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Bulletin canadien des effets indésirables
Volume 11 · numéro 1 · janvier 2001
Date 2001-01-01
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Dans ce numéro
Thioridazine
(Mellaril) et mésoridazine (Serentil) : prolongation de l'intervalle
QTc
Clopidogrel (Plavix) : réactions hématologiques
Gouttes otiques à la gentamicine et ototoxicité
: mise à jour
Médicaments d'intérêt
courant
Thioridazine (Mellaril) et mésoridazine (Serentil) : prolongation de l'intervalle QTc
La thioridazine et la mésoridazine sont des phénothiazines utilisées comme tranquillisant ou antipsychotique. Le 31 juillet et le 22 septembre dernier, la compagnie Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. émettait un communiqué à l'intention des professionnels de la santé pour les aviser qu'il a été démontré que la prolongation de l'intervalle QTc est proportionnelle à la dose de Mellaril et Serentil administrée 1,2. Or, certains médicaments qui exercent pareille action, y compris le Mellaril et le Serentil, ont été associés à des arythmies de type torsade de pointes et à des morts subites1,2.
La compagnie Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., en consultation avec Santé Canada, recommande que l'usage du Mellaril et du Serentil soit limité uniquement chez les personnes atteintes de schizophrénie qui ne répondent pas de façon acceptable à un traitement approprié par d'autres antipsychotiques, en raison d'une efficacité insuffisante ou de l'impossibilité de parvenir à une dose suffisante à cause d'effets indésirables intolérables1,2. L'utilisation de la thioridazine est maintenant contre-indiquée en association avec certains médicaments, dont la fluvoxamine, le propanolol, le pindolol, et tout médicament qui inhibe l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (p.ex., la fluoxétine et la paroxétine)1. De même, l'administration de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc (p.ex., la quinidine), est contre-indiquée avec la thioridazine et la mésoridazine 1,2.
Les patients souffrant du syndrome du QT long congénital ou présentant des antécédents d'arythmies cardiaques ne devraient pas recevoir de thioridazine ou de mésoridazine 1,2. De plus, les patients ayant un taux enzymatique moindre de l'isoenzyme 2D61 du cytochrome P450 ne devraient pas recevoir de thioridazine.
Il est recommandé de faire subir un ECG ainsi qu'une kaliémie avant d'initier un traitement avec la thioridazine et la mésoridazine, de même que périodiquement durant toute la durée du traitement1,2. Les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 450 msec ne devraient pas recevoir ces médicaments et si l'intervalle QTc est supérieur à 500 msec, on doit mettre fin au traitement par la thioridazine ou la mésoridazine 1,2.
Des mesures similaires ont été prises aux États-Unis3,4. De l'information supplémentaire sur l'effet de la thioridazine sur l'intervalle QTc dans le cadre d'une étude sur la ziprasidone (Zeldox) et d'autres antipsychotiques est aussi diffusée par la Food and Drug Administration dans le cadre du Psychopharmacological Drug Advisory Committee, Briefing Information, en date du 19 juillet 2000 au :
De plus, le programme des produits thérapeutiques affiche des avis de santé publique provenant des compagnies sur son site web aux adresses indiquées dans les références 1 et 2, ci-après.
Rédigé par: Susie Dallaire, BPharm, coordonnatrice du programme, Centre régional d'EIM du Québec.
1.Importante mise en garde sur un médicament
: Mellaril. Dorval (Qué.) : Novartis Pharmaceuticals Canada
Inc., 31 juillet 2000. Disponible au :http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/mellaril_hpc-cps-fra.pdf
2.Importante mise en garde sur un médicament
: Serentil. Dorval (Qué.) : Novartis Pharmaceuticals Canada
Inc., 22 septembre 2000. Disponible au :http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/serentil_hpc-cps-fra.pdf
3.Food and Drug
Administration, US Department of Health and Human Services. Important
drug warning [Mellaril]. [Retyped text of a letter from Novartis Pharmaceuticals
Corporation, East Hanover, NJ, 2000 July 7.] Disponible au : 
www.fda.gov/medwatch/safety/2000/mellar.htm
4.Food and Drug
Administration, US Department of Health and Human Services. Important
drug warning [Serentil]. [Retyped text of a letter from Novartis Pharmaceuticals
Corporation, East Hanover, NJ, 2000 Sept 22.] Disponible au : www.fda.gov/medwatch/safety/2000/serent.htm
Le 10e anniversaire du Bulletin!
