 2 et 6 h suivant la reperfusion, comparativement au témoinNote de bas de page 767. Le CBD administré immédiatement après l'induction de l'ischémie ou 90 min après la reperfusion atténuait tout de même les lésions hépatiques mesurées 6 h après la reperfusion, mais à un degré moindre que lorsqu'il était administré avant l'induction de lésion de reperfusion de l'ischémieNote de bas de page 767. Le traitement préalable à l'aide de CBD diminuait aussi grandement les signes de nécrose de coagulation observés 24 h après la reperfusion de l'ischémie, atténuait grandement l'apoptose des cellules hépatiques, diminuait grandement l'expression de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires, atténuait l'infiltration de neutrophiles dans le site de la lésion, et diminuait l'expression des marqueurs de lésions cellulaires et des tissusNote de bas de page 767. Des résultats bénéfiques semblables ont été signalés dans un modèle de lésion de reperfusion de l'ischémie chez le rat lors d'une étude différente, toutefois le CBD (5 mg/kg IV) était administré après la lésion de reperfusion de l'ischémieNote de bas de page 768. Le traitement de CBD a entraîné d'importantes diminutions dans les taux sériques de transaminase, la peroxydation des lipides hépatiques et l'atténuation de divers marqueurs de lésions cellulaires ou des tissus associés à la reperfusion de l'ischémieNote de bas de page 768. L'administration de Δ8-tétrahydrocannabivarin (3 ou 10 mg/kg, IP) 2 h avant l'induction de la lésion de reperfusion de l'ischémie hépatique atténuait, de façon liée à la dose, les élévations sériques de transaminase 2 et 6 h après la reperfusion, comparativement au témoinNote de bas de page 770. L'administration du Δ8-tetrahydrocannabivarin après l'ischémie atténuait, quoique dans une moindre mesure, la lésion hépatique mesurée 6 h après la reperfusion Note de bas de page 770. Le traitement préalable à l'aide de Δ8-tétrahydrocannabivarin diminuait aussi grandement l'étendue de la nécrose de coagulation dans le foie, atténuait l'infiltration de neutrophiles, baissait l'expression de chimiokines et de cytokines hépatiques pro-inflammatoires, diminuait les taux hépatiques des marqueurs de stress oxydatif et baissait le degré de mort cellulaire des hépatocytes après la lésion de reperfusion de l'ischémieNote de bas de page 770.

L'administration intra-péritonéale de CBD (5 mg/kg, IP) améliorait les fonctions neurologiques, locomotrices et cognitives dans un modèle d'encéphalopathie hépatique fulminante chez la sourisNote de bas de page 769. Le CBD atténuait aussi le degré d'astrogliose, mais ne touchait pas l'étendue et la gravité des lésions nécrotiques dans le foie Note de bas de page 769. Le CBD rétablissait l'ensemble des taux de 5-HT dans le cerveau, de même que les taux des marqueurs de la fonction hépatique (ammoniac, bilirubine, AST, ALT) chez les souris touchéesNote de bas de page 769.

4.8.8.4 Syndrome métabolique, obésité, diabète
Le système endocannabinoïde et le métabolisme de l'énergie

De plus en plus de données probantes laissent entendre que le système endocannabinoïde joue un rôle important dans la régulation de l'équilibre énergétique; le dérèglement du système est associé au développement d'un syndrome métabolique et d'obésité, et peut aussi augmenter le risque de développer une athérosclérose et le diabète de type 2Note de bas de page 11,Note de bas de page 17,Note de bas de page 771. Les études précliniques effectuées dans des modèles animaux d'obésité et les études cliniques effectuées auprès d'humains obèses signalent une augmentation du tonus endocannabinoïde dans le tissu adipeux, le foie, le pancréas et dans l'hypothalamus, comparativement aux témoinsNote de bas de page 772.

La régulation de l'équilibre énergétique par le système endocannabinoïde semble se manifester au niveau central (dans le SNC, particulièrement dans l'hypothalamus) et périphérique dans de nombreux organes comme le tissu adipeux blanc, les muscles squelettiques, le pancréas, le foie et l'intestin grêle Note de bas de page 11,Note de bas de page 17,Note de bas de page 771,Note de bas de page 773. En général, l'hyperactivité du système endocannabinoïde est associée à une augmentation de la consommation d'éléments nutritifs, à un rehaussement des réserves d'énergie et à une diminution des dépenses en énergie médiées par le mécanisme central et le mécanisme périphériqueNote de bas de page 17. Le tonus endocannabinoïde semble modulé par les hormones et les peptides, notamment la leptine, l'insuline, la ghréline et les corticostéroïdesNote de bas de page 17. Les endocannabinoïdes, quant à eux, semblent moduler la libération de neurotransmetteurs et de neuropeptides comme les opioïdes, la sérotonine et le GABA, qui jouent un rôle dans la régulation de l'appétit, principalement par l'entremise de mécanismes centrauxNote de bas de page 774.

Données précliniques

Le THC et le rôle du récepteur CB1

Lors d'études précliniques in vitro, le THC inhibait grandement la lipolyse de base et déclenchée par la catécholamine dans une lignée cellulaire adipocyte différenciée chez la souris de manière liée à la concentration, et a provoqué une accumulation de gouttelettes lipidiques liée à la dose dans ces cellulesNote de bas de page 23. Chez la souris, l'activation du récepteur CB1 a entraîné l'augmentation de la synthèse d'acides gras de novo dans le foie et a augmenté la formation et les réserves de triglycérides dans le tissu adipeuxNote de bas de page 11,Note de bas de page 775,Note de bas de page 776,Note de bas de page 777. Chez le rat, la stimulation centrale du récepteur CB1 était associée au développement d'une résistance du tissu hépatique et adipeux à l'insulineNote de bas de page 772. Les souris dépourvues d'une expression génique globale du récepteur CB1, étaient hypophages et étaient plus maigres que les souris de type sauvage peu importe l'alimentation, présentaient des concentrations plasmatiques d'insuline moins élevées, n'ont pas développé de résistance à l'insuline ou d'obésité provoquée par l'alimentation et présentaient une sensibilité accrue à la leptineNote de bas de page 391,Note de bas de page 775,Note de bas de page 778. Chez la souris, la délétion ciblée du récepteur CB1 dans les neurones projecteurs du cerveau antérieur de l'hypothalamus, dans le noyau du tractus solitaire et la délétion partielle dans les neurones sympathiques était associée à un phénotype maigre et à une résistance à l'obésité provoquée par l'alimentation, ainsi qu'à des augmentations dans les concentrations plasmatiques de leptine, d'insuline, de glucose, d'acides gras libres et de triglycérides; ces effets provenaient d'une augmentation de l'oxydation et de la thermogenèse des lipides en raison d'un tonus sympathique accru et d'une baisse en absorption d'énergieNote de bas de page 779. De manière semblable, la délétion partielle ciblée du gène récepteur CB1 dans l'hypothalamus de la souris adulte a entraîné une baisse importante du gain de poids corporel déclenchée par une augmentation des dépenses d'énergie plutôt qu'une baisse de la consommation d'alimentsNote de bas de page 777.

La délétion ciblée du gène récepteur CB1 dans le foie de la souris est associée au développement d'une obésité provoquée par l'alimentation, mais à la rétention de la sensibilité au glucose, à l'insuline et à la leptine, ainsi qu'à des indices des lipides, alors que la réexpression hépatique ciblée du gène récepteur CB1 chez la souris déficiente en gène récepteur CB1 était associée à l'intolérance au glucose et à la résistance à l'insuline en réaction à une alimentation riche en matières grasses, mais en maintenant un poids corporel adéquatNote de bas de page 780,Note de bas de page 781. Les études faites sur les antagonistes/agonistes inverses du CB1 laissent fortement entendre que l'antagonisme/agonisme inverse du récepteur CB1 est associé à un apport calorique plus faible, à une perte de poids, à une amélioration ou à un renversement de la stéatose hépatique, et au rétablissement de la sensibilité à l'insuline et au glucose, de même que des indices des lipides normaux dans divers modèles animaux d'obésité provoquée par l'alimentationNote de bas de page 391,Note de bas de page 782,Note de bas de page 783,Note de bas de page 784,Note de bas de page 785,Note de bas de page 786,Note de bas de page 787,Note de bas de page 788. Les études cliniques effectuées avec l'antagoniste du CB1, le rimonabant, ont grandement appuyé les données obtenues d'études animalesNote de bas de page 789,Note de bas de page 790,Note de bas de page 791,Note de bas de page 792,Note de bas de page 793,Note de bas de page 794,Note de bas de page 795.

Ensemble, les conclusions ci-dessus laissent entendre un rôle important pour le récepteur CB1, tant de manière centrale que périphérique, dans la régulation de l'équilibre énergétique; la stimulation du récepteur CB1 favorise les réserves d'énergie et la lipogénèse, alors que l'antagonisme du récepteur CB1 provoque l'effet contraire. En lien avec ces résultats, il est connu que le cannabis et les cannabinoïdes d'ordonnance (dronabinol, nabilone) augmentent l'appétit et le poids corporel, et ont été utilisés cliniquement pour traiter l'anorexie-cachexie associée au VIH/SIDA, et possiblement la cachexie associée au cancer (consulter la section 4.3.1 et 4.3.2). Pourtant, il est curieux de constater que malgré ces effets bénéfiques sur le poids corporel dans les troubles cliniques, de nombreuses études n'ont toujours pas réussi à trouver un lien entre l'embonpoint/obésité et la consommation de cannabis dans la population généraleNote de bas de page 796,Note de bas de page 797. En fait, selon une analyse transversale de deux études épidémiologiques américaines, la prévalence d'obésité semblait beaucoup plus faible chez les consommateurs de cannabis que chez les non-consommateurs, et la proportion de personnes obèses semblait aussi baisser en fonction de la fréquence d'utilisation du cannabisNote de bas de page 797.

Rôle du récepteur CB2

Le récepteur CB2 semble aussi jouer un rôle important dans l'équilibre énergétiqueNote de bas de page 798. Les études précliniques faites chez la souris indiquent que le récepteur CB2 s'exprime dans le tissu adipeux de l'épididyme chez les souris maigres, et les niveaux de ce récepteur semblent augmenter dans les fractions cellulaires non-parenchymateuses du tissu adipeux et du foie chez les souris génétiquement obèses ou les souris de type sauvage nourries à l'aide d'une alimentation riche en matières grassesNote de bas de page 798. De plus, l'administration générale d'un agoniste sélectif du récepteur CB2 aux souris maigres ou obèses, ou l'exposition de coussins adipeux de culture au même agoniste était associée à une régulation positive d'un sous-ensemble de gènes liés à l'inflammation dans le tissu adipeux, mais non dans le foieNote de bas de page 798. À l'inverse, l'administration d'un antagoniste sélectif du CB2 diminuait l'inflammation dans le tissu adipeux, ainsi que dans le foie des animaux obèsesNote de bas de page 798. Lorsqu'elles étaient soumises à une alimentation riche en matières grasses, les souris à qui le récepteur CB2 manquait présentaient une évolution du poids corporel plus lente et étaient plus sensibles à l'insuline que les souris de type sauvageNote de bas de page 798. Les souris déficientes en CB2 recevant une alimentation riche en matières grasses présentaient une stéatose hépatique minime comparativement aux souris de type sauvageNote de bas de page 798. Les souris déficientes en expression du récepteur CB2 présentaient aussi une consommation accrue d'aliments et une augmentation du poids corporel comparativement aux souris de type sauvageNote de bas de page 799. Les souris déficientes en récepteur CB2 n'ont développé aucune résistance à l'insuline et ont présenté une absorption du glucose rehaussée stimulée par l'insuline dans les muscles squelettiquesNote de bas de page 799. Ensemble, ces résultats laissent entendre un rôle important et complexe pour le récepteur CB2 dans l'équilibre énergétique et l'obésité, bien que des études approfondies soient nécessaires pour mieux saisir ce rôle.

Autres cannabinoïdes

Le Δ9-tétrahydrocannabivarin (THCV) pur administré IP (3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg) chez la souris inhibait l'alimentation et diminuait grandement le gain de poids corporel, mais cet effet semblait bloqué lorsque l'on utilisait un extrait végétal contenant du Δ9-THCV ainsi que du Δ9-THCNote de bas de page 92. L'inclusion de cannabidiol dans l'extrait végétal afin d'atténuer les effets hyperphagiques proposés du THC dans le cadre de cette étude a entraîné une tendance vers une baisse de la consommation d'aliments chez les souris traitées, mais l'effet n'a pas atteint une importance statistiqueNote de bas de page 92. Les rats maigres ou obèses à qui l'on a injecté un extrait de cannabis (un jour sur deux pendant 28 jours) contenant un ratio THC: CBN : CBD de 1 : 1,2 : 0,4 (5 mg/kg de Δ9-THC) présentaient une diminution importante en poids corporel pendant la période d'étude, mais le traitement à l'aide d'extrait de cannabis n'était associé à aucun changement des taux d'insuline ou de glucoseNote de bas de page 800.

4.8.8.5 Maladies du pancréas (diabète, pancréatite)

Bien qu'il semble y avoir une absence générale de consensus ainsi que des renseignements insuffisants par rapport à l'expression, la distribution et la fonction exactes des diverses composantes du système endocannabinoïde dans le pancréas entre les diverses espèces, le pancréas semble posséder quelques éléments individuels du système endocannabinoïde, et dans certains cas, un grand nombre d'entre euxNote de bas de page 774,Note de bas de page 801,Note de bas de page 802.

Fonction du système endocannabinoïde dans le pancréas

Deux études réalisées à l'aide de cellules des îlots pancréatiques de source humaine primaire laissent entendre que les récepteurs CB1 et CB2 s'expriment dans ces cellules, et que la stimulation du récepteur CB1 est associée à la sécrétion d'insuline et de glucagon, alors que la stimulation du récepteur CB2 est associée à la hausse ou à la baisse de la sécrétion d'insulineNote de bas de page 801,Note de bas de page 803 (aussi examiné enNote de bas de page 774). Plus récemment, l'endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol (2-AG) contribuait à la régulation de la sécrétion d'insuline et de glucagon dans le pancréas humainNote de bas de page 802.

L'administration intramusculaire de la résine de cannabis (contenant 6,3 % de Δ9-THC, 3,2 % de cannabidiol et 1,9 % de cannabinol) en doses croissantes (Δ9-THC à 2,5, 5 et 10 mg/kg) chez le chien était associée à une augmentation croissante des concentrations plasmatiques du glucose, qui ont atteint des valeurs maximales 90 minutes suivant l'administration, puis sont revenues aux niveaux de référence 180 minutes suivant l'administrationNote de bas de page 804. L'injection d'anandamide ou d'un agoniste sélectif du récepteur CB1 chez le rat était associée à une intolérance aiguë au glucose, alors que l'administration d'un agoniste inverse du récepteur CB1 atténuait cet effetNote de bas de page 805. Chez l'humain, l'injection intraveineuse de 6 mg de Δ9-THC à des volontaires mâles non obèses en santé était associée à une défaillance aiguë de la tolérance au glucose après un test de provocation au glucose, sans modification des concentrations plasmatiques d'insulineNote de bas de page 806.

Données de l'enquête

Une étude transversale comptant 10 896 adultes âgés de 20 à 59 ans qui participaient au National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES), un échantillon représentatif de la population des É.-U. à l'échelle nationale, a déterminé que l'utilisation du cannabis était associée de manière indépendante à une baisse de la prévalence du diabète sucré et que les consommateurs de cannabis étaient moins susceptibles de contracter le diabète sucré que les non-consommateursNote de bas de page 807. La prévalence la plus basse de diabète sucré a été observée chez les consommateurs actuels occasionnels, mais les grands consommateurs actuels ainsi que les anciens consommateurs présentaient aussi une prévalence plus basse de diabète sucré que les non-consommateursNote de bas de page 807. En raison de limites présentes dans la méthodologie de l'étude (p. ex. nature transversale de l'étude, biais d'auto-sélection et manque d'uniformité dans la méthode d'échantillonnage), ainsi que la possibilité de facteurs de confusion supplémentaires et non contrôlés, les auteurs indiquent qu'il est toujours impossible de conclure que l'utilisation du cannabis n'entraîne pas le diabète sucré, ni qu'on devrait considérer le cannabis en tant que traitement pour ce troubleNote de bas de page 807.

Le cannabis, le système endocannabinoïde et la pancréatite aiguë et chronique

La consommation de cannabis aigu et intense a été reliée à l'apparition de pancréatite aiguë Note de bas de page 253,Note de bas de page 254,Note de bas de page 255,Note de bas de page 256. La pancréatite aiguë est un trouble possiblement mortel causant l'inflammation, la mort cellulaire et des interactions neuro-immunitaires complexes; la gestion de la pancréatite chronique demeure difficile sur le plan clinique et sans remède définitif, les mesures de soutien constituant le seul traitement disponibleNote de bas de page 808,Note de bas de page 809. On a rapporté que le tissu pancréatique isolé des patients atteints de pancréatite aiguë possédait une régulation positive des récepteurs CB1 et CB2 dans les acini et les conduits, ainsi que des concentrations élevées de l'anandamide endocannabinoïde, mais non du 2-AGNote de bas de page 808. Lors d'une étude subséquente, on a consigné une augmentation des niveaux d'expression des récepteurs CB1 et CB2, ainsi qu'une baisse des niveaux des endocannabinoïdes (anandamide et 2-AG) dans les échantillons de tissus isolés de patients atteints de pancréatite chronique comparativement aux tissus pancréatiques tirés de sujets en santé Note de bas de page 809. De plus, contrairement aux conclusions obtenues concernant la pancréatite aiguëNote de bas de page 808, les tissus isolés des patients atteints de pancréatite chronique semblaient présenter des concentrations moins élevées d'anandamide et de 2-AGNote de bas de page 809. L'activation des récepteurs CB1 et CB2 chez les cellules stellaires pancréatiques obtenues à partir de pancréatite chronique était aussi associée à l'induction d'un phénotype des cellules quiescentes, ainsi qu'à la régulation négative d'une production de protéines de la matrice extracellulaire, de même que d'une production de cytokine inflammatoireNote de bas de page 809.

Données précliniques et pancréatite aiguë ou chronique

Il n'existe qu'une poignée de rapports sur les effets des cannabinoïdes dans les modèles d'expérimentation animale sur la pancréatite aiguë ou chronique, et les résultats de ces rapports sont contradictoires. Par conséquent, l'utilisation de cannabinoïdes dans le traitement de la pancréatite aiguë ou chronique demeure imprécise. Les renseignements obtenus des études animales précliniques sont résumés ci-dessous.

