Utilisation des modèles d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques (MEIEPP) pour la préparation des rapports relatifs aux demandes d'autorisation de mise en marché

Date : 2011-04-01

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nom du contact Bonnes pratiques d'examen

Direction des produits thérapeutiques

Procédure opératoire normalisée
Modèle de PON, version 3 : Date d'entrée en vigueur : 2009-07-01

Titre : Utilisation des modèles d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques (MEIEPP) pour la préparation des rapports relatifs aux demandes d'autorisation de mise en marché
Numéro doc : GRP(PSE)-01-1
Version : 3
Date de révision : 2013-04-01

Bureau : Bureau de la transformation opérationnelle (BTO)
Secteur : Bonnes pratiques d'examen (BPE)
Statut : final
Date d'entrée en vigueur : 2011-04-04

Approuvé par : Caroline Vanneste, Gestionnaire de projet, BPE
Signature : au dossier
Date d'approbation : 2011-03-31

Table des matières

• 1. But
• 2. Portée
• 3. Sigles et définitions
• 4. Responsablitiés
• 5. Marche à suivre
  • 5.1 Marche à suivre générale
  • 5.2 Comment remplir les sections du modèle
  • 5.3 Présentation
  • 5.5 Évaluateurs multiples (examen en équipe)
  • 5.6 Achèvement du rapport d'examen (signature)
• 6. Références
  • 6.1 Documents d'orientation
  • 6.2 Modèles
  • 6.3 Autres références
• 7. Auteurs
• 8. Historique de révision du document
• Annexes
  • Annexe 1 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des suppléments aux présentations de drogues nouvelles, y compris ceux visés par les documents d'orientation concernant les examens prioritaires et les avis de conformité conditionnels (MEIEPP-SPDN) annoté
  • Annexe 2 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des réponses aux avis d'insuffisance (MEIEPP-AI) annoté
  • Annexe 3 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des réponses aux avis de non conformité (MEIEPP-ANC) annoté
  • Annexe 4 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des modifications à déclaration obligatoire (MEIEPP-MDO) annoté
  • Annexe 5 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des études pédiatriques pour le prolongement de la protection des données (MEIEPP-PED) annoté
  • Annexe 6 : Liste de vérification finale du rapport

1. But

La présente procédure vise à expliquer aux évaluateurs comment utiliser les modèles d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques (MEIEPP) pour la préparation des rapports d'évaluation (d'examen).

2. Portée

La présente procédure s'applique à la préparation des rapports d'examen des renseignements (cliniques et non cliniques) sur l'innocuité et l'efficacité soumis dans les présentations de drogues nouvelles (PDN), dans les suppléments aux présentations de drogues nouvelles (SPDN), dans les réponses aux avis d'insuffisance (AI) et aux avis de non conformité (ANC) et dans les modifications à déclaration obligatoire (MDO). Les quatre modèles d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques visent chacun un type de document précis : il y en a un pour les SPDN, un pour les réponses aux AI, un pour les réponses aux ANC et un pour les MDO. Le présent document comprend également un modèle d'examen des études pédiatriques destiné à protéger davantage les données (MEIEPP-PED).

La procédure s'applique à la préparation de rapports amorcés à la date d'entrée en vigueur ou ultérieurement. La version 1 et la version 2 peuvent toutes deux être utilisées d'ici la date d'entrée en vigueur, après laquelle seule la version 2 devra être utilisée. La procédure devrait être suivie tant par les employés de la DPT que par les experts externes contractuels chargés d'effectuer des examens de l'innocuité et de l'efficacité.

La procédure ne vise pas les examens des renseignements biopharmaceutiques menés par la Division de l'évaluation biopharmaceutique ni les examens des renseignements biostatistiques menés par le Bureau des sciences. Elle ne s'applique pas non plus aux examens ni aux révisions supplémentaires effectuées par les gestionnaires d'examen.

3. Sigles et définitions

AA-AAC :

Avis d'admissibilité à un avis de conformité conditionnel

AC :

Avis de conformité

ACC :

Avis de conformité conditionnel

ADME :

Absorption, distribution, métabolisme et élimination

AI-LR :

Avis d'insuffisance - Lettre de retrait

AI :

Avis d'insuffisance

ANC-LR :

Avis de non conformité - Lettre de retrait

ANC :

Avis de non conformité

BD :

Biodisponibilité

BE :

Bioéquivalence

BPE :

Bonnes pratiques d'examen

BPL :

Bonnes pratiques de laboratoire

CSEO :

Concentration sans effet observé

CTD :

Common Technical Document (dossier technique commun)

DEB :

Division de l'évaluation biopharmaceutique

DEC :

Demande d'essai clinique

DMT :

Dose maximale tolérée

Dossier du BCD :

Dossier du Bureau central des documents

DPT :

Direction des produits thérapeutiques

ECG :

Électrocardiogramme

EEG :

Électroencéphalogramme

EI :

Événement indésirable

EIM :

Effet indésirable d'un médicament

EP :

Examen prioritaire

GI :

Gastro-intestinal

ICH :

l'International Conference on Harmonisation

LAPS :

Lettre adressée aux professionnels de la santé

LE :

Lettre d'engagement

MDO :

Modification à déclaration obligatoire

MEIEPP :

Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen

MEIEPP-AI :

Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des réponses aux avis d'insuffisance

MEIEPP-ANC :

Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des réponses aux avis de non conformité

MEIEPP-MDO :

Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des modifications à déclaration obligatoire

MEIEPP-PED :

Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des études pédiatriques pour le prolongement de la protection des données

MEIEPP-SPDN :

Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des suppléments aux présentations de drogues nouvelles, y compris ceux visés par les documents d'orientation concernant les examens prioritaires et les avis de conformité conditionnels

MP :

Monographie de produit

PC :

Pharmacocinétique

PD :

Pharmacodynamie

PDE :

Principes directeurs d'examen

PDN :

Présentation de drogue nouvelle

RPPV :

Rapport périodique de pharmacovigilance

SMD :

Sommaire des motifs de décision

SPDN :

Supplément à une présentation de drogue nouvelle

4. Responsabilitiés

La mise en application de la présente procédure incombe principalement aux évaluateurs de l'innocuité et de l'efficacité. Les gestionnaires d'examen et les gestionnaires de projets de réglementation travaillant dans le secteur des évaluations de l'innocuité et de l'efficacité doivent également s'assurer que la procédure est suivie. Les dérogations à la procédure peuvent être acceptées, pourvu qu'elles soient mentionnées et justifiées dans le rapport d'examen.

5. Marche à suivre

5.1 Marche à suivre générale

Le rapport d'examen de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques doit comprendre une analyse critique des études expérimentales soumises et une interprétation détaillée des résultats, de manière à faire la lumière sur les questions d'innocuité et d'efficacité liées au médicament pour usage humain. Pour ce faire, il est recommandé de suivre les lignes directrices générales suivantes :

• Assurez-vous que la méthodologie des études [par exemple (p. ex.) population, posologie, durée du traitement] est valide (c.-à-d. solide sur les plans scientifique et clinique). La qualité des résultats, si impressionnants soient-ils, est tributaire de celle de la méthodologie employée.
• Bien que les résultats d'une étude puissent être statistiquement significatifs, assurez-vous qu'ils sont cliniquement pertinents.
• Vérifiez que le rapport contient suffisamment de preuves à l'appui de la conclusion du promoteur. Il ne suffit pas d'indiquer que l'évaluateur appuie ou non les conclusions du promoteur; vous devez présenter les fondements scientifiques ou cliniques sur lesquels est étayée la position de l'évaluateur.
• Tenez-vous au courant des dernières lignes directrices cliniques et non cliniques publiées par la DPT. Le promoteur doit être avisé s'il déroge aux procédures ou aux analyses standards.
• Incorporez les résultats de l'ensemble des données scientifiques et cliniques. Les données cliniques et non cliniques doivent être cohérentes. Si les résultats cliniques ne correspondent pas aux données non cliniques, trouvez-en la cause.
• Mettez en question toute dérogation du promoteur par rapport au protocole d'étude de départ. Assurez-vous que les dérogations au protocole sont adéquatement justifiées. De même, méfiez vous des analyses statistiques imprévues ou modifiées ainsi que des analyses provisoires qui n'étaient pas prévues dans le plan d'analyse statistique de départ.
• Ne travaillez pas seul. Si vous avez des doutes non dissipés au sujet de la rigueur scientifique et clinique d'une étude ou d'une présentation en général, consultez vos collègues, vos supérieurs ou d'autres experts de la DPT.
• Si vous avez des doutes non dissipés au sujet de la rigueur scientifique et clinique d'une étude ou d'une présentation en général, consultez vos collègues, vos supérieurs ou d'autres experts de la DPT.

Certains titres et sous-titres des sections des MEIEPP contiennent des renvois au Common Technical Document (CTD). Pour de plus amples renseignements sur le CTD, consultez les directives de l'ICH concernant le CTD.

5.2 Comment remplir les sections du modèle

Dans les MEIEPP annotés (annexes 1 à 5), chaque titre de section est suivi d'un encadré qui renferme des directives expliquant comment remplir la section. Les « points à traiter » décrivent les données et les renseignements qui doivent être fournis par l'évaluateur dans la section. Bien qu'en théorie l'examen doive traiter de tous les éléments de la liste, celui-ci varie selon le type de présentation et les renseignements au dossier. Il est possible que certains des « points à traiter » ne s'appliquent pas à une présentation donnée ou, inversement, que d'autres renseignements soient jugés nécessaires et, par conséquent, fournis par l'évaluateur. Les directives servent à orienter les évaluateurs, mais la décision d'inclure ou non des renseignements dans une section est laissée à la discrétion de l'évaluateur.

Bien que les MEIEPP annotés n'expliquent pas aux évaluateurs la marche à suivre pour effectuer un examen, ils contiennent quelques conseils généraux décrivant comment évaluer la méthodologie et les résultats des études, et les conclusions du promoteur. Ces conseils, appelés « éléments à prendre en considération », ne constituent pas une liste exhaustive de toutes les questions qui doivent être abordées par l'évaluateur; ils visent simplement à favoriser la pensée critique nécessaire à l'évaluation des études.

L'évaluateur peut demander au promoteur de clarifier des données dans la présentation en lui envoyant ses questions par télécopieur dans un document appelé Clarifax. L'évaluateur devrait décrire la qualité de la réponse du promoteur dans les sections appropriées du rapport. Il n'est pas nécessaire de joindre au rapport une copie des Clarifax envoyés et des réponses reçues, mais ces documents devraient être versés au Dossier du BCD.

Les mots et les phrases des modèles vierges qui sont [entre crochets] doivent être remplacés par les renseignements demandés.

5.3 Présentation

Les modèles sont offerts uniquement en format Microsoft^MC Word^®, en anglais et en français. L'utilisation du format Word^® est recommandée afin d'assurer une uniformité. Cependant, les évaluateurs qui le désirent peuvent créer une version du modèle en format WordPerfect^® et l'utiliser par la suite.

Les MEIEPP utilisent la police Times New Roman (11 pt); cette police devrait être respectée partout dans le document. Dans la mesure du possible, les renseignements administratifs de la première page (se terminant avec la signature de l'évaluateur) devraient demeurer sur une seule page.

Après avoir terminé l'examen des études soumises (dans les sections Études non cliniques et Études cliniques), si vous copiez des extraits de la présentation dans le MEIEPP, assurez-vous que le texte (c.-à-d. renseignements fournis par le promoteur) est en caractères normaux. Si la source des renseignements tirés de la présentation n'est pas claire, indiquez où ils se trouvent dans la présentation (module, section, numéro de page, tableau/figure). Cette directive s'applique également à toutes les autres sources de renseignements pouvant être utilisées dans le cadre de l'examen. Tous les documents de référence doivent figurer dans l'annexe.

Si les commentaires ou les questions devant être envoyés au promoteur sont fondés sur une documentation ne figurant pas dans la présentation, le promoteur devrait être mis au courant des renseignements et de leur source, et il devrait avoir la possibilité de répondre aux préoccupations de Santé Canada à ce sujet. Par exemple, si une question adressée au promoteur est fondée sur une analyse critique d'un examen étranger obtenu directement auprès de l'organisme de réglementation, le promoteur pourrait ne pas avoir accès à l'analyse qui a occasionné la demande. Dans ce cas, il est important de fournir au promoteur les renseignements nécessaires pour lui permettre de comprendre la question et d'y répondre. S'il y a lieu de croire que l'évaluateur risque de divulguer des renseignements confidentiels au promoteur afin de lui expliquer la question de façon satisfaisante, il conviendrait de demander des conseils auprès des Services juridiques de Santé Canada.

Au cours de l'examen des études, l'évaluateur devrait respecter l'ordre des sections établi par le promoteur et intégrer les titres des sous-sections afin de fournir une description claire et facile à lire de l'essai. Il est possible d'ajouter aux titres des sous-sections un renvoi à la section ainsi que le numéro de page du rapport (c.-à-d. événements indésirables, CSR 8.2, page 87) afin que les lecteurs qui le désirent puissent consulter facilement les renseignements initiaux.

