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Renseignements importants en matière d'innocuité concernant THELIN (sitaxsentan de sodium) - Pour les professionnels de la santé

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nom du contact Enquête du BCASN

le 9 juillet 2007

À l'intention des professionnels de la santé,

Objet : RENSEIGNEMENTS DE SÉCURITÉ RELATIFS AU THELINMC (SITAXSENTAN DE SODIUM) ET LE DÉVELOPPEMENT DE LA TOXICITÉ HÉPATIQUE, DE RISQUES POUR LE FOETUS ET LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES SIGNIFICATIVES

Encysive Pharmaceuticals Inc., sous le conseil de Santé Canada, tient à souligner des renseignements importants relatifs à la sécurité, pour assurer que la prescription et l'utilisation de THELIN^MC (sitaxsentan de sodium) soient sûres et adéquates.

THELIN^MC (sitaxsentan de sodium) est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire primitive ou de l'hypertension pulmonaire consécutive à une maladie du tissu conjonctif, en ce qui concerne les patients de classe fonctionnelle III selon l'OMS, n'ayant pas répondu à un traitement classique. THELIN est également indiqué pour le traitement des patients de classe fonctionnelle II selon l'OMS, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel et pour lesquels aucun traitement approprié n'a été identifié.

Surveillance et interruption du THELIN chez les patients qui présentent des anomalies des taux d'aminotransférases hépatiques

Hépatique/biliaire/pancréatique
THELIN a été associé à une augmentation réversible de l'aspartate aminotransférase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) proportionnel à la dose, accompagnée parfois d'une élévation de la bilirubine. La prise de THELIN a été associée à quatre cas d'hépatite de légère à grave, dont l'un a causé une insuffisance hépatique et la mort. Ces patients recevaient des doses quotidiennes ≥ 300 mg, présentaient plusieurs comorbidités et recevaient plusieurs pharmacothérapies. Toutefois, on ne peut exclure la contribution de THELIN, dans ces cas. Des doses uniquotidienne de THELIN supérieures à 100 mg ne sont pas recommandées.

Les taux de transaminase doivent être mesurés avant le début du traitement et, ensuite, mensuellement.

Insuffisance hépatique préexistante
L'utilisation est contre-indiquée chez les patients présentant des taux d'aminotransférases hépatiques, c.-à-d. d'aspartate aminotransférase (AST) et/ou d'alanine aminotransférase (ALT) correspondant à plus de 3 fois la limite supérieure normale (LSN), particulièrement lorsque la bilirubine totale a augmenté de plus de 2 fois la LSN.

Traitement des patients présentant une élévation des niveaux d'aminotransaminases hépatiques
Les niveaux d'ALT/d'AST et les recommandations en matière de traitement/de surveillance sont les suivants :

> 3 et ≤ 8 fois la LSN - Confirmer par un autre test de fonction hépatique; si confirmé, il faut interrompre le traitement et surveiller les niveaux d'aminotransférase au moins toutes les 2 semaines. Lorsque les niveaux d'aminotransférases reviennent aux niveaux observés avant le traitement, on peut envisager de redémarrer le traitement au THELIN (Se reporter à Redémarrage du traitement, ci-dessous).
> 8 fois la LSN - L'interruption du traitement au THELIN s'impose et le redémarrage ne doit pas être envisagé.

Lorsque des élévations des taux d'aminotransférases sont accompagnées soit de symptômes cliniques d'insuffisance hépatique (tels que nausées, vomissements, anorexie, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse ou léthargie ou fatigue inhabituelle), soit d'augmentations du taux de la bilirubine totale de plus de 2 x la LSN, l'interruption du traitement s'impose et le redémarrage du traitement au THELIN ne doit pas être envisagée.

Redémarrage du traitement :
Le redémarrage du traitement au THELIN ne doit être envisagé que si les bienfaits potentiels du traitement au THELIN l'emportent sur les risques potentiels, et lorsque les taux d'aminotransférases sont dans les limites des valeurs observées avant le début du traitement. Il est recommandé d'obtenir l'avis d'un hépatologue. Il faut vérifier les taux d'aminotransférases dans les 3 jours du redémarrage du traitement, puis 2 semaines après, puis selon les recommandations ci-dessus.