Des augmentations des concentrations plasmatiques de l'anandamide ont été remarquées dans un modèle de pancréatite aiguë chez le ratNote de bas de page 810, et l'administration de l'antagoniste du récepteur CB 1, AM-251, après l'induction de la pancréatite a semblé améliorer l'évolution de la maladieNote de bas de page 810. Lors d'une autre étude, l'administration d'anandamide avant l'induction de lésions pancréatiques a aggravé encore plus l'évolution habituelle de la maladie, alors que le traitement préalable à l'aide de l'antagoniste du récepteur CB1, AM-251, a empêché le développement d'une pancréatite provoquée par la céruléine, et lorsqu'il était administré après les lésions, il a semblé aussi renverser les dommages pancréatiques provoqués par la céruléineNote de bas de page 811. De manière semblable, les souris traitées à l'aide du rimonabant, un antagoniste du récepteur CB1, avant la pancréatite provoquée par la céruléine présentaient des dommages pancréatiques beaucoup moins importants, ainsi qu'une production plus faible de cytokines inflammatoiresNote de bas de page 812. L'administration sous-cutanée d'un agoniste du récepteur CB1/CB2 avant, ainsi qu'après l'induction d'une pancréatite aiguë chez la souris atténuait les douleurs abdominales, l'inflammation et la pathologie des tissus reliés à la pancréatiteNote de bas de page 808. À l'opposé, une étude différente a signalé qu'un traitement préalable des rats à l'aide d'un agoniste synthétique du récepteur CB1/CB2 avant l'induction d'une pancréatite provoquée expérimentalement atténuait l'étendue des lésions des tissus et de la production de cytokines inflammatoires, alors que l'administration du même agoniste après l'induction de la pancréatite avait l'effet contraire, et semblait empirer l'évolution de la maladieNote de bas de page 813. Ces conclusions contradictoires peuvent être attribuées aux différences dans les méthodes expérimentales, aux différences dans le moment de l'administration du médicament, aux différences dans les types d'agonistes et d'antagonistes utilisés, aux différences dans les voies d'administration et aux différences dans les espèces animales.

4.8.9 Propriétés antinéoplasiques

Un grand nombre d'études ont associé le système endocannabinoïde dans la physiopathologie du cancer. En général, les endocannabinoïdes semblent avoir un effet protecteur contre la carcinogenèse, et la régulation adéquate du tonus du système endocannabinoïde local constitue probablement un facteur important dans le contrôle de la malignité des différents cancersNote de bas de page 814. Lorsqu'on les compare aux tissus sains, les concentrations d'endocannabinoïdes semblent élevées dans les glioblastomes, les méningiomes, les adénomes de l'hypophyse, les carcinomes de la prostate et du côlon et les sarcomes de l'endomètreNote de bas de page 746,Note de bas de page 815,Note de bas de page 816,Note de bas de page 817,Note de bas de page 818,Note de bas de page 819. Les niveaux d'expression des récepteurs des cannabinoïdes sont régulés différemment dans les cellules normales par rapport aux cellules malignes, les niveaux de ces récepteurs étant élevés ou diminués selon le type de cancer (examiné dansNote de bas de page 814). De telles différences dans les niveaux des endocannabinoïdes et dans les tendances des niveaux d'expressions chez les récepteurs des cannabinoïdes entre les différents types de cancer reflètent le rôle complexe du système endocannabinoïde dans le cancer, et créeront probablement des difficultés en ce qui a trait aux approches thérapeutiques possibles. Néanmoins, un grand nombre d'études précliniques ont démontré que les endocannabinoïdes, certains agonistes synthétiques des cannabinoïdes et certains phyto-cannabinoïdes peuvent inhiber la croissance des tumeurs et la progression de nombreux types de cancer à l'aide de divers mécanismes, notamment la promotion de l'apoptose, l'arrêt du cycle cellulaire/inhibition de la croissance et la prévention de métastases au moyen de l'inhibition de l'invasion, de la migration et de la néo-angiogenèse tumorale (examiné enNote de bas de page 814,Note de bas de page 820).

En général, les effets antinéoplasiques du Δ9-THC semblent biphasiques : les doses plus faibles (inférieures à 100 nM), comparativement à celles retrouvées habituellement dans un milieu clinique ou thérapeutique, sont jugées pro-prolifératives, et les doses plus élevées (supérieures à 100 nM) sont jugées anti-proliférativesNote de bas de page 821, bien que l'on ait relevé des exceptions. De plus, les concentrations de cannabinoïdes supérieures à 100 nM, c'est-à-dire deux ordres de grandeur au-dessus de l'affinité moyenne de ces récepteurs envers les cannabinoïdes, sont susceptibles de produire des effets non visés, indépendants des récepteurs CB Note de bas de page 822. À titre de référence, les doses uniques de dronabinol (Δ9-THC) de 2,5, 5 et 10 mg administrées par voie orale ont été associées à des concentrations plasmatiques maximales moyennes de Δ9-THC de 0,65, 1,83 et 6,22 ng/ml respectivementNote de bas de page 174. Ces concentrations correspondent à des concentrations de 0,002, 0,006 et 0,02 μM (ou 2, 6 et 20 nM) de Δ9-THC. Le double de ces doses orales quotidiennes est associé à des concentrations plasmatiques maximales de Δ9-THC moyennes de 1,3, 2,9 et 7,9 ng/ml de Δ9-THC respectivementNote de bas de page 174, ce qui correspond à 0,004, 0,009 et 0,03 μM (ou 4, 9 et 30 nM) de Δ9-THC. L'administration continue pendant sept jours à l'aide de 20 mg de dronabinol (doses totales quotidiennes de 40 à 120 mg de dronabinol) a entraîné des concentrations plasmatiques moyennes de Δ9-THC d'environ 20 ng/ml ou environ 0,06 μM (60 nM) de Δ9-THCNote de bas de page 288. On peut supposer, selon la littérature, que fumer un joint de 1 g contenant 12,5 % de Δ9-THC entraînera des concentrations plasmatiques maximales de Δ9-THC situées entre 50 et 100 ng/ml ou plus (consulter la section 3.1 « Le Cannabis fumé », la sous-section « Concentrations plasmatiques de Δ9-THC après la fumée »). De telles concentrations plasmatiques de Δ9-THC correspondent à 0,16 et 0,32 μM (ou 160 et 320 nM) de Δ9-THC, respectivement. On sait que les concentrations plasmatiques de Δ9-THC varient beaucoup selon les personnes et baissent plus rapidement lorsque l'administration est effectuée en fumant plutôt que par voie orale. En ce qui a trait aux doses exprimées en mg/kg du poids corporel, on peut estimer qu'une dose orale unique de 2,5 mg de dronabinol (Δ9-THC) peut correspondre à une dose d'environ 0,04 mg/kg (en supposant un poids corporel de 70 kg), alors qu'une dose orale quotidienne de 40 mg de dronabinol (Δ9-THC) correspondrait à une dose d'environ 0,6 mg/kg de dronabinol (Δ9-THC). Fumer un joint de 1 g contenant 12,5 % de Δ9-THC correspondrait à une dose hypothétique de 1,8 mg/kg de Δ9-THC.

Les quelques paragraphes suivants résument les principales conclusions de multiples études précliniques in vitro et in vivo sur les cannabinoïdes chez les maladies néoplasiques. Les données cliniques sont présentées à la fin de cette section.

Données précliniques

Les études in vitro laissent entendre que le Δ9-THC baisse la prolifération cellulaire et augmente la mort cellulaire chez les lignées cellulaires de glioblastome multiforme humain, l'activation du récepteur CB ne représentant qu'une partie des effets observésNote de bas de page 823. Dans le cas des astrocytomes, les concentrations plus élevées étaient jugées préférables sur le plan clinique parce qu'elles contourneraient l'activation du récepteur CB et produiraient l'apoptose chez toutes les sous-populations cellulaires de l'astrocytomeNote de bas de page 824. Dans le cas du cancer du sein, le Δ9-THC diminuait la prolifération cellulaire du cancer du sein humain aux concentrations de 4 à 10 μM (c.-à-d. de 4 000 à 10 000 nM), les cellules tumorales à récepteurs d'œstrogènes négatifs plus agressives étant plus sensibles aux effets du THCNote de bas de page 825. En revanche, une autre étude a démontré que le Δ9-THC (50 μM [c.-à-d. 50 000 nM] in vitro ou 50 mg/kg in vivo) rehaussait la croissance et la métastase du cancer du seinNote de bas de page 826. De plus, le Δ9-THC, le CBD et le CBN stimulaient tous la prolifération cellulaire du cancer du sein aux concentrations allant de 5 à 20 μM (c.-à-d. de 5 000 à 20 000 nM)Note de bas de page 827, mais cet effet semblait dépendre du milieu hormonal dans une certaine mesure (les niveaux d'œstrogène plus faibles favorisaient la croissance, alors que les niveaux d'œstrogène plus élevés l'inhibaient). D'un autre côté, les cannabinoïdes comme le cannabigérol, le cannabichromène, l'acide de cannabidiol et l'acide de THC, ainsi que les extraits de cannabinoïdes enrichis de Δ9-THC ou de CBD inhibaient la prolifération cellulaire (de l'ordre de la micromole) dans de multiples lignées cellulaires différentes du cancer du seinNote de bas de page 828. Chez les études in vitro qui examinaient le rôle des cannabinoïdes dans le cancer du poumon, le Δ9-THC (10 à 15 μM) (c.-à-d. de 10 000 à 15 000 nM) atténuait la migration et l'invasion provoquées par les facteurs de croissance des lignées cellulaires du cancer du poumon non à petites cellulesNote de bas de page 829. Dans le cas du cancer colorectal, le Δ9-THC en concentrations de 2,5 μM (c.-à-d. 2 500 nM) ou plus (intervalle : 7,5 à 12,5 μM) (c.-à-d. de 7 500 à 12 500 nM) était associé à une baisse dans la survie des cellules du cancer colorectal, alors que les concentrations plus faibles (100 nM à 1 μM) n'avaient aucun effet Note de bas de page 830. Lorsqu'on en fait une lecture globale, ces études et d'autres études in vitro laissent entendre que les cannabinoïdes peuvent avoir des effets biologiques complexes dans le contexte des tumeurs malignes. Les différences dans les conditions expérimentales, le type de cellules cancéreuses, l'expression des récepteurs CB, de même que les niveaux hormonaux et l'existence des mécanismes régulateurs dépendants et indépendants des récepteurs CB semblent tous influencer le contrôle de la croissance, de la prolifération et de l'invasion des cellules cancéreuses en réaction aux cannabinoïdes. De plus, ces résultats laissent aussi entendre que les concentrations inhibitoires efficaces de Δ9-THC observées in vitro sont de ~ 10 à 7 500 fois plus élevées que les concentrations de Δ9-THC observées cliniquement selon la voie d'administration.

Une étude préclinique in vivo chez le rat a démontré que l'administration intra-tumorale du Δ9-THC provoquait une régression importante des gliomes malins intracrâniens, et une augmentation correspondante du temps de survie des animaux sans qu'il y ait de neurotoxicité envers les tissus sainsNote de bas de page 831. De plus, aucun changement important n'a été observé dans certaines mesures comportementales, ce qui laisse entendre que les effets du Δ9-THC se limitaient aux tissus neuraux maladesNote de bas de page 831. D'autres études démontraient que l'administration péritumorale de 0,5 mg de Δ9-THC /jour, deux fois par semaine pendant 90 jours ralentissait grandement la croissance focale des tumeurs au sein, bloquait la génération de tumeurs, baissait la charge tumorale totale, retardait l'apparition de tumeurs subséquentes et nuisait à la vascularisation dans le modèle de cancer du sein métastasique ErbB2 positif chez la sourisNote de bas de page 832. Le Δ9-THC, administré de manière intrapéritonéale ou intratumorale en doses de 5 mg/kg/jour, faisait considérablement chuter la croissance et la métastase, ainsi que la vascularisation des lignées cellulaires du cancer du poumon non à petites cellules xénotransplantées chez des souris immunodéficientesNote de bas de page 829. Le CBD (5 mg/kg) ou l'extrait riche en CBD (6,5 mg/kg) administré de manière intratumorale ou intrapéritonéale, deux fois par semaine, chez des souris athymiques ayant subi une xénotransplantation de cellules du cancer du sein a baissé de manière importante le volume des tumeurs et le nombre de nodules métastatiquesNote de bas de page 828. D'autres chercheurs ont démontré que l'administration intrapéritonéale de CBD en doses de 1 à 5 mg/kg/jour diminuait de manière statistiquement significative la croissance et la métastase d'une lignée cellulaire de cancer du sein agressif chez des souris immuno-compétentesNote de bas de page 833. Il est important de souligner qu'après 25 jours de traitement, la tumeur primaire avait acquis une résistance aux propriétés inhibitoires du CBDNote de bas de page 833. Ensemble, ces études laissent entendre que les cannabinoïdes comme le Δ9-THC et le CBD peuvent, selon un ensemble de circonstances précises, avoir des effets antinéoplasiques dans divers modèles animaux de cancer à certaines doses ou concentrations.

Association de cannabinoïdes avec d'autres agents chimiothérapeutiques

Des études précliniques in vitro et in vivo examinant les effets de l'association de cannabinoïdes avec des agents chimiothérapeutiques fréquemment utilisés ont aussi été menées. Une étude in vitro a démontré que combiner des doses sous-maximales de Δ9-THC (0,75 μM) avec la cisplatine ou la doxorubicine diminuait la viabilité d'une lignée cellulaire de l'astrocytome de manière synergiqueNote de bas de page 834. De manière semblable, combiner des doses sous-maximales de Δ9-THC avec du témozolomide diminuait la viabilité de plusieurs lignées cellulaires de gliome humain tirées de biopsies de glioblastome multiforme humain in vitroNote de bas de page 835. Pour appuyer ces conclusions, une étude in vivo a démontré qu'un traitement combiné de Δ9-THC (15 mg/kg/jour) et de témozolomide (5 mg/kg/jour) diminuait la croissance des xénotransplantations de tumeurs gliomes chez la souris de manière synergiqueNote de bas de page 835.

Données cliniques

Il n'existe qu'un seul rapport d'étude clinique utilisant le Δ9-THC pour traiter le cancerNote de bas de page 836. Dans cette étude pilote sans placebo, neuf patients présentant des glioblastomes multiformes chez qui la radiothérapie et la chirurgie standard avaient échoué, qui présentaient une progression tumorale claire et dont l'index de Karnofsky était d'au moins 60 ont été traités à l'aide de doses de 20 à 40 µg de Δ9-THC administrés de manière intratumorale par jour (certaines doses allant jusqu'à 80 ou 180 µg de Δ9-THC par jour). La durée médiane du traitement était de 15 joursNote de bas de page 836. Même si l'administration intratumorale de Δ9-THC semblait bien tolérée, les effets du Δ9-THC sur la survie des patients n'étaient pas très différents de ceux observés dans les autres études à l'aide d'agents chimiothérapeutiques comme le témozolomide ou la carmustineNote de bas de page 837,Note de bas de page 838. Néanmoins, in vitro, le Δ9-THC inhibait la prolifération et diminuait la viabilité des cellules tumorales isolées des biopsies de glioblastome, probablement à l'aide d'une combinaison d'apoptose et d'arrêt du cycle cellulaireNote de bas de page 836,Note de bas de page 839. De plus, les résultats d'une étude distincte in vitro laissent entendre que le CBD avait rehaussé les effets inhibitoires du Δ9-THC sur la prolifération et la survie des cellules du glioblastome humainNote de bas de page 839.

Malgré les données probantes présentées dans ces études et d'autres, il existe un consensus global selon lequel le Δ9-THC ne serait pas jugé comme l'agoniste des CB le plus adéquat dans les stratégies antitumorales, surtout s'il est administré systématiquement, en raison de sa grande hydrophobicité, de sa faible efficacité en tant qu'agoniste et de ses propriétés psychoactives bien connuesNote de bas de page 814,Note de bas de page 840,Note de bas de page 841. On ignore toujours beaucoup de choses par rapport aux facteurs comme les niveaux d'expression des récepteurs cannabinoïdes dans les différents cancers, les effets des différents cannabinoïdes sur différents types de cellules cancéreuses, la détermination des facteurs qui confèrent une résistance au traitement cannabinoïde, ainsi que les approches les plus efficaces pour rehausser l'activité anti-tumorale des cannabinoïdes utilisés seuls ou en association avec d'autres traitementsNote de bas de page 828,Note de bas de page 840. De plus, l'effet biphasique évident des cannabinoïdes souligne encore davantage le besoin d'études plus exhaustives sur la relation dose-effetNote de bas de page 842.