Si vous incorporez des commentaires de l'évaluateur concernant les études soumises (p. ex. analyse critique du programme de développement, de la méthodologie ou des résultats de l'étude ou des conclusions du promoteur), vous devez les mettre en surbrillance jaune afin que le lecteur sache que ces énoncés sont ceux de l'évaluateur et non du promoteur. Si vous ajoutez un grand nombre de commentaires de l'évaluateur, le texte peut demeurer en caractères normaux, mais il doit être précédé de la mention « Commentaires de l'évaluateur » et suivi de la mention « Fin des commentaires de l'évaluateur » (tous deux en surbrillance jaune). Les commentaires de l'évaluateur sur les autres sources de renseignements doivent être clairement identifiés des commentaires sur les données fournies dans la présentation. Par exemple, le commentaire de l'évaluateur devrait être formulé comme suit : « D'après une analyse (en entier ou en partie) critique de l'examen de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sur les études de pharmacologie clinique, il n'y a aucun problème d'innocuité quant à la pharmacologie clinique » au lieu d'écrire simplement « Il n'y a aucun problème d'innocuité lié à la pharmacologie clinique. »

Lorsque vous remplissez les sections Sommaire du produit et Stratégie d'examen et sources de données, utilisez des caractères normaux. Les renseignements que l'évaluateur juge essentiels à reproduire dans le Sommaire des motifs de décision doivent être mis en italique.

Une table des matières électronique active a été créée pour chacun des modèles. Une fois le modèle rempli, il suffit d'ouvrir la barre d'outils Mode Plan (dans Affichage - Barres d'outils) et de cliquer sur « Mettre à jour la table des matières » afin de modifier automatiquement les numéros de page.

5.4 Révision du modèle

Les titres et sous-titres des MEIEPP ne devraient pas être modifiés. Vous devez remplir toutes les sections du modèle d'examen ou inscrire la mention « sans objet » ou « s.o. ». Par exemple, si aucune donnée pharmacologique clinique ni non clinique n'a été soumise, vous devez inscrire dans la section appropriée la mention « sans objet » de même qu'un énoncé de justification (p. ex. indication additionnelle, absence de données non cliniques jugées acceptables par l'évaluateur). Seuls les sous-titres de la section (en l'occurrence, Études non cliniques) peuvent être supprimés pour éviter la redondance.

Dans le cas des sections pour lesquelles l'omission de données est considérée comme justifiée (p. ex. étude pharmacocinétique en population ou étude de cancérogénicité portant sur un médicament anticancéreux à indication palliative), la mention « sans objet » doit être inscrite dans la section et être accompagnée d'un court énoncé de justification.

Si nécessaire, les évaluateurs peuvent ajouter de nouveaux sous-titres (p. ex. sous Études essentielles, pour organiser les sections d'un essai important). Ils doivent néanmoins veiller à respecter la numérotation du modèle lorsqu'ils attribuent un numéro aux sous-titres d'une section. Les numéros et les noms des sous-titres devraient être ajoutés à la table des matières au moyen de la barre d'outils Mode Plan (dans Affichage-Barres d'outils), dans laquelle il suffit de changer le corps de texte pour le niveau de titre approprié.

Pour prévenir les problèmes liés au format, les évaluateurs peuvent également ajouter un sous-titre dans les annexes pour les tableaux et les figures qui ont été copiés-collés dans le rapport d'examen.

5.5 Évaluateurs multiples (examen en équipe)

Il peut arriver qu'une présentation soit répartie entre plusieurs évaluateurs, chacun travaillant sur des sections différentes (examen en équipe). Pour faciliter le suivi et la récupération des présentations, on recommande aux évaluateurs d'inscrire leurs observations dans un seul MEIEPP en indiquant clairement les parties de la section Stratégie d'examen et sources de données dont ils sont responsables. Si cette méthode n'est pas pratique, il est acceptable que chaque évaluateur de l'équipe remplisse une copie différente du MEIEPP. La répartition du travail et le nombre de copies du MEIEPP utilisées doivent être indiqués dans la section Stratégie d'examen et sources de données de tous les rapports.

Dans les cas d'examen en équipe où chaque évaluateur remplit sa propre copie du modèle, les évaluateurs doivent inscrire, dans les sections dont ils ne sont responsables, un court énoncé indiquant que les données seront examinées par un autre évaluateur (p. ex. « Examen en équipe. L'examen de cette section est présenté dans un autre rapport. Voir l'examen effectué par [nom de l'évaluateur responsable] »). Les sous-titres de ces sections peuvent ensuite être supprimés pour éviter la redondance.

Bien que ce ne soit pas souhaitable, il est acceptable que les évaluateurs travaillant sur une même présentation utilisent des versions différentes du modèle (p. ex. WordPerfect et Word).

Les consultations officielles qui sont à l'origine d'un rapport écrit ne devraient pas être jointes au rapport sur le MEIEPP, mais plutôt être conservées dans un document distinct.

5.6 Achèvement du rapport d'examen (signature)

On encourage tous les évaluateurs à se réunir régulièrement avec leur gestionnaire et leurs autres collègues pour discuter des aspects scientifiques, cliniques et réglementaires de leur présentation, particulièrement avant de discuter de la monographie de produit avec le promoteur. L'évaluateur doit utiliser le MEIEPP pour mettre par écrit des recommandations et des conclusions générales qui reflètent son avis à l'égard de la décision réglementaire à prendre. La décision finale revient au gestionnaire d'examen. On s'attend à ce que le gestionnaire d'examen formule sa propre recommandation sur cette décision dans un document distinct (consulter le modèle de note au directeur). Cette note devrait préciser les raisons pour lesquelles le gestionnaire est en désaccord avec les recommandations de l'évaluateur.

Tous les évaluateurs doivent signer le rapport d'examen une fois que celui-ci est terminé. Le rapport est incomplet tant que tous les documents associés à la décision réglementaire (p. ex. MP, LE, LAPS) n'ont pas été rédigés de façon définitive. Si l'évaluateur et le gestionnaire s'entendent sur la décision réglementaire à prendre, l'évaluateur doit préparer les documents nécessaires et les joindre au rapport, le cas échéant, dans les sections appropriées (consultez les sections Étiquetage et Traitement de la présentation dans les modèles annotés).

Une fois que ces documents sont prêts, l'évaluateur signe et date la première page du rapport, qui est ensuite considéré comme complet et définitif.

Dans l'éventualité où le gestionnaire et l'évaluateur formulent des recommandations divergentes sur la décision réglementaire à prendre, le gestionnaire doit déterminer la marche à suivre pour préparer les documents connexes, qui doivent être rédigés séparément du rapport.

On recommande aux évaluateurs de prendre connaissance de la Liste de contrôle du rapport d'examen présentée à l'annexe 6 avant de signer le rapport, de manière à s'assurer qu'ils ont rempli le modèle adéquatement.

6. Références

6.1 Documents d'orientation

1. Traitement des présentations de drogues
2. Examen prioritaire des présentations de drogues
3. Avis de conformité conditionnels
4. Préparation de présentations de drogues nouvelles suivant le mode de présentation du CTD
5. Protection des données en application de l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues

6.2 Modèles

1. MEIEPP-SPDN, version 3
2. MEIEPP-AI, version 3
3. MEIEPP-ANC, version 3
4. MEIEPP-MDO, version 3
5. MEIEPP-PED, version 3

6.3 Autres références

1. PON sur l'utilisation des modèles d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour la préparation de rapports relatifs aux demandes d'avis de conformité conditionnel et d'examen prioritaire faisant l'objet d'une étude anticipée (MEIEPP-EA)
2. PON sur les médicaments anti-VEGF - encadré « Importantes mises en garde et précautions » dans la monographie de produit
3. PON sur l'utilisation des modèles d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques - réponse aux avis d'admissibilité (MEIEPP-AA-AAC) pour la préparation de rapports relatifs aux produits dont l'autorisation est proposée en application de la politique sur les avis de conformité avec conditions
4. PON sur l'utilisation du modèle du sommaire exécutif pharmaceutique (MSEP) pour préparer des sommaires exécutifs de demandes d'autorisation de mise sur le marché
5. PON sur l'utilisation du modèle du sommaire exécutif pharmaceutique - Avis d'admissibilité à un avis de conformité conditionnel (AA-AAC) - pour préparer des sommaires exécutifs relatifs aux produits qui seront autorisés en application de la politique sur les avis de conformité avec conditions
6. Avis concernant la mise en oeuvre de la planification de gestion des risques, y compris l'adoption des lignes directrices « Planification de la pharmacovigilance » - thème E2E de l'International Conference on Harmonisation (ICH)
7. Facteurs à considérer en vue de l'inscription à l'annexe F
8. PON : Utilisation d'examens étrangers dans le cadre de l'examen réglementaire des produits de santé

7. Auteurs

Elizabeth Prosen, agente d'évaluation, BMOSR
Caroline Vanneste, gestionnaire de projet, BPE

8. Historique de révision du document

Historique de révision du document

Version	Section ou paragraphe modifié	Modification apportée	Date d'entrée en vigueur
1	Sans objet	Publication initiale du document.	2006-06-01
2	plusieurs	Modifications visant principalement à améliorer la convivialité, comme les suivantes : création de tables des matières actives dans les modèles utilisation de modèles distincts pour les Avis d'insuffisance (AI) et les Avis de non conformité (ANC) ajout d'une nouvelle section sur la microbiologie Modifications visant à tenir compte des nouvelles pratiques, comme les suivantes : communications d'instructions aux promoteurs concernant la classification des commentaires dans les catégories « objections principales » et « Divers » modèle de protection des données destiné à l'évaluation des études pédiatriques	2010-01-01
3	5.3 Annexes	Ajout de renseignements sur la façon de résumer des renseignements recueillis dans des examens étrangers.	2011-03-29

Annexes

Annexe 1 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des suppléments aux présentations de drogues nouvelles, y compris ceux visés par les documents d'orientation concernant les examens prioritaires et les avis de conformité conditionnels (MEIEPP-SPDN) annoté

Direction des produits thérapeutiques

À :
[Nom], gestionnaire
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Classification - de sécurité :
Protégé B

De :
[Nom(s)]
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Date :
[Date d'achèvement du rapport]

Objet : Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques : Suppléments aux présentations de drogues nouvelles

MEIEPP-SPDN BPE(IEPP)-01-1(v3): Date d'entrée en vigueur 2011-04-01

Marque nominale ou nom du produit du médicament

Nom propre ou commun de la substance médicamenteuse

Fabricant/promoteur

Classe thérapeutique

Forme(s) posologique(s) et concentration(s)

Voie(s) d'administration

Type de présentation

[Par exemple, Présentation de drogue nouvelle ou Supplément à une présentation de drogue nouvelle pour examen prioritaire]

Date visée par la Direction des produits thérapeutiques/Date visée pour l'achèvement de l'examen

[Date visée pour l'ensemble de l'examen de la présentation selon la ligne directrice « Gestion des présentations de drogues »]

[Date visée pour l'examen selon le plan d'examen de la division]

Numéro de contrôle/Numéro de dossier

Parties de la présentation abordées par ce rapport

[Par exemple, toutes les sections (présentation entière), OU les aspects non cliniques seulement, OU toutes les sections sauf la pharmacologie clinique.]

Période d'examen

[Date de début et date de fin de l'examen de tous les documents.]

Recommandation de l'évaluateur

À la lumière des données soumises au sujet de l'innocuité et de l'efficacité, cette présentation [EST ou N'EST PAS ou EST CONDITIONNELLEMENT] considérée acceptable (voir ci-dessus).

