Avis

Si vous avez besoin d'aide pour accéder aux formats de rechange, tels que Portable Document Format (PDF), Microsoft Word et PowerPoint (PPT), visitez la section d'aide sur les formats de rechange.

---

Nom du contact Renseignements du Bureau des politiques

le 25 juillet 2007

Notre référence: 07-116254-984

Publication de document de travail à des fins de consultation : Changements proposés au cadre de réglementation des essais expérimentaux des instruments médicaux

Santé Canada a le plaisir de vous faire parvenir le document de travail sur les changements proposés au cadre de réglementation des essais expérimentaux des instruments médicaux. Santé Canada considère les changements proposés comme des moyens de mieux gérer les risques associés aux essais expérimentaux des instruments médicaux et de répondre au besoin d'harmoniser l'approche de gestion du risque du Ministère avec celles utilisées par d'autres organismes de réglementation, ainsi qu'avec celle de son propre cadre de réglementation des essais cliniques des médicaments. Ces changements sont conformes au rapport de la vérificatrice générale de mars 2004 qui recommandait que Santé Canada examine son approche de gestion des risques associée à la conduite des essais expérimentaux des instruments médicaux, et qu'il prenne les mesures appropriées pour gérer ces risques.

Le but de la présente consultation est d'obtenir les commentaires des intervenants au sujet des questions, des analyses et des options recommandées qui sont présentées dans le document de travail. Ce dernier comprend également de l'information importante à examiner, notamment des mises à jour sur d'autres initiatives de Santé Canada qui peuvent avoir des effets sur les essais expérimentaux des instruments médicaux dans l'avenir.

Les commentaires devraient être soumis à Santé Canada au plus tard le 25 octobre 2007, de façon à prévoir suffisamment de temps pour leur évaluation.

Veuillez faire parvenir vos commentaires au :

Consultation sur les essais expérimentaux
Bureau des politiques, de la science et des programmes internationaux
Direction des produits thérapeutiques
Holland Cross, tour B, 2e étage, I.A. 3102C5
1600, rue Scott
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Courriel: policy_bureau_enquiries@hc-sc.gc.ca
Téléphone: 613-941-4623
Téléc.: 613-941-1812

Nous vous remercions de votre intérêt et de votre participation. Les commentaires reçus dans le cadre de ces consultations publiques aideront à orienter nos travaux visant à renforcer l'approche de gestion du risque pour les essais expérimentaux des instruments médicaux, ce qui permettra de réduire les risques pour les participants à ces essais tout en encourageant la recherche au Canada.

---

DOCUMENT DE TRAVAIL à des fins de CONSULTATION

Essais expérimentaux des instruments médicaux

Direction des produits thérapeutiques

Juillet 2007

TABLES DES MATIÈRES

1. ENJEUX
2. BUT
3. CONTEXTE
4. ANALYSE DES ENJEUX
5. ANALYSE DES OPTIONS
6. CONSIDÉRATIONS
7. RECOMMANDATIONS
8. PROCHAINES ÉTAPES
Annexe : Termes et abréviations

---

1. Enjeux

Il y a un besoin pour une évaluation continue du milieu de la réglementation et pour la surveillance des essais expérimentaux dans le but d'assurer que les risques pour les participants sont minimisés tandis que la recherche, susceptible d'améliorer l'état de santé des Canadiens, est encouragée. L'actuel cadre réglementaire pour les essais expérimentaux est incompatible avec les approches que préconisent d'autres juridictions, notamment le cadre réglementaire que Santé Canada applique en ce qui concerne les essais cliniques des médicaments.

2. But

Le but du présent document de travail est de :

• présenter une analyse de la partie III du Règlement sur les instruments médicaux, actuellement en vigueur, intitulée « Instruments médicaux pour essais expérimentaux avec des sujets humains », puisqu'ils ont trait aux risques éventuels pour la santé associés aux essais expérimentaux;
• identifier d'autres initiatives actuellement liées à l'examen du cadre réglementaire pour les essais expérimentaux;
• considérer des options en vue de renforcer l'actuel cadre réglementaire pour les essais expérimentaux, lesquelles comprennent le traitement de questions relevées dans le rapport de la vérificatrice générale de mars 2004;
• obtenir les commentaires des intervenants au sujet des questions, des analyses et de l'option recommandée.

3. Contexte

3.1 Introduction

En mars 2004, la vérificatrice générale du Canada a entre autres souligné que l'approche de Santé Canada pour gérer les risques associés aux essais expérimentaux des instruments médicaux était incompatible avec l'approche qu'il applique aux essais cliniques d'autres produits thérapeutiques ou comme le font les autres autorités internationales en matière de réglementation¹. La vérificatrice générale a également mentionné divers manques d'uniformité opérationnelle.

Santé Canada réglemente à la fois les essais cliniques portant sur des médicaments et les essais expérimentaux comprenant les instruments médicaux. Les médicaments sont ingérés et ont habituellement un effet systémique. Les essais cliniques de médicaments suivent une voie progressive qui ne débute qu'après la réalisation d'études exhaustives sur les animaux, et implique souvent des modèles d'études complexes. Par exemple, un essai efficace pourrait comprendre l'utilisation d'un placebo ou d'un autre médicament à titre de comparateur. L'étude comporterait normalement des essais à l'insu de sorte que le participant et, dans le cas d'une étude à double insu, le chercheur ne sauraient pas quel traitement est administré. Par ailleurs, les essais expérimentaux d'instruments médicaux impliquent l'utilisation d'instruments mécaniques et, le plus souvent, des interventions chirurgicales. L'utilisation de placebos ou de modèles d'études faisant appel aux essais à l'insu s'avère beaucoup plus compliquée et, parfois, impossible dans le cas d'essais d'instruments médicaux.

Les essais expérimentaux, appelés parfois essais cliniques ou investigations cliniques, permettent d'évaluer la sûreté et l'efficacité thérapeutique d'un instrument médical grâce à des essais contrôlés sur des êtres humains. Les essais expérimentaux servent généralement à :

• vérifier que, dans des conditions précises, l'instrument fonctionne tel que l'a prévu le fabricant; et

• identifier tous les risques et événements indésirables pouvant survenir dans des conditions normales d'utilisation afin d'évaluer s'ils sont acceptables par rapport aux avantages attendus des instruments médicaux.

La Loi sur les aliments et drogues établit le cadre législatif sous lequel les instruments médicaux sont réglementés. L'article 30(1) de la Loi sur les aliments et drogues prévoit le sujet-matière dans lequel le gouverneur en conseil est autorisé à faire des règlements quant aux instruments médicaux entre autres. Les règlements régissant les instruments médicaux destinés aux essais expérimentaux sur des sujets humains se trouvent dans la partie 3 du Règlements sur les instruments médicaux. Ils comprennent les exigences auxquelles doit satisfaire un importateur ou un fabricant en vue d'être autorisé par Santé Canada à vendre un instrument à un chercheur compétent aux fins d'essais expérimentaux. Plus particulièrement, le paragraphe 83(1) énonce qu'un instrument médical peut être utilisé aux fins de l'essai expérimental seulement si Santé Canada détermine qu'il ne présente aucun risque grave pour la vie, la santé ou la sûreté des patients ou autres personnes, que l'essai expérimental ne va pas à l'encontre de l'intérêt des participants en cause et que les objectifs de l'essai expérimental seront atteints. Le fait de ne pas effectuer de tels essais expérimentaux de manière sécuritaire peut compromettre la santé des participants et le fait de ne pas effectuer des essais efficaces, peut donner des résultats inexacts sur la sûreté et l'efficacité thérapeutique des instruments médicaux.

Les responsabilités liées à la gestion des risques associés aux essais expérimentaux d'instruments médicaux sont transversales. Les joueurs suivants impliqués dans les essais expérimentaux partagent ces responsabilités et y contribuent : Santé Canada (SC), fabricant/importateur (habituellement le promoteur et désormais employé indifféremment), chercheurs compétents, conseils de contrôle de la sauvegarde des données², comité d'éthique (à l'établissement de santé où l'essai expérimental est mené) et l'établissement de soins de santé où l'essai a lieu.