4.8.10 Nouvelles utilisations possiblement thérapeutiques

Il existe quelques rapports précliniques qui laissent entendre que l'administration d'une faible dose de THC, d'un antagoniste du récepteur CB1 ou d'un agoniste du récepteur CB2 pourrait diminuer la progression de l'athérosclérose dans les modèles de la maladie chez les sourisNote de bas de page 843,Note de bas de page 844,Note de bas de page 845. L'administration orale de THC (1 mg/kg/jour) a été associée à une grande inhibition de la progression de la maladie chez la souris déficiente en apolipoprotéine E (Apo-E), un modèle d'athérosclérose chez la sourisNote de bas de page 843. Les effets bénéfiques du THC dans cette étude étaient médiés par le récepteur CB2, probablement à l'aide de ses effets inhibitoires sur les cellules du système immunitaire (macrophages et cellules T) situées dans les lésions athéroscléreuses ou près d'ellesNote de bas de page 843. Ces résultats étaient appuyés par une autre étude qui a démontré que l'administration intrapéritonéale d'un agoniste du récepteur CB1/CB2 diminuait grandement la surface de la plaque aortique chez la souris déficiente en Apo-ENote de bas de page 845. L'administration de l'agoniste du récepteur CB diminuait l'infiltration des macrophages dans la plaque athérosclérotique et diminuait l'expression des molécules-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1), des molécules-1 d'adhésion intercellulaires (ICAM-1) et de la P-sélectine dans l'aorte, ainsi que l'adhésion des macrophagesNote de bas de page 845. Une fois de plus, les effets bénéfiques observés semblaient médiés par l'activation du récepteur CB2Note de bas de page 845. Une étude distincte a confirmé les effets athéroprotecteurs de l'activation du récepteur sélectif CB2 en démontrant une infiltration accrue des leucocytes vasculaires dans les plaques athérosclérotiques chez les souris à qui les récepteurs de l'Apo-E et CB2 manquaient par rapport aux souris déficientes en Apo-E, une baisse dans la formation de plaque athérosclérotique de même que dans la production de superoxyde vasculaire chez les souris déficientes en Apo-E traitées avec un agoniste du récepteur sélectif CB2 Note de bas de page 846. Contrairement à ces conclusions, une étude différente démontrait que l'activation ou l'élimination du récepteur CB2 ne modulait pas l'athérogenèse dans le modèle d'athérosclérose chez la souris déficiente en récepteur de LDLNote de bas de page 847. Une autre étude laissait entendre que le récepteur CB2, bien qu'il n'influence pas la taille des lésions athéroslérotiques chez la souris déficiente en récepteur de LDL, augmentait l'accumulation des macrophages lésionnels et l'infiltration des cellules musculaires lisses, tout en diminuant l'apoptose lésionnelle et en modifiant la matrice extracellulaire des lésionsNote de bas de page 848. Les conclusions de cette étude laissaient entendre que même si le récepteur CB2 ne jouait pas un grand rôle dans la formation initiale des lésions athérosclérotiques, il en jouait toutefois un dans la modulation de la progression de la maladieNote de bas de page 848. D'un autre côté, l'activation du récepteur CB1 est associée à la production d'espèces réactives de l'oxygène et à la mort des cellules endothéliales Note de bas de page 849, et le blocage du récepteur CB1 par le rimonabant chez les souris déficientes en Apo-E était associé à une diminution importante de la taille relative des lésions athérosclérotiques aortiquesNote de bas de page 844. En conclusion, il semble que dans le cas de l'athérosclérose, les récepteurs CB1 et CB2 jouent des rôles opposés : le récepteur CB1 semble athérogène alors que le récepteur CB2 semble anti-athérogèneNote de bas de page 844,Note de bas de page 846,Note de bas de page 849,Note de bas de page 850,Note de bas de page 851 bien qu'une certaine controverse demeure quant au rôle exact du récepteur CB2Note de bas de page 852. On a aussi démontré que le cannabidiol inhibait grandement l'activité de l'enzyme 15-lipoxygénase, qui contribuait à la physiopathologie de l'athérogenèseNote de bas de page 850,Note de bas de page 853. Davantage d'études sont nécessaires sur le sujet.

5.0 Précautions

Les contre-indications concernant les personnes qui songent à utiliser des traitements axés sur les cannabinoïdes d'ordonnance (comme le nabilone [CesametMD], le nabiximols [SativexMD] ou le dronabinol [MarinolMD]) sont aussi valides pour celles qui songent consommer du cannabis. À l'heure actuelle, aucune ligne directrice clinique n'existe en ce qui a trait à la surveillance des patients qui consomment du cannabis à des fins thérapeutiques.

Le rapport risque-avantage de la consommation de cannabis devrait être évalué avec soin chez les patients qui présentent les états pathologiques suivants en raison de la variabilité de la réponse et de la tolérance à ses effets, ainsi qu'à la difficulté d'établir le dosage indiqué à la section 3.0 :

  • Le cannabis ne devrait pas être utilisé chez toute personne âgée de moins de 18 ans ou tout patient qui possède des antécédents d'hypersensibilité aux cannabinoïdes ou à la fumée. Les effets indésirables de la consommation de cannabis sur la santé mentale sont plus graves pendant le développement d'une personne, particulièrement durant l'adolescence, qu'à l'âge adulteNote de bas de page 146,Note de bas de page 686,Note de bas de page 690 (consulter aussi la section 7.7.3).
  • Le cannabis ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de maladie cardio-pulmonaire en raison d'hypotension artérielle occasionnelle, d'hypertension artérielle possible, de syncope ou de tachycardieNote de bas de page 117,Note de bas de page 233,Note de bas de page 234.
  • On ne recommande pas le cannabis fumé chez les patients atteints d'insuffisance respiratoire telle que l'asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chroniqueNote de bas de page 243.
  • Le cannabis ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale grave. On devrait vivement conseiller aux patients atteints d'hépatite C chronique de s'abstenir de consommer le cannabis quotidiennement, puisqu'il a été démontré que cet usage constitue un prédicteur de la gravité de la stéatose chez ces personnesNote de bas de page 32,Note de bas de page 854.
  • Le cannabis ne devrait pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents personnels de troubles psychiatriques (surtout la schizophrénie) ou des antécédents familiaux de schizophrénie.
  • Le cannabis devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de toxicomanie, y compris l'abus d'alcool, car de telles personnes peuvent être plus susceptibles d'abuser du cannabis qui, lui-même, constitue une substance dont on abuse fréquemmentNote de bas de page 675,Note de bas de page 855,Note de bas de page 856.
  • Les patients atteints de manies ou de dépression qui consomment du cannabis ou un cannabinoïde devraient faire l'objet d'une surveillance psychiatrique attentiveNote de bas de page 139,Note de bas de page 143,Note de bas de page 857.
  • Le cannabis devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant à l'aide de sédatifs hypnotiques ou d'autres médicaments psychoactifs en raison de la possibilité d'effets psychoactifs ou dépresseurs du SNC synergiques ou additifsNote de bas de page 169,Note de bas de page 170,Note de bas de page 171 (consulter aussi la section 7.7). Le cannabis peut aussi exacerber les effets dépresseurs de l'alcool sur le SNC et augmenter l'incidence d'effets indésirables (consulter la section 7.7). Les patients devraient être informés des effets négatifs du cannabis/des cannabinoïdes sur la mémoire et devraient rapporter toute instabilité mentale ou modification du comportement qui survient après avoir consommé du cannabisNote de bas de page 178,Note de bas de page 181.
  • Le cannabis n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas un contraceptif fiable, de même que celles qui prévoient devenir enceintes, les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent (consulter les sections 6.0 et 7.4).

6.0 Mises en garde

Le cannabis constitue l'une des drogues illicites dont l'abus est le plus courant, et peut produire une dépendance physique et psychologiqueNote de bas de page 122,Note de bas de page 156,Note de bas de page 210,Note de bas de page 858,Note de bas de page 859. Cette drogue possède des effets complexes sur le SNC et peut provoquer une déficience cognitive et des troubles de la mémoire, des changements d'humeur, une altération de la perception et une diminution de la maîtrise des impulsionsNote de bas de page 152,Note de bas de page 180,Note de bas de page 860,Note de bas de page 861. On devrait mettre les patients sous surveillance lorsque l'on commence l'administration.

Posologie :
Dans le cas du cannabis fumé/vaporisé, la dose nécessaire afin d'obtenir les effets thérapeutiques et éviter les effets indésirables est difficile à évaluer et est influencée par la source des matières végétales, la manière dont elles ont été traitées et les différentes techniques de consommation. Celles-ci comprennent la profondeur de l'inhalation et la retenue de la respiration ainsi que le nombre de bouffées et leur fréquence, en plus du nombre de cigarettes fumées ou de la quantité de matériel végétal vaporisée. On devrait fumer ou vaporiser le produit lentement et prudemment de manière progressive, et y mettre fin si le patient commence à éprouver les effets suivants : désorientation, étourdissements, agitation, ataxie, anxiété, tachycardie et hypotension orthostatique, dépression, hallucination ou psychose. Aussi, il n'existe pas suffisamment de renseignements par rapport aux doses administrées par voie orale, mais les patients devraient être informés que les effets suivant une administration orale ne se font ressentir que de 30 minutes à une heure ou plus après l'ingestion, et que la consommation de produits à base de cannabis (p. ex. biscuits, produits de boulangerie) devrait être effectuée lentement. Les produits comestibles ne devraient être consommés qu'en petites quantités à la fois afin d'en évaluer les effets et prévenir les surdoses.
Psychose :
Toute personne qui éprouve une réaction psychotique aiguë au cannabis ou aux cannabinoïdes devrait cesser immédiatement de consommer la drogue et consulter un professionnel de la santé dans les plus brefs délais. Une réaction psychotique désigne une perte de contact avec la réalité caractérisée par l'un des éléments suivants ou plus : changements de schémas de pensée (difficulté à se concentrer, perte de mémoire et/ou pensées décousues), idées délirantes (croyances enracinées et fausses sans rapport avec la réalité), hallucinations (voir, entendre, goûter, sentir ou ressentir des choses qui en réalité n'existent pas), changements d'humeur (explosions d'émotion, sensation de vide émotif, affect émoussé), comportement ou discours désorganisé et pensées lugubres ou suicidairesNote de bas de page 341.
Risques professionnels :
Les patients qui consomment du cannabis devraient être prévenus de ne pas conduire ou de ne pas exécuter des tâches dangereuses comme manœuvrer de la machinerie lourde, parce que la baisse de l'éveil mental et de la coordination physique engendrée par la consommation de cannabis ou de cannabinoïdes pourrait nuire à leur capacité d'exécuter de pareilles tâchesNote de bas de page 182. Selon la dose, cette baisse peut durer pendant plus de 24 h après la dernière consommation en raison de la longue demi-vie du Δ9-THCNote de bas de page 62,Note de bas de page 131,Note de bas de page 290,Note de bas de page 862,Note de bas de page 863. De plus, la défaillance pourrait être exacerbée par la consommation conjointe d'autres dépresseurs du SNC (p. ex. benzodiazépines, barbituriques, opioïdes, antihistaminiques, relaxants musculaires ou éthanol)Note de bas de page 114,Note de bas de page 170,Note de bas de page 174,Note de bas de page 864,Note de bas de page 865,Note de bas de page 866.
Grossesse :
Des études précliniques laissent entendre que le tonus du système endocannabinoïde joue un rôle crucial dans la fertilisation, le transit tubaire, l'implantation et le développement fœtal/placentaire (examiné enNote de bas de page 867). Une étude clinique pilote laissait entendre que des taux élevés d'anandamide en circulation étaient associés à une incidence accrue de fausses couches Note de bas de page 868. Par conséquent, il existe un risque que l'exposition au cannabis ou aux cannabinoïdes puisse nuire à la conception et/ou à l'évolution de la grossesse. De plus, on devrait éviter la consommation de cannabis pendant la grossesse, puisqu'il existe des données probantes selon lesquelles des problèmes de développement à long terme ont été relevés chez des enfants exposés au cannabis in uteroNote de bas de page 869,Note de bas de page 870. On recommande aux hommes, particulièrement ceux à la limite de l'infertilité et qui ont l'intention de fonder une famille, d'éviter le cannabis puisque l'exposition au cannabis ou au THC pourrait éventuellement diminuer le taux de réussite des grossesses désirées (consulter la section 7.4).
Lactation :
Les cannabinoïdes sont excrétés dans le lait maternel humain, et peuvent être absorbés par le bébé allaitéNote de bas de page 871,Note de bas de page 872. En raison des risques possibles envers l'enfant, les mères qui allaitent ne devraient pas consommer de cannabis.

6.1 Tolérance, dépendance et symptômes de sevrage

La consommation prolongée de cannabis peut entraîner une tolérance et une dépendance physique de même que psychologiqueNote de bas de page 118,Note de bas de page 210. La tolérance aux effets cardiovasculaires se manifeste rapidement, mais la dépendance se développe plus lentement et semble se manifester plus couramment chez les personnes qui consomment des doses plus élevées et plus fréquentesNote de bas de page 219,Note de bas de page 220. Consulter la section 2.4 pour obtenir plus de renseignements sur la tolérance, la dépendance et les symptômes de sevrage.

6.2 Interactions médicamenteuses

Les interactions les plus cliniquement significatives peuvent se produire lorsque le cannabis est consommé en association avec d'autres médicaments dépresseurs du SNC, comme les sédatifs hypnotiques ou l'alcool Note de bas de page 114,Note de bas de page 169,Note de bas de page 170,Note de bas de page 171,Note de bas de page 864,Note de bas de page 865,Note de bas de page 866,Note de bas de page 873,Note de bas de page 874. Une surdose peut se produire si un patient fume/vaporise le cannabis et consomme des cannabinoïdes administrés par voie orale, qu'il s'agisse de médicaments cannabinoïdes d'ordonnance (p. ex. dronabinol, nabilone) ou de consommation de thés, de pâtisseries ou d'autres produits Note de bas de page 174,Note de bas de page 290.

Potentialisation ou inhibition du métabolisme des cannabinoïdes médiée par les agents xénobiotiques

Le Δ9-THC est oxydé par les oxydases à fonctions mixtes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP) qui métabolisent les agents xénobiotiquesNote de bas de page 62. Par conséquent, les substances qui inhibent ces isoenzymes du CYP comme certains anti-dépresseurs (p. ex. fluoxétine, fluvoxamine et néfazodone), les inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex. cimétidine et oméprazole), les macrolides (p. ex. clarithromycine et érythromycine), les antimycotiques (p. ex. itraconazole, fluconazole, kétoconazole, miconazole), les antagonistes du calcium (p. ex. diltiazem, vérapamil), les inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir), l'amiodarone et l'isoniazide peuvent éventuellement augmenter la biodisponibilité du Δ9-THC, de même que les risques d'éprouver des effets secondaires reliés au THCNote de bas de page 289,Note de bas de page 875,Note de bas de page 876. D'un autre côté, les médicaments qui accélèrent le métabolisme du Δ9-THC par l'intermédiaire des isoenzymes 2C9 et 3A4 comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la troglitazone et le millepertuis peuvent, à l'inverse, diminuer la biodisponibilité du THC et par conséquent son efficacité si on l'utilise dans un contexte thérapeutiqueNote de bas de page 289,Note de bas de page 876.

Régulation du métabolisme et du transport des drogues médiée par les cannabinoïdes

Le THC, le CBD et le CBN inhibent les isoenzymes du CYP comme le CYP1A1, 1A2 et 1B1Note de bas de page 58. Le cannabis peut donc augmenter la biodisponibilité des drogues métabolisées par ces enzymes. Ces drogues comprennent l'amitryptiline, la phénacétine, la théophylline, le granisétron, la dacarbazine et la flutamideNote de bas de page 58. Le THC, le carboxy-Δ9-THC, le CBD et le CBN stimulent tous, et dans certains cas inhibent même, l'activité de la P-glycoprotéine in vitro, protéine responsable du transport des droguesNote de bas de page 56. Cette propriété laisse entendre possiblement un rôle supplémentaire pour ces cannabinoïdes en matière d'influence sur l'efficacité du médicament et la toxicité des médicaments coadministrésNote de bas de page 56. Les cliniciens doivent donc être au courant des autres médicaments pris par le patient, et surveiller soigneusement les patients qui utilisent le cannabis ou les cannabinoïdes parallèlement à d'autres médicaments.

Interaction entre les cannabinoïdes et les opioïdes

Les patients qui reçoivent du fentanyl (ou des opioïdes connexes) et des médicaments antipsychotiques (clozapine ou olanzapine) peuvent aussi courir le risque d'éprouver des effets indésirables s'ils consomment du cannabis ou des cannabinoïdes en parallèleNote de bas de page 322,Note de bas de page 323,Note de bas de page 324,Note de bas de page 503,Note de bas de page 877. Lors d'une étude, les sujets ont signalé une augmentation de l'intensité et de la durée du « high » ressenti lorsque l'on associait l'oxycodone à l'inhalation de cannabis vaporisé; cet effet n'avait pas été observé lorsque la morphine était associée à l'inhalation de cannabis vaporiséNote de bas de page 187. Dans cette étude, l'inhalation de cannabis vaporisé était associée à une baisse statistiquement significative de la concentration maximale (Cmax) du sulfate de morphine à libération prolongée, et le délai avant d'atteindre le Cmax était aussi allongé, bien que le délai n'ait pas été très importantNote de bas de page 187. Il n'y a eu aucun changement dans la SSC concernant les métabolites de la morphine ou dans le rapport des métabolites de la morphine et la morphine d'origineNote de bas de page 187. Contrairement aux effets relevés chez le sulfate de morphine, l'inhalation de cannabis vaporisé n'était pas associée à un changement de la pharmacocinétique de l'oxycodoneNote de bas de page 187.

Données probantes tirées d'études pharmacogénétiques

Des études pharmacogénétiques ont laissé entendre que les patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3 semblent posséder un métabolisme affaibli du THC et peuvent présenter des signes d'intoxication plus intenses que les hétérozygotes *1/*3 ou les homozygotes *1/*1Note de bas de page 318.

Données tirées des études cliniques

Une grande proportion d'études cliniques publiées sur le cannabis ou les médicaments cannabinoïdes d'ordonnance a utilisé des populations de patients qui prenaient des médicaments concomitants pour toutes sortes de troubles, comme la douleur neuropathique de différentes étiologiesNote de bas de page 142,Note de bas de page 168,Note de bas de page 172,Note de bas de page 186,Note de bas de page 187,Note de bas de page 261,Note de bas de page 292,Note de bas de page 364,Note de bas de page 494,Note de bas de page 501,Note de bas de page 502,Note de bas de page 503, la douleur reliée au cancerNote de bas de page 112,Note de bas de page 349,Note de bas de page 509, la fibromyalgieNote de bas de page 158,Note de bas de page 261,Note de bas de page 353,Note de bas de page 354, la douleur et la spasticité associées à la sclérose en plaquesNote de bas de page 188,Note de bas de page 262,Note de bas de page 291,Note de bas de page 361,Note de bas de page 428,Note de bas de page 504 et les symptômes associés à la maladie de Huntington ou de ParkinsonNote de bas de page 586,Note de bas de page 595. Les exemples de médicaments couramment utilisés que l'on observe dans les essais cliniques sur le cannabis ou les médicaments cannabinoïdes d'ordonnance (p. ex. dronabinol, nabilone et nabiximols) comprennent les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex. acétaminophène, inhibiteurs de la COX-2), le métamizole, les stéroïdes topiques, les relaxants musculaires, les opioïdes à durée courte ou prolongée (p. ex. codéine, morphine, hydromorphone, oxycodone, OxyContin, tramadol, fentanyl, méthadone), la kétamine, les anticonvulsivants (p. ex. gabapentine, prégabaline), les antidépresseurs (p. ex. tricycliques, inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine, inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline, inhibiteurs antagonistes du recaptage de la sérotonine) et les anxiolytiques. Selon les études cliniques citées, l'utilisation concomitante du cannabis ou des médicaments cannabinoïdes d'ordonnance avec d'autres médicaments était déclarée comme étant bien tolérée, et de nombreux effets indésirables observés étaient typiquement associés aux effets psychotropes du cannabis et des cannabinoïdes (p. ex. défaillance transitoire des fonctions sensorielles et perceptives, trouble de la pensée, perturbation de la faculté d'attention, étourdissements, confusion, sédation, fatigue, euphorie, dysphorie, dépression, paranoïa, hallucinations, dessèchement de la bouche, anxiété, hypotension artérielle, tachycardie, maux de tête, irritation de la gorge).