Évaluateur(s)
Signature(s)

Table des matières

• 1. Sommaire du produit
  • 1.1 Produit pharmaceutique
  • 1.2 Indication(s) proposée(s)
  • 1.3 Contexte de la (des) indication(s) proposée(s) et traitements actuellement offerts
  • 1.4 Justification de la mise au point du médicament par le promoteur
  • 1.5 Historique de la (des) indication(s) proposée(s) et/ou des autres indications au Canada
  • 1.6 Statut réglementaire à l'étranger
  • 1.7 Questions relatives à l'innocuité d'autres indications ou de la (des) indication(s) proposée(s) à l'extérieur du Canada
• 2. Stratégie d'examen et sources de données
• 3. Études non cliniques
  • 3.1 Introduction
  • 3.2 Liste des études non cliniques
  • 3.3 Pharmacologie
    • 3.3.1 Études de pharmacodynamie primaire
    • 3.3.2 Études de pharmacodynamie secondaire
    • 3.3.3 Études pharmacologiques sur l'innocuité
    • 3.3.4 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
    • 3.3.5 Sommaire et analyse des résultats pharmacologiques non cliniques
  • 3.4 Pharmacocinétique
    • 3.4.1 Études sur l'absorption
    • 3.4.2 Études sur la distribution
    • 3.4.3 Études sur le métabolisme
    • 3.4.4 Études sur l'excrétion
    • 3.4.5 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
    • 3.4.6 Autres études pharmacocinétiques non cliniques
    • 3.4.7 Sommaire et analyse des résultats pharmacocinétiques non cliniques
  • 3.5 Toxicologie
    • 3.5.1 Études de toxicité à dose unique
    • 3.5.2 Études de toxicité à doses répétées
    • 3.5.3 Études de génotoxicité
    • 3.5.4 Études de cancérogénicité
    • 3.5.5 Études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
    • 3.5.6 Études de tolérance locale
    • 3.5.7 Études de toxicité sur les impuretés
    • 3.5.8 Autres études de toxicité, le cas échéant
    • 3.5.9 Analyse et conclusion des résultats toxicologiques
  • 3.6 Microbiologie
    • 3.6.1 Généralités
    • 3.6.2 Données d'études in vitro
    • 3.6.3 Études in vivo chez les animaux
    • 3.6.4 Pharmacodynamie/Études connexes
    • 3.6.5 Méthodes de test des laboratoires de microbiologie clinique
    • 3.6.6 Sommaire et analyse des études de microbiologie
  • 3.7 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études non cliniques
  • 3.8 Conclusions générales concernant les études non cliniques
• 4. Études cliniques
  • 4.1 Introduction
  • 4.2 Liste des études cliniques
  • 4.3 Pharmacologie clinique
    • 4.3.1 Études biopharmaceutiques
    • 4.3.2 Études pharmacocinétiques réalisées avec du matériel biologique humain
    • 4.3.3 Études pharmacocinétiques chez l'humain
    • 4.3.4 Études pharmacodynamiques chez l'humain
    • 4.3.5 Sommaire et analyse des autres renseignements pharmacologiques cliniques
    • 4.3.6 Sommaire et analyse de la pharmacologie clinique
  • 4.4 Innocuité et efficacité
    • 4.4.1 Études essentielles
    • 4.4.2 Études non essentielles
    • 4.4.3 Études de soutien et autres études cliniques
    • 4.4.4 Analyses de données portant sur plusieurs études
    • 4.4.5 Expérience postcommercialisation
    • 4.4.6 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études cliniques sur l'innocuité et l'efficacité
    • 4.4.7 Sommaire et analyse des résultats concernant l'efficacité
    • 4.4.8 Sommaire et analyse des résultats concernant l'innocuité
• 5. Évaluation générale
  • 5.1 Conclusions
  • 5.2 Évaluation risques-avantages
  • 5.3 Recommandation de l'évaluateur sur la décision réglementaire à prendre
  • 5.4 Traitement de la présentation
• 6. Étiquetage
  • 6.1 Problèmes d'étiquetage
  • 6.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes
• 7. Annexes
  • 7.1 Liste des études sous forme de tableau
  • 7.2 Bibliographie
  • 7.3 Communications avec le promoteur

1. Sommaire du produit

1.1 Produit pharmaceutique

Points à traiter :

• Nom générique et nom commercial du médicament
• Posologie et schéma posologique proposés
• Voie(s) d'administration
• Classe thérapeutique
• Le statut de médicament vendu sur ordonnance, par opposition au statut de médicament en vente libre, par opposition à d'autres questions éthiques (précisez) et à la révision de l'annexe F

1.2 Indication(s) proposée(s)

Donnez la ou les indications prévues par le promoteur.

1.3 Contexte de la (des) indication(s) proposée(s) et traitements actuellement offerts

Points à traiter :

• Incidence et prévalence de la maladie ou de l'affection au Canada
• Population touchée (âge, sexe, origine ethnique)
• Facteurs de risque
• Étiologie
• Gravité et durée de la maladie ou de l'affection
• Traitements actuellement offerts au Canada et profil d'innocuité et d'efficacité de ces derniers
• Norme(s) de pratique selon les lignes directrices canadiennes et internationales applicables

1.4 Justification de la mise au point du médicament par le promoteur

Points à traiter :

• Substance active
• Chimie physique, si pertinente (p. ex. structure, pKa, stéréochimie, etc.)
• Mécanisme d'action proposé
• Courte justification de la mise au point du produit en rapport avec l'indication prévue
• Indication(s) pédiatrique(s) prévue(s)

1.5 Historique de la (des) indication(s) proposée(s) et/ou des autres indications au Canada

Points à traiter :

• Pour l'indication proposée :
  • Demandes pertinentes antérieures (type de présentation, numéro de contrôle, décision réglementaire et date)
• Pour les autres indications :
  • Type de présentation, numéro de contrôle, décision réglementaire et date

1.6 Statut réglementaire à l'étranger (CTD 1.2.7)

Points à traiter :

• Statut réglementaire dans d'autres pays (en date de l'examen)
• Accessibilité des rapports d'examen étrangers

1.7 Possibilités de problèmes relatifs à l'examen

Points à traiter :

• Problèmes soulevés dans l'examen des DEC, dans les réunions préalables à la présentation, dans les examens prioritaires (EP), dans les demandes d'ACC ou dans les autres communications avec le promoteur
• Questions relatives à l'examen soulevées par des organismes de réglementation étrangers
• Questions relatives à l'innocuité et à l'efficacité dont traitent des rapports publiés par des tiers
• Rôle et effet du médicament sur les pratiques cliniques canadiennes (conformément aux lignes directrices canadiennes et internationales)
• Si le produit se trouve déjà sur le marché
  • problèmes d'innocuité (contre-indications, précautions et mises en garde, événements indésirables) en rapport avec l'étiquetage pouvant influer sur la présentation sous sa forme actuelle
  • EIM décrits dans les RPPV ou dans les analyses spéciales des EIM suivant la mise en marché du produit
  • communications en provenance d'organismes de réglementation étrangers
• Toute autre préoccupation ultérieure concernant ce produit

2. Stratégie d'examen et sources de données

Décrivez la stratégie générale employée pour l'examen. Points à traiter :

• Renseignements dans le dossier de présentation mis en évidence ou non examinés, et pourquoi
• Autres sources de données et de renseignements utilisées dans le rapport, y compris :
  • rapports d'examen des DEC
  • rapports de l'examen étranger (y compris la/les dates de réception d'examens étrangers, la/les dates d'autorisation de mise en marché étranger (au besoin), si le/les examens étrangers a (ont) été fourni par le promoteur/l'évaluateur étranger/téléchargés à partir du site Web de l'organisme de réglementation étranger, si le/les examens étrangers est (sont) censuré(s) ou non)
  • données concernant d'autres indications
  • rapports des consultations d'experts de Santé Canada
  • autres avis d'experts
  • réunions de comités consultatifs
  • publications scientifiques
  • documents d'orientation utilisés pour l'examen
  • procès-verbaux de réunions et correspondance avec les promoteurs (p. ex. réunions préalables à la présentation, demandes d'EP et d'ACC, téléconférences spéciales, etc.)
• Un seul code de méthodes résumant l'utilisation des examens étrangers est énoncé ci-après :
  • 0nc : Examen étranger inachevé
  • 0na : Santé Canada n'a pas accès à l'examen étranger
  • 0nk : Disponibilité inconnue de l'examen étranger
  • 1F : Méthode 1 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 1E : Méthode 1 avec l'examen de l'European Medicines Agency (EMA) (ou des parties de celui-ci)
  • 1O : Méthode 1 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 2F : Méthode 2 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 2E : Méthode 2 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 2O : Méthode 2 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 3F : Méthode 3 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 3E : Méthode 3 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 3O : Méthode 3 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 4F : Méthode 4 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 4E : Méthode 4 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 4O : Méthode 4 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MF : Combinaison de méthodes avec l'examen de la FDA (ou des parties de
    celui-ci)
  • ME : Combinaison de méthodes avec l'examen de la EMA (ou des parties de
    celui-ci)
  • MO : Combinaison de méthodes avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MM : Combinaison de méthodes avec une combinaison d'examens étrangers (ou des parties de celui-ci)
• Si plus d'un évaluateur participe à l'examen, fournissez les renseignements suivants :
  • nom des évaluateurs
  • répartition du travail
  • méthode utilisée pour résumer et regrouper les recommandations et les conclusions générales
• Précisez s'il s'agit d'un deuxième examen pour cette présentation.

3. Études non cliniques

Éléments à prendre en considération dans l'examen des études non cliniques :

• Présentez un sommaire de la méthodologie et des résultats des études et des conclusions du promoteur.
• Faites une analyse critique (commentaires sur la validité et la pertinence) de la méthodologie et des résultats :
  • Est-ce que l'étude est valide?
  • Est-ce que le modèle d'étude est approprié?
  • Est-ce que les résultats sont pertinents?
  • Est-ce que les données présentent des incohérences?
• Évaluez les répercussions sur l'innocuité chez l'humain.
• Assurez-vous que les normes relatives aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) ont été respectées.
• Décrivez les dérogations par rapport aux documents d'orientation.
• Justifiez toute exemption accordée à l'égard des études précliniques.
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP.

3.1 Introduction

Commentez brièvement le programme de développement non clinique. Éléments à prendre en considération :

• Décisions critiques concernant la méthodologie de l'étude
• Approches non standard à l'égard de l'étude ou de l'analyse
• Lacunes du programme de développement
• Études en cours

3.2 Liste des études non cliniques

Dressez la liste des études non cliniques, y compris le numéro de page où se situe l'examen de l'étude dans le présent rapport, ainsi que le module, le numéro de volume et de page où se situe l'étude dans le dossier de présentation. Il est possible de joindre en annexe les études sous forme de tableau, à la section 7.1, si désiré.

3.3 Pharmacologie (CTD 4.2.1)

3.3.1 Études de pharmacodynamie primaire (CTD 4.2.1.1)

Points à traiter :

• Effet thérapeutique primaire souhaité démontré par des études in vitro et in vivo
• Évaluation du mode d'action proposé
• Spécificité d'espèce

3.3.2 Études de pharmacodynamie secondaire (CTD 4.2.1.2)

Points à traiter :

• Effets pharmacologiques secondaires (autres que l'activité thérapeutique primaire) démontrés par des études in vitro et in vivo

3.3.3 Études pharmacologiques sur l'innocuité (CTD 4.2.1.3)

Points à traiter :

• Batterie de tests d'évaluation des systèmes organiques vitaux :
  • appareil cardiovasculaire (y compris l'allongement de l'intervalle QT)
  • appareil respiratoire
  • système nerveux central
  • justification scientifique de l'exclusion de tout test normalement prévu
• Des études d'innocuité additionnelles (autres systèmes organiques) peuvent être nécessaires, selon le jugement scientifique de l'évaluateur :
  • reins/appareil urinaire
  • système nerveux autonome
  • appareil digestif
  • muscles, système immunitaire, système endocrinien, etc.

3.3.4 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacodynamiques (CTD 4.2.1.4)

Points à traiter :

• Interactions au niveau des récepteurs
• Interactions dues aux médicaments administrés de façon concomitante

3.3.5 Sommaire et analyse des résultats pharmacologiques non cliniques

Présentez un sommaire des principaux résultats pharmacologiques. Concentrez-vous sur la relation entre les effets chez l'animal et ceux prévus chez l'humain. Éléments à prendre en considération :

• Commentez les données non cliniques visant à valider le concept
• Indiquez les propriétés pharmacodynamiques indésirables qui pourraient affecter la santé humaine et expliquez la nature et la cause des problèmes d'innocuité pouvant en découler.
• Commentez la pertinence des modèles et de la méthodologie.
• Notez toute lacune relevée sur le plan des études, y compris l'absence d'études, le cas échéant.
• Soulignez et justifiez tout désaccord avec les conclusions du promoteur au sujet des résultats pharmacologiques.
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP.

3.4 Pharmacokinetics (CTD 4.2.2)

Les méthodes d'analyse employées dans les études pharmacocinétiques non cliniques (et leur validation) devraient être traitées dans les rapports d'examen individuels.