Ce numéro marque le 10e anniversaire du Bulletin canadien sur les effets indésirables des médicaments. Le premier numéro a été produit par le Dr W. Curt Appel et Lori J. Anderson, du Bureau de la surveillance pharmaceutique, en janvier 1991. Le bulletin vise principalement à présenter régulièrement un suivi sur les effets indésirables des médicaments (EIM) signalés au Canada et à diffuser des renseignements importants sur l'innocuité des médicaments aux professionnels de la santé et aux personnes qui s'intéressent à la surveillance des médicaments après leur approbation. Nous remercions tous ceux et toutes celles qui ont contribué au bulletin et les suggestions visant à améliorer les numéros à venir sont les bienvenues. Vous pouvez faire parvenir vos commentaires à la rédaction, à l'adresse nationale indiquée à la dernière page.
Clopidogrel (Plavix) : réactions hématologiques
Dérivé de la thiénopyridine, dont la structure ressemble à celle de la ticlopidine, le clopidogrel (Plavix) est un inhibiteur spécifique de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Le clopidogrel est indiqué pour la prévention secondaire des ischémies vasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, nécrose vasculaire) chez les patients qui ont des antécédents d'athérosclérose symptomatique1.
Des révisions apportées récemment à la monographie du Plavix contiennent un avertissement sur la rare possibilité d'apparition de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) à la suite de l'utilisation du clopidogrel 1. Le PTT est une affection grave qu'il faut traiter rapidement par plasmaphérèse1. Une étude au cours de laquelle on a analysé 11 cas de PTT associés au clopidogrel2, a révélé que le clopidogrel entraîne plus rapidement l'apparition du PTT (à peine trois jours dans deux cas) que la ticlopidine. Les 11 cas sauf un ont fait leur apparition dans les deux premières semaines suivant le début du traitement. Les auteurs laissent entendre que le mécanisme à l'origine du PTT peut être différent dans le cas des deux médicaments. Un autre auteur a estimé que le taux observé de PTT chez les sujets qui ont pris du clopidogrel n'est pas plus élevé que celui que l'on s'attend de constater dans la population en général (environ 3,7 cas par million de personnes) 3.
La préoccupation soulevée par le PTT et le clopidogrel a incité le Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM) à examiner les notifications canadiennes. Entre le 31 octobre 1998, date à laquelle le clopidogrel a été commercialisé pour la première fois au Canada, et le 31 août 2000, le PCSEIM a reçu 61 notifications canadiennes d'EIM soupçonnés qu'on a associés au clopidogrel : dont 51 classées comme graves4. Les patients avaient en moyenne 70 ans, et il y avait 46 % de femmes et 46 % d'hommes (sexe inconnu dans 8 % des cas).
Trois des 61 patients sont morts. Un décès a été attribué à une hémorragie intracrânienne. Les deux autres causes de décès (infarctus du myocarde, cancer) n'étaient pas reliées au clopidogrel.
Une analyse plus attentive des effets hématologiques soupçonnés a révélé 17 notifications de troubles des constituants sanguins et en particulier des globules blancs et des plaquettes (Tableau 1). Même s'il y a eu 11 notifications de thrombocytopénie et une autre portant sur une pancytopénie, on n'a signalé aucun cas canadien de PTT.
On a aussi laissé entendre que l'utilisation d'hypocholestérolémiants, et en particulier de statines comme la simvastatine et l'atorvastatine, joue un rôle dans l'apparition du PTT et la possibilité d'interactions pharmacologiques indésirables avec le clopidogrel justifie une étude plus poussée2,5. Dans trois notifications portant sur une thrombocytopénie, on a mentionné l'utilisation concomitante de statines hypocholestérolémiantes (Tableau 1, cas 13, 15 et 16).