6.3 Tests de dépistage de drogue

En raison de la longue demi-vie d'élimination des cannabinoïdes et de leurs métabolites, les tests de dépistage de la drogue peuvent être positifs des semaines après avoir consommé du cannabis/des cannabinoïdesNote de bas de page 878,Note de bas de page 879 selon la sensibilité du test utilisé.

7.0 Effets indésirables

Il existe généralement beaucoup plus de renseignements dans les publications médicales à propos des effets indésirables associés à la consommation de cannabis à des fins récréatives qu'il n'en existe sur la consommation de cannabis à des fins thérapeutiques. Par conséquent, une grande partie des renseignements présentés ci-dessous par rapport aux effets indésirables entraînés par la consommation de cannabis proviennent d'études effectuées chez des personnes qui en consommaient à des fins récréatives. Bien moins de renseignements sur les effets indésirables associés à la consommation de cannabis à des fins thérapeutiques proviennent d'études cliniques, principalement en raison du nombre restreint d'études de ce genre qui ont été effectuées jusqu'à maintenant. De plus, bien qu'il existe certains renseignements sur les effets indésirables à court terme associés à la consommation de cannabis à des fins thérapeutiques, il y en a encore moins à propos des conséquences à long terme de la consommation de cannabis à des fins thérapeutiques, car toutes les études cliniques disponibles étaient de courte durée. Un examen systématique canadien sur les effets indésirables des médicaments cannabinoïdes d'ordonnance est arrivé à la conclusion que le taux d'effets indésirables non graves était presque deux fois plus élevé chez les patients qui utilisaient des médicaments cannabinoïdes d'ordonnance que chez les groupes témoinsNote de bas de page 880. Les effets indésirables les plus souvent cités en association avec l'utilisation de médicaments cannabinoïdes d'ordonnance étaient les troubles du système nerveux, les troubles mentaux, les troubles gastro-intestinaux, ainsi que les troubles vasculaires et cardiaques Note de bas de page 880. Un autre point important à considérer dans l'évaluation des effets indésirables associés à la consommation de cannabis est l'utilisation concomitante du tabac et de l'alcool, sans oublier les médicaments avec ou sans prescription, ou encore les drogues illicitesNote de bas de page 122,Note de bas de page 881,Note de bas de page 882,Note de bas de page 883,Note de bas de page 884 (consulter aussi la section 6.2).

7.1 Carcinogenèse et mutagenèse

Sur le plan qualitatif, les condensats de fumée de cannabis contiennent un grand nombre des mêmes produits chimiques que la fumée du tabacNote de bas de page 70. De plus, de nombreuses études in vitro ont fourni de solides données probantes selon lesquelles la fumée produite par le cannabis en train de brûler est cancérogène (examinée enNote de bas de page 118). Plus récemment, le potentiel cytotoxique et mutagène des condensats de fumée de cannabis a été comparé à son homologue, le tabacNote de bas de page 68. Contrairement aux condensats de fumée de tabac, ceux tirés de la fumée de cannabis semblaient plus cytotoxiques et mutagènes, alors que c'était l'inverse en ce qui a trait aux lésions cytogénétiquesNote de bas de page 68. De plus, par rapport à la fumée de cannabis ou de tabac, la phase particulaire était beaucoup plus cytotoxique que la phase gazeuse. Ensemble, ces études laissent entendre que la fumée de cannabis ne peut pas être jugée « moins dangereuse » que la fumée de tabac.

Malgré des données in vitro persuasives, les données probantes épidémiologiques tentant de démontrer un lien entre la fumée de cannabis et le cancer demeurent inconcluantes en raison de résultats contradictoires obtenus dans quelques études. Une étude épidémiologique réalisée auprès de clients relativement jeunes d'une organisation de soins de santé intégrés (OSSI) a permis de constater une plus grande incidence de cancer de la prostate chez les hommes ayant fumé du cannabis et des substances autres que le tabacNote de bas de page 238. Aucun autre lien n'a été relevé entre la consommation de cannabis et les autres types de cancer; toutefois, l'étude se limitait aux démographies de la clientèle de l'OSSI, et le seuil d'exposition au cannabis très faible ayant servi à définir les « consommateurs » dans l'étude. Une étude de cas-témoins laissait entendre que fumer du cannabis pourrait augmenter le risque de cancer de la tête et du cou (rapport de probabilité = 2,6; intervalle de confiance = 1,1, 6,6) avec une forte association dose-réponse comparativement aux groupes témoins qui ne fumaient pasNote de bas de page 239. Toutefois, les auteurs remarquent un grand nombre de limites dans leur étude, comme la sous-déclaration, la déclaration inexacte de la dose de cannabis, la sensibilité aux essais et une faible puissance. Une grande étude de cas-témoins axée sur la population, réalisée en 2006, sur 1 212 cas de cancer incidents et 1 040 témoins appariés non atteints du cancer n'a su établir aucun lien important entre fumer du cannabis à long terme et le cancer du poumon et des voies aérodigestives supérieuresNote de bas de page 240. Toutefois, une étude de cas-témoins plus petite réalisée en 2008 auprès de jeunes adultes (≤ 55 ans) a examiné 79 cas de cancer du poumon par rapport à 324 témoins et a rapporté que le risque de cancer du poumon augmentait de 8 % (intervalle de confiance de 95 % = 2, 15 %) par « année-joint » (c.-à-d. une année au cours de laquelle une personne fume un joint par jour) après avoir apporté des modifications pour tenir compte de la fumée de cigaretteNote de bas de page 241. Malgré les données probantes contradictoires concernant le potentiel cancérogène de la fumée de cannabis chez les humains, il est conseillé de limiter le degré auquel une personne fume le cannabis. De plus, des études épidémiologiques bien contrôlées sont nécessaires afin de mieux établir s'il existe une relation de causalité entre la fumée de cannabis et la carcinogenèse dans les populations humaines. En dernier lieu, dans le cas des patients atteints de cancer, les risques possibles de carcinogenèse et de mutagenèse associés à la fumée de cannabis doivent être évalués par rapport à tout avantage thérapeutique possible pour cette population de patients; les voies d'administration autres que de le fumer (p. ex. vaporisation, administration orale) mériteraient peut-être d'être étudiées. Puisque la vaporisation constitue un processus à température plus basse par rapport à la pyrolyse (c.-à-d. fumer), la vaporisation semble associée à la formation d'une plus petite quantité de sous-produits toxiques comme le monoxyde de carbone, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et le goudron, ainsi qu'une meilleure extraction de Δ9-THC de la matière de cannabis Note de bas de page 273,Note de bas de page 281,Note de bas de page 282,Note de bas de page 283,Note de bas de page 284.

7.2 Appareil respiratoire

On indique que les différences entre les techniques utilisées par les fumeurs de cannabis et les fumeurs de tabac entraînent des niveaux trois fois supérieurs de goudron et cinq fois supérieurs de monoxyde de carbone conservé dans les poumons en fumant le cannabis par rapport au tabacNote de bas de page 885. Une comparaison systématique de la composition ordinaire de la fumée de cannabis (produit de Santé Canada) et des cigarettes (préparées de la même façon et consommées de manière identique) selon deux différents ensembles de conditions pour fumer (« standard » et « extrême ») a été signaléeNote de bas de page 70. L'ammoniac contenu dans la fumée ordinaire de cannabis était 20 fois supérieur à celui retrouvé dans la fumée de tabac, et les oxydes d'azote et l'acide cyanhydrique étaient de trois à cinq fois plus élevés dans la fumée de cannabis que dans la fumée de tabac. Le monoxyde de carbone était beaucoup plus faible dans la fumée ordinaire de cannabis, dans les deux conditions. Le goudron était beaucoup plus élevé sur le plan statistique dans la fumée ordinaire de cannabis, mais seulement dans la condition « extrême ».

Les échantillons de biopsies de la muqueuse tirés des fumeurs de cannabis chroniques qui déclaraient ne fumer que du cannabis présentaient un grand nombre de changements hystopathologiques, notamment une hyperplasie des cellules basales, une stratification, une hyperplasie des cellules caliciformes, une désorganisation cellulaire, une inflammation, un épaississement de la membrane basale et une métaplasie des cellules squameusesNote de bas de page 242. Toutefois, l'étude utilisait un petit nombre de sujets et se fiait à l'exactitude et à l'intégrité de la mémoire des sujets pour établir un état de fumeur, de même que la fréquence et la durée de leur consommation. Des études épidémiologiques ont relevé des changements bénins dans la fonction pulmonaire chez les grands fumeurs de cannabis, notamment une baisse du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS), une augmentation de la résistance aérienne et une baisse de la conductance aérienne Note de bas de page 244,Note de bas de page 245,Note de bas de page 246. Les grands fumeurs de cannabis chroniques présentaient des symptômes de bronchite, notamment une respiration sifflante, la production de mucosité et une toux chronique, et fumer du cannabis à long terme peut constituer un facteur de risque de maladie pulmonaire obstructive chronique plus tard dans la vieNote de bas de page 122,Note de bas de page 886. Tous les changements étaient plus évidents chez les grands fumeurs chroniques, définis comme ceux ayant fumé plus de trois joints par jour pendant 25 ansNote de bas de page 238,Note de bas de page 887, bien que l'on ait aussi observé des signes de symptômes respiratoires mesurables (p. ex. baisse du rapport de VEMS/CVF) chez des jeunes dépendants au cannabis dont les habitudes de consommation étaient comparables à celles des fumeurs de tabac qui consommaient une à dix cigarettes par jourNote de bas de page 888. Le risque de contracter une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) au moyen d'une utilisation à long terme et/ou une dépendance a été déclaré possiblement aussi important que chez les consommateurs de tabacNote de bas de page 888. Toutefois, une étude longitudinale récemment publiée qui a recueilli les mesures répétées de la fonction pulmonaire et du tabagisme sur une période de 20 ans auprès d'une cohorte de 5 115 hommes et femmes dans quatre villes des É.-U. (l'étude CARDIA) dressait un portrait plus complexe. L'étude a relevé une association non linéaire entre la fumée de marihuana et la fonction pulmonaireNote de bas de page 247. En comparaison, l'exposition au tabac (actuelle et au cours de la vie) était associée de manière linéaire à un VEMS et une CVF plus faiblesNote de bas de page 247. Les concentrations faibles de consommation cumulative de marihuana n'étaient pas associées à des effets indésirables sur la fonction pulmonaire. En fait, dans ces concentrations, la consommation de la marihuana était associée à une augmentation du VEMS et de la CVFNote de bas de page 247. À sept « années-joints » (une « année-joint » étant définie comme fumer un joint/jour, 365 jours/année) d'exposition au cours d'une vie ou moins, il n'y avait aucun signe de fonction pulmonaire diminuée. Toutefois, la consommation élevée et chronique de marihuana (> ~30 années-joints ou > ~25 consommations par mois) était associée à une accélération du déclin de la fonction pulmonaire (VEMS, mais non la CVF)Note de bas de page 247.

Plus d'études sont requises pour définir clairement les changements complexes de la fonction pulmonaire que l'on retrouve chez les fumeurs de cannabis et pour établir s'il existe une relation de cause à effet entre fumer du cannabis et le développement du cancer du poumon. Les effets de la consommation de cannabis sur le système de défense des voies respiratoires peuvent aussi augmenter le risque de contracter des infections pulmonaires chez les consommateurs chroniquesNote de bas de page 889 par exposition à des organismes infectieux comme les champignons et les moisissures que l'on peut retrouver dans le matériel végétalNote de bas de page 890 ou encore en affaiblissant les défenses naturelles de l'hôteNote de bas de page 891. Toutefois, il est aussi nécessaire d'effectuer plus d'études épidémiologiques afin d'établir une relation de causalité entre la fumée de marihuana et les infections respiratoires. Vaporiser le cannabis pourrait constituer une solution de rechange plutôt que de le fumer, bien que des études soient nécessaires afin de déterminer si la vaporisation entraîne des effets indésirables sur la santé des poumons ou la fonction pulmonaire. Pour plus de renseignements sur la vaporisation, veuillez consulter les sections 1.1.1, 1.1.2, 2.2.1.2, 3.4, 4.6.2.3 et le tableau 6.

7.3 Système immunitaire

Études précliniques

Les données probantes tirées d'études in vivo et in vitro laissent entendre que le système endocannabinoïde possède des rôles complexes et apparemment dichotomiques sur la fonction du système immunitaireNote de bas de page 24. Premièrement, on sait que les récepteurs CB1 et CB2 s'expriment dans divers immunocytes (lymphocytes B, monocytes, neutrophiles, lymphocytes T, macrophages, mastocytes), l'expression du récepteur CB2 étant généralement plus abondante que l'expression du récepteur CB1; le rapport d'expression du récepteur CB2 et CB1 varie de 10 à 100 : 1 respectivement, selon le type de cellule immunitaire en questionNote de bas de page 24,Note de bas de page 25. Deuxièmement, les cellules immunitaires ont aussi la capacité de synthétiser, de sécréter, de transporter et de cataboliser les endocannabinoïdesNote de bas de page 24. Troisièmement, bien que l'on semble généralement associer la stimulation du récepteur CB2 à des effets immunosuppressifs, l'activation du récepteur CB1 semble être associée à un effet immunostimulateur contraireNote de bas de page 24. Quatrièmement, bien qu'il ait été démontré que certains cannabinoïdes modulent la production de cytokines pro- ou anti-inflammatoires, on a aussi rapporté que de leur côté, les cytokines pro-inflammatoires (comme TNF-α) influencent le fonctionnement du système endocannabinoïde en régulant positivement l'expression de l'ARNm et les niveaux de protéines du récepteur CB1 et CB2Note de bas de page 25. Par conséquent, il semble y avoir un certain niveau d'interférence entre le système endocannabinoïde et le système immunitaire. Cinquièmement, comme c'est le cas dans d'autres situations, le Δ9-THC semble avoir un effet biphasique sur la fonction du système immunitaire. Les doses faibles de Δ9-THC semblent avoir des effets stimulateurs ou pro-inflammatoires, alors que les doses plus élevées semblent avoir des effets inhibitoires ou immunosuppressifsNote de bas de page 266. On a rapporté que le Δ9-THC et le CBD modulent tous deux l'immunité à médiation cellulaire et l'immunité humorale au moyen de mécanismes dépendants et indépendants du récepteur CB Note de bas de page 266,Note de bas de page 892,Note de bas de page 893. Les cannabinoïdes visent diverses voies de signalisation et transcriptionnelles, ce qui entraîne l'inhibition de la libération de cytokines pro-inflammatoires (p. ex. IL-1β, IL-6, IFN-β) et/ou la stimulation de la libération de cytokines anti-inflammatoires (p. ex. IL-4, IL-5, IL-10, IL-13)Note de bas de page 25,Note de bas de page 266. Le CBD semble aussi stimuler une modification de l'équilibre immunitaire Th1/Th2Note de bas de page 892. Bien que dans certaines circonstances, les cannabinoïdes puissent sembler posséder des fonctions anti-inflammatoires et immunosuppressives qui pourraient être avantageuses chez des conditions pathologiques ayant des caractéristiques inflammatoires, ces fonctions bénéfiques pourraient, par exemple, devenir problématiques dans le contexte de réactions de défense essentielles en cas d'infectionNote de bas de page 24. Par exemple, les expériences in vitro ainsi qu'in vivo effectuées chez les animaux laissent entendre que les cannabinoïdes ont de l'influence sur les interactions entre les virus et les cellules hôtesNote de bas de page 894; le traitement cannabinoïde était associé à une augmentation de la réplication virale du HSV-2, du VIH-1, du KSHV, de l'influenza et du VSV ou était associé à une augmentation des mesures de substitution d'infection dans ces modèles expérimentauxNote de bas de page 895,Note de bas de page 896,Note de bas de page 897,Note de bas de page 898,Note de bas de page 899,Note de bas de page 900.

L'ensemble des renseignements disponibles laisse entendre que les différences relevées dans les effets observés des cannabinoïdes sur la fonction du système immunitaire (c.-à-d. immunosuppressif par rapport à immunostimulateur) pourraient s'expliquer par des différences dans les voies/méthodes d'administration (fumée, orale ou autre voie), la durée d'exposition aux cannabinoïdes, la dose et le type de cannabinoïde utilisé et les récepteurs visés de préférence, mais aussi par des différences entre les espèces, les protocoles expérimentaux et les mesures des résultats utilisées pour les études cliniques, l'état de santé/la condition médicale des sujets humainsNote de bas de page 266.

Études cliniques

Les effets de la fumée de cannabis sur le système immunitaire humain ont fait l'objet d'études, mais de manière très limitée. Une préoccupation importante par rapport aux fumeurs de cannabis séropositifs ou aux patients en chimiothérapie est qu'ils pourraient être plus vulnérables que les autres fumeurs de cannabis à ses effets immunosuppressifs ou qu'ils risquent de s'exposer aux organismes infectieux associés au matériel végétal du cannabis Note de bas de page 378. Un ensemble d'études a abordé la première préoccupation en partie. Dans une étude, des patients séropositifs qui suivaient un traitement antirétroviral ont été randomisés de sorte qu'ils fumaient du cannabis ou recevaient du dronabinol par voie orale, et on n'a relevé aucun changement dans le nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+, de lymphocytes B ou de cellules NK et divers autres paramètres comparativement à un placebo sur une période d'étude de 21 joursNote de bas de page 901. Une étude longitudinale a été effectuée auprès de 481 hommes atteints du VIH qui ont consommé du cannabis. Ceux-ci ont fait l'objet d'un suivi pendant une moyenne de cinq ans, et l'étude a conclu que bien que l'on associe habituellement la consommation de cannabis à un nombre de cellules CD4+ plus élevé chez les hommes infectés et les témoins, aucune association significative sur le plan clinique, indésirable ou non, entre la consommation de cannabis, le nombre de lymphocytes T et les pourcentages n'a pu être établieNote de bas de page 902. La consommation de cannabis n'a pas non plus été associée à un taux accru de progression vers le sida chez les personnes infectées par le VIHNote de bas de page 903. Dans une autre étude, fumer du cannabis était associé à des concentrations plasmatiques plus faibles des inhibiteurs de la protéase, l'indinavir et le nelfinavir; le dronabinol et le placebo n'ont eu aucun effetNote de bas de page 322. Toutefois, la baisse des niveaux d'inhibiteur de la protéase n'était pas associée à une charge virale accrue ou à des changements dans le nombre de cellules CD4+ ou CD8+Note de bas de page 390.