3.4.1 Études sur l'absorption (CTD 4.2.2.2)

Points à traiter :

• Pourcentage et vitesse d'absorption, in vivo et in situ
• Site d'absorption pour les voies d'administration orales
• administration Paramètres cinétiques d'une dose unique et de doses répétées
• Bioéquivalence et/ou biodisponibilité (études sur la pharmacocinétique sérique, plasmatique et sanguine)
• Relation dose-effet
• Comparaison entre des espèces différentes

3.4.2 Études sur la distribution (CTD 4.2.2.3)

Points à traiter :

• Méthode d'évaluation
• Études sur la distribution tissulaire
• Études sur la fixation aux protéines
• Distribution dans les cellules sanguines
• Études sur le passage transplacentaire
• Excrétion dans le lait
• Distribution du médicament mère et des métabolites sur le plan de la toxicité

3.4.3 Études sur le métabolisme (CTD 4.2.2.4)

Points à traiter :

• Structures chimiques et concentrations de métabolites dans les échantillons biologiques
• Voies métaboliques possibles (insérez un diagramme)
• Métabolisme de premier passage (effet de premier passage gastro-intestinal/hépatique)
• Métabolisme de phase I (études sur le P450) et de phase II (conjugaison) : affinité, spécificité envers les substrats, études sur l'inhibition, interactions médicamenteuses
• Induction et inhibition enzymatiques
• Comparaison entre des espèces différentes
• Métabolites spécifiques à des espèces

3.4.4 Études sur l'excrétion (CTD 4.2.2.5)

Points à traiter :

• Voies et taux d'excrétion
• Excrétion dans le lait
• Comparaison entre des espèces différentes

3.4.5 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques (CTD 4.2.2.6)

Points à traiter :

• Études sur les interactions médicamenteuses in vitro et in vivo
• Interactions avec des médicaments pouvant être administrés de façon concomitante

3.4.6 Autres études pharmacocinétiques non cliniques (CTD 4.2.2.7)

Ces études englobent les examens de modèles animaux de la maladie (p. ex. animaux atteints d'insuffisance rénale) ainsi que les études portant sur les femelles gravides et leur progéniture.

3.4.7 Sommaire et analyse des résultats pharmacocinétiques non cliniques

Présentez un sommaire des principaux résultats pharmacocinétiques. Concentrez-vous sur la relation entre les effets chez l'animal et ceux prévus chez l'humain. Éléments à prendre en considération :

• Indiquez les propriétés pharmacocinétiques indésirables qui pourraient affecter la santé humaine (p. ex. distribution aux organes, voies d'excrétion, métabolites actifs) et expliquez la nature et la cause des problèmes d'innocuité pouvant en découler.
• Évaluez le(s) modèle(s) animal(ux) utilisé(s) en vous fondant sur la différence entre les animaux et les humains sur le plan des paramètres pharmacocinétiques et des processus métaboliques.
• Décrivez toute lacune de la méthodologie pouvant influer sur la validité des résultats.
• Notez l'absence d'études importantes, le cas échéant.
• Soulignez et justifiez tout désaccord avec les conclusions du promoteur au sujet des résultats pharmacocinétiques.
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP.

3.5 Toxicologie (CTD 4.2.3)

3.5.1 Études de toxicité à dose unique (CTD 4.2.3.1)

Points à traiter :

• Durée de l'évaluation
• Signes de toxicité, décès et moment des événements
• Toxicité retardée
• Variation de la toxicité selon la voie d'administration, l'espèce, le sexe et l'âge
• Dose à partir de laquelle un effet pharmacologique est observé
• Dose maximale sans effet toxique et autres paramètres toxicologiques
• Courbe dose-réponse

3.5.1.1 Sommaire et analyse des études de toxicité à dose unique

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études de toxicité à dose unique. Concentrez-vous sur la relation entre les effets chez l'animal et ceux prévus chez l'humain. Éléments à prendre en considération :

• Décrivez les effets notables qui ont été observés et leurs répercussions sur l'innocuité humaine
• Commentez la justification des modèles animaux (en vous fondant sur l'ADME et sur la marge d'exposition), de la durée du traitement et des posologies et concentrations utilisées dans les études
• Notez toute lacune relevée sur le plan des études, y compris l'absence d'études, le cas échéant
• Soulignez et justifiez tout désaccord avec les conclusions du promoteur au sujet des résultats pharmacologiques
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP

3.5.2 Études de toxicité à doses répétées (CTD 4.2.3.2)

Points à traiter :

• Espèce, sexe et âge
• Voie et durée d'administration du médicament
• Résultats de laboratoire pertinents, masses corporelles
• Dose à partir de laquelle un effet pharmacologique est observé
• CSEO, DMT et autres paramètres toxicologiques chez différentes espèces
• Signes et symptômes de toxicité, organe(s) cible(s) de la toxicité
• Durée et réversibilité des effets toxiques
• Toxicité générale potentielle
• Différences liées à l'espèce ou au sexe
• Relation dose-réponse
• Ratio d'exposition et marge de sécurité

3.5.2.1 Sommaire et analyse des études de toxicité à doses répétées

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études de toxicité à doses répétées. Veuillez vous reporter aux directives inscrites dans l'encadré 3.5.1.1 pour obtenir de plus amples renseignements.

3.5.3 Études de génotoxicité (CTD 4.2.3.3, 4.2.3.3.1, 4.2.3.3.2)

Points à traiter :

• Effets cytogéniques et génotoxiques observés dans des études in vitro sur les systèmes cellulaires de mammifères et de non-mammifères
• Effets toxiques, cytogéniques et génotoxiques observés dans des études in vivo sur les systèmes cellulaires de mammifères (y compris les études toxicocinétiques de soutien)
• Relation dose-réponse
• Marge de sécurité chez l'humain

3.5.3.1 Sommaire et analyse des études de génotoxicité

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études de génotoxicité. Veuillez vous reporter aux directives inscrites dans l'encadré 3.5.1.1 pour obtenir de plus amples renseignements

3.5.4 Études de cancérogénicité (CTD 4.2.3.4, 4.2.3.4.1, 4.2.3.4.2)

Points à traiter :

• Espèce, sexe et âge
• Posologie, voie d'administration, durée du traitement
• Signes et symptômes de toxicité, particulièrement ceux non observés dans les études de plus courte durée
• Modifications néoplasiques et prénéoplasiques
• Relation dose-réponse

3.5.4.1 Sommaire et analyse des études de cancérogénicité

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études de cancérogénicité. Veuillez vous reporter aux directives inscrites dans l'encadré 3.5.1.1 pour obtenir de plus amples renseignements.

3.5.5 Études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement (CTD 4.2.3.5, 4.2.3.5.1, 4.2.5.2, 4.2.3.5.3, 4.2.3.5.4)

Points à traiter :

• Études portant sur la fertilité mâle et femelle, sur le développement embryofoetal et sur le développement prénatal et postnatal, y compris la fonction maternelle et la progéniture
• Exposition et distribution chez les femelles gravides et allaitantes et leur progéniture, y compris l'excrétion dans le lait
• Pathologie
• CSEO et autres paramètres de toxicité chez différentes espèces
• Ratio d'exposition et marge de sécurité

3.5.5.1 Sommaire et analyse des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement. Veuillez vous reporter aux directives inscrites dans l'encadré 3.5.1.1 pour obtenir de plus amples renseignements.

3.5.6 Études de tolérance locale (CTD 4.2.3.6)

Les études présentées dans cette section portent sur la tolérance locale au niveau du site d'administration.

3.5.6.1 Sommaire et analyse des études de tolérance locale

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études de tolérance locale. Veuillez vous reporter aux directives inscrites dans l'encadré 3.5.1.1 pour obtenir de plus amples renseignements.

3.5.7 Toxicité des impuretés (CTD 4.2.3.7.6)

Points à traiter :

• Impuretés génotoxiques par opposition aux impuretés non génotoxiques
• Absorbtion quotidienne totale d'impuretés
• Études visant à évaluer la toxicité des impuretés
• Marge d'exposition (exposition animale par rapport à exposition humaine)
• Évaluation des risques (indication, population à l'étude et durée d'administration)

3.5.7.1 Sommaire et analyse des études sur la toxicité des impuretés

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études sur la toxicité des impuretés. Veuillez vous reporter aux directives inscrites dans l'encadré 3.5.1.1 pour obtenir de plus amples renseignements.

3.5.8 Autres études de toxicité, le cas échéant (CTD 4.2.3.7, 4.2.3.7.1, 4.2.3.7.2, 4.2.3.7.3, 4.2.3.7.4, 4.2.3.7.5, 4.2.3.7.7)

Les études présentées dans cette section peuvent notamment porter sur l'antigénicité, l'immunotoxicité, la dépendance, les métabolites, les impuretés, la phototoxicité et la toxicologie moléculaire.

3.5.8.1 Sommaire et analyse des autres études sur la toxicité

Présentez un sommaire et une analyse intégrée des résultats des études non énumérées dans la section précédente. Veuillez vous reporter aux directives inscrites dans l'encadré 3.5.1.1 pour obtenir de plus amples renseignements.

3.5.9 Analyse et conclusions des résultats toxicologiques

Si les renseignements présentés ci-dessus sont insuffisants, présentez une analyse des principaux résultats des études de toxicologie ainsi qu'une conclusion. Concentrez-vous sur la relation entre les effets chez l'animal et ceux prévus chez l'humain. Éléments à prendre en considération :

• Décrivez les effets notables qui ont été observés et leurs répercussions sur l'innocuité humaine.
• Commentez la justification des modèles animaux (en vous fondant sur l'ADME et sur la marge d'exposition), de la durée du traitement et des posologies et concentrations utilisées dans les études.
• Notez toute lacune relevée sur le plan des études, y compris l'absence d'études, le cas échéant.
• Soulignez et justifiez tout désaccord avec les conclusions du promoteur au sujet des résultats pharmacologiques.
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP

3.6 Microbiologie

3.6.1 Généralités

3.6.1.1 Classification du produit

Points à traiter :

• Classe(s) thérapeutique(s) antimicrobienne(s)
• Renseignements pertinents sur les autres membres de la (des) classe(s)
• Voie d'administration, indication proposée et pathogènes proposés
• Autres(s) indication(s) pour laquelle (lesquelles) le médicament a été proposé ou autorisé

3.6.1.2 Mécanisme d'action

Points à traiter :

• Renseignements sur le(s) mécanisme(s) d'action (d'après des rapports sur les publications ou des études particulières effectuées par le promoteur)
• Structure chimique du médicament et toute ressemblance à un médicament antimicrobien connu

3.6.1.3 Études de caractérisation

Points à traiter :

• Études physiologiques visant à déterminer les actions bactériostatiques ou bactéricides du ou des médicaments sur les cellules microbiennes ciblées, y compris les médicaments qui ont des effets bactéricides sur plusieurs isolats cliniques ou souches étalons de laboratoire des agents infectieux indiqués sur l'étiquette ou des études sur le délai de destruction

3.6.1.4 Autres études

Points à traiter :

• Toute autre étude comme celles ayant une activité de métabolites importants ou des effets post antibiotiques

3.6.1.5 Mécanismes de résistance

Points à traiter :

• Études concernant la résistance naturelle (intrinsèque) ou acquise de certaines souches d'une espèce en particulier, généralement touchées par l'agent antimicrobien en question (résistance acquise), que ce soit d'après les publications ou les études effectuées par le promoteur
• Renseignements sur les produits analogues de la même classe de médicaments, en l'absence de données sur la substance médicamenteuse
• Renseignements sur les profils de résistance des microorganismes pertinents découverts à l'utilisation du produit proposé ailleurs, c.-à-d. :
  • modifications relevées dans les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des agents antimicrobiens par rapport aux isolats des microorganismes pertinents prélevés de cas cliniques
  • données sur le développement de la résistance obtenues pendant la période des essais essentiels consacrée au traitement, ou encore, données provenant d'analyses postcommercialisation ou d'autres utilisations du produit antimicrobien

3.6.1.6 Résistance croisée

Points à traiter :

• Renseignements sur la résistance croisée de microorganismes pertinents à l'antimicrobien analysé et à d'autres antimicrobiens de la même classe ou de classe différente, qu'ils proviennent de publication ou d'études menées par le promoteur
• Description du phénotype et du génotype

3.6.1.7 Corésistance

Points à traiter :

• Renseignements sur la corésistance de l'antimicrobien analysé à d'autres antimicrobiens, qui peuvent être extraits de publications ou d'études effectuées par le promoteur
• Description du phénotype et du génotype

3.6.1.8 Développement de la résistance

Points à traiter :

• Renseignements sur des études visant à démontrer, in vitro et in vivo, le taux de développement de la résistance et l'ampleur de celle-ci, par exemple :
  • études des fréquences de mutation in vitro
  • études sur des animaux de laboratoire, données révélant la résistance des patients au traitement ou données postcommercialisation

3.6.1.9 Synergie ou antagonisme

Points à traiter :

• Renseignements sur des études avec d'autres produits antimicrobiens qui pourraient faire l'objet d'un usage clinique chez les patients
• Question de savoir si l'un ou l'autre des produits est modifié lorsqu'il est utilisé en association

3.6.2 Données d'études in vitro

3.6.2.1 Spectre antimicrobien

Points à traiter :

• Données de surveillance sur la CMI in vitro au moyen de techniques de dilution et de diffusion
• Question de savoir si la grande majorité (>75 %) de ces isolats sont des isolats cliniques typiques, représentatifs sur le plan géographique, obtenus récemment auprès de patients partout en Amérique du Nord (pas nécessairement des patients participant précisément aux essais cliniques sur les SPDN et les PDN)
• Question de savoir si les microorganismes énumérés sont des pathogènes importants (non anecdotiques) dans le(s) site(s) anatomique ou dans la (les) infections(s) pour lesquels l'efficacité clinique a été prouvée par des essais adéquats bien dirigés