1 Rapport du vérificateur général du Canada, mars 2004 : Santé Canada - La réglementation des matériels médicaux; points 2.47 - 2.53. Disponible en ligne à l'adresse suivante http://www.oag-bvg.gc.ca/domino/rapports.nsf/html/20040302cf.html

2 Data Safety Monitoring Board review is not required for low-risk studies

3.2 Initiatives connexes

Cette initiative a pour but de renforcer l'approche de gestion du risque concernant les essais expérimentaux au Canada en abordant précisément les questions soulevées dans le rapport de la vérificatrice générale de mars 2004, toutefois, certaines initiatives de Santé Canada en cours étudient également les questions liées au cadre réglementaire entourant ces essais expérimentaux. Alors que la présente initiative portera sur les recommandations émises par la vérificatrice générale, d'autres questions relatives aux essais expérimentaux seront traitées par l'entremise de ces initiatives distinctes, notamment les suivantes :

• Examen du cadre réglementaire des essais cliniques de 2001 :
  Partie C, titre 5 du Règlement sur les aliments et drogues
  À l'heure actuelle, Santé Canada examine le titre 5 du Règlement sur les aliments et droguesdestinés auxessais cliniques. Tandis que certains résultats de cet examen à court terme sont surtout administratifs et ne devraient pas avoir d'incidence sur le Règlements des instruments médicaux, quelques recommandations à long terme et d'autres questions découlant de cet examen devront être prises en compte à la fois en fonction des médicaments et des instruments médicaux. Le site Web de Santé Canada renferme davantage d'informations au sujet de cette initiative, et des détails concernant les prochaines étapes seront disponibles à la fin d'été 2007 :
  http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/activit/consultation/clini-rev-exam/index-fra.php

• Le Plan de renouveau de la Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA)
  Le Plan de renouveau a été lancé en 2006 avec l'objectif de moderniser la façon dont la DGPSA réglemente les produits de santé et les aliments, y compris les instruments médicaux. De plus amples renseignements sur ce Plan de renouveau et ses initiatives connexes peuvent être trouvés sur le site Web de Santé Canada à l'adresse suivante :
  http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/branch-dirgen/hpfb-dgpsa/blueprint-plan/index-fra.php

• Essais cliniques : enregistrement et divulgation des renseignements
  Cette initiative de Santé Canada vise à mettre au point une approche canadienne destinée à accroître l'accessibilité publique des informations au sujet des essais cliniques de médicaments et des essais expérimentaux des instruments médicaux. L'enregistrement dans un registre publiquement accessible améliorerait la transparence et rendrait l'information sur les essais cliniques et les essais expérimentaux accessibles aux patients, chercheurs, médecins et autres parties intéressées. Pour de plus amples renseignements sur cette initiative, veuillez consulter le site Web de Santé Canada à l'adresse suivante :
  http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/activit/proj/enreg-clini-info/index-fra.php

• Produits de combinaison thérapeutique
  La Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) a formé un groupe de travail en vue d'examiner et d'évaluer le cadre actuel de Santé Canada concernant les produits de combinaison thérapeutique impliquant des instruments médicaux et des médicaments (notamment des produits pharmaceutiques, biologiques, radiopharmaceutiques et des produits de santé naturels). Ce groupe de travail a pour objectif de mettre au point un système complet, transparent et efficient afin d'évaluer les produits de combinaison thérapeutique, dont ceux destinés aux essais expérimentaux ou aux essais cliniques. Un document de consultation paraîtra en 2007.

• Examen du Programme d'accès spécial
  Santé Canada procède actuellement à un examen exhaustif de son Programme d'accès spécial (PAS) en vue de moderniser le cadre réglementaire qui appuie le Programme. Le PAS donne un accès limité aux canadiens aux médicaments et aux instruments médicaux qui ne pourraient autrement être vendus ou distribués au Canada. L'autorisation pour l'accès est accordée aux practiciens qui traitent des patients atteints de maladies graves ou mortelles lorsque les thérapies habituelles se sont révélées inefficaces, ne conviennent pas, ne sont pas disponibles ou offrent des options limitées.

  Le cadre réglementaire à l'appui du Programme a été établi en 1966 et une révision globale est maintenant requise afin de le moderniser le cadre et de mieux définir les pouvoirs. De plus, un programme d'accès spécial différent a été créé en vertu du Règlement sur les instruments médicaux (établi en 1998). Cette révision tentera également de rapprocher les différences pertinentes entre les règlements qui soutiennent ces deux programmes d'accès spécial.

  La révision globale du PAS présente plusieurs facettes, dont un examen opérationnel afin d'évaluer le fonctionnement du Programme à l'intérieur de son cadre actuel et un examen éthique en vue d'étudier le contexte éthique du mandat et des activités du PAS. Ces projets, de même que le travail continu quant à une modification réglementaire visant à autoriser la distribution en bloc de médicaments non commercialisés pour les situations d'urgence ou de défense contre le bioterrorisme serviront de base à un vaste examen politique/réglementaire destiné à moderniser le Programme. Cette révision impliquera l'élaboration d'options en vue de faire face aux divers défis associés au PAS. Santé Canada veillera à ce que ses intervenants ainsi que le public canadien soient consultés et aient l'occasion de contribuer à cet examen.

• Agrément des programmes de protection des sujets humains de recherche
  La Direction générale de la politique sur la santé (DGPS) participe au Forum des promoteurs de la protection des participants humains aux recherches au Canada. Le Forum des promoteurs est un groupe d'organismes partageant la vision commune de promouvoir le respect des normes d'excellence et d'éthique les plus rigoureuses en ce qui concerne la recherche avec des participants humains. Le Forum des promoteurs s'est réunis dans le but de discuter d'un processus d'élaboration et d'évaluation des systèmes d'agrément, ou d'autres modèles, concernant la protection des participants humains aux recherches, en tenant compte de tous les secteurs et intervenants pertinents au Canada. Un Comité d'experts a été mis sur pied afin de fournir des conseils éclairés, provenant de disciplines et de domaines pertinents, au sujet de l'élaboration et de l'évaluation d'un régime d'agrément modèle (ou comparable) destiné à protéger les participants humains à la recherche au Canada.
  Pour obtenir de plus amples informations, veuillez visiter le site Web du Forum des promoteurs à l'adresse suivante :
  www.hrppc-pphrc.ca.

• Élaboration d'une norme pour les comités d'éthique de la recherche chargés d'examiner les demandes d'essais cliniques
  Santé Canada a conclu une entente avec l'Office des normes générales du Canada (ONGC) en vue de faciliter l'élaboration d'une norme volontaire pour les comités d'éthique de la recherche (CER) qui étudient les demandes d'essais cliniques. Cette initiative d'une norme volontaire représente une façon d'orienter les CER chargés d'examiner les demandes d'essais cliniques en vertu du cadre de réglementation pour les essais cliniques. Elle a pour objectif de rassembler les intervenants pour qu'ils travaillent à l'élaboration d'un soutien et d'une orientation opérationnels à l'attention des CER sous la forme de normes volontaires. Les normes serviront également à améliorer l'harmonisation en offrant aux CER qui examinent les demandes d'essais cliniques une approche commune en matière de fonctionnement. Une réunion d'organisation a été tenue avec les intervenants en mars 2007 au cours de laquelle le projet a reçu un large appui. La prochaine étape consiste à former un comité technique qui aura alors la responsabilité de rédiger ladite norme.

3.3 Procédures et exigences actuelles

Les essais expérimentaux des instruments médicaux chez les sujets humains sont devenus un secteur en croissance en matière de recherche et de développement au Canada depuis l'établissement du nouveau Règlements sur les instruments médicaux en mai 1998. Santé Canada a subséquemment reçu un nombre plus élevé de présentations d'instruments médicaux.³

Une demande d'autorisation d'essai expérimental (AEE) auprès de Santé Canada est indiquée lorsque l'instrument a fait preuve de probabilités raisonnables de sûreté et d'efficacité à la suite de la réalisation de toutes les études précliniques et animales pertinentes. En ce qui a trait à certains instruments médicaux de pointe, il est impossible d'en établir l'efficacité à moins d'essais expérimentaux sur des sujets humains ⁴. Après la tenue des études précliniques et animales, le promoteur (qui est aussi le fabricant/importateur) doit élaborer une idée ou un concept d'essai expérimental auquel participeront des sujets humains, qui mènera au plan de recherche.