Chez les humains, fumer du cannabis a aussi été associé à des résultats moins concluants chez les patients atteints d'hépatite C chroniqueNote de bas de page 882,Note de bas de page 904. Bien que les études précliniques permettent de croire que les cannabinoïdes possèdent de grands effets immunomodulateurs, et soulèvent la possibilité que les cannabinoïdes puissent toucher la capacité des patients immunodéficients de résister ou de combattre les infections avec succès, on ignore toujours si les effets immunomodulateurs relevés dans les essais cliniques et précliniques entraînent des résultats indésirables importants sur le plan clinique.

Il est difficile de faire des prédictions claires par rapport aux effets des cannabinoïdes chez les personnes qui souffrent d'un système immunitaire déréglé en raison du manque relatif de renseignements exhaustifs sur le sujet. Le clinicien doit donc comparer les avantages possibles de l'utilisation du cannabis et/ou de cannabinoïdes et les risques possibles que l'utilisation de ces substances comporte, selon chaque cas.

Une récente étude transversale a examiné l'association entre le statut d'utilisation du cannabis et le respect du traitement antirétroviral, ainsi que l'association entre le statut d'utilisation du cannabis, les symptômes de VIH, et les effets secondaires associés au traitement antirétroviral auprès d'un échantillon de personnes séropositivesNote de bas de page 905. L'étude signalait que les sujets atteints d'un trouble de consommation de cannabis (selon les critères du DSM-IV et une cote accordée selon le Marijuana Smoking History Questionnaire qui indiquait la quantité de cannabis consommée une fois par jour ou plus) respectaient beaucoup moins le traitement que les personnes qui déclaraient consommer du cannabis une fois par semaine ou plus, mais moins que quotidiennement ou pas du toutNote de bas de page 905. Les personnes atteintes d'un trouble de consommation de cannabis possédaient aussi une charge virale plus élevée que les personnes qui consommaient le cannabis moins que quotidiennement, mais au moins une fois par semaine, ainsi que ceux qui n'en consommaient pas du tout; le nombre de CD4 absolu n'était pas très différent entre les groupesNote de bas de page 905. De plus, les sujets atteints d'un trouble de consommation du cannabis ont signalé des symptômes du VIH et/ou des effets secondaires de médicaments beaucoup plus fréquents et plus graves que ceux qui en consommaient moins que quotidiennement, mais au moins une fois par semaine, ou ceux qui avaient déclaré ne pas avoir consommé de cannabis du toutNote de bas de page 905. Une limite de cette étude était sa nature transversale, ce qui empêchait d'établir un lien de cause à effet.

7.4 Système reproducteur et endocrinien

Rôle du système endocannabinoïde dans la physiologie sexuelle

Le récepteur CB1 s'exprime grandement dans diverses structures cérébrales comme le néostriatum, l'hippocampe et le cervelet, de même que l'amygdale, le mésencéphale et le cortex cérébral, des structures qui jouent toutes divers rôles dans la régulation des différents aspects du comportement sexuel et de la fonction sexuelleNote de bas de page 269. Par exemple, les récepteurs CB1 situés dans le néostriatum et le cervelet peuvent réguler l'activité et la fonction motrice; les récepteurs CB1 situés dans les structures corticolimbiques (p. ex. le cortex préfrontal, l'amygdale et l'hippocampe) peuvent réguler la réponse au stress et le comportement émotif; les récepteurs CB1 situés dans le raphé dorsal et l'aire tegmentale ventrale peuvent réguler les réflexes génitaux, la motivation et l'inhibition sexuelle; en dernier lieu, les récepteurs CB1 exprimés dans l'hypothalamus et l'hypophyse peuvent moduler le fonctionnement de la chaîne hypothalamus-pituitaire-gonades soit directement par modulation de l'hormone de libération des gonadotrophines, soit indirectement par d'autres modulateursNote de bas de page 269,Note de bas de page 270.

La modulation de la chaîne hypothalamus-pituitaire médiée par le récepteur CB1 entraîne la suppression de l'hormone lutéinisante, de la thyréostimuline, de l'hormone de croissance et de la libération de prolactine par l'hypophyse, alors que l'on ignore les effets sur l'hormone follicostimulante, quoiqu'ils semblent indiquer une suppression probable de la libérationNote de bas de page 268,Note de bas de page 906. Chez l'animal, ces effets sont accompagnés de changements dans la fonction reproductive et du comportement reproducteur, notamment des baisses dans les concentrations plasmatiques de testostérone, des changements dégénératifs chez les spermatocytes et les spermatides, une anovulation et une diminution possible de comportement copulatoireNote de bas de page 268,Note de bas de page 270. En plus des rôles des récepteurs cannabinoïdes dans le cerveau, le système reproducteur mâle ou femelle contient aussi un système endocannabinoïde, et de plus en plus de preuves expérimentales laissent entendre des rôles importants pour le système endocannabinoïde dans la régulation des différentes fonctions reproductives comme la folliculogenèse, la spermatogenèse, l'ovulation, la fertilisation, le transit tubaire, l'implantation, le développement embryonnaire, la grossesse et l'accouchement (examiné enNote de bas de page 37).

Effets du cannabis sur le comportement sexuel humain

Il existe un certain manque de données en ce qui a trait aux effets du cannabis ou des cannabinoïdes sur le comportement sexuel humain. Un article d'examen a résumé les quelques études dont on dispose sur le sujetNote de bas de page 269. Il a conclu qu'en général, les effets du cannabis sur le fonctionnement et le comportement sexuel semblent liés à la dose. En ce qui concerne les femmes, les renseignements disponibles laissent entendre des effets bénéfiques sur le comportement et le fonctionnement sexuels (p. ex. déclarations de sensibilité accrue au toucher, plus grande relaxation et une augmentation correspondante de la réceptivité sexuelle) à dose faible ou modérée et des réactions possiblement inverses aux doses plus élevéesNote de bas de page 269. En ce qui concerne les hommes, les renseignements disponibles laissent entendre que la consommation de cannabis à dose faible ou modérée peut faciliter le désir sexuel, de même que l'activité sexuelle, mais que les doses plus élevées ou la consommation plus fréquente ou chronique peuvent inhiber la motivation sexuelle, ainsi que la fonction érectileNote de bas de page 269. Les résultats obtenus à l'aide d'études animales semblent refléter quelques-unes de ces conclusions, bien que l'on ait aussi relevé des exceptionsNote de bas de page 269. Même si on ne comprend toujours pas complètement les effets du cannabis sur le comportement sexuel humain, certains de ses effets bénéfiques déclarés ont été liés spéculativement à ses propriétés psychoactives (p. ex. augmentation de la sensibilité/perception tactile ou ralentissement de la perception temporelle), ou encore, à une perte des inhibitions et à un état de relaxation accruNote de bas de page 269.

Les études qui examinaient les effets de la consommation de cannabis sur les niveaux de testostérone chez les hommes ont donné des résultats contradictoiresNote de bas de page 269. Alors que certains chercheurs ont trouvé que la consommation aiguë ou chronique de cannabis baissait grandement les concentrations plasmatiques de testostérone d'une manière liée à la dose, d'autres chercheurs n'ont apparemment pas réussi à obtenir des effets semblablesNote de bas de page 269. Les différences retrouvées chez les différentes études dans les effets déclarés du cannabis sur les niveaux de testostérone ont été attribuées en partie aux différences dans les protocoles expérimentaux utilisésNote de bas de page 269.

Effets sur le sperme et la santé testiculaire

Les effets du cannabis et du Δ9-THC sur le sperme humain ont fait l'objet d'études in vivo et in vitroNote de bas de page 907,Note de bas de page 908,Note de bas de page 909. On a observé une baisse importante du nombre, de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes, ainsi qu'une augmentation de morphologie anormale des spermatozoïdes chez les hommes qui avaient fumé du cannabis (8 à 20 cigarettes/jour) pendant quatre semainesNote de bas de page 907. Lors d'une étude in vitro, la motilité des spermatozoïdes et les réactions acrosomiales avaient baissé dans les fractions de sperme de 90 %, mais aussi de 45 %; la première étant celle possédant le meilleur potentiel fertilisant et la seconde constituant une sous-population plus faibleNote de bas de page 909. Une baisse de la motilité des spermatozoïdes a été observée dans les deux fractions à des concentrations de Δ9-THC imitant celles atteintes par une consommation à des fins récréatives (0,32 et 4,8 μM) et dans la fraction de 45 % à des concentrations de Δ9-THC observées habituellement dans la consommation à des fins thérapeutiques (0,032 μM). L'inhibition de la réaction acrosomiale n'a été observée qu'aux concentrations testées de Δ9-THC les plus élevées (4,8 µM) dans la fraction de 90 %, alors que celle de 45 % présentait une baisse des réactions acrosomiales aux trois concentrations de Δ9-THC testées. De tels effets pourraient nuire à des fonctions cruciales des spermatozoïdes et à la fertilité masculine, particulièrement chez les mâles qui sont déjà au bord de l'infertilitéNote de bas de page 909.

Une étude de cas-témoins récemment publiée axée sur la population a déclaré que comparativement aux hommes qui n'avaient jamais consommé de cannabis, ceux qui avaient déclaré l'avoir déjà fait couraient un risque presque deux fois plus grand de développer des tumeurs testiculaires germinales parmi tous les types histologiques (rapport de probabilité = 1,94, intervalle de confiance de 95 % : 1,02 - 3,68) et couraient un risque deux fois plus élevé de tumeurs des cellules germinales autres que des séminomes ou mixtes (rapport de probabilité = 2,42, intervalle de confiance de 95 % : 1,08 - 5,42)Note de bas de page 910. Les hommes qui avaient déclaré utiliser le cannabis moins d'une fois par semaine semblaient courir un plus grand risque de développer des tumeurs testiculaires germinales comparativement aux hommes qui déclaraient consommer du cannabis plus fréquemment. Les hommes qui ont déclaré consommer du cannabis pendant moins de 10 ans étaient aussi au moins deux fois plus susceptibles de développer de telles tumeurs que ceux qui déclaraient en avoir consommé pendant ≥ 10 ansNote de bas de page 910.

Effets sur le développement fœtal et le développement de l'enfant

Les résultats tirés d'études épidémiologiques chez les humains qui se penchaient sur les issues néonatales chez les femmes qui ont consommé du cannabis durant leur grossesse sont équivoques; certaines études rapportent une longueur et un poids néonatal plus basNote de bas de page 911,Note de bas de page 912,Note de bas de page 913,Note de bas de page 914 ou un risque légèrement plus élevé de mort subite du nourrissonNote de bas de page 915, alors que d'autres études ne signalent aucun effetNote de bas de page 916,Note de bas de page 917,Note de bas de page 918. D'un autre côté, il semble y avoir certains effets à long terme sur le développement des enfants nés de femmes qui ont consommé du cannabis durant leur grossesse. Deux enquêtes longitudinales effectuées sur une période de 20 ans (examiné enNote de bas de page 869) laissent entendre qu'une telle exposition in utero entraîne des conséquences négatives sur le comportement attentionnel et sur l'analyse visuelle et la vérification d'hypothèse, mais non sur les résultats normalisés du QI. Ces résultats ont été confirmés par une troisième étudeNote de bas de page 870. Ces effets comportementaux semblaient aussi posséder une influence négative sur des aspects de la fonction exécutive plus tard dans la vie.

Des données probantes laissent entendre que les cannabinoïdes s'accumulent dans le lait maternel des femmes qui fument du cannabis, et sont ensuite transférés au nouveau-né en l'allaitantNote de bas de page 871,Note de bas de page 919. Lors d'une étude de cas-témoin Note de bas de page 920, l'exposition au cannabis à partir du lait maternel, pendant le premier mois post-partum, semblait associée à une baisse du développement moteur du nourrisson à l'âge d'un an.

7.5 Système cardiovasculaire

L'effet physiologique aigu provoqué par la fumée de cannabis le plus courant est une tachycardie liée à la dose Note de bas de page 121,Note de bas de page 226,Note de bas de page 232. Bien qu'on ne la juge généralement pas dangereuse pour les jeunes utilisateurs en santé, il peut être dangereux pour ceux qui sont déjà atteints de troubles cardiaques ou d'angineNote de bas de page 118,Note de bas de page 921. L'inhalation de la fumée de cannabis diminue la quantité d'exercice nécessaire pour provoquer une crise d'angine de 50 %Note de bas de page 922 et a été associée à un risque cinq fois plus élevé d'infarctus du myocarde au cours de la première heure après avoir fuméNote de bas de page 232. Cet effet peut être provoqué par une augmentation du débit cardiaque, de la demande d'oxygène du myocarde, des concentrations de catécholamines, de carboxyhémoglobine, ainsi que d'hypotensionNote de bas de page 226,Note de bas de page 227,Note de bas de page 923. Bien que l'on ait observé une tachycardie chez les consommateurs occasionnels et chroniques, la tolérance se développe relativement vite, et le degré de tachycardie baisse selon l'utilisation. Après environ huit ou dix jours d'administration constante de 10 mg de Δ9-THC par jour (équivalent à 80-100 mg de cannabis contenant 10 % de Δ9-THC), on a observé une bradycardieNote de bas de page 924 et une baisse de la pression artérielle en décubitusNote de bas de page 925.

Il est aussi établi que le cannabis provoque une vasodilatation, une hypotension posturale et une rougeur conjonctivale caractéristique après en avoir fuméNote de bas de page 926.

Les patients atteints du sida pourraient courir un risque accru d'éprouver des résultats cardiovasculaires indésirables provoqués par des interactions entre le cannabis et les médicaments antirétroviraux comme le ritonavir, qui a été associé à des événements cardiovasculaires indésirablesNote de bas de page 927.

Un certain nombre de rapports de cas d'artérite a été associé aux fumeurs de cannabis de longue date qui en consommaient de manière quotidienne et chroniqueNote de bas de page 928,Note de bas de page 929,Note de bas de page 930,Note de bas de page 931. Des rapports de cas ont aussi laissé entendre un lien entre les fumeurs de cannabis qui en consommaient de manière quotidienne et chronique et la sténose intracrânienne multifocaleNote de bas de page 932 et l'AVCNote de bas de page 236,Note de bas de page 237.

7.6 Système gastro-intestinal et foie

7.6.1 Hyperémèse

Un nombre grandissant de rapports de cas se font publier en ce qui concerne le « syndrome d'hyperémèse cannabinoïde » (SHC). Le SHC est un état observé chez des personnes qui consomment du cannabis de manière chronique et quotidienne, souvent pendant des années, caractérisé par de graves épisodes de nausées et de vomissements cycliques réfractaires accompagnés de douleurs abdominales (habituellement épigastriques ou périombilicales); ces symptômes sont habituellement soulagés par un bain chaud ou une douche chaude prise de manière compulsiveNote de bas de page 194,Note de bas de page 194,Note de bas de page 196,Note de bas de page 197,Note de bas de page 198,Note de bas de page 199,Note de bas de page 200,Note de bas de page 201,Note de bas de page 202,Note de bas de page 203,Note de bas de page 204. On ne comprend pas très bien la physiopathologie du SHCNote de bas de page 202. On a rapporté que le traitement des patients qui présentent ce syndrome comprend une recommandation de cesser la consommation de cannabis, une réhydratation et des consultations auprès d'un psychologueNote de bas de page 200,Note de bas de page 202. L'efficacité d'antiémétiques comme la métoclopramide, l'ondansétron, la prochlorpérazine et la prométhazine en ce qui concerne le soulagement des symptômes de la nausée et des vomissements chez les patients atteints de SHC semble discutableNote de bas de page 198,Note de bas de page 200,Note de bas de page 201,Note de bas de page 204. Un récent rapport de cas laisse entendre que le lorazépam (1 mg par IV, suivi de comprimés de 1 mg deux fois par jour) peut fournir certains avantages pour atténuer les symptômes du SHC, du moins à court termeNote de bas de page 933.

7.6.2 Foie

Un grand nombre d'études ont fortement associé le système endocannabinoïde aux maladies du foie chroniques Note de bas de page 934,Note de bas de page 935,Note de bas de page 936,Note de bas de page 937,Note de bas de page 938. Les études effectuées auprès de patients atteints d'hépatite C chronique ont établi un lien important entre les fumeurs de cannabis en consommant de manière quotidienne et la fibrose modérée à grave Note de bas de page 904, et que la fumée de cannabis peut être un indicateur de progression de la fibroseNote de bas de page 882. Une autre étude a révélé que l'utilisation quotidienne de cannabis était un indicateur de gravité de la stéatose chez ces personnes Note de bas de page 854. La stéatose est un indicateur indépendant de la progression de la fibrose et un facteur établi de réaction faible aux traitements antivirauxNote de bas de page 939. Les auteurs recommandent que l'on conseille fortement aux patients atteints d'hépatite C chronique de s'abstenir d'utiliser le cannabis quotidiennement.

À l'opposé, une autre étude a révélé qu'une consommation modeste de cannabis (c'est-à-dire toute utilisation inférieure à une consommation quotidienne dans cette étude) était associée à une augmentation du temps où les patients poursuivaient leur traitement antirétroviralNote de bas de page 252. On a proposé que cet effet contribue, du moins en partie, à une augmentation du pourcentage de patients qui faisaient preuve d'une réponse virologique soutenue (c.-à-d. l'absence de niveaux détectables d'ARN du virus de l'hépatite C, six mois après la fin du traitement) Note de bas de page 252.