La plupart des notifications de réactions hématologiques portaient sur des patients âgés qui avaient des affections cardio-vasculaires sous-jacentes et prenaient d'autres médicaments en même temps. Douze des 17 patients prenaient de multiples anticoagulants ou antiplaquettaires, y compris de l'AAS (Tableau 1). À cause des facteurs de confusion liés à l'âge, à la maladie et aux médicaments pris en même temps, les données sur les effets indésirables sont difficiles à interpréter. D'autres études et la notification continue des EIM s'imposent pour clarifier la tendance des risques possibles de PTT associé au clopidogrel.
Rédigé par: Heather Dunlop, BNSc, MLIS, Bureau de l'évaluation des produits homologués.
References
1.PlavixMD, bisulfate de clopidogrel
[monographie du produit]. Markham (Ontario) : Bristol-Myers Squibb/Sanofi
Canada; 7 septembre 2000.
2.Bennett CL, Connors JM, Carwile JL, Moake JL, Bell
WR, Tarantolo SR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated
with clopidogrel. N Engl J Med 2000;342:1773-7.
3.Hankey GJ. Clopidogrel and thrombotic thrombocytopenic
purpura. Lancet 2000;356:269-70.
4.Programme canadien de surveillance des effets
indésirables des médicaments, Lignes directrices concernant
la notification volontaire des effets indésirables des médicaments
par les professionnels de la santé. Ottawa : Programme des
produits thérapeutiques, Santé Canada. Disponible :
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/pubs/medeff/_guide/2008-ar-ei_guide-ldir/index-fra.php
5.McCarthy LJ, Porcu P, Pausel CA, Sweeney CJ, Danielson
CFM. Thrombotic thrombocytopenic purpura and simvastatin. Lancet
1999;352:1284.
Gouttes otiques à la gentamicine et ototoxicité : mise à jour
Les gouttes otiques aux aminosides présentent un risque d'ototoxicité (à la fois cochléaire et vestibulaire) en présence d'une perforation de la membrane tympanique 1,2. Cette ototoxicité semble faire son apparition seulement chez un nombre limité de patients en dépit de l'utilisation généralisée du produit. On n'en connaît toutefois pas l'incidence réelle 1,2. Des chercheurs ont laissé entendre qu'il se peut que la vestibulotoxicité soit insuffisamment reconnue et signalée2. En 1997, nous avons résumé sept cas d'ototoxicité associée à l'utilisation de la préparation oto-ophtalmique de Garasone (sulfate de gentamicine conjugué au phosphate sodique de bétaméthasone), préparation otique aux aminosides 3. On a aussi publié des comptes rendus individuels sur une vestibulotoxicité chez des patients auxquels on avait administré des gouttes otiques de Garasone en présence d'une perforation de la membrane tympanique 1,2,4,5. Comme l'ototoxicité aux aminosides topiques peut-être plus répandue qu'on l'a déjà cru, en juin 2000, la Section d'otolaryngologie de l'Association médicale de l'Ontario a diffusé un avis aux médecins de l'Ontario 6.
Entre 1981 et le 6 octobre 2000, le PCSEIM a reçu 18 notifications canadiennes d'ototoxicité soupçonnée (y compris des cas publiés) associée à l'utilisation de gouttes otiques de Garasone en présence d'une perforation de la membrane tympanique ou de tubes de tympanoplastie. On a signalé 16 troubles vestibulaires et deux pertes de l'ouïe. Il y avait atteinte de la membrane tympanique des deux côtés ou d'un seul côté. Dans la plupart des cas, les affections traitées étaient des troubles de l'oreille moyenne avec otorrhée. La durée du traitement a varié de cinq jours au traitement « à long terme ». Dans six cas, les patients n'ont pas utilisé le produit pendant plus de cinq à sept jours. Au moment de la notification, 15 patients ne s'étaient pas rétablis de leurs symptômes.