Le Règlement sur les instruments médicaux (RIM) est pris en vertu de la Loi sur les aliments et drogues et vise à réglementer l'innocuité et l'efficacité des instruments médicaux vendus ou importés au Canada. Le RIM est divisé en cinq parties, la Partie 3 étant dédiée au sujet des essais expérimentaux. Les exigences de Santé Canada en matière de réglementation des instruments médicaux destinés aux essais expérimentaux sur des sujets humains se trouvent dans la partie 3 du RIM, aux articles 79 à 88. Ces exigences ont trait aux données essentielles que doit transmettre un promoteur à Santé Canada en vue d'obtenir l'autorisation d'effectuer des essais expérimentaux. L'article 80 du RIM interdit la vente et l'importation des instruments médicaux pour les essais expérimentaux, à moins que le fabricant/importateur ne vende l'instrument à un chercheur compétant aux fins d'essais expérimentaux tel que décrit dans 80 (2) ou (3).

Un schéma de classification fondée sur le risque a été élaboré pour réaliser la catégorisation des instruments médicaux en fonction des risques qu'ils peuvent présenter, le degré de réglementation imposé à un instrument est en proportion des risques qu'il représente. Les règles de classification se fondent sur les indicateurs suivants : le degré effractif, la durée du contact, le système corporel affecté ainsi que les effets locaux par rapport aux effets systémiques. Tandis que les instruments médicaux de classe I présentent le plus faible potentiel de risque et ne nécessitent la soumission d'aucune demande relative aux essais expérimentaux, ceux de classe IV quant à eux présentent le plus grand potentiel de risque; les essais des instruments médicaux de classes II, III et IV doivent faire l'objet d'une demande d'autorisation relative à un essai expérimental (AEE) auprès de Santé Canada⁵. En vertu de l'article 80 du RIM, il est interdit d'importer ou de vendre un instrument médical aux fins d'essais expérimentaux sans autorisation de la part de Santé Canada, délivrée en conformité de l'ensemble de l'article 81.

L'article 81 (Registre) prévoit les exigences suivantes pour les instruments de classes III et IV: le nom et les coordonnées du fabricant et de l'importateur de l'instrument ; des renseignements concernant l'instrument (nom, classe, identificateur, description des matériaux, énoncé des caractéristiques, historique de la commercialisation) ; une évaluation des risques ; les noms et qualifications professionnelles de tous chercheurs compétents ; des renseignements concernant chaque établissement où il est proposé d'effectuer l'essai expérimental ; le protocole ; une exemplaire de l'étiquette de l'instrument ; et, un engagement écrit de la part de chaque chercheur compétent. Pour les instruments de classe II, seuls les alinéas 81a), b), h), i) et j) s'appliquent : le nom et les coordonnées du fabricant et de l'importateur de l'instrument ; des renseignements concernant l'instrument (nom, classe, identificateur) ; des renseignements concernant chaque établissement où il est proposé d'effectuer l'essai expérimental ; le protocole ; et, une exemplaire de l'étiquette de l'instrument.

De plus, les articles 82 et 83 portent sur l'autorisation, les articles 84 et 85, sur les renseignements complémentaires, l'article 86, sur l'étiquetage, l'article 87, sur la publicité, et l'article 88, sur les exigences supplémentaires qui couvrent les exigences relatives aux registres de distribution, aux modalité de traitement des plaintes, aux rapports d'incidents obligatoires, aux rappels et à l'enregistrement des implants.

Le fabricant/importateur est responsable de présenter l'AEE (qui comporte les renseignements énoncés ci-dessus) à Santé Canada à des fins d'examen. Dans certains cas, l'AEE peut être déposée à Santé Canada sans l'approbation finale du CER; toutefois, Santé Canada ne peut cependant pas autoriser l'AEE avant d'avoir l'approbation du CER. Le rôle du CER, établi dans l'établissement de santé au sein duquel les essais expérimentaux seront effectués, consiste à protéger les droits, la sécurité et le bien-être de tous les participants à la recherche au moyen de l'examen et de l'approbation des projets de recherche qui respectent les normes éthiques et scientifiques acceptables⁶.

Santé Canada procède à l'examen préliminaire des demandes d'AEE avant le début de l'évaluation, mais la période d'examen préliminaire est comprise dans le délai cible de trente (30) jours civils prévus pour l'examen. Une lettre d'acceptation de la présentation sera transmise au fabricant/importateur si sa demande d'AEE est acceptée en vue d'un examen. Après la réalisation de l'AEE, le fabricant/importateur de l'essai expérimental se verra octroyer une autorisation de la part de Santé Canada, si tous les renseignements contenus dans sa demande sont acceptables.⁷

Si les renseignements fournis dans la demande d'AEE ne sont pas appropriés, le fabricant/importateur recevra, soit, un avis d'insuffisances constatées à l'examen préliminaire, une demande de renseignements complémentaires ou un avis de refus. Les fabricant/importateurs disposent de quinze (15) jours civils pour répondre à l'avis d'insuffisances constatées à l'examen préliminaire et de soixante (60) jours pour répondre à une demande de renseignements complémentaires.⁸

En ce qui a trait aux demandes de renseignements complémentaires, le fabricant/importateur bénéficie de soixante (60) jours civils suivant la date de la lettre pour présenter les renseignements exigés sous forme de questions et de réponses. Le délai d'évaluation est interrompu à compter de la date d'envoi de la demande de renseignements complémentaires. Une fois la réponse à cette dernière obtenue, le fabricant/importateur se verra transmettre une télécopie accusant réception des renseignements supplémentaires, et une nouvelle période d'évaluation de trente (30) jours civils commencera. Le directeur du Bureau délivrera un avis de refus dans les circonstances suivantes :

• défaut de fournir les renseignements exigés en réponse à la demande de renseignements complémentaires dans les soixante (60) jours civils précisés, ou présentation d'une réponse incomplète ou insuffisante;
• défaut du fabricant/importateur de se conformer aux exigences du Règlement sur les instruments médicaux ou aux dispositions de la Loi; ou
• le fabricant/importateur a fait une déclaration fausse ou trompeuse dans sa demande.

L'avis de refus contiendra les raisons ou les lacunes précises qui ont motivé la décision de refuser la demande d'AEE.

Une fois que le fabricant/importateur aura reçu l'autorisation de l'AEE, le chercheur compétent pourra aller de l'avant avec les étapes de mise en oeuvre du plan. Lorsque l'essai expérimental est en place, le chercheur compétent peut procéder à sa réalisation. En ce qui a trait aux essais cliniques présentant des risques élevés, le fabricant/importateur peut former un conseil de contrôle de la sauvegarde des données (Data Safety Monitoring Board [DSMB]) comme mécanisme pour contrôler les données provisoires relatives aux essais cliniques afin de veiller à la sécurité des sujets qui y participent grâce à l'analyse des événements indésirables et à l'analyse provisoire des données sur les résultats cliniques. Les conseils de contrôle de la sauvegarde des données sont habituellement composés de biostatisticiens, de scientifiques, de bioéthiciens et de cliniciens chevronnés en la matière.

Lorsqu'un essai expérimental entraîne des résultats négatifs, le fabricant/importateur peut choisir de renoncer à l'étude ou celle-ci peut être suspendue par Santé Canada. À l'inverse, en cas de résultats positifs, le fabricant/importateur présentera habituellement une demande d'homologation d'un matériel médical qui comptera les résultats de l'essai expérimental en vue d'un examen de la part de Santé Canada.

3 Health Products and Food Branch: Regulatory Review of Drugs, Biologics and Medical Devices - 2005 Annual Summary of Performance; p.8. Available online at: http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/pubs/performance_rendement_2005-eng.pdf

4 Therapeutic Products Directorate Guidance Document: Preparation of an Application for Investigational Testing - Medical Devices; Section 4.0. Available online at: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/md-im/applic-demande/guide-ld/test_md3_im3-eng.php.