7.7 Système nerveux central

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés, dans le cas des cannabinoïdes, sont ceux touchant le système nerveux central (SNC). Les événements impliquant le SNC mentionnés les plus fréquemment dans les essais cliniques contrôlés sur le dronabinol (MarinolMD) et les nabiximols (SativexMD) sont des réactions qui ressemblent à une intoxication, notamment la somnolence, les étourdissements et une défaillance transitoire des fonctions sensorielles et perceptivesNote de bas de page 174,Note de bas de page 290. Un « high » (rire facile, exaltation, conscience accrue), qui pourrait être non désiré ou déplaisant pour les patients, a été déclaré chez 24 % des patients qui recevaient MarinolMD en tant qu'antiémétique, et chez 8 % des patients qui en recevaient pour stimuler leur appétitNote de bas de page 174. Les autres événements indésirables se produisant au taux de > 1 % pour MarinolMD comprennent l'anxiété/la nervosité, la confusion et la dépersonnalisationNote de bas de page 174. Les étourdissements, l'euphorie, la paranoïa, la somnolence et les troubles de la pensée allaient de 3 à 10 %Note de bas de page 174. Le taux d'amnésie, d'ataxie et d'hallucinations était de > 10 % lorsqu'on l'utilisait en tant qu'antiémétique aux doses plus élevéesNote de bas de page 174. Les étourdissements constituent l'effet d'intoxication le plus courant avec SativexMD, signalé à la base chez 35 % des patients qui titraient leur dose; l'incidence rapportée de cet effet dans l'utilisation à long terme est d'environ 25 %Note de bas de page 940. Tous les autres effets semblables à l'intoxication sont rapportés par moins de 5 % des utilisateurs (à l'exception de la somnolence, qui figure à 7 %)Note de bas de page 940. Les autres événements signalés dans le cas de SativexMD comprennent la désorientation et la dissociation. Bon nombre des effets sur le SNC mentionnés ci-dessus, sinon tous, se manifestent aussi avec le cannabis.

7.7.1 Cognition

Les effets aigus du cannabis sur la cognition ont fait l'objet d'un examen par LundqvistNote de bas de page 235. Le cannabis nuit aux facultés cognitives comme la mémoire à court terme, l'attention, la concentration, la fonction exécutive et la perception visuelleNote de bas de page 180,Note de bas de page 941,Note de bas de page 942. On a utilisé le test de mémoire des chiffres pour faire une estimation des effets du cannabis sur la mémoire à court terme, mais les résultats étaient contradictoires. Les différences peuvent être attribuables à la dose utilisée, à la procédure utilisée pour fumer le produit ou si le test de mémoire des chiffres évalue le rappel vers l'avant ou vers l'arrièreNote de bas de page 943. L'intoxication au cannabis nuit grandement à la capacité d'apprendre et de se rappeler de listes de mots ou de courts récitsNote de bas de page 944.

Les effets à long terme du cannabis sur la cognition demeurent controversés. Certaines études rapportent un lien positif entre la consommation de cannabis et de déficits cognitifsNote de bas de page 945,Note de bas de page 946,Note de bas de page 947 ou laissent entendre que les déficits cognitifs perdurent après l'abstinenceNote de bas de page 180,Note de bas de page 941,Note de bas de page 948,Note de bas de page 949. D'autres études n'ont relevé aucun lien entre l'utilisation de cannabis et un déclin cognitif à long termeNote de bas de page 948,Note de bas de page 949. Les limites méthodologiques et l'absence d'effets considérables ont contribué à des difficultés dans l'évaluation des effets de l'utilisation chronique et pourraient aider à expliquer les écarts entre les étudesNote de bas de page 950,Note de bas de page 951. Néanmoins, les études laissent généralement entendre que les consommateurs chroniques de cannabis souffrent de différents degrés de déficits cognitifs qui pourraient être de longue duréeNote de bas de page 127. Selon une étude transversale, l'utilisation prolongée de cannabis ingéré ou inhalé chez les patients atteints de sclérose en plaques était associée à une efficacité diminuée de divers domaines cognitifs (p. ex. vitesse de traitement des renseignements, mémoire de travail, fonction exécutive et perception visuospatiale)Note de bas de page 178. Une étude longitudinale prospective récemment publiée portant sur l'association entre l'utilisation persistante de cannabis et le fonctionnement neuropsychologique dans une cohorte de naissances de 1 037 personnes suivies sur une période de 20 ans a déterminé qu'une utilisation persistante de cannabis à compter de l'adolescence était associée à un déclin neuropsychologique global statistiquement significatif dans un grand nombre d'aspects du fonctionnement Note de bas de page 952. De plus, l'arrêt de la consommation de cannabis pendant une période d'un an ou plus n'a pas semblé rétablir entièrement le fonctionnement neuropsychologique chez les consommateurs de cannabis persistants depuis l'adolescenceNote de bas de page 952.

7.7.2 Fonction psychomotrice

Même si aucune étude n'a encore été effectuée pour examiner les effets du cannabis ou de l'exposition aux cannabinoïdes psychoactifs sur la fonction psychomotrice chez les personnes qui utilisent ces substances uniquement à des fins médicales, il est notoire que l'exposition à de telles substances nuit à la fonction psychomotriceNote de bas de page 118 et que les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de faire fonctionner de la machinerie complexe après avoir fumé ou mangé du cannabis, ou après avoir consommé des médicaments cannabinoïdes psychoactifs (p. ex. dronabinol, nabilone, nabiximols).

Une étude croisée à double insu et contrôlée par placebo qui faisait une comparaison des effets d'une dose moyenne de dronabinol (20 mg) et de deux décoctions de lait de chanvre contenant des doses moyennes (16,5 mg) ou élevées (45,7 mg) de THC a rapporté un affaiblissement grave de plusieurs compétences nécessaires pour conduire de manière sécuritaireNote de bas de page 953. Une dose « modérée » (21 mg de THC) était associée à des affaiblissements des compétences motrices et perceptives nécessaires pour conduire de façon sécuritaire Note de bas de page 954. Lors d'une étude, le déficit du fonctionnement semblait moins important chez les grands consommateurs de cannabis, comparativement aux consommateurs occasionnels, possiblement en raison du développement d'une tolérance ou d'un comportement compensatoireNote de bas de page 169. On a proposé que, contrairement à la consommation d'alcool, les consommateurs de cannabis soint conscients de leur niveau d'intoxication et compensent en devenant extrêmement prudents; dans les tâches comme la conduite automobile, ce type de comportement se traduit par une baisse de vitesse, une baisse de la fréquence de dépassements et une augmentation de la distance entre véhiculesNote de bas de page 955,Note de bas de page 956. D'autres personnes sont en désaccord avec cette affirmation (Note de bas de page 957, aussiNote de bas de page 176).

Une récente étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo, à double insu et constituée de trois groupes a laissé entendre que l'administration de dronabinol nuisait à la conduite de manière liée à la dose chez les consommateurs occasionnels (qui consommaient des cannabinoïdes de 5 à 36 fois par année) et chez les grands consommateurs (qui fumaient d'un à trois joints par jour, > 160 fois par année)Note de bas de page 958. Cependant, le déficit semblait moins important chez les grands consommateurs, possiblement en raison de la tolérance Note de bas de page 958. Les auteurs indiquent que l'affaiblissement des facultés nécessaires pour conduire après avoir consommé du dronabinol possédait une pertinence clinique et semblable à celle des conducteurs qui utilisent leur véhicule lorsque la concentration d'alcool dans leur sang est supérieure à 0,8 mg/mL (0,08 g%)Note de bas de page 958. Environ 25 % des « grands consommateurs » ont présenté un affaiblissement de leurs facultés équivalent ou plus grave que celui signalé pour les conducteurs dont la concentration d'alcool dans le sang est de 0,5 mg/mL (0,05 g%). L'affaiblissement des facultés nécessaires pour conduire après avoir consommé du dronabinol était évident, même si les concentrations plasmatiques de THC étaient relativement faibles (située de 2 à 10 ng/mL)Note de bas de page 175,Note de bas de page 958.

Une récente étude de cas-témoin faisait une estimation du risque d'accident posé par différentes substances, notamment l'alcool, les médicaments et les drogues illégales, et a déterminé que le rapport de probabilité concernant le risque d'accident pour toutes les concentrations de THC mesurées (1 à > 5 ng/mL) était statistiquement significatifNote de bas de page 959. Aux concentrations de ≥ 2 ng/mL de THC dans le sang total, le risque d'avoir un accident était beaucoup plus grandNote de bas de page 959. Une étude a déterminé que le risque de responsabilité en matière d'accidents de la route mortels lorsqu'une personne conduit sous les effets du cannabis augmentait selon les concentrations sanguines de THC, de telle sorte que l'on peut constater une forte relation de dose à effet entre le risque de responsabilité d'accidents de la route mortel et les concentrations sanguines de THC. L'étude a révélé que le rapport de probabilité d'avoir un accident mortel passait de 2,18 si les concentrations sanguines étaient situées entre 0 et 1 ng/mL de THC, à 4,72 si les concentrations sanguines de THCétaient de ≥ 5 ng/mLNote de bas de page 960. Les conclusions de cette étude appuient davantage la notion de relation causale entre la consommation de cannabis et les accidentsNote de bas de page 960. Une autre étude laissait entendre que les conducteurs jugés comme ayant des facultés affaiblies (par un médecin des services de police) avaient des concentrations sanguines de THC plus élevées que les conducteurs jugés comme n'ayant pas les facultés affaiblies (médiane : 2,5 ng/mL par rapport à 1,9 ng/mL)Note de bas de page 961. À l'aide d'un modèle de régression logique binaire, le rapport de probabilité en ce qui a trait au pronostic de facultés affaiblies semblait augmenter au fil des concentrations de drogue, à compter de 2,9 ng/mL et plusNote de bas de page 961. Les concentrations sériques de THC situées entre 2 et 5 ng/mL ont été établies en tant que seuil au-dessus duquel les facultés affaiblies provoquées par le THC en matière de conduite deviennent apparentesNote de bas de page 133,Note de bas de page 959. Le déficit du fonctionnement après la consommation de cannabis était signalé comme étant le plus élevé au cours de la première heure après avoir fumé, et d'une à deux heures après la consommation par voie orale, pour ensuite baisser après trois ou quatre heures (ou plus longtemps en cas d'ingestion par voie orale)Note de bas de page 862,Note de bas de page 961.

Une méta-analyse récente d'études d'observation portant sur la consommation aiguë de cannabis et le risque de collision entre véhicules à moteur rapportait que conduire sous les effets du cannabis était associé à un risque beaucoup plus élevé de collisions entre véhicules à moteur, comparativement à la conduite sans faculté affaiblie, avec un rapport de probabilité de 1,92 (intervalle de confiance de 95 % = 1,35, 2,73; p = 0,0003) Note de bas de page 175. Les estimations de risque de collision étaient plus élevées dans les études de cas-témoin et les études de collisions mortelles que dans les études de responsabilité et les études de collisions non mortellesNote de bas de page 175. On a signalé que les personnes qui prennent le volant au cours d'une heure après avoir consommé du cannabis sont près de deux fois plus susceptibles de subir des accidents impliquant des véhicules motorisés que ceux qui ne consomment pas de cannabisNote de bas de page 954. Dans le cadre de cette méta-analyse, seules les études d'observation comptant un groupe témoin ou un groupe de comparaison, ce qui comprenait notamment les concepts de cohorte (étude historique prospective), de cas-témoins et de responsabilité, à l'exclusion des études expérimentales en laboratoire ou des études en simulateurNote de bas de page 175. De plus, seules les études qui évaluaient l'utilisation aiguë ou récente de cannabis ont été examinées. Cette méta-analyse appuie les conclusions d'autres études qui laissent entendre que la consommation de cannabis nuit à l'exécution des tâches cognitives et motrices nécessaires pour conduire de manière sécuritaire, ce qui augmente le risque de collisionNote de bas de page 175. Bien que des études sur simulateurs de conduite aient signalé un effet de dose-réponse dans lequel les concentrations élevées de THCétaient associées à un plus grand risque d'accident, des effets de dose-réponse n'ont pu être établis dans cette étudeNote de bas de page 175.

Une étude contrôlée par placebo, contre-balancée, à double insu sur simulateur de conduite a signalé que la faculté de conduite était plus affaiblie chez les sujets qui consommaient de l'alcool conjointement à des doses faibles ou élevées de THC en fumant des cigarettes de cannabisNote de bas de page 176. Le niveau de THC détecté dans le sang était plus élevé lorsque le cannabis était consommé conjointement avec l'alcool que seulNote de bas de page 176. Il semblait aussi que les consommateurs de cannabis réguliers faisaient plus d'erreurs que les consommateurs de cannabis non réguliers lorsqu'ils conduisaientNote de bas de page 176.

Une méta-analyse et un examen systématique récent ont conclu que, après un ajustement afin d'étudier la qualité, l'utilisation de cannabis était associée à un risque estimé sept fois plus grand d'avoir un accident mortel, l'utilisation de benzodiazépines était associée à un risque estimé deux fois plus grand d'avoir un accident mortel, et l'utilisation d'opiacés était associée à un risque estimé trois fois plus grand d'avoir un accident mortelNote de bas de page 177. À l'inverse, l'utilisation de cannabis était associée à un risque estimé 1,5 fois plus grand d'avoir un accident qui ne provoque que des blessures, l'utilisation de benzodiazépines était associée à un risque estimé 0,71 fois plus grand, alors que les opiacés étaient associés à un risque 21 fois plus grand d'avoir un accident ne provoquant que des blessuresNote de bas de page 177.

7.7.3 Effets psychiatriques

7.7.3.1 Réactions psychotiques aiguës

L'utilisation de cannabis et de cannabinoïdes a été liée à des épisodes de psychose aiguë chez les utilisateurs réguliers, tout comme ceux qui n'avaient jamais consommé de drogueNote de bas de page 122,Note de bas de page 145,Note de bas de page 962. Dans un rapport, deux patients en santé qui avaient participé à un essai contrôlé randomisé (ECR) mesurant les effets des cannabinoïdes administrés par voie orale (y compris le dronabinol ou les décoctions de cannabis) sur la fonction psychomotrice ont éprouvé des réactions psychotiques aiguës suite à leur exposition au cannabisNote de bas de page 145. Les sujets n'avaient aucun antécédent psychiatrique et ne prenaient aucun médicament conjointement, mais étaient des utilisateurs réguliers « occasionnels » de cannabis. Lors d'un autre ECR, 22 sujets en santé qui possédaient aussi des antécédents d'utilisation occasionnelle du cannabis, ne prenaient aucun médicament conjointement et sans trouble psychiatrique ont reçu des doses intraveineuses de Δ9-THC parallèles aux concentrations plasmatiques maximales de THC obtenues en fumant des cigarettes de cannabis contenant 1 à 3,5 % de Δ9-THCNote de bas de page 140. L'administration de la drogue a été associée à différents effets aigus, transitoires, comportementaux et cognitifs, notamment la méfiance, des délires paranoïdes et grandioses, des pensées désorganisées et des illusions. On a aussi signalé une dépersonnalisation, une déréalisation, des perceptions sensorielles déformées, des sentiments d'irréalité et de ralentissement extrême du temps. De plus, on a observé un affect émoussé, une diminution des rapports, un manque de spontanéité, un retard psychomoteur et un repli sur soi. Une autre étude a signalé des résultats semblablesNote de bas de page 963.

7.7.3.2 Anxiété, dépression et trouble bipolaire
Anxiété et dépression

Le cannabis est reconnu pour provoquer un épisode aigu et bref d'anxiété, ressemblant souvent à une crise de panique; ce phénomène se produit plus couramment chez les nouveaux consommateurs de cannabis et ceux qui ont consommé des doses plus élevées de cannabis ou de THC (> 5 mg de Δ9-THC par voie orale), et aussi lorsque le cannabis est consommé dans un environnement nouveau ou stressantNote de bas de page 147,Note de bas de page 155. Bien que les essais cliniques sur le cannabis ou le Δ9-THC administré par voie orale pour traiter l'anxiété ou la dépression révèlent une absence d'amélioration ou encore une aggravation de ces troublesNote de bas de page 964,Note de bas de page 965,Note de bas de page 966,Note de bas de page 967, il existe certaines données selon lesquelles le cannabis ou les cannabinoïdes pourraient être utiles dans le traitement de l'anxiété ou de la dépression liée à d'autres troubles (p. ex. douleur chronique, état de stress post-traumatique). Pour plus de renseignements sur les utilisations thérapeutiques possibles du cannabis ou des cannabinoïdes pour traiter l'anxiété et la dépression, veuillez consulter la section 4.8.5.1.

Les études réalisées sur le sujet du cannabis et de la dépression sont relativement rares et contradictoires. Un examen de 2003 a signalé que le niveau de comorbidité entre l'utilisation élevée ou problématique de cannabis et la dépression lors d'enquêtes sur la population générale dépasse ce qui serait normalement attribuable au hasardNote de bas de page 968. Les auteurs ont aussi relevé une association modeste entre l'utilisation régulière ou problématique précoce et la dépression plus tard dans la vie. Toutefois, les limites quant aux études disponibles sur le cannabis et la dépression, y compris les limites dans les concepts d'études, de même que dans la capacité de mesurer la consommation de cannabis et de mesurer la dépression ont aussi été soulignées. Une étude réalisée aux É.-U. sur les adultes à l'aide de données tirées d'une enquête longitudinale nationale (n = 8 759) a déterminé que les probabilités de développer une dépression chez les personnes ayant consommé du cannabis au cours de la dernière année étaient 1,4 fois plus élevées que les probabilités des non-utilisateurs de développer une dépressionNote de bas de page 969. Toutefois, une fois les différences de groupe prises en compte, l'association n'était plus significative. Lors d'une étude réalisée en 2008, le même groupe a examiné le lien entre l'utilisation de cannabis et la dépression chez les jeunes à l'aide d'une cohorte longitudinale de 1 494 adolescents. Semblablement à l'étude sur les adultes, les résultats n'appuyaient pas le lien causal entre les problèmes de consommation de cannabis amorcés à l'adolescence et la dépression au début de l'âge adulteNote de bas de page 970. À l'inverse, une autre étude faite aux É.-U. et axée sur les résultats du National Epidemiological Survey on Alcohol and Related Conditions (n = 43 093) a déterminé que la dépression majeure était grandement associée aux troubles de consommation du cannabis et à la dépendance au cannabis au cours de la vieNote de bas de page 971. Une étude réalisée en 2007 qui utilisait des données provenant de la Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study a relevé un risque légèrement accru d'un premier épisode dépressif (rapport de probabilités = 1,62; 1,06 à 2,48) après avoir effectué un contrôle des facteurs de confusion importantsNote de bas de page 972. Un aspect plus important dans le cadre de cette étude était le risque grandement accru de trouble bipolaire (rapport de probabilité = 4,98; 1,80 à 13,81) avec l'utilisation de cannabis (consulter la section ci-dessous pour des renseignements sur le cannabis et le trouble bipolaire). Une relation dose-réponse était associée au risque de « tout trouble d'humeur » pour les utilisateurs presque quotidiens et les utilisateurs hebdomadaires, mais pas pour les utilisateurs qui en consommaient moins fréquemment. Une enquête auprès de 248 étudiants secondaires français a révélé que les consommateurs de cannabis possédaient des taux beaucoup plus élevés de comportements suicidaires, ainsi que de symptômes de dépression et d'anxiété, comparativement à ceux qui n'en consommaient pasNote de bas de page 973. Une autre étude laissait entendre une association putative positive entre l'exposition au cannabis et les pensées suicidaires ou les tentatives de suicide prolongées chez les jeunes, bien que l'étude en question ait souffert d'un certain nombre de limitesNote de bas de page 974.

