Association des agents de contraste avec gadolinium et la fibrose néphrogénique systémique ou dermopathie néphrogénique fibrosante (FNS/DNF) - Avis aux hôpitaux

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nom du contact DPSC

Le 9 mars 2007

Destinataires : Chefs du personnel médical des hôpitaux

Veuillez distribuer cet avis aux services de radiologie, de néphrologie, de médecine d'urgence, de médecine interne, de soins infirmiers, de soins intensifs et aux autres professionnels concernés et afficher cet AVIS dans votre établissement.

Objet : Association entre la fibrose systémique néphrogénique aussi appelée dermopathie fibrosante néphrogénique (FSN/DFN) et l'utilisation d'agents de contraste contenant du gadolinium

Santé Canada désire vous aviser de l'existence de rapports internationaux post-commercialisation faisant état de cas de fibrose systémique néphrogénique aussi appelée dermopathie fibrosante néphrogénique (FSN/DFN) associés à l'utilisation d'agents de contraste contenant du gadolinium (Gd) pour les interventions en résonance magnétique (RM).

Les cas de FSN/DFN ont été signalés en association avec trois agents de contraste contenant du Gd, soit le gadodiamide (Omniscan^MC), le gadopentétate de diméglumine (Magnevist^MD) et le gadoversétamide (Optimark^MD). Une majorité des cas signalés ont été associés à une exposition à Omniscan^MC (96 cas). Onze cas déclarés provenaient de patients qui ont pu être exposés à Magnevist^MD et deux cas provenaient de patients exposés à Optimark^MD. À ce jour, aucun cas n'a été signalé en association avec d'autres agents de contraste contenant du Gd.

Le présent avis s'applique aux agents de contraste suivants dont la vente est autorisée au Canada :

Nom de marque	Fabricant
OmniscanMC (gadodiamide)	GE Healthcare Canada Inc
MagnevistMD (gadopentétate de diméglumine)	Bayer Inc
OptimarkMD (gadoversétamide)	Tyco Healthcare
GadovistMD (gadobutrol)	Bayer Inc
ProHanceMD (gadotéridol)	Bracco Diagnostics Canada Inc
MultiHanceMC (gadobénate de diméglumine)	Bracco Diagnostics Canada Inc
VasovistMC (gadofosveset trisodique)	Bayer Inc

La FSN a été tout d'abord identifiée en 1997 et n'a jusqu'à présent été observée que chez des patients souffrant de néphropathie. Il s'agit d'un trouble systémique dont les effets sont les plus importants et les plus visibles au niveau de la peau. Les lésions cutanées associées à ce trouble sont causées par une fibrose excessive et sont habituellement réparties de façon symétrique sur les membres et le tronc. On observe un épaississement de la peau qui peut entraver la flexion et l'extension des articulations et entraîner des contractures graves. La fibrose associée à la FSN peut ne pas se limiter au derme et intéresser les tissus sous-cutanés, les muscles striés, le diaphragme, les plèvres, le péricarde et le myocarde. La FSN/DFN peut causer la mort en restreignant la ventilation efficace ou en limitant la mobilité au point de causer une chute1. Le diagnostic de FSN/DFN est difficile à établir, en particulier parce que les professionnels de la santé connaissent peu cette entité clinique relativement nouvelle. Une biopsie cutanée est nécessaire pour exclure le diagnostic de troubles cutanés s'accompagnant d'une symptomatologie similaire (p. ex. scléromyxoedème).

Jusqu'à présent, tous les cas de FSN/DFN présentaient des troubles de la fonction rénale accompagnés d'une maladie rénale sous-jacente qui variait d'un patient à l'autre. La majorité des patients étaient traités en dialyse. Dans bon nombre des cas observés de FSN/DFN, l'atteinte rénale s'accompagnait de diverses affections concomitantes comme une maladie vasculaire ou une maladie hépatique, deux conditions qui pourraient contribuer au développement de la FSN/DFN. Un fort pourcentage de patients qui avaient développé une FSN/DFN avaient été exposés à de fortes doses d'agents de contraste contenant du Gd (doses 2 à 3 fois plus élevées que la dose figurant actuellement sur l'étiquette). Toutefois, des cas de FSN/DFN ont été également signalés en association avec la dose actuelle indiquée sur l'étiquette des agents de contraste contenant du Gd.²