5 Therapeutic Products Directorate Guidance Document: Preparation of an Application for Investigational Testing - Medical Devices. Available online: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/md-im/applic-demande/guide-ld/test_md3_im3_main_principal-eng.php#61

6 Regulations Amending the Food and Drug Regulations (1024 - Clinical Trials), Regulatory Impact Analysis Statement; p.25. Available online at: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/compli-conform/1024-eng.pdf

7 Therapeutic Products Directorate Guidance Document: Preparation of an Application for Investigational Testing - Medical Devices; Section 2.2. Available online at: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/md-im/applic-demande/guide-ld/test_md3_im3-eng.php.

8 Ibid. Section 8.0

3.4 Domaines à aborder

La réalisation d'essais expérimentaux n'est pas requis par la réglementation de se conformer aux principes des bonnes pratiques cliniques (BPC); il n'existe aucune exigence relative à la production de rapports provisoires ou finaux des résultats destinés à Santé Canada à des fins de contrôle; il n'y a aucun programme d'inspection en place visant à assurer que les chercheurs compétents suivent le protocole approuvé et qu'ils effectuent les essais expérimentaux dans le respect des BPC. Pour atténuer le risque associé aux essais expérimentaux des instruments médicaux, Santé Canada étudie comment mieux combler ces lacunes.

4. Analyse des enjeux

Bien que les essais d'instruments médicaux ne soient pas classés par phases (contrairement aux médicaments), les étapes relatives au développement d'instruments médicaux et à celui des médicaments présentent des similitudes. Le concept relatif à un nouvel instrument médical fait souvent l'objet de vastes essais précliniques (comme les essais de référence et les essais immunologiques) et, lorsque approprié, d'essais sur les animaux. La nature effractive de nombreux instruments médicaux empêche d'effectuer les tests sur des volontaires sains, ce qui entraîne le besoin d'essais sur des modèles animaux afin d'en évaluer la biocompatibilité, l'innocuité et l'efficacité. Il est également possible de réaliser des études de faisabilité de la fabrication en vue d'assurer que l'instrument puisse être fabriqué de façon répétée, ces études peuvent examiner la variabilité des lots ou de la formulation, les améliorations à apporter au modèle, les spécifications des matériaux, etc.⁹ L'essai expérimental initial des instruments comporte une étude pilote réalisée au sein de petits groupes de patients. Si la preuve de la faisabilité du concept est établie, de plus vastes études dotées de protocoles bien conçus et de solides fondements statistiques sont alors entreprises.

L'analyse qui suit fait état des différences entre les essais des instruments médicaux/exigences réglementaires expérimentales des organismes étrangers [la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'Union européenne (UE) et la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l'Australie] et les exigences actuelles de Santé Canada (SC) en vertu du RIM. L'analyse établit également l'écart entre le cadre réglementaire de SC sur les drogues destinées aux essais cliniques et son cadre réglementaire et des essais expérimentaux des instruments médicaux et son cadre réglementaire.

9. Stark, N.J. Clinical Trial Design, Third Edition, Clinical Design Group Inc 2000. ISBN: 1-889160-02-4.

4.1 Bonnes pratiques cliniques

Les bonnes pratiques cliniques (BPC) constituent un outil de gestion des risques essentiel. Il s'agit de normes de qualité éthiques et scientifiques internationales relatives à la conception, à la réalisation, au contrôle, à l'enregistrement, à la vérification et à l'analyse des études de même qu'à la production de rapports à leur égard. Les BPC veillent à ce que les données déclarées soient crédibles et exactes et à ce que les droits et la confidentialité des sujets soient protégés. La Conférence internationale d'harmonisation (ICH) pour les drogues est comparable à la Global Harmonization Task Force (GHTF) pour les instruments médicaux; l'ICH a élaboré une ligne directrice sur les BPC (ICH E6), et la GHTF reconnaît la norme ISO 14155 à titre de norme relative aux exigences des bonnes pratiques cliniques. Bien que la ligne directrice ICH E6 et la norme ISO 14155 aient été mises en place par deux organismes différents au sein de milieux différents, elles traitent toutes deux des objectifs visés en matière de bonnes pratiques cliniques.

• ISO 14155 (Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains) : définit la procédure relative à la tenue et à l'exécution des investigations cliniques sur les instruments médicaux in vivo (non sur les instruments in vitro). La norme précise les exigences générales visant à :
  
  
  • protéger les sujets humains;
  • veiller à ce que l'investigation clinique se déroule de manière scientifique;
  • aider les promoteurs, contrôleurs, enquêteurs, comités d'éthique et organismes de réglementation participant à l'évaluation de la conformité des instruments médicaux.
• ICH E6 - Les bonnes pratiques cliniques : directives consolidées¹⁰, adoptées par SC relativement aux essais cliniques des médicaments, définissent les BPC en tant que norme de qualité éthique et scientifique internationale s'appliquant à la conception et à la réalisation d'essais auxquels participent des sujets humains ainsi qu'à l'enregistrement et à la présentation des données relatives à ces essais. Le respect d'une telle norme garantit au public que les droits, l'innocuité et le bien-être des sujets participant à l'essai sont protégés, conformément aux principes découlant de la Déclaration d'Helsinki, et que les données sur les essais cliniques sont fiables.

La comparaison des cadres réglementaires des instruments médicaux de la FDA, de l'UE et de la TGA montre que SC est la seule administration dont la réglementation n'exige pas que les essais expérimentaux des instruments médicaux respectent les BPC. La FDA a incorporé l'obligation de réaliser les essais expérimentaux conformément aux principes des BPF dans son règlement (21 CFR 812.40 et 21 CFR 812.100(e)); la FDA a mis sur pied, à l'échelle de l'organisme, un programme de surveillance en biorecherche (le BIMO) chargé d'inspecter les sites d'essais cliniques en vue de vérifier la conformité aux BPC; les lignes directrice de l'ICH sur les BPC sont également citées à titre de référence et respectées pour les essais cliniques des médicaments, mais non pour les essais expérimentaux des instruments médicaux. Dans le même ordre d'idées, le règlement de l'UE, entré en vigueur en mai 2004, exige le respect des BPC. La TGA est dotée d'exigences réglementaires relatives à la réalisation d'essais d'instruments médicaux conformément au National Statement on Ethical Conduct in Research Involving Humans, qui énonce que le comité d'éthique et le chercheur doivent respecter les exigences de la norme ISO-14155, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains.

Au Canada, les exigences relatives aux drogues destinées aux essais cliniques sur des sujets humains sont énoncées au titre 5 du Règlement sur les aliments et drogues et les BPC y sont présentées à l'article C.05.010; SC a adopté les lignes directrices de l'ICH sur les BPC à titre de directives supplémentaires sur le sujet. Il n'existe aucune exigence réglementaire ni ligne directrice spécifique aux BPC relatives aux instruments médicaux.

10. Conférence internationale d'harmonisation (ICH) E6 - Les bonnes pratiques cliniques : directives consolidées. Disponible en ligne à l'adresse suivante : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/efficac/e6-fra.php

4.2 Programme d'inspection des essais

Les programmes d'inspection sont essentiels comme outils de conformité et d'exécution de la loi. À l'heure actuelle, il n'existe au Canada aucun programme d'inspection relatif aux essais expérimentaux des instruments médicaux. La FDA des É.-U. s'acquitte de l'inspection de 1 % à 2 % de l'ensemble des essais cliniques annuels relatifs aux drogues et aux instruments médicaux. L'UE est dotée d'un programme de vérification (ou programme d'inspection des BPC) pour les drogues, mais ne possède aucun programme d'inspection pour les sites d'essais cliniques d'instruments médicaux. La TGA songe à mettre en oeuvre un programme d'inspection d'ici trois ans et vise à inspecter 1 % à 3 % des sites d'essais des drogues et instruments médicaux.

Au Canada, les sites d'essais cliniques des drogues sont inspectés par l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments (IDGPSA). Le programme d'inspection vise environ 2 % de tous les sites d'essais cliniques des drogues chaque année. Il n'existe aucun programme d'inspection relatif aux essais expérimentaux des instruments médicaux.