3.6.2.2 Test de susceptibilité antimicrobienne

Points à traiter :

• Technique de dilution et technique de diffusion pour les microorganismes aérobie et techniques anaérobie pour chaque produit médicamenteux antimicrobien

3.6.3 Études in vivo chez les animaux

Points à traiter :

• Question de savoir si la voie d'exposition à l'agent de provocation correspond à la voie d'exposition prévue chez l'être humain
• Démonstration du sérieux de la quantification et de la reproductibilité de la dose de l'agent de provocation
• Modèles d'infection utilisés (p. ex. infection de la cuisse, pneumonie, pyélonéphrite /infection du rein, péritonite/septicémie, méningite et endocardite)
• Renseignements sur la distribution des agents antimicrobiens proposés aux éléments extracellulaires, intracellulaires, au liquide céphalo-rachidien (LCR) et au fluide du revêtement épithélial

3.6.4 Pharmacodynamie/Études connexes

(Niveau de médicament libre MIC90 pour les indices PC et PD)

3.6.4.1 Études PC et PD in vitro

Points à traiter :

• Paramètre PC-PD « cible » (p. ex. ratio surface sous la courbe/concentration minimale inhibitrice (SSC/CMI) sur une période de 24 h ou temps>CMI) sur une période de 24 h ou temps>CMI) pour la production du médicament bactériostatique, 50 % ou même 90 % de la réponse maximale

3.6.4.2 Paramètres PC et PD pour les modèles animaux

Points à traiter :

• Données PC et PD issues de modèles animaux d'infection pour la prévisibilité du meilleur indice PC/PD permettant de déterminer la dose chez l'humain et de fixer les points d'arrêts pour l'évaluation de la sensibilité in vitro

3.6.4.3 Paramètres PC et PD pour les êtres humains

Points à traiter :

• Paramètres PC et PD de différentes posologies calculées pour diverses valeurs CMI, en fonction des propriétés PC lorsque des doses sûres du médicament sont administrées à l'être humain

3.6.5 Méthodes de test des laboratoires de microbiologie clinique

Points à traiter :

• Élaboration d'une méthode d'évaluation de la sensibilité en laboratoire clinique
• Études de laboratoires menées par des pairs à l'aide de ces méthodes et au moyen d'organisme(s) de contrôle (contrôle de la qualité)
• Critères d'interprétation

3.6.5.1 Contrôle de la qualité

Points à traiter :

• Intervalles de contrôle de la qualité utilisés dans la validation des résultats des évaluations de la sensibilité

3.6.5.2 Critères d'interprétation des évaluations de la sensibilité

Points à traiter :

• Données de surveillances in vitro
• PC et PD provenant des études menées auprès des animaux et des êtres humains
• Résultats cliniques des essais de phase III

3.6.6 Sommaire et analyse des études de microbiologie

Présentez une analyse et une conclusion générale des principaux résultats des études de microbiologie, des pathogènes pouvant être approuvés et des critères d'interprétation.

3.7 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études non cliniques

Présentez et analysez sommairement les renseignements (p. ex. discussions informelles ou rapports officiels de consultation, rapports d'examen étrangers, avis d'experts) qui chevauchent plusieurs des sections ci-dessus.

3.8 Conclusions générales concernant les études non cliniques

Présentez les principaux résultats des études non cliniques ou insérez des renvois vers les sections ci-dessus qui contiennent les sommaires pertinents. Faites une évaluation générale du programme de développement préclinique et des résultats. Indiquez les aspects devant être approfondis. Éléments à prendre en considération :

• Questions potentielles touchant l'innocuité (et d'autres aspects) qui ont été soulevées par les études non cliniques et qui pourraient influer sur l'usage clinique
• Limites des études non cliniques dans leur capacité de prédire les effets indésirables potentiels chez l'humain pour l'indication à l'étude
• Questions soulevées par l'examen de la qualité (chimie et fabrication) qui peuvent influer sur la fiabilité des données non cliniques
• Absence d'études obligatoires ou scientifiquement fondées (p. ex. cancérogénicité), dérogations par rapport aux espèces, aux systèmes organiques et aux paramètres d'étude normalement prévus et toute autre lacune de la méthodologie (consultez les lignes directrices reconnues par la DPT))
• Si des renseignements autres que ceux figurant dans les études soumises (p. ex. rapports d'examen étrangers, comités consultatifs scientifiques) ont été examinés, expliquez leur rôle dans l'évaluation des résultats non cliniques
• Décrivez les problèmes et les questions qui ont été signalés au promoteur dans un Clarifax (si non abordés dans les autres sections pertinentes
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP

4. Études cliniques

4.1 Introduction

Commentez brièvement le plan de développement clinique. Éléments à prendre en considération :

• Décisions critiques concernant la méthodologie (p. ex. modifications de la formulation, population cible)
• Approches non standard à l'égard de l'étude ou de l'analyse statistique
• Décision de soumettre des données maintenant (p. ex. si des études essentielles sont en cours)
• Études cliniques en cours ou prévues

4.2 Liste des études cliniques

Dressez la liste des études non cliniques, y compris le numéro de page où se situe l'examen de l'étude dans le présent rapport, ainsi que le module, le numéro de volume et de page où se situe l'étude dans le dossier de présentation. Il est possible de joindre en annexe les études sous forme de tableau, à la section 7.1, si désiré.

4.3 Pharmacologie clinique

Éléments à prendre en considération dans l'évaluation des études de pharmacologie clinique :

• Résumez l'étude (méthodologie, résultats et conclusions du promoteur).
• Faites une analyse critique (commentaires sur la validité et la pertinence) de la méthodologie et des résultats :
  • dose(s) utilisée(s)
  • population à l'étude, y compris les facteurs intrinsèques et extrinsèques
  • paramètres
  • approche à l'égard de la pharmacocinétique (traditionnelle ou en population)
• Analysez les méthodes de bioanalyse et d'analyse utilisées par le promoteur (de même que leur validation) dans chaque rapport d'étude (CTD 5.3.1.4).
• Expliquez comment les résultats de l'étude peuvent influer sur l'innocuité (ou sur l'efficacité) en milieu clinique.
• Évaluez la justification de la posologie et du schéma posologique par le promoteur.
• Relevez les études manquantes dans le plan de développement.
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP.

4.3.1 Études biopharmaceutiques (CTD 5.3.1)

4.3.1.1 Études de biodisponibilité (BD) (CTD 5.3.1.1)

Points à traiter :

• Biodisponibilité absolue de la formulation devant être commercialisée
• Caractéristiques d'absorption du médicament (p. ex. pH gastrique)
• Influence des aliments sur la biodisponibilité et recommandations concernant la MP

4.3.1.2 Études comparatives de biodisponibilité (BD) et de bioéquivalence (BE) (CTD 5.3.1.2)

Points à traiter :

• Biodisponibilité relative :
  • des différentes formulations utilisées dans le cadre du développement
  • de la formulation devant être commercialisée et de la formulation utilisée dans les essais cliniques
  • des médicaments semblables offerts par d'autres fabricants
• Est-ce que des discussions informelles ont eu lieu avec la DEB? Si un rapport officiel de consultation a été préparé, quelles en sont les principales conclusions?
• Est-ce que les critères de bioéquivalence standard ont été satisfaits? Si non, décrivez les répercussions potentielles sur l'innocuité et l'efficacité.

4.3.1.3 Études de corrélation in vitro-in vivo (CTD 5.3.1.3)

Points à traiter :

• Études de dissolution in vitro
• Preuves in vitro de l'efficacité du produit in vivo

4.3.2 Études pharmacocinétiques réalisées avec du matériel biologique humain (CTD 5.3.2)

Le matériel biologique humain englobe les protéines, les cellules, les tissus et tout autre matériel connexe d'origine humaine qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques des substances médicamenteuses. Les études pharmacocinétiques menées sur des sujets en santé et des patients sont présentées à la section 4.3.3.

4.3.2.1 Études sur la fixation aux protéines plasmatiques (CTD 5.3.2.1)

Points à traiter :

• Paramètres de la fixation aux protéines ex vivo et leurs effets sur la distribution du médicament

4.3.2.2 Études sur le métabolisme hépatique et les interactions médicamenteuses (CTD 5.3.2.2)

Points à traiter :

• Métabolisme hépatique (voies métaboliques) :
  • réactions de phase I et/ou de phase II (conjugaison)
  • enzymes du cytochrome P450 (CYP) et processus de transport par la p-glycoprotéine
  • autres voies métaboliques et de transport
• Interactions médicament-médicament :
  • inhibiteur ou inducteur des enzymes CYP
  • inhibiteur des protéines de multirésistance aux médicaments (p. ex. p-glycoprotéine)
• Potentiel d'interaction, si le médicament est indiqué pour des traitements en association
• Autres interactions médicament-médicament en milieu clinique (p. ex. autres médicaments pouvant être administrés de façon concomitante)
• Besoin d'études sur les interactions médicament-médicament in vivo (voir la section 4.3.3.4)
• Résultats devant être pris en compte dans la MP

4.3.2.3 Études réalisées avec d'autre matériel biologique humain (CTD 5.3.2.3)

Toute étude réalisée avec d'autre matériel biologique humain devrait être décrite dans cette section.

4.3.3 Études pharmacocinétiques chez l'humain (CTD 5.3.3)

Points à traiter dans l'analyse des études pharmacocinétiques menées sur des sujets en santé et des patients (4.3.3.1 et 4.3.3.2) :

• Propriétés pharmacocinétiques du médicament et de ses métabolites :
  • absorption (consultez la section 4.3.1.1)
  • distribution (consultez la section 4.3.2.1)
  • o métabolisme (consultez la section 4.3.2.2)
  • élimination (rénale et hépatique) et excrétion du médicament
• Propriétés pharmacocinétiques à dose unique et à doses répétées
• Causes de la variabilité intra-sujets et inter-sujets des caractéristiques pharmacocinétiques chez les sujets en santé et chez les patients
• Comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques chez les sujets en santé et chez les patients
• Degré de linéarité et de non-linéarité de la relation dose-concentration
• Variation des caractéristiques pharmacocinétiques après l'administration chronique du médicament (état stable)

4.3.3.1 Études des caractéristiques pharmacocinétiques et de la tolérance initiale chez les sujets en santé (CTD 5.3.3.1)

Consultez la section 4.3.3.

4.3.3.2 Études des caractéristiques pharmacocinétiques et de la tolérance initiale chez les patients (CTD 5.3.3.2)

Consultez la section 4.3.3.

4.3.3.3 Études pharmacocinétiques sur les facteurs intrinsèques (CTD 5.3.3.3)

Points à traiter :

• Influence des facteurs intrinsèques sur les caractéristiques pharmacocinétiques, notamment l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la taille, le poids, la présence de maladies, le polymorphisme génétique et la présence de dysfonctionnements organiques (insuffisance rénale ou hépatique)
• Influence de ces modifications pharmacocinétiques sur l'innocuité et l'efficacité du médicament
• Recommandations à l'égard des ajustements posologiques à apporter pour les populations ci-dessus, selon la courbe dose-concentration-réponse
• Renseignements sur les effets de la grossesse et de l'allaitement

4.3.3.4 Études pharmacocinétiques sur les facteurs extrinsèques (CTD 5.3.3.4)

Points à traiter :

• Influence des facteurs extrinsèques sur les caractéristiques pharmacocinétiques, y compris les interactions médicamenteuses, l'alimentation, le tabagisme, la consommation d'alcool et l'utilisation de produits à base d'herbes médicinales
• Si des études in vitro évoquent l'existence d'interactions in vivo, est-ce qu'elles ont été réalisées et quels ont été les résultats?
• Influence de ces modifications pharmacocinétiques sur l'innocuité et l'efficacité du médicament
• Recommandations à l'égard des ajustements posologiques à apporter pour les populations ci-dessus, selon la courbe dose-concentration-réponse

4.3.3.5 Études pharmacocinétiques en population (CTD 5.3.3.5)

Points à traiter :

• Justification de l'étude pharmacocinétique en population
• Si l'étude est la seule source de données pharmacocinétiques, est-elle suffisante?

4.3.4 Études pharmacodynamiques chez l'humain (CTD 5.3.4)

Éléments à prendre en considération dans l'analyse critique des études pharmacodynamiques :

• Résultats préliminaires de l'activité
• Corrélation entre les résultats précliniques et les résultats cliniques
• Pertinence des biomarqueurs utilisés ou des paramètres de la réponse et de la méthode de mesure
• Caractérisation précise des métabolites actifs
• Relation dose-réponse, concentration plasmatique et aspects de la réponse liés à l'innocuité et à l'efficacité
• Délai et durée d'action
• Justification de la posologie et du schéma posologique
• Tolérance de l'activité pharmacodynamique secondaire (p. ex. effets sur les paramètres ECG, notamment l'allongement de l'intervalle QT, la tension artérielle et la biochimie

4.3.4.1 Études pharmacodynamiques et pharmacodynamiques-pharmacocinétiques chez les sujets en santé (CTD 5.3.4.1)

Consultez la section 4.3.4.