Bien que la relation causale entre les chélates de Gd et la FSN n'ait pas été établie de façon définitive, voici quelques données probantes indiquant qu'une telle relation est possible :

• Il existe une relation temporelle plausible entre le développement de la FSN/DFN et l'utilisation d'agents de contraste contenant du Gd;^2-5
• Une association étroite entre l'utilisation d'agents de contraste contenant du Gd et le développement de la FSN/DFN a été signalée dans deux études d'observation (rapport de cotes de 32,5 et 22,3, respectivement);^4,5
• L'existence d'une évidence supportant une relation dose-réponse. Une étude récemment publiée a démontré que des patients exposés à 0,2 mmol/kg de gadodiamide avaient une probabilité 12,1 fois plus élevée de développer une FSN/DFN comparativement aux patients exposés à 0,1 mmol/kg de gadodiamide.⁴
• Du gadolinium a été détecté dans la peau, les tissus mous et la paroi des vaisseaux sanguins de patients atteints de FSN/DFN;^6,7
• Des publications scientifiques ont décrit un mécanisme biologiquement plausible par lequel des agents de contraste à base de Gd peuvent contribuer au développement de la FSN/DFN chez les patients atteints de néphropathie.^8-10

Santé Canada travaillera avec les détenteurs d'autorisation de mise en marché des agents de contraste contenant du Gd afin de mettre à jour l'information posologique au Canada concernant ces agents.

Les effets indésirables liés à un produit de santé commercialisé ne peuvent être pris en charge que si les professionnels de la santé et les consommateurs les déclarent. Les taux de déclaration calculés à partir des effets indésirables signalés spontanément après la commercialisation sous estiment généralement les risques associés à la prise d'un produit de santé. Tout cas de FSN/DFN devrait être signalé à Santé Canada aux adresses suivantes :

Références

1. Cowper SE. Nephrogenic Fibrosing Dermopathy [NSF/NFD Website]. 2001-2006. Affiché à l'adresse http://www.icnfdr.org.
2. Khurana A, Runge VM, Narayanan M, Greene JF Jr, Nickel AE. Nephrogenic Systemic Fibrosis: A Review of 6 Cases Temporally Related to Gadodiamide Injection (Omniscan). Invest Radiol. 2007 Feb;42(2):139-145.
3. T. Grobner. Gadolinium - a Specific Trigger for the Development of Nephrogenic Fibrosing Dermopathy and Nephrogenic Systemic Fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-1108.
4. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG, Thomsen HS. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol. 2006 Sep;17(9):2359-62.
5. Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, Kjellin I, Kirk GA. Gadodiamide-Associated Nephrogenic Systemic Fibrosis: Why Radiologists Should Be Concerned. Am J Roentgenol. 2007 Feb; 188:1-7.
6. High WA, Ayers RA, Chandler J, Zito G, Cowper SE.Gadolinium is detectable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis. J Am Acad Dermatol. 2007 Jan; 56(1):21-6. Epub 2006 Nov 9.
7. Boyd AS, Zic JA, Abraham JL. Gadolinium deposition in nephrogenic fibrosing dermopathy. 1: J Am Acad Dermatol. 2007 Jan; 56 (1); 27-30.
8. Cowper SE, Bucala R, Leboit PE. Editorial: nephrogenic fibrosing dermopathy/nephrogenic systemic fibrosis--setting the record straight. Semin Arthritis Rheum 2006;4 : 208-210[CrossRef]
9. Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic Fibrosing Dermopathy: Suspect Identified, Motive Unclear.[Letter] Amer J Dermatopathol 2003; 25(4):358.
10. Quan TE, Cowper S, Wu SP, Bockenstedt LK, Bucala R. Circulating fibrocytes: Collagen-secreting cells of the peripheral blood. Int J Biochem Cell Biol.2004; 36(4):598-606.