4.3 Rapports provisoire et final présentés à l'organisme de réglementation

La communication du progrès d'un essai expérimental à l'organisme de réglementation d'examen, sous forme de résultats provisoires et finaux, constitue un outil de contrôle important qui assure la réalisation de l'essai conformément au protocole et l'obtention des résultats prévus. La présentation des résultats provisoires ou finaux s'avère également un moyen de déceler les situations négatives ou potentiellement dangereuses. Les rapports provisoires et/ou finaux fournissent des renseignements à SC qui peut limiter les risques associés à des essais expérimentaux semblables, particulièrement dans les cas où l'essai expérimental ne débouche pas sur une demande préalable à la commercialisation.

Actuellement, le promoteur n'est pas tenu de présenter un rapport provisoire ou final concernant les résultats d'un essai expérimental d'un instrument médical à SC pour examen. Les seuls rapports exigés par SC sont conformes au sous-alinéa 81 v) du RIM, qui prévoit que le chercheur compétent doit faire état d'une défaillance de l'instrument ou d'un événement indésirable grave lié à un instrument médical au fabricant ou à l'importateur de même qu'à SC dans les 72 heures après en avoir eu connaissance.

Aux É.-U., les recherches cliniques sur des instruments médicaux sont classées selon les catégories suivantes : sans risque, risque peu élevé ou risque significatif. Les recherches sans risque ne sont pas réglementées par la FDA. Ces recherches sont menées en utilisant des instruments qui ont déjà reçu une approbation de commercialisation aux É.-U. et qui sont employés selon les instructions approuvées, ou concernent du matériel de diagnostic in vitro où le diagnostic peut être confirmé par une autre méthode approuvée. Les recherches à risque peu élevé sont celles qui ne posent pas de risque significatif pour les sujets. Elles doivent être approuvées par le Conseil d'évaluation des établissements (CEE), le CEE détermine également si le risque est peu élevé en tenant compte à la fois de l'instrument et du protocole. Les recherches dont le risque est significatif sont celles qui présentent un risque important pour les sujets et concernent généralement un implant, du matériel essentiel au maintien de la vie ou à la survie, ou un instrument susceptible de causer de graves risques. Avant d'être amorcées, les recherches dont le risque est élevé doivent être préalablement approuvées par le CEE et doivent recevoir une Investigational Device Exemption (IDE) (exemption des dispositifs expérimentaux) de la FDA.¹¹

L'article 812.150 du Code of Federal Regulations (CFR) des États-Unis donne un aperçu des différents types de rapports sous la responsabilité du promoteur, et des personnes auxquelles les rapports doivent être présentés, selon la classification du risque de l'instrument :

Les rapports du promoteur doivent comprendre ce qui suit :

• les effets indésirables imprévus de l'instrument (présentés à la FDA et au comité d'éthique/CEE);
• le retrait de l'approbation du comité d'éthique (présenté à la FDA);
• le retrait de l'approbation de la FDA (présenté au comité d'éthique);
• la liste à jour des chercheurs (présentée à la FDA) à des intervalles de six mois;
• les rapports d'étape semestriels (présentés au comité d'éthique si le risque lié à l'instrument est peu élevé; présentés au comité d'éthique et à la FDA si le risque lié à l'instrument est élevé);
• le rappel et le retrait d'un instrument (présentés à la FDA et au comité d'éthique);
• le rapport final (présenté au comité d'éthique si le risque lié à l'instrument est peu élevé; présenté au comité d'éthique et à la FDA si le risque lié à l'instrument est élevé) dans les six mois suivant la fin de l'investigation;
• le consentement éclairé (présenté à la FDA si le consentement éclairé n'a pas été obtenu de manière adéquate); et
• les analyses de risques significatifs de l'instrument (présentées à la FDA si le promoteur n'est pas d'accord avec les analyses du comité d'éthique); et autres.

La Directive relative aux dispositifs médicaux de l'Union européenne permet aux autorités compétentes de demander un rapport final d'une investigation clinique portant sur un instrument médical; des exigences sont également mises en place relativement aux rapports concernant les événements indésirables, nécessitant que tous les incidents sérieux liés aux instruments ou non soient rapportés aux autorités compétentes.

En Australie, les essais cliniques sont menés en conformité avec l'un des deux mécanismes fondés sur les risques associés à l'essai (Exemption d'essai clinique et Notification d'essai clinique). En vertu de ces deux mécanismes, le comité d'éthique de l'établissement dans lequel l'essai sera effectué est principalement responsable de son approbation et de sa surveillance ainsi que de la mise en place de conditions qui, par exemple, pourraient comprendre la présentation d'un rapport portant sur les résultats provisoires ou finaux au comité d'éthique. La TGA n'a pas rendu obligatoire la présentation de rapports provisoires ou finaux concernant les résultats des essais d'instruments médicaux. Tout comme SC, la TGA exige que les renseignements de recherche soient inclus dans la présentation préalable à la commercialisation.

Au Canada, la communication de rapports provisoires sur les essais cliniques de médicaments est effectuée au moyen de mises à jour de la brochure du chercheur. Le titre 5 du Règlement sur les aliments et drogues prévoit qu'une version mise à jour de la brochure du chercheur soit présentée à SC annuellement pour toutes les demandes d'essai clinique (DEC); les brochures du chercheur doivent également être présentées à SC si elles sont réécrites ou mises à jour. Comme le décrit la ligne directrice de l'ICH E6 : Les bonnes pratiques cliniques, la brochure du chercheur est une compilation des données cliniques et non cliniques sur le produit de recherche qui ont trait à l'étude dudit produit sur des sujets humains et contient les renseignements suivants :

• Page titre (p. ex. le nom du promoteur, renseignements identifiant chaque produit de recherche, la date de parution);
• Déclaration de confidentialité (optionnel);
• Table des matières;
• Sommaire (c.-à-d. soulignant les principales propriétés physiques, chimiques, pharmaceutiques, pharmacologiques, toxicologiques, pharmacocinétiques, métaboliques et les données cliniques du produit de recherche se rapportant à son stade de développement clinique);
• Introduction;
• Propriétés et formulation physiques, chimiques et pharmaceutiques;
• Études non cliniques (c.-à-d. la discussion sur les principales conclusions);
• Effets sur les humains (y compris l'innocuité, l'efficacité, les effets pharmacodynamiques, les relations dose-effet);
• Sommaire des données et conseils pour le chercheur (discussion générale sur les données non cliniques et cliniques, à titre d'interprétation informative des données disponibles).

Les mises à jour annuelles de la brochure du chercheur qui sont présentées à SC peuvent également comprendre les résultats finaux des essais cliniques complétés si ceux-ci fournissent de nouveaux renseignements relatifs à l'innocuité qui sont applicables à un essai en cours. De plus, l'examinateur des essais cliniques à Santé Canada peut exiger des renseignements plus précis que ceux mentionnés précédemment (p.ex. des rapports d'analyses provisoires, les conclusions du conseil de contrôle de la sauvegarde des données, etc.). Le rapport d'événements indésirables constitue également une exigence en ce qui a trait aux médicaments. SC n'exige aucun rapport provisoire ou final concernant les essais d'instruments médicaux à l'exception du rapport d'événements indésirables.

11.Stark, N.J. Clinical Trial Design, Third Edition, Clinical Design Group Inc 2000.
ISBN: 1-889160-02-4

4.4 Rôles et responsabilités du comité d'éthique

Il importe de souligner que les comités d'éthique sont désignés par SC comme les Comités d'éthique de la recherche (CER); par la TGA comme les Conseils d'évaluation des établissements (CEE) et les Human Research Ethics Committees (HREC); par l'Union européenne comme les CEE et les Comités d'éthique; et par la FDA comme les CEE.

Les comités d'éthique jouent un rôle important dans la protection des participants aux études sur les humains. Les retombées de ces comités sur la gestion des risques associés aux essais expérimentaux varient selon leurs responsabilités.