Trouble bipolaire

Le cannabis constitue l'une des drogues dont les personnes ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire abusent le plus fréquemmentNote de bas de page 148,Note de bas de page 975,Note de bas de page 976,Note de bas de page 977,Note de bas de page 978. Différentes études ont examiné le lien entre la consommation de cannabis et le trouble bipolaire, son effet sur l'évolution de la maladie et son effet sur le respect du traitement.

Une étude prospective sur trois ans comptant 4 815 sujets a tenté de déterminer si une utilisation de cannabis de base augmentait le risque de développer des symptômes maniaques, si l'association entre l'utilisation de cannabis et les manies était indépendante de l'apparition de symptômes psychotiques, et si les manies de départ pouvaient prédire l'utilisation de cannabis lors du suivi Note de bas de page 975. Les auteurs ont déterminé que l'utilisation de cannabis aux valeurs de base était associée à des manies par après (rapport de probabilités = 5,32, intervalle de confiance de 95 % : 3,59, 7,89). Après avoir pris en compte les facteurs de confusion, le lien persistait, bien qu'il ait diminué (rapport de probabilité = 2,70, intervalle de confiance de 95 % : 1,54, 4,75). Le risque de développer des symptômes maniaques semblait augmenter parallèlement à l'augmentation de la fréquence de base d'utilisation de cannabisNote de bas de page 975. L'intensité des effets était plus grande pour les personnes qui consommaient du cannabis de trois à quatre jours/semaine, suivies de celles qui en consommaient quotidiennement et un à deux jours/semaine, et finalement par celles qui en consommaient d'un à trois jours/moisNote de bas de page 975. Les auteurs ont rapporté que les symptômes maniaques aux données de base ne permettaient pas de prédire la consommation de cannabis pendant le suivi. Les résultats laissaient entendre que la consommation de cannabis augmentait le risque de développer des symptômes maniaques subséquents et que cet effet était lié à la dose Note de bas de page 975.

Un autre groupe de chercheurs a effectué une étude prospective de cohorte sur cinq ans qui examinait trois groupes de patients : un groupe où un trouble de consommation de cannabis précédait l'apparition du trouble bipolaire, un autre où le trouble bipolaire précédait un trouble de consommation de cannabis et un groupe n'éprouvant qu'un trouble bipolaireNote de bas de page 976. Les auteurs ont déterminé que la consommation de cannabis était associée à un allongement des épisodes affectifs (maniaques ou mixtes) et à des cycles rapides, mais il était impossible d'établir un lien causal entre l'utilisation de cannabis et le trouble bipolaireNote de bas de page 976.

Une étude prospective distincte a fait un suivi d'un groupe de patients bipolaires de type I sur une période de 10 ans débutant à l'apparition de la maladie, et a conclu qu'il existait une forte association entre la consommation de cannabis et les épisodes ou les symptômes maniaques/hypomaniaques, et que l'abus de cette substance précédait ou coïncidait avec, sans toutefois suivre, les exacerbations de maladie affectiveNote de bas de page 979.

Une étude d'observation prospective sur deux ans qui se penchait sur le résultat des traitements pharmacologiques de la manie (l'étude European Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication [EMBLEM]) a fait un suivi de 3 459 patients internes et externes admissibles qui étaient traités pour une manie aiguë dans un trouble bipolaire, et cette étude a aussi évalué l'utilisation actuelle de cannabis des patients, de même que l'influence de l'exposition au cannabis sur les mesures des résultats du traitement clinique et socialNote de bas de page 148. L'étude a conclu qu'au cours d'une période de traitement d'un an, les consommateurs de cannabis respectaient moins leur traitement et présentaient des niveaux plus élevés de gravité globale de leur maladie, de manie et de psychose, comparativement aux non-consommateursNote de bas de page 148. Les consommateurs de cannabis ont aussi déclaré éprouver moins de satisfaction face à la vieNote de bas de page 148.

Une étude préliminaire a déterminé que les patients ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire avec caractéristiques psychotiques étaient beaucoup plus susceptibles de présenter un polymorphisme fonctionnel dans la région du promoteur du gène du transporteur du 5-HT, mais aussi de recevoir un diagnostic d'abus/de dépendance en matière de cannabis, comparativement aux patients bipolaires qui ne présentaient aucun symptôme psychotiqueNote de bas de page 978. Des études génétiques ont aussi soulevé la possibilité d'un lien entre les variantes alléliques du gène récepteur cannabinoïde CNR1 et la susceptibilité aux troubles de l'humeurNote de bas de page 980,Note de bas de page 981.

L'influence de la consommation de cannabis sur l'âge au moment de l'apparition de la schizophrénie et du trouble bipolaire (avec symptômes psychotiques) a fait l'objet d'une étude à l'aide d'une analyse de régressionNote de bas de page 150. Les auteurs de cette étude ont déterminé que même si l'utilisation de cannabis et d'autres substances était plus fréquente chez les patients atteints de schizophrénie que chez ceux ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire, la consommation de cannabis était néanmoins associée à une baisse de l'âge au moment de l'apparition chez les deux troublesNote de bas de page 150. La consommation de cannabis précédait aussi la première hospitalisation dans la grande majorité des cas (95,4 %). De plus, la période de consommation la plus intensive (« plusieurs fois par jour ») précédait la première admission dans 87,1 % des casNote de bas de page 150. Chez les patients bipolaires, la consommation de cannabis baissait l'âge au moment de l'apparition par une moyenne de neuf ansNote de bas de page 150. À l'opposé, chez les patients schizophrènes, la consommation de cannabis baissait l'âge au moment de l'apparition de la maladie par une moyenne de 1,5 anNote de bas de page 150. Aucune différence importante n'a été remarquée dans l'âge au moment de l'apparition de la maladie entre les hommes et les femmes dans l'un ou l'autre des groupes diagnostiquesNote de bas de page 150.

Une autre étude a examiné les facteurs associés à l'âge au moment de l'apparition du trouble bipolaire et a aussi examiné la séquence d'apparition de la consommation excessive de substances et du trouble bipolaireNote de bas de page 982. Un total de 151 patients atteints de trouble bipolaire (de type I ou II) et qui recevaient un traitement psychiatrique ont participé à l'étude. Les auteurs ont déterminé que, comparativement à la consommation d'alcool, une consommation excessive de cannabis (définie comme répondant aux critères du DMS-IV sur le trouble de consommation de substances ou une consommation hebdomadaire de cannabis sur une période d'au moins quatre ans) était associée à un âge plus précoce au moment de l'apparition, comparativement à la consommation d'alcool chez les troubles bipolaires primaires et secondaires, même après avoir fait un ajustement des variables confusionnellesNote de bas de page 982. De plus, l'âge moyen au début de la consommation excessive de cannabis précédait l'âge au moment de l'apparition du trouble bipolaire; cette donnée était inversée dans le groupe concernant l'alcoolNote de bas de page 982.

Une étude signalait que lorsqu'on les comparait aux témoins, les patients atteints de trouble bipolaire étaient presque sept fois (intervalle de confiance de 95 % : 5,41, - 8,52) plus susceptibles de présenter des antécédents de consommation de cannabis au cours de leur vieNote de bas de page 977. De plus, cette association semblait indépendante du sexe. Les patients qui avaient consommé le cannabis après l'apparition des symptômes bipolaires ou en même temps étaient plus jeunes au moment de l'apparition du trouble (17,5 ans par rapport à 21,5 ans)Note de bas de page 977. De plus, ceux qui avaient consommé du cannabis avant l'apparition d'un épisode bipolaire étaient 1,75 fois (intervalle de confiance de 95 % : 1,05, - 2,91) plus susceptibles de présenter une incapacité attribuable au trouble bipolaire Note de bas de page 977.

En dernier lieu, une analyse rétrospective d'une grande cohorte de sujets bipolaires de type I avec ou sans antécédent de trouble de consommation du cannabis a signalé que les patients bipolaires atteints d'un trouble de consommation du cannabis étaient d'un âge semblable à celui des patients sans un tel trouble de consommation au moment de l'apparition de la maladieNote de bas de page 983. Toutefois, les patients atteints d'un trouble de consommation de cannabis étaient plus susceptibles d'avoir éprouvé une psychose à un certain moment pendant leur maladie, comparativement aux patients qui n'avaient jamais répondu aux critères du trouble de consommationNote de bas de page 983.

7.7.3.3 Schizophrénie et psychose

Le système endocannabinoïde a été associé à la pathogenèse de la schizophrénie et de la psychose (veuillez consulter la section 4.8.5.5 pour plus de renseignements). Les personnes atteintes de schizophrénie ou ayant des antécédents familiaux de ce trouble sont susceptibles de courir un plus grand risque d'effets psychiatriques indésirables provoqués par la consommation de cannabis ou l'utilisation de cannabinoïdes psychoactifs comme le Δ9-THCNote de bas de page 152. La consommation de cannabis élevée peut aggraver les symptômes psychotiques et provoquer plus de rechutes. Aussi, les personnes qui consomment du cannabis courent un risque plus élevé de mauvais pronostic Note de bas de page 118,Note de bas de page 138,Note de bas de page 984,Note de bas de page 985. La consommation de cannabis autodéclarée à l'adolescence a été associée à un risque accru de développer une schizophrénie, et ce risque était relié à la fréquence d'exposition au cannabisNote de bas de page 986. Une étude de cohorte composée de plus de 1 000 enfants, suivis dès leur naissance jusqu'à l'âge de 26 ans a rapporté un risque trois fois plus élevé de trouble psychotique chez ceux ayant consommé du cannabis, et laissait entendre que l'exposition au cannabis parmi les adolescents vulnérables sur le plan psychologique devrait être fortement déconseilléeNote de bas de page 987. On a aussi étudié la relation entre la consommation de cannabis et les symptômes psychotiques dans une cohorte de 2 437 jeunes (âgés de 14 à 24 ans) qui possédaient une prédisposition à la psychose supérieure à la moyenne et qui avaient consommé du cannabis pour la première fois pendant leur adolescenceNote de bas de page 146. Les auteurs ont établi une relation de dose-réponse entre la fréquence de consommation du cannabis et le risque de psychose. L'effet de la consommation de cannabis était aussi beaucoup plus fort chez les personnes possédant une prédisposition à la psychose. Un examen systématique des données concernant la consommation de cannabis et la présence de résultats psychotiques ou affectifs en santé mentale a rapporté un risque accru de résultat psychotique chez les personnes qui avaient déjà consommé du cannabis par rapport à celles qui ne l'avaient jamais fait (rapport de probabilité = 1,41)Note de bas de page 141. De plus, les conclusions ont semblé indiquer un effet lié à la dose, avec un risque accru pour les personnes qui consommaient du cannabis plus fréquemment (rapport de probabilités = 2,09)Note de bas de page 149,Note de bas de page 150.

Lors d'une étude, le lien entre l'âge au moment de l'apparition de la psychose et les autres caractéristiques cliniques chez un échantillon de patients bien caractérisés ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire avec psychose, de trouble schizo-affectif ou de schizophrénie a été examiné Note de bas de page 149. L'étude a conclu que l'utilisation abusive/la dépendance au cannabis au cours de la vie était associée à un âge beaucoup plus précoce au moment de l'apparition de la psychose (3,1 ans, intervalle de confiance de 95 % : 1,4 - 4,8)Note de bas de page 149. De plus, parmi les patients atteints d'utilisation abusive/dépendance au cannabis au cours de la vie, l'âge au moment de l'apparition de la consommation abusive/dépendance au cannabis précédait l'apparition d'une maladie psychotique de presque trois ans encoreNote de bas de page 149. Toutefois, les patients qui avaient reçu un diagnostic de consommation abusive/dépendance au cannabis au cours de la vie et un diagnostic de consommation abusive/dépendance à l'alcool au cours de la vie avaient un âge beaucoup plus avancé au moment de l'apparition de la psychoseNote de bas de page 149.

Une autre étude a examiné l'influence de la consommation de cannabis sur l'âge au moment de l'apparition de la schizophrénie et du trouble bipolaire (avec symptômes psychotiques) à l'aide d'une analyse de régressionNote de bas de page 150. Les auteurs de cette étude ont déterminé que bien que la consommation de cannabis et d'autres substances soit plus fréquente chez les patients atteints de schizophrénie que chez ceux atteints de trouble bipolaire, la consommation de cannabis était néanmoins associée à une baisse de l'âge au moment de l'apparition chez les deux troublesNote de bas de page 150. La consommation de cannabis précédait aussi la première l'hospitalisation dans la plupart des cas (95,4 %) et, la période d'utilisation la plus intensive (« plusieurs fois par jour ») précédait la première admission dans 87,1 % des casNote de bas de page 150. Chez les patients bipolaires, la consommation de cannabis baissait l'âge au moment de l'apparition de la maladie par une moyenne de neuf ans Note de bas de page 150, comparativement aux patients schizophrènes, chez qui la consommation de cannabis baissait l'âge par une moyenne de 1,5 anNote de bas de page 150. Aucune différence importante n'a été remarquée dans l'âge au moment de l'apparition entre les hommes et les femmes dans l'un ou l'autre des groupes diagnostiquesNote de bas de page 150.

Même si la consommation de cannabis augmente le risque de psychose, il ne s'agit que d'un seul facteur dans un ensemble beaucoup plus grand de facteurs contributifsNote de bas de page 988.

Facteurs génétiques

Un grand nombre d'études ont examiné l'influence de facteurs génétiques possibles dans le développement de la psychose et de la schizophrénie, plus particulièrement en tant que fonction d'interaction avec la consommation de cannabis. Certaines études ont mis l'accent sur le rôle des polymorphismes génétiques dans le gène catéchol-O-méthyltransférase (COMT) Note de bas de page 686,Note de bas de page 687,Note de bas de page 688,Note de bas de page 689,Note de bas de page 690, alors que d'autres se sont centrées sur les polymorphismes du gène AKT1 Note de bas de page 691,Note de bas de page 692,Note de bas de page 693 ou le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF)Note de bas de page 989.

La schizophrénie et le gène catéchol-O-méthyltransférase (COMT)

La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) régule la décomposition des catécholamines, notamment des neurotransmetteurs comme la dopamine, l'adrénaline et la noradrénalineNote de bas de page 690. Une mutation faux-sens du codon 158 dans le gène COMT, ce qui provoque une substitution de la méthionine (Met) à la valine positionnelle (Val) (Val158Met), entraîne une enzyme dont l'activité est plus faible et un catabolisme de la dopamine conséquemment plus lentNote de bas de page 990,Note de bas de page 991. On sait que les changements dans la tonicité et la signalisation dopaminergique influence la fonction neurophysiologique et que ces changements joueraient un rôle dans la physiopathologie de la schizophrénieNote de bas de page 992. Même si une étude d'association à grande échelle et une méta-analyse n'ont pas réussi à établir un lien solide entre le polymorphisme de la COMT Val158Met et la vulnérabilité à la schizophrénieNote de bas de page 993, les preuves recueillies de données génomiques fonctionnelles convergentes indiquent que le gène COMT (de même que les gènes CNR1 et 2) joue un rôle dans la physiopathologie de la schizophrénieNote de bas de page 994. Caspi et coll.Note de bas de page 686 ont fait un suivi d'une cohorte épidémiologique de naissances constituée de 1 037 enfants de manière longitudinale au cours des 30 premières années de vie. Ils ont conclu que le génotype homozygote COMT Val/Val interagissait avec la consommation de cannabis débutée à l'adolescence, mais non avec la consommation débutée à l'âge adulte, pour prédire l'émergence d'une psychose à l'âge adulte Note de bas de page 686. Les études subséquentes ont confirmé et enrichi ces constatationsNote de bas de page 687,Note de bas de page 688,Note de bas de page 689,Note de bas de page 690,Note de bas de page 693. Les porteurs de l'allèle Val étaient les plus sensibles aux expériences psychotiques provoquées par le Δ9-THC (surtout s'ils obtenaient un résultat élevé selon une évaluation du risque de psychose) et étaient aussi plus sensibles aux défaillances de la mémoire et de l'attention provoquées par le Δ9-THC, comparativement aux porteurs de l'allèle MetNote de bas de page 687. Les porteurs homozygotes de l'allèle Val, mais non les sujets possédant le génotype homozygote Met, présentaient une augmentation dans l'incidence des hallucinations après avoir été exposé au cannabis, cependant ce résultat était conditionnel à des preuves psychométriques de risque de psychoseNote de bas de page 688. Les patients hétérozygotes Val/Met semblaient aussi plus sensibles aux effets du cannabis que les homozygotes Met, mais moins sensibles que les homozygotes ValNote de bas de page 688. Une autre étude laissait entendre que la consommation de cannabis pourrait diminuer l'effet retardataire (protecteur) de l'allèle COMT Met en matière d'influence sur l'âge d'apparition de la psychoseNote de bas de page 689. Ces conclusions étaient appuyées et enrichies par une étude subséquente démontrant que les personnes qui commençaient à consommer du cannabis plus tôt étaient plus jeunes lors de l'apparition de troubles psychiatriques et que les porteurs du génotype homozygote Val étaient plus jeunes à l'apparition de la psychose comparativement aux porteurs du MetNote de bas de page 690. Les auteurs de cette étude ont conclu que l'interaction entre les gènes et l'environnement (c'est-à-dire la combinaison du polymorphisme de la COMT Val à Met et la consommation de cannabis) peut moduler l'émergence d'une psychose chez les adolescentsNote de bas de page 690. Ensemble, ces études laissent aussi entendre la présence d'un effet entre les gènes et la dose, avec un risque accru de maladie chez les homozygotes Val/Val, un risque modéré chez les hétérozygotes Val/Met et un risque moins important chez les homozygotes Met/Met.