Outre ces 18 cas, deux notifications se rapportaient à l'utilisation de gouttes otiques à la gentamicine (marque non précisée) : un cas d'étourdissements persistants et de déséquilibre et un autre de perte temporaire de l'ouïe chez un patient traité pour un syndrome de Ménière. Dans le dernier cas, on a utilisé les gouttes otiques à la gentamicine comme traitement auxiliaire à une infusion de gentamicine à forte dose (26 mg trois fois par jour) dans l'oreille moyenne.
Le commanditaire a modifié l`étiquettage à la fois de la préparation oto-ophtalmique de Garasone et de la préparation oto-ophtalmique de Garamycine (sulfate de gentamicine) en mars 1996 et avril 1996 respectivement7. Les changements sont les suivants :
· on a limité les indications et les utilisations cliniques de ces produits à l'application topique aux lésions du canal auriculaire externe (otite externe aiguë, dermatite eczématoïde, dermatite séborrhéique et dermatite de contact) surinfecté par des micro-organismes sensibles;
· on a étendu les contre-indications aux patients à la membrane tympanique perforée ou absente;
· on a recommandé le suivi des patients.
Rédigé par: Margaret Stockwell, MD, FRCPC, Bureau de l'évaluation des produits homologués.
Références
1.Marais J, Rutka JA. Ototoxicity and topical ear
drops. Clin Otolaryngol 1998;23(4):360-7.
2.Bath AP, Walsh RM, Bance ML, Rutka JA. Ototoxicity
of topical gentamicin preparations. Laryngoscope 1999;109:1088-93.
3.Hélal A. Les gouttes otiques d'aminosides
et l'ototoxicité. Bull Can EIM 1997;7(2):3. [Aussi dans
le JAMC 1997;156(7):1059-61.]
4.Wong D, Rutka J. Do aminoglycoside otic preparations
cause ototoxicity in the presence of tympanic membrane perforations?
Otolaryngol Head Neck Surg 1997;116(3):404-10.
5.Longridge NS. Topical gentamicin vestibular toxicity.
J Otolaryngol 1994;21(6):444-6.
6.Association médicale de l'Ontario, Section
d'otolaryngologie. Ototoxicity alert. Ototoxicity of topical gentamicin
containing preparations. 22 juin 2000. [Demande de réimpression
: Ototoxicity Information, 20 Torbay Rd., Markham (Ontario) L3R 1G6;
télécopieur : 1 800 420-3616].
7.Welbanks L, rédactrice en chef. Compendium
des produits et spécialités pharmaceutiques. 35e éd.
Ottawa : Association des pharmaciens du Canada; 2000. p. 718-20.
La liste des médicaments d'intérêt courant (MIC) vise à stimuler les déclarations à l'égard d'un certain groupe de médicaments sur le marché afin de repérer des signaux liés à l'innocuité des médicaments. La tenue de cette liste par le PCSEIM facilite la surveillance régulière des médicaments et représente un élément des activités d'évaluation effectuées après l'approbation du produit.
abacavir (Ziagen)
alteplase (Activase rt-PA)
célécoxib (Celebrex)
clopidogrel (Plavix)
delavirdine (Rescriptor)
Facteur VII recombinant, activé (NiaStase)
Hypericum perforatum (millepertuis)
indinavir (Crixivan)
naratriptan (Amerge)
névirapine (Viramune)
oseltamivir (Tamiflu)
pioglitazone (ACTOS)
ritonavir (Norvir)
rituximab (Rituxan)
rofécoxib (Vioxx)
rosiglitazone (Avandia)
saquinavir (Invirase)
trastuzumab (Herceptin)
zaleplon (Starnoc)
zanamivir (Relenza)
zolmitriptan (Zomig)
Si vous avez observé ou soupçonné des effets indésirables associés à l'usage de médicaments mentionnés dans la liste des MIC, nous vous prions de les signaler au :
Programme canadien de surveillance des effets indésirables
des médicaments (PCSEIM)
Unité d'examen des effets indésirables et d'information
Bureau de l'évaluation des produits homologués
IA: 0201C2, Ottawa (Ont.) K1A 1B9
tél : (613) 957-0337 téléc : 613 957-0335
cadrmp@hc-sc.gc.ca
ou à un centre régional EIM participant.