4.3.4.2 Études pharmacodynamiques et pharmacodynamiques-pharmacocinétiques chez les patients (CTD 5.3.4.2)

Consultez la section 4.3.4.

4.3.5 Sommaire et analyse des autres renseignements pharmacologiques cliniques

Présentez et analysez sommairement les renseignements (p. ex. discussions informelles ou rapports officiels de consultation, rapports d'examen étrangers, avis d'experts) qui chevauchent plusieurs des sections ci-dessus.

4.3.6 Sommaire et analyse de la pharmacologie clinique

Résumez les principaux résultats pharmacocinétiques (profil ADME) et pharmacodynamiques (activité thérapeutique principale et secondaire). Expliquez comment l'utilisation du médicament influe sur l'innocuité et l'efficacité. Éléments à prendre en considération :

• Décrivez les évaluations exposition-réponse sur lesquelles sont fondés la posologie et le schéma posologique des essais de phase II et III
• Indiquez les facteurs intrinsèques et extrinsèques qui influent sur les relations pharmacocinétiques et pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (et qui, en conséquence, peuvent affecter l'innocuité et l'efficacité) du médicament et les ajustements posologiques recommandés, le cas échéant
• Indiquez les effets pharmacodynamiques pouvant influer sur l'innocuité (p. ex. allongement de l'intervalle QT)
• Exposez clairement le risque d'interactions médicament-médicament et leurs répercussions potentielles sur le plan clinique
• Commentez les divergences entre les résultats précliniques et les résultats cliniques
• Notez toute lacune relevée sur le plan des études, y compris l'absence d'études pertinentes, le cas échéant
• Soulignez tout problème observé dans le cadre de l'examen de la bioéquivalence ou de la qualité (chimie et fabrication) qui pourrait compromettre la fiabilité des données pharmacologiques cliniques
• Justifiez tout désaccord avec les conclusions du promoteur au sujet des résultats pharmacologiques cliniques
• Si des renseignements autres que ceux figurant dans les études soumises (p. ex. rapports d'examen étrangers, comités consultatifs scientifiques) ont été examinés, expliquez leur rôle dans l'évaluation des résultats pharmacologiques
• Indiquez les résultats qui doivent être pris en compte dans la MP

4.4 Innocuité et efficacité

Éléments à prendre en considération dans l'examen des études cliniques sur l'innocuité et l'efficacité :

• Faites appel à votre jugement scientifique et clinique pour distinguer les études essentielles, les études non essentielles et les études de soutien
• Pour chaque rapport d'étude, présentez un sommaire de même qu'une analyse critique des résultats en matière d'innocuité et d'efficacité :
  • Est-ce que les objectifs de l'étude ont été atteints?
  • Est-ce que les objectifs étaient liés à l'indication ou aux indications faisant l'objet de la présentation?
  • o Est-ce que le groupe de comparaison était valide (p. ex. pratique standard actuelle au Canada)?
  • Quelles méthodes de randomisation ont été utilisées?
  • Est-ce que l'étude a été menée à double insu? Quelles ont été les autres méthodes employées pour éliminer les biais?
  • Est-ce que la population à l'étude correspondait à la population visée par l'indication faisant l'objet de la présentation?
  • Est-ce que les critères d'inclusion et d'exclusion étaient raisonnables, compte tenu de la population visée par le médicament?
  • Est-ce que la population a été enrichie pour des motifs liés à l'innocuité, à l'efficacité ou à l'observance?
  • Est-ce que les paramètres principaux et secondaires étaient pertinents?
  • Si des paramètres de substitution ont été utilisés, est-ce qu'ils ont été validés?
  • Est-ce que les analyses statistiques ont été modifiées? Est-ce qu'on a omis des analyses provisoires dans le protocole de départ?
  • Est-ce que l'effet de taille prévu (coefficient delta) était cliniquement pertinent?
  • Est-ce que les théories ayant servi au calcul de la taille de l'échantillon ont été validées?
  • Est-ce que le protocole d'étude de départ a été respecté? Si non, est-ce que les dérogations à celui-ci ont été adéquatement justifiées?
  • Est-ce que les données de référence sont symétriques?
  • Est-ce que tous les patients ont été pris en compte tout au long de l'étude et de la période de suivi?
  • Est-ce que les dérogations au protocole ont été pondérées dans les groupes de traitement et jugées acceptables?
  • Est-ce que les patients ont observé le traitement? Si non, pourquoi?
  • Est-ce que les résultats concernant les paramètres principaux et secondaires étaient cliniquement pertinents?
  • Est-ce que des études ont donné des résultats négatifs ou peu concluants?

4.4.1 Études essentielles (CTD 5.3.5.1, 5.3.5.2)

Consultez la section 4.4.

4.4.2 Études non essentielles (CTD 5.3.5.1, 5.3.5.2)

Consultez la section 4.4.

4.4.3 Études de soutien et autres études cliniques (CTD 5.3.5.1, 5.3.5.2, 5.3.5.4)

Consultez la section 4.4. Les études à aborder dans cette section comprennent :

• Études dans des populations particulières (p. ex. personnes âgées, personnes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique)
• Études non liées à l'indication revendiquée
• Sous-études portant sur des questions d'innocuité (p. ex. sous-étude sur les lipides)
• Études microbiologiques
• Analyses provisoires et études en cours (non considérées essentielles ou non essentielles)

4.4.4 Analyses de données portant sur plusieurs études (CTD 5.3.5.3)

Les rapports de cette section concernent des analyses portant sur plusieurs études (p. ex. méta-analyses et autres analyses exploratoires groupées, études de transition formelles).

4.4.5 Expérience postcommercialisation (CTD 5.3.6)

Les rapports de cette section comprennent les rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) et les analyses spéciales portant sur des événements indésirables. Éléments à prendre en considération :

• Étendue de l'expérience à l'échelle mondiale
• Données évoquant une incidence nouvelle ou accrue d'EIM
• Besoin d'analyses ou d'études postcommercialisation spéciales pour éclaircir les questions relatives à l'innocuité
• Modifications de l'étiquetage et autres communications avec des organismes de réglementation étrangers
• Questions d'innocuité devant être prises en compte dans la MP

4.4.6 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études cliniques sur l'innocuité et l'efficacité

Présentez et analysez sommairement les renseignements (p. ex. discussions informelles ou rapports officiels de consultation, rapports d'examen étrangers, avis d'experts) qui chevauchent plusieurs des sections ci-dessus.

4.4.7 Sommaire et analyse des résultats concernant l'efficacité

Résumez les principaux résultats concernant l'efficacité présentés dans les rapports et les études cliniques. Indiquez le nombre total d'études et de sujets. Éléments à prendre en considération :

• Est-ce que les résultats concernant l'efficacité sont statistiquement significatifs et cliniquement pertinents?
• Est-ce que l'ensemble des preuves de l'efficacité est assez solide?
• Est-ce que la méthodologie comportait des facteurs de confusion ayant pu entraîner des résultats faussement négatifs ou positifs?
• Est-ce que le groupe de comparaison était pertinent? Est-ce que les paramètres d'efficacité étaient valides?
• Est-ce que la posologie et le schéma posologique recommandés ont été adéquatement justifiés par les études?
• Est-ce que la dose la plus faible est efficace? Si non, pourquoi pas?
• Est-ce que les résultats concernant l'efficacité appuient l'indication et la population cible prévues par le promoteur?
• Est-ce que l'efficacité a été démontrée dans les sous-populations visées par l'indication (p. ex. sexe, origine ethnique, âge, dysfonctionnement organique, gravité de la maladie, polymorphisme génétique)?
• Est-ce qu'on a établi des facteurs prédictifs d'une réponse positive ou négative?
• Quel est le risque d'interactions médicamenteuses nuisant à l'efficacité?
• Est-ce que des ajustements posologiques sont nécessaires pour certaines sous-populations ou certaines interactions médicamenteuses?
• Est-ce que les données à long terme sont suffisantes?
• Est-ce que des études ont donné des résultats négatifs ou peu concluants? Si oui, est-ce que ces résultats peuvent être justifiés?
• Décrivez les problèmes et les questions qui ont été signalés au promoteur dans un Clarifax (si non abordés dans les autres sections pertinentes).
• Quels sont les résultats concernant l'efficacité qui doivent être pris en compte dans la MP?

4.4.8 Sommaire et analyse des résultats concernant l'innocuité

Résumez les principaux résultats concernant l'innocuité présentés dans les rapports et les études cliniques. Indiquez le nombre total d'études et de sujets. Éléments à prendre en considération :

• Évaluez le degré d'exposition (dose, durée, nombre de patients) et les caractéristiques démographiques de la population à l'étude afin de déterminer à quel point les études permettent d'évaluer l'innocuité
• Est-ce que la posologie du groupe de comparaison était pertinente?
• Décrivez la nature et la fréquence des EI courants et les variations des résultats de laboratoire
• Décrivez la nature, la fréquence et la force de causalité des décès, des EI graves et des autres événements indésirables qui ont mené à l'abandon du traitement, à la réduction de la posologie ou à l'usage accru d'un médicament concomitant
• Nommez les facteurs de risque d'événements indésirables graves
• Décrivez la plausibilité biologique du mécanisme d'action des EI graves
• Est-ce que l'étude a une puissance suffisante pour permettre une analyse statistique des EI?
• Évaluez les EI en regroupant les événements par organe, par système organique ou par syndrome pour cerner les problèmes d'innocuité ayant pu passer inaperçus
• Classez les EI selon qu'ils sont réversibles, à court terme ou à long terme
• Indiquez les doses entraînant des EI ainsi que la dépendance des EI en fonction du temps
• Est-ce que les EI observés en rapport avec la dose de départ appuient l'administration d'une dose plus faible et si oui, quel en serait l'effet sur l'efficacité?
• Décrivez les variations des résultats de laboratoire attribuables à l'usage du médicament
• Indiquez les variations observées sur le plan des signes vitaux et des mesures physiques (p. ex. poids) et toute autre observation (p. ex. EEG, ECG, radiographies)
• Soulevez les questions d'innocuité (p. ex. interactions médicamenteuses) qui touchent des populations et des situations précises :
  • facteurs intrinsèques (âge, sexe, poids, polymorphisme génétique)
  • facteurs extrinsèques (tabagisme, consommation d'alcool, alimentation, usage de drogues)
  • grossesse et allaitement
  • surdose, abus de drogues, sevrage
  • altération des facultés mentales ou de la capacité de conduire
• Est-ce que des recommandations posologiques doivent être formulées pour des populations particulières ou pour les personnes présentant des facteurs de risque d'événements indésirables graves?
• Est-ce que les études à long terme sont suffisantes?
• Est-ce que différents signaux d'un éventuel problème d'innocuité ont été observés après la mise en marché du médicament?
• Décrivez les problèmes et les questions qui ont été signalés au promoteur dans un Clarifax (si non abordés dans les autres sections pertinentes)
• Quelles sont les questions d'innocuité qui doivent être prises en compte dans la MP?

5. Évaluation générale

5.1 Conclusions

Faites la synthèse des résultats des études précliniques et des études cliniques sur la pharmacologie clinique, l'efficacité et l'innocuité et présentez une conclusion générale. Éléments à prendre en considération :

• Est-ce que les résultats généraux du programme de développement préclinique et clinique appuient l'indication revendiquée et l'usage recommandé?
• Est-ce que les résultats des études et du programme non clinique présentent des lacunes majeures (p. ex. méthodologie inadéquate, absence d'études notables, résultats évoquant l'existence de problèmes d'innocuité chez l'humain)?
• Est-ce que les résultats des études et du programme clinique présentent des lacunes majeures (p. ex. absence de groupe de comparaison pertinent, paramètres non valides, manque de renseignements importants concernant l'innocuité)?
• Est-ce que l'examen de la bioéquivalence ou de la qualité (chimie et fabrication) a fait ressortir des problèmes qui pourraient compromettre la fiabilité des données cliniques ou non cliniques?
• Est-ce que les résultats du programme de développement préclinique permettent de prédire le profil d'innocuité clinique du médicament? Si non, quels sont les éléments divergents et leur cause?
• Quelle est la justification de toute divergence entre les conclusions du promoteur et celles de l'évaluateur?
• Si des renseignements autres que ceux figurant dans les études soumises (p. ex. rapports d'examen étrangers, comités consultatifs scientifiques) ont été examinés, expliquez leur rôle dans l'évaluation de l'ensemble de la présentation.