La schizophrénie et le gène AKT1

D'autres études ont mis l'accent sur le rôle de AKT1, un gène qui code une protéine kinase participant aux cascades de signalisation des récepteurs de la dopamine et des cannabinoïdes, et jouant un rôle dans la régulation du métabolisme cellulaire, le stress cellulaire, la régulation du cycle cellulaire et l'apoptose, de même que la régulation de la taille et la survie cellulaire des neuronesNote de bas de page 691. Lors d'une étude, les auteurs ont trouvé des traces d'interaction entre les gènes et l'environnement, celle-ci entre un polymorphisme de nucléotide unique dans le gène AKT1 (rs2494732, polymorphisme homozygote C/C) et la consommation de cannabisNote de bas de page 692. Les personnes présentant un polymorphisme homozygote C/C couraient un risque environ deux fois plus élevé de recevoir un diagnostic de trouble psychotique après avoir consommé du cannabis de manière quotidienne ou hebdomadaireNote de bas de page 692. À l'inverse, les personnes hétérozygotes C/T ne couraient qu'un risque légèrement plus élevé de développer une psychose reliée au cannabis, comparativement aux homozygotes T/T qui ont servi de groupe témoinNote de bas de page 692. Lors d'une autre étude réalisée par le même groupe, les personnes possédant un polymorphisme homozygote C/C rs2494732 présentaient un déficit d'attention soutenue, mais non en mémoire verbale, même en l'absence de consommation actuelle de cannabisNote de bas de page 691.

La schizophrénie et le gène du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF)

Une étude a déterminé que la consommation de cannabis, avant un diagnostic de schizophrénie, était associée à une baisse de l'âge au moment de l'apparition d'un trouble psychotique, ce qui provoquait une baisse de l'âge au moment de la première admission de presque trois ansNote de bas de page 989. De plus, une association liée à la dose entre la consommation de cannabis et l'âge au moment de l'apparition de symptômes psychotiques a été établie, l'apparition du trouble psychotique étant plus précoce chez les plus grands consommateursNote de bas de page 989. On a aussi relevé un lien important entre un âge de première consommation de cannabis plus précoce et une apparition de trouble psychotique plus rapide, même après avoir effectué un contrôle des facteurs confusionnels possiblesNote de bas de page 989. Dans cette étude, la consommation de cannabis permettait de prédire de manière indépendante l'apparition d'un trouble psychotique chez les hommes, alors que chez les femmes la consommation de cannabis n'était associée qu'à l'âge au moment de l'apparition du trouble psychotique chez les personnes porteuses d'une mutation de l'allèle Met dans le gène du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Les porteuses de l'allèle mutant Met présentaient des symptômes psychotiques sept ans plus tôt que les patients qui n'avaient pas consommé de cannabis et qui possédaient un génotype BDNF Val/ValNote de bas de page 989.

Pour conclure, compte tenu des données probantes laissant entendre une forte composante génétique dans la modulation de la psychose, et surtout dans la psychose ou la schizophrénie précipitée par la consommation de cannabis, le prélèvement d'antécédents médicaux exhaustifs, particulièrement ceux qui comprennent des antécédents ou une évaluation psychiatriques, serait très utile pour déterminer si le cannabis ou les cannabinoïdes représentent une possibilité thérapeutique raisonnable et viable.

7.7.3.4 Syndrome amotivationnel

On utilise habituellement le terme « syndrome amotivationnel » pour désigner des personnes qui présentent de l'apathie, un manque de motivation, un retrait social, un cercle d'intérêts plus étroit, une léthargie, un déficit de la mémoire, un déficit de la concentration, un jugement affaibli et de mauvais résultats professionnelsNote de bas de page 995.

Certains chercheurs proposent que la consommation élevée et chronique est liée au développement d'un tel syndromeNote de bas de page 995; la désintoxication entraîne la disparition des symptômesNote de bas de page 152,Note de bas de page 996. D'autres chercheurs n'ont trouvé aucune relation de causalité de ce genreNote de bas de page 995,Note de bas de page 997.

8.0 Surdose/toxicité

Les valeurs DL50 chez les rats auxquels on a administré des doses uniques de THC ou d'extrait de cannabis brut par voie orale se situent environ à 1 000 mg/kgNote de bas de page 998. Les chiens et les singes sont capables de tolérer des doses orales de THC ou d'extrait de cannabis beaucoup plus élevées de 3 000 mg/kg (ou plus dans certains cas)Note de bas de page 998. La dose de THC mortelle administrée par intraveineuse estimée pour l'humain est de 30 mg/kg (2 100 mg/70 kg)Note de bas de page 174, bien qu'il n'y ait eu aucune preuve consignée de décès attribuable exclusivement à une surdose de cannabis à ce jour. On observe des symptômes importants sur le SNC aux doses orales de 0,4 mg/kg de dronabinol (MarinolMD)Note de bas de page 174. Le cannabis et le THC produisent souvent des effets physiques non voulus, habituellement des étourdissements, une sédation, une intoxication, une défaillance transitoire des fonctions sensorielles et perceptives, de la maladresse, un assèchement de la bouche, une baisse de la tension artérielle ou une augmentation de la fréquence cardiaqueNote de bas de page 174,Note de bas de page 999. Les effets indésirables sont généralement tolérables, et sont assez semblables à ceux éprouvés avec d'autres médicamentsNote de bas de page 118. Les rares complications aiguës (comme les crises de panique, la psychose, les convulsions, etc.) qui peuvent se présenter au service des urgences d'un hôpital peuvent être gérées à l'aide de mesures conservatrices, comme réassurer le patient dans un milieu calme et administrer des benzodiazépines, au besoinNote de bas de page 1000. Tel qu'indiqué pour la surdose de MarinolMDNote de bas de page 174, les signes et les symptômes observés du cannabis fumé ou ingéré sont une extension des effets psychotomimétiques et physiologiques du THC. Les personnes qui éprouvent des réactions psychotiques devraient cesser de consommer du cannabis ou des cannabinoïdes immédiatement et consulter rapidement un médecin ou un psychiatre.

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Note de bas de page 59

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Note de bas de page 60

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Note de bas de page 61

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Note de bas de page 62

HUESTIS, M. A. « Human cannabinoid pharmacokinetics », dans Chem.Biodivers., vol. 4, 2007, p. 1770-1804.

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Note de bas de page 63

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Note de bas de page 64

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Note de bas de page 65

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Note de bas de page 66

SANTÉ CANADA. Feuillet de renseignement sur la marihuana séchée (Cannabis SPP.), site Web de Santé Canada, Santé Canada. 2005.

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Note de bas de page 67

FISCHEDICK, J., F. VAN DER KOOY et R. VERPOORTE. « Cannabinoid receptor 1 binding activity and quantitative analysis of Cannabis sativa L. smoke and vapor », dans Chem.Pharm.Bull.(Tokyo), vol. 58, 2010, p. 201-207.

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Note de bas de page 68

MAERTENS, R. M., P. A. WHITE, W. RICKERT, G. LEVASSEUR et autres. « The genotoxicity of mainstream and sidestream marijuana and tobacco smoke condensates », dans Chem.Res.Toxicol., vol. 22, 2009, p. 1406-1414.

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Note de bas de page 69

CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHE SUR LE CANCER. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans: Tobacco smoke and involuntary smoking, 2004.

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Note de bas de page 70

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Note de bas de page 71

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Note de bas de page 72

RUSSO, E. B. « Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects », dans Br.J.Pharmacol., vol. 163, 2011, p. 1344-1364.

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Note de bas de page 73

BAKER, P. B., B. J. TAYLOR et T. A. GOUGH. « The tetrahydrocannabinol and tetrahydrocannabinolic acid content of cannabis products », dans J.Pharm.Pharmacol., vol. 33, 1981, p. 369-372.

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Note de bas de page 74

GARRETT, E. R., et C. A. HUNT. « Physiochemical properties, solubility, and protein binding of delta9-tetrahydrocannabinol », dans J.Pharm.Sci., vol. 63, 1974, p. 1056-1064.

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Note de bas de page 75

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Note de bas de page 76

THOMAS, B. F., V. L. PARKER, L. W. CADDELL, L. V. JONES et autres. « Composition and stability of a standard marihuana cigarette », dans C. G. Nahas, K. M. Sutin, D. J. Harvey et S. Agurell, Marihuana and medicine, New Jersey, Humana Press, Totowa, 1999.

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Note de bas de page 77

GOVAERTS, S. J., E. HERMANS et D. M. LAMBERT. « Comparison of cannabinoid ligands affinities and efficacies in murine tissues and in transfected cells expressing human recombinant cannabinoid receptors », dans Eur.J.Pharm.Sci., vol. 23, 2004, p. 233-243.

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Note de bas de page 78

PERTWEE, R. G. « Receptors and channels targeted by synthetic cannabinoid receptor agonists and antagonists », dans Curr.Med.Chem., vol. 17, 2010, p. 1360-1381.

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Note de bas de page 79

HAJOS, N., C. LEDENT et T. F. FREUND. « Novel cannabinoid-sensitive receptor mediates inhibition of glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus », dans Neuroscience, vol. 106, 2001, p. 1-4.

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Note de bas de page 80

DARMANI, N. A., J. J. JANOYAN, J. CRIM et J. RAMIREZ. « Receptor mechanism and antiemetic activity of structurally-diverse cannabinoids against radiation-induced emesis in the least shrew », dans Eur.J.Pharmacol., vol. 563, 2007, p. 187-196.

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Note de bas de page 81

ABRAHAMOV, A., A. ABRAHAMOV et R. MECHOULAM. « An efficient new cannabinoid antiemetic in pediatric oncology », dans Life Sci., vol. 56, 1995, p. 2097-2102.

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Note de bas de page 82

IZZO, A. A., F. BORRELLI, R. CAPASSO, V. DI MARZO et autres. « Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb », dans Trends Pharmacol.Sci., vol. 30, 2009, p. 515-527.

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Note de bas de page 83

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Note de bas de page 84

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Note de bas de page 85

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Note de bas de page 86

CASCIO, M. G., L. A. GAUSON, L. A. STEVENSON, R. A. ROSS et autres. « Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent alpha2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptor antagonist », dans Br.J.Pharmacol., vol. 159, 2010, p. 129-141.

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Note de bas de page 87

BROWN, A. J. « Novel cannabinoid receptors », dans Br.J.Pharmacol., vol. 152, 2007, p. 567-575.

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Note de bas de page 88

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Note de bas de page 89

THOMAS, A., L. A. STEVENSON, K. N. WEASE, M. R. PRICE et autres. « Evidence that the plant cannabinoid Delta9-tetrahydrocannabivarin is a cannabinoid CB1 and CB2 receptor antagonist », dans Br.J.Pharmacol. vol. 146, 2005, p. 917-926.

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Note de bas de page 90

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Note de bas de page 91

HILL, A. J., S. E. WESTON, N. A. JONES, I. SMITH et autres. « Delta-Tetrahydrocannabivarin suppresses in vitro epileptiform and in vivo seizure activity in adult rats », dans Epilepsia, vol. 51, 2010, p. 1522-1532.

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Note de bas de page 92

RIEDEL, G., P. FADDA, S. MCKILLOP-SMITH, R. G. PERTWEE et autres. « Synthetic and plant-derived cannabinoid receptor antagonists show hypophagic properties in fasted and non-fasted mice », dans Br.J.Pharmacol., vol. 156, 2009, p. 1154-1166.

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Note de bas de page 93

PERTWEE, R. G. « Pharmacological actions of cannabinoids », dans Handb.Exp.Pharmacol, 2005, p. 1-51.

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Note de bas de page 94

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Note de bas de page 95

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Note de bas de page 96

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Note de bas de page 97

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Note de bas de page 98

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Note de bas de page 99

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Note de bas de page 100

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Note de bas de page 101

ILAN, A. B., A. GEVINS, M. COLEMAN, M. A. ELSOHLY et autres. « Neurophysiological and subjective profile of marijuana with varying concentrations of cannabinoids », dans Behav.Pharmacol., vol. 16, 2005, p. 487-496.

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Note de bas de page 102

NADULSKI, T., F. PRAGST, G. WEINBERG, P. ROSER et autres. « Randomized, double-blind, placebo-controlled study about the effects of cannabidiol (CBD) on the pharmacokinetics of Delta9-tetrahydrocannabinol (THC) after oral application of THC versus standardized cannabis extract », dans Ther.Drug Monit., vol. 27, 2005, p. 799-810.

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Note de bas de page 103

VARVEL, S. A., J. L. WILEY, R. YANG, D. T. BRIDGEN et autres. « Interactions between THC and cannabidiol in mouse models of cannabinoid activity », dans Psychopharmacology (Berl)., vol. 186, 2006, p. 226-234.

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Note de bas de page 104

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Note de bas de page 105

BHATTACHARYYA, S., P. D. MORRISON, P. FUSAR-POLI, R. MARTIN-SANTOS et autres. « Opposite effects of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and psychopathology », dans Neuropsychopharmacology, vol. 35, 2010, p. 764-774.

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Note de bas de page 106

WINTON-BROWN, T. T., P. ALLEN, S. BHATTACHARYYA, S. J. BORGWARDT et autres. « Modulation of auditory and visual processing by delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol: an FMRI study », dans Neuropsychopharmacology, vol. 36, 2011, p. 1340-1348.

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Note de bas de page 107

KARSCHNER, E. L., W. D. DARWIN, R. P. MCMAHON, F. LIU et autres. « Subjective and physiological effects after controlled Sativex and oral THC administration », dans Clin.Pharmacol.Ther., vol. 89, 2011, p. 400-407.

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Note de bas de page 108

KARSCHNER, E. L., W. D. DARWIN, R. S. GOODWIN, S. WRIGHT et autres. « Plasma cannabinoid pharmacokinetics following controlled oral delta9-tetrahydrocannabinol and oromucosal cannabis extract administration », dans Clin.Chem., vol. 57, 2011, p. 66-75.

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Note de bas de page 109

ZUARDI, A. W., J. E. HALLAK et J. A. CRIPPA. « Interaction between cannabidiol (CBD) and (9)-tetrahydrocannabinol (THC): influence of administration interval and dose ratio between the cannabinoids », dans Psychopharmacology (Berl), vol. 219, 2012, p. 247-249.

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Note de bas de page 110

KLEIN, C., E. KARANGES, A. SPIRO, A. WONG et autres. « Cannabidiol potentiates Delta(9)- tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats », dans Psychopharmacology (Berl), vol. 218, 2011, p. 443-457.

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Note de bas de page 111

WACHTEL, S. R., M. A. ELSOHLY, S. A. ROSS, J. AMBRE et autres. « Comparison of the subjective effects of Delta(9)-tetrahydrocannabinol and marijuana in humans », dans Psychopharmacology (Berl), vol. 161, 2002, p. 331-339.

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Note de bas de page 112

JOHNSON, J. R., M. BURNELL-NUGENT, D. LOSSIGNOL, E. D. GANAE-MOTAN et autres. « Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain », dans J.Pain Symptom.Manage, vol. 39, 2010, p. 167-179.

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Note de bas de page 113

SCHUBART, C. D., I. E. SOMMER, W. A. VAN GASTEL, R. L. GOETGEBUER et autres. « Cannabis with high cannabidiol content is associated with fewer psychotic experiences », dans Schizophr.Res., vol. 130, 2011, p. 216-221.

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Note de bas de page 114

KUMAR, R. N., W. A. CHAMBERS et R. G. PERTWEE. « Pharmacological actions and therapeutic uses of cannabis and cannabinoids », dans Anaesthesia, vol. 56, 2001, p. 1059-1068.

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Note de bas de page 115

BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. Therapeutic uses of cannabis, Amsterdam, Harwood Academic Publishers, 1997.

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Note de bas de page 116

HILL, M. N., L. M. FROESE, A. C. MORRISH, J. C. SUN et autres. « Alterations in behavioral flexibility by cannabinoid CB1 receptor agonists and antagonists », dans Psychopharmacology (Berl)., vol. 187, 2006, p. 245-259.

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Note de bas de page 117

ZUURMAN, L., A. E. IPPEL, E. MOIN et J. M. VAN GERVEN. « Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers », dans Br.J.Clin.Pharmacol., vol. 67, 2009, p. 5-21.

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Note de bas de page 118

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Note de bas de page 119

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Note de bas de page 120

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Note de bas de page 121

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Note de bas de page 122

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Note de bas de page 123

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Note de bas de page 124

BARNETT, G., V. LICKO et T. THOMPSON. « Behavioral pharmacokinetics of marijuana », dans Psychopharmacology (Berl), vol. 85, 1985, p. 51-56.

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Note de bas de page 125

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Note de bas de page 126

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Note de bas de page 127

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Note de bas de page 128

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Note de bas de page 129

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Note de bas de page 130

CREAN, R. D., N. A. CRANE et B. J. MASON. « An Evidence Based Review of Acute and Long-Term Effects of Cannabis Use on Executive Cognitive Functions », dans J.Addict.Med., vol. 5, 2011, p. 1-8.

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Note de bas de page 131

HEISHMAN, S. J., M. A. HUESTIS, J. E. HENNINGFIELD et E. J. CONE. « Acute and residual effects of marijuana: profiles of plasma THC levels, physiological, subjective, and performance measures », dans Pharmacol.Biochem.Behav., vol. 37, 1990, p. 561-565.

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Note de bas de page 132

CURRAN, H. V., C. BRIGNELL, S. FLETCHER, P. MIDDLETON et autres. « Cognitive and subjective dose-response effects of acute oral Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) in infrequent cannabis users », dans Psychopharmacology (Berl), vol. 164, 2002, p. 61-70.

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Note de bas de page 133

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HANSTEEN, R. W., R. D. MILLER, L. LONERO, L. D. REID et autres. « Effects of cannabis and alcohol on automobile driving and psychomotor tracking », dans Ann.N.Y.Acad.Sci., vol. 282, 1976, p. 240-256.

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Note de bas de page 136

LEIRER, V. O., J. A. YESAVAGE et D. G. MORROW. « Marijuana carry-over effects on aircraft pilot performance », dans Aviat.Space Environ.Med., vol. 62, 1991, p. 221-227.

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Note de bas de page 301

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Note de bas de page 302

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Note de bas de page 303

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