Le formulaire de notification des EIM est disponible dans le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques, les centres national et régionaux EIM et à l'adresse :
Lignes directrices concernant la notification volontaire des effets indésirables des médicaments
Colombie-Britannique
Centre régional EIM de la Colombie-Britannique
Att: Centre d'information sur les médicaments et les poisons de
la Colombie-Britannique
1081, rue Burrard
Vancouver BC V6Z 1Y6
tél. 604 806-8625
téléc. 604 806-8262
adr@dpic.bc.ca
Ontario
Centre régional EIM de l'Ontario
Centre d'information pharmaceutique LonDIS
London Health Sciences Centre
339, rue Windermere
London ON N6A 5A5
tél. 519 663-8801
téléc. 519 663-2968
adr@lhsc.on.ca
Nouveau-Brunswick,
Nouvelle-Écosse,
l'Île-du-Prince-Édouard
et Terre-Neuve
Centre régional EIM de l'Atlantique
Centre d'information sur les médicaments
Queen Elizabeth II Health Sciences Centre
Ste. 2421, 1796, rue Summer
Halifax NS B3H 3A7
tél. 902 473-7171, téléc. 902 473-8612
rxkls1@qe2-hsc.ns.ca
Saskatchewan
Centre régional Sask EIM
Service téléphonique d'information sur les médicaments
Collège de pharmacie et nutrition
Université de Saskatchewan
110 Science Place
Saskatoon SK S7N 5C9
tél. 306 966-6340 ou 800-667-3425
téléc. 306 966-6377
vogt@duke.usask.ca
Québec
Centre régional EIM du Québec
Centre d'information pharmaceutique
Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal
5400, boul. Gouin ouest
Montréal QC H4J 1C5
tél. 514 338-2961, poste 2961 ou 888 265-7692
téléc. 514 338-3670
cip.hscm@sympatico.ca
Autres provinces et territoires
Unité nationale des EIM
Unité d'examen des effets indésirables et
d'information
Bureau d'évaluation des produits homologués
Édifice finance, Pré Tunney
Indice de l'adresse 0201C2
Ottawa ON K1A 1B9
tél. 613 957-0337
téléc. 613 957-0335
cadrmp@hc-sc.gc.ca
Le bulletin sur les effets indésirables des médicaments est produit et financé par le Programme des produits thérapeutiques, Santé Canada, et publié trimestriellement dans le JAMC. L'utilisation du masculin n'a d'autre but que d'alléger la lecture des textes.
La
version électronique peut être consultée sur le site
Web
Veuillez noter: Le système de notification volontaire repose sur l'intuition, la réflexion latérale et l'ouverture d'esprit. On ne peut que soupçonner la plupart des effets indésirables des médicaments (EIM) à l'égard desquels on n'a pas établi de lien de cause à effet prouvé. Comme les EIM ne sont pas suffisamment signalés et comme on ne peut établir de lien de cause à effet précis, les notifications spontanées d'EIM ne devraient pas être utilisées pour évaluer l'incidence des effets indésirables. Les EIM sont néanmoins une source précieuse de signaux nouveaux et non documentés possibles. Santé Canada n'assume aucune responsabilité en ce qui a trait à l'exactitude et à la fiabilité de l'information sur les EIM contenue dans les articles du bulletin. De plus, le Programme des produits thérapeutiques surveille et évalue les EIM soupçonnés afin de pouvoir évaluer continuellement le profil d'innocuité des médicaments. Aucune décision réglementaire n'est prise sur la foi de ce bulletin.
Rédactrices du Bulletin: Ann Sztuke-Fournier, BPharm, et Heather Dunlop, BNSc, MLIS, Bureau de l'évaluation des produits homologués.
Nous remercions le Comité consultatif d'experts sur la pharmacovigilance, les centres régionaux de notification des EIM et le Programme des produits thérapeutiques de leurs contributions à ces articles.
© Sa Majesté la Reine du Chef du Canada, 2000. Cette publication peut être reproduite sans autorisation à condition d'en indiquer la source en entier.
ISSN 1492-8175, Cat. No. H42-4/1-11-1F-IN
