Bulletin canadien des effets indésirabgles, Volume 17, numéro 1, janvier 2007

Date 2007-01-02

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Volume 17 . numéro 1 . janvier 2007

Direction générale des produits de santé et des aliments
Direction des produits de santé commercialisés

Dans ce numéro :
Lévofloxacine : dysglycémie et troubles hépatiques
Dompéridone : troubles de la fréquence et du rythme cardiaques
Présentation de cas : extrait de thé vert et hépatotoxicité
Sommaire des avis

Portée
Ce bulletin trimestriel prévient les professionnels de la santé des signaux potentiels qu'a pu révéler l'étude des notifications présentées à Santé Canada. Il s'agit d'un moyen utile pour diffuser de l'information sur les effets indésirables soupçonnés chez l'humain de certains produits de santé, avant d'entreprendre des évaluations intégrées des risques et des avantages et de prendre des décisions réglementaires. L'évaluation continue des profils d'innocuité des produits de santé dépend de la qualité de vos déclarations.

Pour signaler des effets indésirables
Communiquer sans frais avec Santé Canada ou avec un bureau régional de surveillance des EI
Téléphone : 866 234-2345
Télécopieur : 866 678-6789

Cliquer ici pour obtenir le formulaire de déclaration des effets indésirables.

Avertissement: On ne peut que soupçonner la plupart des effets indésirables (EI) des produits de santé à l'égard desquels on ne peut établir de lien prouvé de cause à effet. Les notifications spontanées d'EI ne peuvent servir pour déterminer l'incidence des EI, étant donné que les EI ne sont pas suffisamment signalés et l'étendue d'exposition des patients est inconnue.

Lévofloxacine : dysglycémie et troubles hépatiques

Commercialisée au Canada depuis 1997, la lévofloxacine est un antibactérien à large spectre de la famille des fluoroquinolones, indiquée pour le traitement de certaines infections bactériennes des voies respiratoires, de la peau et des voies urinaires chez l'adulte¹. Des cas de dysglycémie^2-4 et de troubles hépatiques^5,6, associés à la lévofloxacine, ont été signalés dans la littérature médicale.

Du 1^er janvier 1997 au 30 juin 2006, Santé Canada a reçu 22 déclarations canadiennes de dysglycémies soupçonnées d'être associées à la lévofloxacine. Les effets indésirables (EI) décrits de dysglycémies incluaient une déclaration de diabète sucré, 2 déclarations d'hyperglycémie seule, 16 d'hypoglycémie seule et 3 d'hyperglycémie et hypoglycémie combinées. La majorité des cas signalés de dysglycémie concernaient des patients atteints de diabète (15/22 [68 %]) et l'âge médian (pour tous les cas où l'âge a été déclaré) s'établissait à 71 ans (plage de 26 à 92 ans).

L'hypothèse proposée est que l'un des mécanismes à l'origine de l'apparition de l'hypoglycémie liée à la lévofloxacine impliquerait l'inhibition des canaux potassiques des cellules β du pancréas. Cette inhibition provoque la libération d'insuline qui pourrait causer en retour l'hypoglycémie⁷. La monographie du produit mentionne des perturbations de la glycémie¹.

En ce qui concerne les troubles hépatiques, du 1^er janvier 1997 au 30 juin 2006, Santé Canada a reçu 44 déclarations canadiennes de troubles hépatiques et biliaires soupçonnés d'être associés à la lévofloxacine. Sur ces 44 cas, on comptait 5 cas d'insuffisance hépatique, 9 cas d'hépatite et un cas de syndrome hépato-rénal. Des 15 cas de troubles hépatiques, 5 ont été mortels. Les 29 autres déclarations portaient notamment sur des EI d'élévation des concentrations d'enzymes hépatiques, d'hépatite cholestatique et d'ictère. Le délai d'apparition médian des 44 EI était de 5 jours (plage de 1 à 39 jours), ce que l'on peut considérer comme un délai d'apparition court à moyen. L'âge médian (pour tous les cas où l'âge a été déclaré) s'établissait à 48,5 ans (plage de 19 à 84 ans). La monographie du produit mentionne les troubles hépatiques et biliaires¹.