Voici un résumé des rôles et responsabilités des comités d'éthique du Canada, des É.-U., de l'Europe et d'Australie :

• Canada : Il existe différents types de CER, comme ceux associés aux universités et aux hôpitaux, les CER privés dont le fonctionnement est à but lucratif et les CER affiliés aux organismes privés de recherche. La gouvernance générale actuelle de l'éthique de la recherche avec des êtres humains et des CER au Canada est assurée par un ensemble de lignes directrices, de politiques et de règlements dont les plus importants sont l'Énoncé de politiques des trois Conseils (EPTC),¹² qui représente le document d'orientation national sur l'éthique de la recherche au Canada, et la ligne directrice de l'ICH E6 : Les bonnes pratiques cliniques: directives consolidées, qui représente le document d'orientation international en matière de réglementation.

  Tandis que de nombreux CER fonctionnent à l'intérieur des établissements de santé publique, et par conséquent sont responsables devant les conseils d'administration de ces établissements, les responsabilités des CER privés ne sont pas claires. Les CER ne sont pas sous l'autorité réglementaire de SC. Les CER sont censés être indépendants de l'organisme de réglementation, mais l'absence d'une structure de gouvernance les concernant continue de soulever des préoccupations¹³, particulièrement en ce qui a trait aux CER privés puisque ceux-ci ne sont pas du ressort d'un hôpital ou d'un autre organisme dirigeant.

  La participation des CER dans les essais expérimentaux est prévue à l'alinéa 81h) du RIM; dans le cas des demandes d'AEE pour un instrument de classe III ou IV, une autorisation écrite de chaque CER de l'établissement où il est proposé d'effectuer l'essai expérimental doit être fournie avec la demande. Les CER jouent un rôle de protecteurs des droits, de la sécurité et du bien-être de tous les participants aux recherches en examinant et en approuvant les projets de recherche qui satisfont aux normes éthiques et scientifiques acceptables. ¹⁴

• États-Unis : Les CEE sont responsables de l'approbation de l'essai, y compris du protocole. Ils effectuent des examens continus des recherches soumises aux règlements de la FDA à des intervalles appropriés au degré de risque, au minimum une fois par année. La FDA accepte également les examens des CEE indépendants ou non associés à un établissement, lesquels sont appelés « examen de CEE extérieurs ». Une entente écrite doit être rédigée de manière à clarifier le rôle et la responsabilité du CEE en ce qui concerne le suivi et l'examen continu de la recherche.¹⁵

• Europe : Les nouvelles directives en matière d'essais cliniques de l'Union européenne exigent la formulation d'un avis unique favorable sur le plan éthique pour chaque État membre dans lequel les essais ont été autorisés.¹⁶ Cette méthode engendre une variété de responsabilités pour les CEE et les comités d'éthique des États membres. Toutefois, tous les CEE et les comités d'éthique sont responsables de l'approbation des essais, des évaluations continues des risques/avantages et de la surveillance des essais. L'Union européenne tente actuellement d'accroître les responsabilités des comités d'éthique.

• Australie : Les HREC et les CEE sont responsables de l'approbation des essais, y compris du protocole. Ils reçoivent les rapports d'étape à des intervalles précis et un rapport final des principaux chercheurs.

  La TGA fait appel à deux mécanismes différents pour les essais des produits thérapeutiques. D'après le mécanisme de Notification d'essai clinique, la TGA n'est pas obligée d'approuver l'essai, mais doit obtenir une notification et les frais de notification requis avant que l'essai ne débute. Pour la Notification d'essai clinique, le CEE ou le HREC est responsable de l'évaluation de la validité scientifique du modèle de l'essai, de l'innocuité et de l'efficacité du médicament ou de l'instrument ainsi que de la conformité à l'éthique du processus de l'essai et de l'approbation du protocole de l'essai. L'établissement ou l'organisme où l'essai sera mené, nommé « l'autorité approbatrice », accorde l'approbation finale pour la tenue de l'essai sur les lieux, en tenant dûment compte des conseils du CEE ou du HREC.

  Le mécanisme d'exemption d'essai clinique constitue un processus d'approbation qui nécessite la présentation d'une demande à la TGA de même que l'approbation d'un comité d'éthique. Au cours des premières étapes de la demande, la TGA examine les renseignements sur le produit présentés par le promoteur des essais cliniques et rédige des conseils en ce qui a trait à l'exactitude ou à l'interprétation des données. Si la TGA n'exprime aucune objection, le promoteur présente un ensemble de données au HREC. Le promoteur doit s'assurer d'obtenir l'approbation pour mener un essai clinique.

  Le principal rôle du HREC consiste à approuver les protocoles d'essais proposés après avoir examiné l'information sommaire présentée par le promoteur et les commentaires émis par la TGA. De plus, le HREC est en droit de demander aux promoteurs tout renseignement supplémentaire afin d'évaluer ces protocoles. Le HREC fournit des conseils au promoteur avant et pendant l'essai pour s'assurer que les Notifications d'essai clinique et les Exemptions d'essai clinique sont menées conformément aux lignes directrices relatives aux bonnes pratiques cliniques et à l'Australian National Statement on Ethical Conduct for Research Involving Humans, 1999. En signant le formulaire de notification présenté par le promoteur et en approuvant leurs protocoles d'essais cliniques, le HREC devient responsable de la surveillance des progrès et de la conduite des essais.¹⁷

12 Énoncé de politique des trois Conseils (EPTC) : Éthique de la recherche avec des êtres humains. Disponible en ligne à l'adresse suivante : http://www.pre.ethics.gc.ca/francais/policystatement/policystatement.cfm

13. Direction générale des produits de santé et des aliments : Examen du cadre de réglementation des essais cliniques - Résultats de la cyberconsultation de 2006, décembre 2006; p. 19. Disponible en ligne à l'adresse suivante : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/prodpharma/e-consultation_f.pdf

14. Règlement modifiant le Règlement sur les aliments et drogues (1024 - Essais cliniques), Résumé de l'étude d'impact de la réglementation, juin 2001; p. 25.Disponible en ligne à l'adresse suivante : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/compli-conform/1024_f.pdf

15. U.S. Food and Drug Administration: Information Sheets - Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators, 1998 Update: Non-Local IRB Review. Disponible en ligne à l'adresse suivante : http://www.fda.gov/oc/ohrt/irbs/nonlocalreview.html.

16. Journal officiel des Communautés européennes : Directive 2001/20/CE [Essais cliniques], numéro 121; p. 39. Disponible en ligne à l'adresse suivante : http://europa.eu.int/eur-lex/pri/fr/oj/dat/2001/l_121/l_12120010501fr00340044.pdf.

17. Therapeutic Goods Administration: Human Research Ethics Committees and the Therapeutic Goods Legislation, janvier 2001; p. 7 à 12. Disponible en ligne à l'adresse suivante : http://www.tga.gov.au/docs/html/hrec.htm

4.5 Tableaux comparatifs

Le tableau 1 ci-dessous illustre les ressemblances et les différences entre les exigences réglementaires en matière d'essais expérimentaux comprises dans les formulaires de demandes habituellement utilisés par Santé Canada (SC), la FDA, l'UE et la TGA. Des écarts importants s'y dessinent : SC est le seul organisme de réglementation qui n'exige pas la conformité avec des bonnes pratiques cliniques (BPC); il n'y a aucune exigence de surveillance en terme des rapports préliminaires ou finaux; et il n'y a pas d'inspections des lieux d'essai.

Le tableau 2 ci-dessous présente les ressemblances et les différences entre les exigences réglementaires de SC en matière d'essais expérimentaux concernant les recherches sur les médicaments et celles sur les instruments médicaux. Il existe là aussi des lacunes manifestes : le cadre sur les instruments médicaux ne comprend pas la conformité aux BPC; il n'y a aucune exigence de surveillance ou de production de rapports; aucune inspection des lieux d'essai n'est effectuée. En ce qui a trait aux médicaments, il n'est pas nécessaire de présenter l'étiquetage.

Les lacunes et les différences concernant les exigences et les cadres réglementaires régissant les essais expérimentaux des instruments médicaux et les essais cliniques, mis en place par SC et d'autres organismes de réglementation, sont présentées ci-dessus et dans les tableaux qui suivent.

Finalement, SC examine la possibilité de remplacer le terme « essai expérimental » par « investigation clinique », conformément à la terminologie employée dans la norme ISO 14155 pour les BPC.