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Les antagonistes du récepteur de l'endothéline-1, en tant que classe, ont régulièrement produit des effets tératogènes chez l'animal. Les résultats des études sur la toxicologie reproductive effectuées avec le sitaxsentan indiquent que son administration pendant la gestation chez les rates entraîne plusieurs malformations du foetus. Bien que les effets du THELIN sur le foetus humain soient inconnus, THELIN est susceptible de produire des malformations congénitales importantes lorsque celui-ci est utilisé chez des femmes enceintes. Par conséquent, la grossesse doit être exclue avant le début d'un traitement au THELIN, et doit être évitée par la suite au moyen d'une méthode de contraception fiable. Il est recommandé de procéder à des tests mensuels de grossesse en cours de traitement au THELIN.

Les patientes doivent être informées qu'en cas d'un retard de leurs règles ou de tout autre indice d'une grossesse, il conviendra de consulter immédiatement un médecin afin de réaliser un test de grossesse. En cas de test positif de grossesse, le médecin et la patiente doivent discuter des risques qui se présentent pour le foetus.

Utilisation chez les femmes qui allaitent

Le sitaxsentan a été détecté dans le plasma des jeunes rats allaités par des rates traitées au sitaxsentan, ce qui indique la présence du sitaxsentan dans le lait maternel. L'excrétion du sitaxsentan dans le lait maternel humain n'a pas été démontrée, mais l'allaitement est contre-indiqué lors de la prise de THELIN.

Interactions médicamenteuses

Cyclosporine : L'administration d'une dose uniquotidienne de 100 mg de THELIN en conjonction avec l'administration de 3,5 mg/kg de cyclosporine deux fois par jour n'a pas modifié l'élimination pharmacocinétique de la cyclosporine, qui est essentiellement métabolisée par l'enzyme CYP3A4/5. Toutefois, cette co-administration a eu pour effet de faire augmenter de 6 fois les concentrations avant dosage du sitaxsentan. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été élucidé. En raison de cette augmentation de l'exposition au sitaxsentan, l'utilisation du THELIN chez les patients qui reçoivent de la cyclosporine est contre-indiquée.

Warfarine : Le sitaxsentan est un inhibiteur de la CYP2C9 qui augmente la SSC et la C_max des médicaments métabolisés par l'enzyme CYP2C9. La SSC∞ de la S-warfarine a causé une augmentation d'environ 96 %, et sa clairance a diminué d'environ 63 % lorsqu'une dose unique de 25 mg a été co-administrée avec une dose uniquotidienne de 100 mg de THELIN. Un accroissement de l'effet sur le temps de prothrombine et le RIN a été observé, ce qui est compatible avec une augmentation de l'exposition à la S-warfarine.

Lors d'essais cliniques, il a été recommandé de diminuer la dose de warfarine de 80 % lors du début du traitement au THELIN, et ensuite de l'augmenter en incréments ne dépassant pas 0,5 mg/jour, tout en augmentant la dose en fonction du RIN voulu. La dose moyenne de warfarine à l'issue de l'étude STRIDE-2 (à 18 semaines de dosage) s'élevait à 2,2 mg/jour chez les patients traités au THELIN, et à 3,6 mg/jour chez ceux recevant un placebo. Lors de l'essai STRIDE-2, la nécessité de modifier la dose de warfarine en raison des changements du RIN était comparable en ce qui concerne le groupe traité au THELIN et le groupe traité au placebo.

La gestion des effets indésirables des produits de santé commercialisés est fonction des commentaires soumis par les professionnels de la santé et les consommateurs. En général, on croit que les taux résultant de commentaires spontanés après commercialisation sous-estiment les risques associés aux traitements offerts par certains produits de santé. Tout effet grave ou inattendu chez des patients traités au THELIN doit faire l'objet d'un rapport auprès d'Encysive Canada Inc. ou de Santé Canada, aux adresses suivantes :

originale signée par

Adel Gehshan, M.D.
Directeur, Affaires médicales et réglementaires
Encysive Canada Inc.

Référence :

1. THELIN^MC (sitaxsentan de sodium) Monographie de produit, 22 juin 2007