Les mécanismes à l'origine de l'apparition de troubles hépatiques associés à la lévofloxacine ne sont pas bien définis. Même si les maladies du foie d'origine médicamenteuse peuvent ressembler à toutes les formes de maladies hépatobiliaires aiguës et chroniques, un médicament en particulier présente en général une signature clinique et pathologique et une période de latence caractéristiques lorsqu'il y a lésion du foie. La plupart des troubles hépatiques d'origine médicamenteuse ressemblent à l'hépatite aiguë, à la cholestase ou à une manifestation mixte⁸. Dans les 44 cas déclarés à Santé Canada où l'on a fourni suffisamment d'information, on a observé des cas de lésions hépatocellulaires, cholestatiques et mixtes. Les effets toxiques d'origine médicamenteuse sont une cause courante de lésions du foie. L'identification précoce d'un EI peut éviter l'apparition de dommages irréversibles au foie⁸.

Santé Canada continuera de surveiller les EI soupçonnés d'être associés à la lévofloxacine. Les professionnels de la santé sont encouragés à déclarer tout cas de dysglycémie ou de trouble hépatique chez les patients qui prennent de la lévofloxacine.

Melissa Hunt, BScH, MSc, Santé Canada

Références

1. Levaquin (lévofloxacine) [monographie du produit]. Toronto : Janssen-Ortho Inc.; 2006.
2. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med 2006;354(13):1352-61. [ PubMed]
3. Friedrich LV, Dougherty R. Fatal hypoglycemia associated with levofloxacin. Pharmacotherapy 2004;24(12):1807-12. [ PubMed]
4. Garon N, Cloutier I. Une hypoglycémie associée à la lévofloxacine (Levaquin). Québec Pharmacie 2001;48(1):71-4.
5. Papastavros T, Dolovich LR, Holbrook A, et al. Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug-resistant tuberculosis. CMAJ 2002;167(2):131-6. [ PubMed]
6. Schwalm JD, Lee CH. Acute hepatitis associated with oral levofloxacin therapy in a hemodialysis patient. CMAJ 2003;168(7):847-8. [ PubMed]
7. Saraya A, Yokokura M, Gonoi T, et al. Effects of fluoroquinolones on insulin secretion and β-cell ATP-sensitive K⁺ channels. Eur J Pharmacol 2004;497(1):111-7. [ PubMed]
8. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 2):S44-8. [ PubMed]

Dompéridone : troubles de la fréquence et du rythme cardiaques

La dompéridone est un antagoniste de la dopamine périphérique dont la structure s'apparente à celle des butyrophénones et qui a des propriétés antiémétiques et stimulantes de la motilité gastrique¹. Au Canada, le Motilium (dompéridone) a été commercialisé en 1985, mais n'est plus disponible depuis 2002. Toutefois, beaucoup de marques génériques sont actuellement disponibles.

La dompéridone est indiquée pour le traitement des symptômes de troubles de la motilité des voies gastro-intestinales supérieures associés à une gastrite chronique ou subaiguë ou à une gastroparésie diabétique. Elle peut aussi servir à prévenir les symptômes gastro-intestinaux associés à l'utilisation d'antiparkinsoniens agonistes de la dopamine¹. De plus, l'utilisation clinique non conforme à l'étiquette de médicaments antidopaminergiques, pour induire et maintenir une lactation adéquate chez les femmes qui allaitent, a été suggérée^2,3.

Du 1^er janvier 1985 au 15 août 2006, Santé Canada a reçu 9 déclarations canadiennes de troubles de la fréquence et du rythme cardiaques soupçonnés d'être associés à l'utilisation de la dompéridone. Les déclarations portaient sur des patients dont l'âge variait de 2 mois à 74 ans (âge médian de 45 ans). Deux déclarations ont décrit un allongement de l'intervalle QT et 4 ont décrit des torsades de pointe; 4 de ces 6 déclarations ont indiqué des intervalles QT corrigés (QTc). Les 3 autres déclarations portaient sur des effets indésirables (EI) comme l'arythmie, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire, la bradycardie et les palpitations. Dans 8 des cas, la dompéridone a été utilisée pour traiter des troubles de la motilité gastro-intestinale et la gastroparésie diabétique. L'indication n'a pas été signalée dans un cas. Au moment des déclarations, 5 patients s'étaient rétablis et l'issue de 4 cas était inconnue. La plupart des déclarations ont révélé l'utilisation de multiples médicaments concomitants et des antécédents médicaux complexes. Le lien de cause à effet est par conséquent difficile à établir dans ces cas.

L'arythmie est indiquée dans la monographie du Motilium, mais l'allongement de l'intervalle QT et les torsades de pointes ne le sont pas¹.

L'allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointe induits par la dompéridone ont été signalés dans la littérature médicale^4,5. Le sexe féminin, l'âge avancé, la bradycardie, la cardiopathie et les déséquilibres électrolytiques sont au nombre des facteurs non pharmacologiques pouvant être associés à un allongement de l'intervalle QT⁶.

Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est la principale voie métabolique pour la dompéridone. Les études sur les interactions ont démontré que le kétoconazole inhibe considérablement le CYP3A4, ce qui entraîne l'augmentation de la concentration plasmatique de la dompéridone et un léger allongement de l'intervalle QT⁷. Les antibiotiques macrolides, les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et le jus de pamplemousse sont d'autres exemples d'inhibiteurs du CYP3A4^1,6,8. L'utilisation combinée de multiples médicaments qui allongent l'intervalle QTc peut aussi accroître le risque de torsades de pointe⁹.

Une attention particulière devrait être portée à toute interaction médicamenteuse et facteur de risque clinique qui pourrait allonger excessivement l'intervalle QT. Santé Canada continue de surveiller les EI soupçonnés d'être associés à l'utilisation de la dompéridone, et travaille avec les fabricants de dompéridone générique pour mettre à jour les monographies de leurs produits.

Ilhemme Djelouah, BScPhm, DIS, AFSA, Biologie médicale (Université de Paris V); Christianne Scott, BPharm, MBA, Santé Canada.

Références

1. Motilium (comprimés de maléate de dompéridone) [monographie du produit]. Toronto : Janssen-Ortho Inc.; 2001.
2. Petraglia F, De Leo V, Sardelli S, et al. Domperidone in defective and insufficient lactation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1985;19(5):281-7. [ PubMed]
3. Da Silva OP, Knoppert DC. Domperidone for lactating women. CMAJ 2004;171(7):725-6. [ PubMed]
4. Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, et al. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 2005;26(19):2007-12. [ PubMed]
5. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004;350(10):1013-22. [ PubMed]
6. Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Medicines and QT prolongation. Aust Adv Drug Reactions Bull 2005;24(6):22.
7. Motilium (dompéridone). Dans : Le Dictionnaire Vidal. 82^e éd. Paris : Vidal; 2006.
8. Medicines Control Council. Interaction between ketoconazole and domperidone and the risk of QT prolongation -- important safety information. S Afr Med J 2006;96(7):596. [ PubMed]
9. Pham CP, de Feiter PW, van der Kuy PH, et al. Long QTc interval and torsade de pointes caused by fluconazole. Ann Pharmacother 2006;40(7-8):1456-61. [ PubMed]

 

Comment déclarer un effet indésirable?

Il y a de multiples façons de déclarer un effet indésirable (EI) à Santé Canada. Pour déclarer un EI, consulter la page de déclaration d'EI sur MedEffet*.

*Le formulaire de déclaration des effets indésirables est aussi disponible dans le CPS (Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques).

Sommaire des avis à l'intention des professionnels de la santé et des consommateurs affichés du 18 août jusqu'au 14 nov 2006