5.2 Évaluation risques-avantages

Comparez les avantages et les risques associés à l'usage du médicament sur le plan de la population cible, de la maladie et des autres traitements existants. Éléments à prendre en considération :

• Évaluation des avantages
  • solidité des preuves à l'appui de la posologie prévue pour la population cible
  • efficacité dans les sous-populations
  • renseignements autres que ceux soumis dans le dossier à l'étude (p. ex. avis d'experts, littérature médicale, organismes de réglementation étrangers)
• Évaluation des risques
  • doses toxiques précliniques par rapport à la dose maximale recommandée chez l'humain, compte tenu des différences toxicocinétiques
  • événements indésirables dans la population cible
  • événements indésirables dans les sous-populations
  • risque d'interactions médicamenteuses
  • autres problèmes d'innocuité potentiels (p. ex. allongement de l'intervalle QT)
  • risque d'abus ou de mauvaise utilisation
  • renseignements autres que ceux soumis dans le dossier à l'étude (p. ex. avis d'experts, littérature médicale, organismes de réglementation étrangers)
• Évaluation risques-avantages
  • nature et gravité de la maladie visée par le produit
  • population cible
  • problèmes de santé concomitants
  • accessibilité et risques des traitements actuels
  • risques associés à la non-commercialisation du médicament
• Stratégies possibles concernant la gestion des risques : Analysez et évaluez les méthodes proposées par le promoteur (p. ex. dans leur plan de gestion des risques) et, si nécessaire, déterminez d'autres méthodes de gestion des risques, par exemple :
  • Analysez et évaluez les méthodes proposées par le promoteur et, si nécessaire, déterminez d'autres méthodes de gestion des risques, par exemple :
    • modification de la posologie proposée (p. ex. dans des sous-populations, effets liés à l'ingestion d'aliments)
    • restriction visant le médicament afin de réduire les risques (p. ex. indiqué uniquement comme traitement de deuxième intention ou chez les patients à risque élevé)
    • description, dans la mise en garde sur l'étiquette, des problèmes d'innocuité potentiels associés aux interactions médicament-médicament ou médicament-maladie
    • description, dans la mise en garde sur l'étiquette, des signes et des événements indésirables à surveiller (p. ex. surveillance des signes vitaux, ECG, valeurs de laboratoire)
    • recommandations concernant les études de surveillance ou postcommercialisation

5.3 Recommandation de l'évaluateur sur la décision réglementaire à prendre

Présentez une recommandation sur la décision réglementaire à prendre (p. ex. AI, ANC, ACC ou AC) de même qu'une courte justification fondée sur les conclusions concernant l'innocuité et l'efficacité et sur l'analyse coûts-avantages. Joignez vos recommandations pour modifier l'indication proposée et l'usage recommandé par le promoteur, par exemple :

• modification de la posologie, du schéma posologique ou de la durée du traitement
• modification de la population cible
• inclusion ou exclusion de sous-populations
• restriction de l'accès au médicament

5.4 Traitement de la présentation

À la lumière des données soumises au sujet de l'innocuité et de l'efficacité, cette présentation [EST ou N'EST PAS ou EST CONDITIONNELLEMENT] considérée acceptable.

Un [AVIS DE CONFORMITÉ, un AVIS D'ADMISSIBILITÉ À UN AVIS DE CONFORMITÉ CONDITIONNEL, un AVIS D'INSUFFISANCE ou un AVIS DE NON-CONFORMITÉ] devrait être publié.

[Les commentaires suivants devraient être inscrits dans l'AI ou l'ANC :

Objections principales :

inscrivez les motifs justifiant l'arrêt de l'examen (AI) ou nuisant à la recommandation d'une autorisation de mise en marché (ANC)

Divers :

inscrivez des commentaires supplémentaires nuisant à la recommandation d'une autorisation de mise en marché avec les conditions courantes.

OU

Des ébauches de l'AA-AAC, de la LE, de la LAPS et de feuillets ont été préparés]

Pour présenter une recommandation d'AI, préparez une ébauche des commentaires à inclure dans l'AI. Les « objections principales » devraient énoncer les préoccupations justifiant l'arrêt de l'examen (manque de données suffisantes pour effectuer une évaluation risques-avantages, p. ex. absence d'étude sur l'intervalle QT).

Pour présenter une recommandation d'ANC, préparez une ébauche des commentaires à inclure dans l'ANC. Les « objections principales » devraient énoncer les préoccupations nuisant à la recommandation d'une autorisation de mise en marché (il existe suffisamment de données pour procéder à une évaluation risques-avantages et le profil du médicament n'était pas favorable, p. ex. manque de preuves convaincantes de l'efficacité du médicament).

Tant pour les AI que les ANC, la section « Divers » devrait comprendre des supplémentaires nuisant à la recommandation d'une autorisation de mise en marché avec les conditions courantes (p. ex. durée de conservation réduite).

Pour présenter une recommandation d'AA-AAC, préparez une ébauche des documents nécessaires, par exemple :

• Avis d'admissibilité à un avis de conformité conditionnel (AA-AAC)
• Lettre d'engagement (LE)
• Lettre adressée aux professionnels de la santé (LAPS),
• Feuillets

Aucun commentaire n'est attendu relativement aux recommandations d'AC.

6. Étiquetage

6.1 Problèmes d'étiquetage

Dans le cas des présentations jugées conformes (tel que convenu avec le gestionnaire d'examen), décrivez tout problème lié à l'étiquetage proposé par le promoteur. Évaluez sommairement les modifications à la MP proposées par le promoteur si elles sont importantes.

Éléments à prendre en considération :

• Est-ce que la MP prend en compte les données avec clarté et précision?
• Est-ce que les mises en garde sont suffisantes?
• La section sur le surdosage de la partie I et III de la MP comprend-elle l'encadré suivant : « Pour traiter une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région »?
• Si des renseignements supplémentaires sur le traitement du surdosage ont été ajoutés de la partie I, ont-ils été vérifiés (p. ex. base de données Poisindex dans Micromedex)?
• Est-ce que la partie III comprend-elle également des énoncés semblables à l'intention du consommateur concernant le surdosage?
• Si des renseignements supplémentaires sur le traitement du surdosage ont été ajoutés de la partie III, est-ce que la langue appropriée? (p. ex. si vous avez consommé un grand nombre de comprimés au même moment, communiquez immédiatement avec votre médecin ou l'urgence le plus près de chez vous, même si vous vous sentez bien. Montrez le contenant d'ordonnance à votre médecin)
• Est-ce que des stratégies de gestion des risques ont été envisagées (p. ex. réduction de la dose pour des populations particulières, surveillance des signes vitaux)?

Si nécessaire, les Clarifax et les réponses aux questions soulevées dans les Clarifax concernant la MP peuvent être annexés intégralement à cette section. Il n'est pas nécessaire d'annexer la MP finale approuvée, mais vous devriez faire un renvoi à la version appropriée (précisez la date de révision).

Tous les Clarifax et toutes les réponses aux Clarifax doivent figurer à l'annexe 7.3.4.

Souvenez-vous qu'il ne devrait y avoir qu'une seule MP pour chaque l’identification numérique de drogue (DIN); cependant, chacune des indications peut avoir une partie III différente.

6.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes

Points à traiter :

• Est-ce que la MP (Partie III - Renseignements pour le consommateur) a été examinée par l'examinateur des étiquettes?
  • Si non, est-ce que la MP doit être vue par l'examinateur des étiquettes?
  • Si l'étiquette doit être examinée, est-ce que des problèmes précis ont été relevés (p. ex. manque de renseignements sur l'innocuité, effets secondaires à surveiller)?

7. Annexes

7.1 Liste des études sous forme de tableau

Dressez la liste des études cliniques et non cliniques sous forme de tableau si désiré.

7.2 Bibliographie

Dressez la liste des études cliniques et non cliniques si elle ne figure pas dans les autres sections pertinentes, de préférence sous forme de tableau, si elle est fournie par le promoteur. Dans le cas des études cliniques, insérez des renvois pour indiquer où se trouvent les études cliniques dans la présentation (p. ex. numéro de volume et de page) de même que les examens des études cliniques dans le rapport (p. ex. numéro de page).

7.3 Communications avec le promoteur

Dressez la liste chronologique de toutes les communications avec le promoteur. Indiquez la date, le nom et les coordonnées des personnes ayant pris part aux communications et, au besoin, une courte description de la discussion (p. ex. 1er janv. 2006, appel téléphonique de Mme Diane Unetelle, gestionnaire des affaires réglementaires du promoteur, 514-888-8888, pour confirmer la téléconférence sur les paramètres de substitution).

Les communications englobent les courriels, les appels téléphoniques, les réunions, les téléconférences, les Clarifax, les réponses aux Clarifax et tout autre renseignement fourni par le promoteur dans le cadre de l'examen (p. ex. RPPV, rapports d'analyses provisoires).

Il n'est pas nécessaire d'annexer au rapport une copie de tous les courriels, procès-verbaux de réunions et Clarifax, mais ces documents doivent être versés au dossier du BCD.

Annexe 2 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des réponses aux avis d'insuffisance (MEIEPP-AI) annoté

Direction des produits thérapeutiques

À :
[Nom], gestionnaire
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Classification - de sécurité:
Protégé B

De :
[Nom(s)],
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Date :
[Date d'achèvement du rapport]

Objet : Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits
pharmaceutiques : Réponses aux avis d'insuffisance

MEIEPP-AI BPE(IEPP)-01-1(v3) : Date d'entrée en vigueur : 2011-04-01

Marque nominale ou nom du produit du médicament

Nom propre ou commun de la substance médicamenteuse

Fabricant/promoteur

Classe thérapeutique

Forme(s) posologique(s) et concentration(s)

Voie(s) d'administration

Type de présentation

Réponse à un avis d'insuffisance pour une Présentation de drogue nouvelle ou un Supplément à une présentation de drogue nouvelle

Date visée par la Direction des produits thérapeutiques/Date visée pour l'achèvement de l'examen

[Date visée pour l'ensemble de l'examen de la présentation selon la ligne directrice « Gestion des présentations de drogues »]

[Date visée pour l'examen selon le plan d'examen de la division]

Numéro de contrôle/Numéro de dossier

Parties de la présentation abordées par ce rapport

[Par exemple, réponse à l'AI entier, et à la présentation remplie initialement OU réponse aux commentaires 1 à 7 sur 15 seulement]

Période d'examen

[Date de début et date de fin de l'examen de tous les documents.]

Recommandation de l'évaluateur

À la lumière des données soumises au sujet de l'innocuité et de l'efficacité, cette présentation [EST ou N'EST PAS ou EST CONDITIONNELLEMENT] considérée acceptable (voir ci-dessus).

Évaluateur(s)
Signature(s)

Table des matières

• 1. Sommaire de la présentation
  • 1.1 Historique de la présentation
  • 1.2 Sommaire des problèmes liés à l'AI
• 2. Stratégie d'examen et sources de données
• 3. Réponse du promoteur à l'AI et à l'évaluation réalisée par l'évaluateur
  • 3.1 Commentaire 1
  • 3.2 Commentaire 2
  • 3.3 Commentaire 3
• 4. Analyse de l'évaluateur concernant la réponse à l'AI
• 5. Études non cliniques
  • 5.1 Introduction
  • 5.2 Liste des études non cliniques
  • 5.3 Pharmacologie
    • 5.3.1 Études de pharmacodynamie primaire
    • 5.3.2 Études de pharmacodynamie secondaire
    • 5.3.3 Études pharmacologiques sur l'innocuité
    • 5.3.4 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
    • 5.3.5 Sommaire et analyse des résultats pharmacologiques non cliniques
  • 5.4 Pharmacocinétique
    • 5.4.1 Études sur l'absorption
    • 5.4.2 Études sur la distribution
    • 5.4.3 Études sur le métabolisme
    • 5.4.4 Études sur l'excrétion
    • 5.4.5 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
    • 5.4.6 Autres études pharmacocinétiques non cliniques
    • 5.4.7 Sommaire et analyse des résultats pharmacocinétiques non cliniques
  • 5.5 Toxicologie
    • 5.5.1 Études de toxicité à dose unique
    • 5.5.2 Études de toxicité à doses répétées
    • 5.5.3 Études de génotoxicité
    • 5.5.4 Études de cancérogénicité
    • 5.5.5 Études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
    • 5.5.6 Études de tolérance locale
    • 5.5.7 Études de toxicité sur les impuretés
    • 5.5.8 Autres études de toxicité, le cas échéant
    • 5.5.9 Sommaire et analyse des résultats toxicologiques
  • 5.6 Microbiologie
    • 5.6.1 Généralités
    • 5.6.2 Données d'études in vitro
    • 5.6.3 Études in vivo chez les animaux
    • 5.6.4 Pharmacodynamie/Études connexes
    • 5.6.5 Méthodes de test des laboratoires de microbiologie clinique
    • 5.6.6 Sommaire et analyse des études de microbiologie
  • 5.7 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études non cliniques
  • 5.8 Conclusions générales concernant les études non cliniques
• 6. Études cliniques
  • 6.1 Introduction
  • 6.2 Liste des études cliniques
  • 6.3 Pharmacologie clinique
    • 6.3.1 Études biopharmaceutiques
    • 6.3.2 Études pharmacocinétiques réalisées avec du matériel biologique humain
    • 6.3.3 Études pharmacocinétiques chez l'humain
    • 6.3.4 Études pharmacodynamiques chez l'humain
    • 6.3.5 Sommaire et analyse des autres renseignements pharmacologiques cliniques
    • 6.3.6 Sommaire et analyse de la pharmacologie clinique
  • 6.4 Innocuité et efficacité
    • 6.4.1 Études essentielles
    • 6.4.2 Études non essentielles
    • 6.4.3 Études de soutien et autres études cliniques
    • 6.4.4 Analyses de données portant sur plusieurs études
    • 6.4.5 Expérience postcommercialisation
    • 6.4.6 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études cliniques sur l'innocuité et l'efficacité
    • 6.4.7 Sommaire et analyse des résultats concernant l'efficacité
    • 6.4.8 Sommaire et analyse des résultats concernant l'innocuité
• 7. Évaluation générale
  • 7.1 Conclusions
  • 7.2 Évaluation risques-avantages
  • 7.3 Recommandation de l'évaluateur sur la décision réglementaire à prendre
  • 7.4 Traitement de la présentation
• 8. Étiquetage
  • 8.1 Problèmes d'étiquetage
  • 8.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes
• 9. Annexes
  • 9.1 Liste des études sous forme de tableau
  • 9.2 Bibliographie
  • 9.3 Communications avec le promoteur