Tableau 1 : Comparaison des exigences expérimentales concernant les essais sur les instruments médicaux pour SC/ la FDA/l'UE/la TGA

	SC/BMM Autorisation d'essai expérimental (AEE)	FDA/CDRH Exemption des dispositifs expérimentaux (IDE - risque important)18	UE Essai clinique	TGA Clinical Trial Essai clinique CTN19et CTX20
Exigences générales des formulaires de demandes d'essai (réorganisées à des fins de comparaison)	- Introduction Renseignements sur : le fabricant l'instrument l'établissement - Évaluation des risques - Protocole - Étiquetage de l'instrument - Renseignements sur le chercheur - Approbation déontologiquel - Aucune exigence concernant la tenue de registres.	- Introduction Renseignements sur : le fabricant l'instrument l'établissement - Évaluation des risques - Protocole - Étiquetage de l'instrument - Renseignements sur le chercheur - Approbation déontologique - Tenue de registres pendant les deux années suivant la fin des essais.	- Introduction Renseignements sur : le fabricant l'instrument l'établissement - Évaluation des risques - Protocole - Étiquetage de l'instrument - Renseignements sur le chercheur - Approbation déontologique - Aucune exigence concernant la tenue de registres.	- Introduction Renseignements sur : le fabricant l'instrument l'établissement - Évaluation des risques - Protocole - Étiquetage de l'instrument - Renseignements sur le chercheur - Approbation déontologique - Tenue de registres pendant 15 ans.
Exigences sur les BPC	NON	OUI ICH	OUI Respect de la norme ISO 1415521	OUI Respect de la norme ISO 14155
Rapports préliminaires ou finaux	NON	OUI A également créé le Bioresearch Monitoring Program.	OUI	OUI
Approbation déontologique	CER22	IRB23	IRB, CE 24	HREC25, IRB
Inspection des sites d'essai	Aucun programme d'inspection.	Inspection annuelle de 1 % à 2 % des sites. Inspections de conformité lorsque des événements indésirables sont signalés.	Inspect both commercial and non-commercial trial sites according to GCP requirements.	Proposition d'inspecter de 1 % à 3 % des lieux d'essai.

Remarque : À SC, seuls les alinéas suivants du Règlement sur les instruments médicaux s'appliquent aux instruments médicaux de classe II : alinéas 81 a), b), h),i) et j).

18 IDE : Il faut présenter une demande d'exemption des dispositifs expérimentaux (Investigational Device Exemption - IDE) à la FDA avant de procéder à un essai expérimental sur un instrument médical. Les demandes d'IDE sont nécessaires seulement s'il a été déterminé que l'instrument médical présentait des risques importants.

19 CTN : Il faut présenter une CTN à la TGA au début de l'essai expérimental d'un instrument médical; aucune demande officielle n'est nécessaire.

20 CTX : Il faut présenter une CTX à la TGA (et cette dernière doit l'approuver) avant de procéder à l'essai expérimental d'un instrument médical.

21 ISO 14155 : Norme sur l'« Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains ».

22 CER : Comité d'éthique de la recherche (SC). Équivalent du CE, de l'IRB et du HREC.

23 IRB : Institutional Review Board - FDA, UE, TGA et SC. Équivalent du CE, du CER et du HREC.

24 CE : Comité d'éthique. Équivalent du CER, de l'IRB et du HREC.

25 HREC : HREC: Human Research Ethics Committee (TGA). Équivalent du CE, du CER et du IRB.

Tableau 2 : Comparaison des exigences de SC: essais cliniques des médicaments/essais expérimentaux d'instruments médicaux

	SC/instruments médicaux Autorisation d'essai expérimental (AEE)	SC/médicaments Demande d'essai clinique (DEC)
Exigences générales des formulaires de demandes d'essai (réorganisées à des fins de comparaison)	- Introduction Renseignements sur : le fabricant l'instrument l'établissement - Évaluation des risques - Protocole - Étiquetage de l'instrument - Renseignements sur le chercheur - Approbation déontologique préalable à l'autorisation - Aucune exigence concernant la tenue de registres - Aucune exigence relative à un système de management de la qualité (SMQ)	- Introduction Renseignements sur : le fabricant le médicament l'établissement - Évaluation des risques - Protocole - Étiquetage non nécessaire (sauf si demandé) - Renseignements sur le chercheur - Approbation déontologique après la réception de la lettre de non-opposition - Tenue de registres pendant 25 ans. - Exigences relatives à la qualité (chimie et fabrication) et aux bonnes pratiques de fabrication (BPF)
Exigences relatives aux bonnes pratiques cliniques	NON	OUI
Exigences en matière de suivi et de rapports	NON	OUI
Approbation déontologique	Comité d'éthique de la recherche (CER)	Comité d'éthique de la recherche (CER)
Inspection des sites d'essai	Aucun programme d'inspection.	Inspection de 2 % des sites ou moins, en collaboration avec le CER qui a approuvé les études. Inspections de conformité lorsque des inquiétudes ou des problèmes sont rapportés.

Remarque : À SC, seuls les alinéas suivants du RIM sont requis pour les instruments médicaux de classe II : alinéas 81 a), b), h), i) et j).

5. Analyse des options

Il faut éliminer cette option puisque l'analyse démontre que le cadre réglementaire actuel requière des améliorations afin d'aborder convenablement les questions de risques pour la santé associés aux essais expérimentaux d'instruments médicaux. De plus, SC s'est engagé à régler les problèmes de gestion des risques soulevés dans le rapport de la vérificatrice générale.

Avantages :

• Cette option n'entraînerait aucune dépense.

Inconvénients :

• Comme le cadre réglementaire actuel n'inclus pas les BPC, des rapports préliminaires et/ou finaux à SC, ou d'inspection des sites d'essai, et par conséquent n'aborde pas adéquatement les questions de risques pour la santé associés aux essais expérimentaux
• Les engagements pris en fonction des recommandations de la vérificatrice générale ne seraient pas respectés.
• Le cadre réglementaire actuel n'est pas harmonisé avec les exigences d'autres organismes de réglementation ni avec le cadre réglementaire sur les essais cliniques des médicaments au Canada. Si ce problème persiste, la crédibilité du système réglementaire canadien pour les essais expérimentaux pourrait être minée, ce qui pourrait diminuer le nombre d'essais expérimentaux au Canada et défavoriser les instruments médicaux approuvés au Canada en matière de commerce international.

Il serait possible de mettre à jour ou de créer de nouvelles lignes directrices et d'élaborer de nouvelles procédures opératoires normalisées (PON). Par exemple :

• Demande de surveillance des données à des fins de sécurité;
• Adoption de la norme ISO 14155 (BPC);
• Mise à jour des lignes directrices existantes sur les essais expérimentaux des instruments médicaux, etc.

Avantages :

• Les risques associés aux essais expérimentaux seraient moindres puisque les promoteurs comprendraient mieux les exigences en matière de présentation, de contrôle et de suivi.
• Cette option ferait en sorte de rapprocher les exigences et les lignes directrices relatives aux essais expérimentaux des instruments avec les exigences et les lignes directrices de SC relatives aux essais cliniques des médicaments.
• Le travail de SC serait plus harmonisé à celui d'autres organismes de réglementation.
• Sensibilisation accrue des intervenants, des promoteurs et des comités de déontologie aux attentes en matière de réglementation.
• Amélioration de l'expertise dans l'application des « pratiques exemplaires ».

Inconvénients :

• Il faudrait disposer de ressources, y compris du financement, pour mettre en oeuvre cette option.
• Les lignes directrices n'ont pas force de loi, et par conséquent, lorsque les organismes de réglementation ne seront pas concernés, SC devra compter sur le respect volontaire.
• Cette option ne permet pas vraiment de minimiser les risques auxquels s'exposent les participants.