Date	Produit	Sujet et type
11 nov	Acétaminophène	Rappel de flacons d'acétaminophène aux États-Unis - Information aux consommateurs
10 nov	Rituxan	Cas rapportés d'occlusion intestinale et de perforation gastro-intestinale survenues chez des patients recevant Rituxan (rituximab) - Hoffmann-La Roche Limitée - Information aux consommateurs et avis destiné aux professionnels de la santé
2 nov	Produits de santé naturels	Santé Canada avise le consommateur de ne pas utiliser quatre produits de santé naturels non homologués soi-disant efficaces pour traiter des maladies graves - Information aux consommateurs
2 nov	Produits de santé naturels	Santé Canada avise le consommateur de ne pas utiliser de produits non homologués pour améliorer la performance sexuelle en raison de risques pour la santé - Information aux consommateurs
25 oct	Pompes à seringues pour perfusion	Association de pompes à seringues pour perfusion avec un risque de retard dans la détection d'une occlusion en aval - Avis aux hôpitaux
25 oct	Neutragel	Santé Canada déconseille l'utilisation d'un certain lot du gel de fluorure de sodium Neutragel en raison d'une contamination par moisissure - Information aux consommateurs
24 oct	Avastin	Association d'Avastin (bevacizumab) avec l'encéphalopathie hypertensive et le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR) - Hoffmann-La Roche Limitée - Information aux consommateurs et avis destiné aux professionnels de la santé
19 oct	Bandelettes de test Lifescan	Santé Canada met en garde les consommateurs au sujet de bandelettes de test glycémique Lifescan contrefaites - Information aux consommateurs
13 oct	CellCept	Relation entre le traitement immunosuppresseur contenant CellCept (mofétilmycophénolate) et sirolimus et un taux plus élevé de rejet sévère chez les patients ayant subi une greffe cardiaque après un arrêt des inhibiteurs de la calcineurine - Hoffmann-La Roche Limitée - Information aux consommateurs et avis destiné aux professionnels de la santé
13 oct	Produits de santé intraveineux	Santé Canada déconseille l'utilisation de produits de santé intraveineux non homologués en raison des dangers pour la santé - Information aux consommateurs
12 oct	Produits de santé naturels	Santé Canada déconseille l'utilisation de deux produits de santé naturels non homologués en raison de leur contamination par des métaux lourds - Information aux consommateurs
3 oct et 29 sept	Ketek	Mise à jour sur l'innocuité de Ketek (télithromycine) et les cas de manifestations hépatiques, d'exacerbation de la myasthénie grave et de syncope - sanofi-aventis Canada Inc. - Information aux consommateurs et avis destiné aux professionnels de la santé
28 sept	Produits d'insuline	Santé Canada - Votre santé et vous - Mise à jour - Les produits d'insuline - Information aux consommateurs
27 sept	Xylocaine en gelée à 2%	Santé Canada déconseille l'utilisation de Xylocaine en gelée à 2% dans une seringue de plastique uniservice préremplie du laboratoire AstraZeneca en raison du risque potentiel pour la santé - Information aux consommateurs
21 sept	Gleevec	Renseignements importants en matière d'innocuité concernant Gleevec (mésylate d'imatinib) - Novartis Pharma Canada inc. - Information aux consommateurs et avis destiné aux professionnels de la santé
21 sept	Médicaments pour le THADA	Nouveaux renseignements sur les effets psychiatriques indésirables rares de tous les médicaments utilisés pour traiter le THADA - Information aux consommateurs
19 sept	Libidus	Santé Canada déconseille l'utilisation du produit naturel Libidus pour augmenter la performance sexuelle en raison du risque pour la santé - Information aux consommateurs
14 sept	Jambrulin	Santé Canada déconseille l'utilisation du produit ayurvédique Jambrulin en raison de sa teneur en plomb - Information aux consommateurs
31 août	Chao Nongsu Qingzhi Jiaonang	Alerte concernant les produits de l'étranger - Chao Nongsu Qingzhi Jiaonang (OPC Care) - Information aux consommateurs
31 août	Conting Qianweisu Slimming Herbs	Alerte concernant les produits de l'étranger - Conting Qianweisu Slimming Herbs Capsule - Information aux consommateurs
30 août	Supplément alimentaire	Santé Canada avise les consommateurs de ne pas utiliser un supplément alimentaire en raison de risques pour la santé - Information aux consommateurs
28 août	Pompe SE Alaris	Renseignements importants en matière d'innocuité concernant la pompe SE Alaris (anciennement pompe à perfusion Signature Edition) - Cardinal Health - Avis aux hôpitaux
24 août	Lipitor	Découverte d'un nouveau lot de Lipitor de contrefaçon au Royaume-uni - Information aux consommateurs
23 août	VG	Alerte concernant les produits de l'étranger - VG - Information aux consommateurs
23 août	Meng Rong	Alerte concernant les produits de l'étranger - Meng Rong - Information aux consommateurs
23 août	Yixinjiaonang	Alerte concernant les produits de l'étranger - Yixinjiaonang - Information aux consommateurs
23 août	Reduce Weight	Alerte concernant les produits de l'étranger - Reduce Weight - Information aux consommateurs
22 et 18 août	Rapamune	Lien entre l'administration de novo d'un traitement immunosuppresseur avec Rapamune (sirolimus) et un taux élevé de rejet aigü chez des patients ayant subi une greffe rénale - Wyeth Pharmaceutiques - Information aux consommateurs et avis destiné aux professionnels de la santé
21 août	Peroxyde d'hydrogène	Santé Canada avise la population de ne pas boire de peroxyde d'hydrogène à usage médical - Information aux consommateurs
18 août	Actée à grappes noires	Santé Canada avise le consommateur d'un lien possible entre l'actée à grappes noires et une atteinte hépatique - Information aux consommateurs
17 août	Matériels médicaux	Santé Canada - Votre santé et vous - Achat de matériels médicaux sur Internet - Information aux consommateurs
18 juillet	Stylet d'intubation	Renseignements importants en matière d'innocuité concernant le rappel du stylet d'intubation Satin-Slip de Mallinckrodt - 6 FR - Tyco Médical Canada - Avis aux hôpitaux

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