Avantages :

• Le respect des BPC améliorerait grandement la gestion des risques associés aux essais expérimentaux. La confiance envers les procédures et les résultats d'essais expérimentaux serait accrue si les BPC constituaient une exigence réglementaire.
• Les rapports préliminaires ou finaux sur les risques importants des essais expérimentaux permettraient de transmettre des renseignements à SC, qui pourrait limiter les risques associés à d'autres essais expérimentaux semblables, particulièrement si l'essai en question n'aboutit pas à une demande d'autorisation préalable à la mise en marché.
• L'amélioration des processus relatifs à la production de rapports fournirait des renseignements (p. ex. données historiques) qui pourraient servir à traiter des événements indésirables lorsque l'instrument médical serait sur le marché.
• Cette option permettrait à SC d'harmoniser son travail à celui d'autres organismes de réglementation, ce qui améliorerait la situation des fabricants canadiens en ce qui concerne la promotion de leurs produits sur le marché international.
• Cette option établirait un mandat clair sur la façon de procéder aux inspections afin d'assurer la conformité des exigences.

Inconvénients :

• Cette option nécessiterait des ressources considérables, puisque beaucoup de renseignements seraient soumis à l'examen et qu'il faudrait établir des stratégies de mise en application.
• Il faudrait retenir des critères afin de déterminer quel type d'essai expérimental se classerait parmi les études présentant des risques importants (c.-à-d. ceux de classe IV et quelque classe III).

Avantages :

• Un programme d'inspection permettrait de surveiller les essais expérimentaux afin de s'assurer qu'ils sont effectués conformément aux BPC et à d'autres normes pertinentes, et que les procédures appropriées sont suivies.
• La création d'un seul et même programme d'inspection pour les essais expérimentaux et les essais cliniques serait plus économique.
• L'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments possède déjà une expertise dans ce domaine.

Inconvénients :

• L'IDGPSA n'a jamais inspecté les sites d'essais expérimentaux des instruments médicaux; de la formation, du financement et du temps pour élaborer des stratégies et les documents d'appui serais nécessaire.
• Il faudrait apporter des modifications à la réglementation, ce qui nécessiterait du temps et des ressources.
• Il faudrait obtenir du financement pour augmenter le nombre d'examinateurs, pour créer un système d'inspection, pour assurer la formation de même que pour rassembler les renseignements et produire les rapports.

Avantages :

• Cette option représente une solution complète qui tient compte de toutes les principales préoccupations associées à la gestion des risques dans le cadre d'essais expérimentaux des instruments médicaux.
• Cette option harmonise les exigences canadiennes avec celles d'autres organismes de réglementation internationaux, ce qui pourrait mener à la promotion des essais expérimentaux au Canada.
• Cette option améliore la situation des fabricants canadiens en ce qui concerne la promotion de leurs produits sur le marché international

Inconvénients :

• Il faudrait obtenir du financement pour augmenter le nombre d'examinateurs, pour créer un système d'inspection, pour assurer la formation de même que pour rassembler les renseignements et produire les rapports.

6. Considérations

• Santé Canada devra disposer de ressources supplémentaires afin de mettre en oeuvre l'option recommandée.
• En raison du grand nombre d'intervenants et de responsabilités associés aux essais expérimentaux des instruments médicaux au Canada, il s'avère essentiel de mettre l'accent sur une approche favorisant le travail d'équipe et d'en faire la promotion. L'équipe est composée du promoteur de l'instrument médical, du chercheur, de l'établissement où l'essai expérimental est mené, du CER, du DSMB et de Santé Canada.
• La FDA tente actuellement d'obtenir et de reconnaître la validité de données provenant d'autres administrations, et une stipulation importante de la FDA est que les données doivent être examinées par un DSMB. Bien que SC n'ait pas actuellement la compétence d'exiger la participation du DSMB, il devrait la favoriser.
• Il est dans l'intérêt du Canada d'harmoniser ses exigences et ses processus à ceux d'autres organismes de réglementation, et Santé Canada en fait une priorité. Pour entamer la coordination et la collaboration internationale, Santé Canada participe au Global Harmonisation Task Force (GHTF) en tant que membre éminent.

7. Recommendations:

Nous recommandons l'adoption de l'option 5.

La combinaison des options 2, 3 et 4 représenterait une approche complète permettant d'aborder les problèmes du cadre réglementaire actuel régissant les essais expérimentaux des instruments médicaux. Cette option s'harmonise avec l'objectif de transparence et d'ouverture de Santé Canada, et elle tient compte des problèmes soulevés dans le rapport de la vérificatrice générale.

8. Prochaines étapes en fonction de la recommandation que l'option 5 est choisie

• Estimation des ressources de Santé Canada, suivi du coût complet.
• Proposition de modifier le RIM afin d'y ajouter les exigences appropriées concernant le contrôle des essais expérimentaux.
• Élaboration de Lignes directrices et de PON.
• Création, par l'IDGPSA, d'un programme d'inspection des sites d'essais des instruments médicaux qui comprenne de la formation et des PON.
• Création ou adoption d'une technologie de l'information électronique afin de recueillir des renseignements pertinents (p. ex. bases de données, registres, etc.) et de produire des rapports.
• Établissement d'un programme d'examen des rapports préliminaires et/ou finaux.
• Obtention du financement nécessaire à la mise en oeuvre et à la poursuite de ces activités.

Annexe : Termes et abréviations

TERMES:

Chercheur compétent (Définitions, article 1, Règlement sur les instruments médicaux) :
Personne qui est membre en règle d'une association professionnelle de personnes habilitées en vertu des lois d'une province à y dispenser des soins de santé et qui a été désignée par le comité de déontologie d'un établissement de santé pour y effectuer un essai expérimental.

Comité d'éthique de la recherche (Titre 5, C.05.001, Règlement sur les aliments et drogues) :
Organisme, qui n'est pas lié au promoteur, ayant les caractéristiques suivantes :

1. son principal mandat est d'approuver la tenue de projets de recherche biomédicale sur des sujets humains et d'en contrôler périodiquement le déroulement afin d'assurer la protection des droits des sujets, ainsi que leur sûreté et leur bien-être;
2. il est composé d'au moins cinq membres, la majorité de ses membres sont des citoyens canadiens ou des résidents permanents au sens de la Loi sur l'immigration et il compte parmi ses membres des hommes et des femmes, dont au moins :
   1. deux membres possèdent de l'expertise et de l'expérience principalement dans un domaine scientifique ainsi qu'une vaste expérience des méthodes et champs de recherche à approuver, l'un d'entre eux provenant d'une discipline des soins de la santé ou, dans le cas d'un essai clinique portant sur une drogue destinée à être utilisée exclusivement en médecine dentaire, d'une discipline des soins de la santé ou des soins dentaires,
   2. un membre possède des connaissances de l'éthique,
   3. n membre possède des connaissances de la législation canadienne applicable à la recherche biomédicale à approuver,
   4. un membre possède de l'expertise et de l'expérience principalement dans un domaine non scientifique,
   5. un membre, qui n'est pas lié au promoteur ni au lieu d'essai clinique proposé, est un individu de la collectivité ou un représentant d'un organisme intéressé aux champs de recherche à approuver.

Essai clinique (Titre 5, C.05.001, Règlement sur les aliments et drogues) :
Recherche sur des sujets humains dont l'objet est soit de découvrir ou de vérifier les effets cliniques, pharmacologiques ou pharmacodynamiques d'une drogue pour usage humain, soit de déceler les incidents thérapeutiques liés à cette drogue, soit d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination ou soit d'en établir l'innocuité ou l'efficacité.

Incident thérapeutique (Titre 5, C.05.001, Règlement sur les aliments et drogues) :
Événement indésirable affectant la santé d'un sujet d'essai clinique à qui une drogue a été administrée -- qui peut ou non être causé par l'administration de la drogue, -- y compris toute réaction indésirable à une drogue.

Promoteur (Titre 5, C.05.001, Règlement sur les aliments et drogues) :
Personne physique ou morale, établissement ou organisme qui mène un essai clinique.

Protocole (Titre 5, C.05.001, Règlement sur les aliments et drogues) :
Document qui expose les objectifs, le plan de travail, la méthodologie, les considérations statistiques et l'organisation d'un essai clinique.

Réaction indésirable à une drogue (Titre 1, C.01.001, Règlement sur les aliments et drogues) :
Réaction nocive et non intentionnelle à une drogue qui est provoquée par l'administration de toute dose de celle-ci.

ABBREVIATIONS:

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---