1. Sommaire de la présentation

1.1 Historique de la présentation

Points à traiter :

• Donnez un bref aperçu de la présentation :
  • type de présentation (p. ex. PDN, SPDN, EP, ACC)
  • nom générique et nom commercial
  • classe thérapeutique
  • indication et usage recommandé
• Toute autre préoccupation ultérieure concernant ce produit

1.2 Sommaire des problèmes liés à l'AI

Points à traiter :

• Sommaire des problèmes soulevés dans l'AI (p. ex. manque d'études sur l'intervalle QT), conformément au sommaire exécutif

2. Stratégie d'examen et sources de données

Décrivez la stratégie générale employée pour l'examen.

Points à traiter :

• Renseignements dans le dossier de présentation mis en évidence ou non examinés, et pourquoi
• Autres sources de données et de renseignements utilisées dans le rapport, y compris :
  • rapports d'examen des DEC
  • rapports de l'examen étranger (y compris la/les dates de réception d'examens étrangers, la/les dates d'autorisation de mise en marché étranger (au besoin), si le/les examens étrangers a (ont) été fourni par le promoteur/l'évaluateur étranger/téléchargés à partir du site Web de l'organisme de réglementation étranger, si le/les examens étrangers est (sont) censuré(s) ou non)
  • données concernant d'autres indications
  • rapports des consultations d'experts de Santé Canada
  • autres avis d'experts
  • réunions de comités consultatifs
  • publications scientifiques
  • documents d'orientation utilisés pour l'examen
  • procès-verbaux de réunions et correspondance avec les promoteurs (p. ex. réunions préalables à la présentation, demandes d'EP et d'ACC, téléconférences spéciales, etc.)
• Si plus d'un évaluateur participe à l'examen, fournissez les renseignements suivants :
  • nom des évaluateurs
  • répartition du travail
  • méthode utilisée pour résumer et regrouper les recommandations et les conclusions générales
• Précisez s'il s'agit d'un deuxième examen pour cette présentation.
• Un seul code de méthodes résumant l'utilisation des examens étrangers est énoncé ci-après :
  • 0nc : Examen étranger inachevé
  • 0na : Santé Canada n'a pas accès à l'examen étranger
  • 0nk : Disponibilité inconnue de l'examen étranger
  • 1F : Méthode 1 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 1E : Méthode 1 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 1O : Méthode 1 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 2F : Méthode 2 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 2E : Méthode 2 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 2O : Méthode 2 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 3F : Méthode 3 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 3E : Méthode 3 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 3O : Méthode 3 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 4F : Méthode 4 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 4E : Méthode 4 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 4O : Méthode 4 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MF : Combinaison de méthodes avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • ME : Combinaison de méthodes avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • MO : Combinaison de méthodes avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MM : Combinaison de méthodes avec une combinaison d'examens étrangers (ou des parties de celui-ci)

3. Réponse du promoteur à l'AI et à l'évaluation réalisée par l'évaluateur

Traitez chaque problème soulevé dans l'AI, tel que décrit ci-dessous (section 3.1), en respectant l'ordre de l'AI.

3.1 Commentaire 1

• Inscrivez votre premier commentaire concernant l'AI
• Copiez la réponse du promoteur au problème en question, soit intégralement, soit sous forme de sommaire si la réponse est trop longue
• Présentez l'analyse critique menée par l'évaluateur au sujet des données et des autres renseignements fournis par le promoteur
• Incorporez les renseignements venant d'autres sources (p. ex. rapports d'examen étrangers, publications scientifiques, avis d'experts), le cas échéant.

3.2 Commentaire 2

Consultez la section 3.1.

3.3 Commentaire 3

Consultez la section 3.1.

[Ajoutez d'autres sections si nécessaire]

4. Analyse de l'évaluateur concernant la réponse à l'AI

Points à traiter :

• Présentez un sommaire et une conclusion générale concernant les problèmes soulevés par l'AI
• Indiquez si les réponses aux problèmes soulevés dans l'AI ou l'ANC sont suffisantes pour que la présentation soit entièrement examinée :
  • si la réponse à l'AI est suffisante, poursuivez l'examen de la présentation initiale au moyen du présent modèle et des instructions fournies à l'annexe 1 sous forme d'encadrés (MEIEPP-(S)PDN annoté) et supprimez dans le présent modèle les sections déjà examinées au besoin
  • si la réponse à l'AI est insuffisante, supprimez les sections 5 et 6 du présent modèle et passez directement à la section 7

5. Études non cliniques

5.1 Introduction

5.2 Liste des études non cliniques

5.3 Pharmacologie (CTD 4.2.1)

5.3.1 Études de pharmacodynamie primaire (CTD 4.2.1.1)

5.3.2 Études de pharmacodynamie secondaire (CTD 4.2.1.2)

5.3.3 Études pharmacologiques sur l'innocuité (CTD 4.2.1.3)

5.3.4 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacodynamiques (CTD 4.2.1.4)

5.3.5 Sommaire et analyse des résultats pharmacologiques non cliniques

5.4 Pharmacocinétique (CTD 4.2.2)

5.4.1 Études sur l'absorption (CTD 4.2.2.2)

5.4.2 Études sur la distribution (CTD 4.2.2.3)

5.4.3 Études sur le métabolisme (CTD 4.2.2.4)

5.4.4 Études sur l'excrétion (CTD 4.2.2.5)

5.4.5 Études sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques (CTD 4.2.2.6)

5.4.6 Autres études pharmacocinétiques non cliniques (CTD 4.2.2.7)

5.4.7 Sommaire et analyse des résultats pharmacocinétiques non cliniques

5.5 Toxicologie (CTD 4.2.3)

5.5.1 Études de toxicité à dose unique (CTD 4.2.3.1)

5.5.1.2 Sommaire et analyse des études de toxicité à dose unique

5.5.2 Études de toxicité à doses répétées (CTD 4.2.3.2)

5.5.2.1 Sommaire et analyse des études de toxicité à doses répétées

5.5.3 Études de génotoxicité (CTD 4.2.3.3, 4.2.3.3.1, 4.2.3.3.2)

5.5.3.1 Sommaire et analyse des études de génotoxicité

5.5.4 Études de cancérogénicité (CTD 4.2.3.4, 4.2.3.4.1, 4.2.3.4.2)

5.5.4.1 Sommaire et analyse des études de cancérogénicité

5.5.5 Études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement (CTD 4.2.3.5, 4.2.3.5.1, 4.2.5.2, 4.2.3.5.3, 4.2.3.5.4)

5.5.5.1 Sommaire et analyse des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

5.5.6 Études de tolérance locale (CTD 4.2.3.6)

5.5.6.1 Sommaire et analyse des études de tolérance locale

5.5.7 Études de toxicité sur les impuretés (CTD 4.2.3.7.6)

5.5.7.1 Sommaire et analyse des études de toxicité sur les impuretés

5.5.8 Autres études de toxicité, le cas échéant (CTD 4.2.3.7, 4.2.3.7.1, 4.2.3.7.2, 4.2.3.7.3, 4.2.3.7.4, 4.2.3.7.5, 4.2.3.7.7)

5.5.8.1 Sommaire et analyse des autres études de toxicité

5.5.9 Sommaire et analyse des résultats toxicologiques

5.6 Microbiologie

5.6.1 Généralités

5.6.1.1 Classe du produit

5.6.1.2 Mécanisme d'action

5.6.1.3 Études de caractérisation

5.6.1.4 Autres études

5.6.1.5 Mécanismes de résistance

5.6.1.6 Résistance croisée

5.6.1.7 Corésistance

5.6.1.8 Développement de la résistance

5.6.1.9 Synergie ou antagonisme

5.6.2 Données d'études in vitro

5.6.2.1 Spectre antimicrobien

5.6.2.2 Test de susceptibilité antimicrobienne

5.6.3 Études in vivo chez les animaux

5.6.4 Pharmacodynamie/Études connexes

5.6.4.1 Études PC et PD in vitro

5.6.4.2 Paramètres PC et PD pour les modèles animaux

5.6.4.3 Paramètres PC et PD pour les êtres humains

5.6.5 Méthodes de test des laboratoires de microbiologie clinique

5.6.5.1 Contrôle de la qualité

5.6.5.2 Critères d'interprétation des évaluations de la sensibilité

5.6.6 Sommaire et analyse des études de microbiologie

5.7 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études non cliniques

5.8 Conclusions générales concernant les études non cliniques

6. Études cliniques

6.1 Introduction

6.2 Liste des études cliniques

6.3 Pharmacologie clinique

6.3.1 Études biopharmaceutiques (CTD 5.3.1)

6.3.1.1 Études de biodisponibilité (BD) (CTD 5.3.1.1)

6.3.1.2 Études comparatives de biodisponibilité (BD) et de bioéquivalence (BE) (CTD 5.3.1.2)

6.3.1.3 Études de corrélation in vitro-in vivo (CTD 5.3.1.3)

6.3.2 Études pharmacocinétiques réalisées avec du matériel biologique humain (CTD 5.3.2)

6.3.2.1 Études sur la fixation aux protéines plasmatiques (CTD 5.3.2.1)

6.3.2.2 Études sur le métabolisme hépatique et les interactions médicamenteuses (CTD 5.3.2.2)

6.3.2.3 Études réalisées avec d'autre matériel biologique humain (CTD 5.3.2.3)

6.3.3 Études pharmacocinétiques chez l'humain (CTD 5.3.3)

6.3.3.1 Études des caractéristiques pharmacocinétiques et de la tolérance initiale chez les sujets en santé (CTD 5.3.3.1)

6.3.3.2 Études des caractéristiques pharmacocinétiques et de la tolérance initiale chez les patients (CTD 5.3.3.2)

6.3.3.3 Études pharmacocinétiques sur les facteurs intrinsèques (CTD 5.3.3.3)

6.3.3.4 Études pharmacocinétiques sur les facteurs extrinsèques (CTD 5.3.3.4)

6.3.3.5 Études pharmacocinétiques en population (CTD 5.3.3.5)

6.3.4 Études pharmacodynamiques chez l'humain (CTD 5.3.4)

6.3.4.1 Études pharmacodynamiques et pharmacodynamiques-pharmacocinétiques chez les sujets en santé (CTD 5.3.4.1)

6.3.4.2 Études pharmacodynamiques et pharmacodynamiques-pharmacocinétiques chez les patient (CTD 5.3.4.2)

6.3.5 Sommaire et analyse des autres renseignements pharmacologiques cliniques

6.3.6 Sommaire et analyse de la pharmacologie clinique

6.4 Innocuité et efficacité

6.4.1 Études essentielles (CTD 5.3.5.1, 5.3.5.2)

6.4.2 Études non essentielles (CTD 5.3.5.1, 5.3.5.2)

6.4.3 Études de soutien et autres études cliniques (CTD 5.3.5.1, 5.3.5.2, 5.3.5.4)

6.4.4 Analyses de données portant sur plusieurs études (CTD 5.3.5.3)

6.4.5 Expérience postcommercialisation (CTD 5.3.6)

6.4.6 Sommaire et analyse des autres renseignements concernant les études cliniques sur l'innocuité et l'efficacité

6.4.7 Sommaire et analyse des résultats concernant l'efficacité

6.4.8 Sommaire et analyse des résultats concernant l'innocuité

7. Évaluation générale

7.1 Conclusions

7.2 Évaluation risques-avantages

7.3 Recommandation de l'évaluateur sur la décision réglementaire à prendre

7.4 Traitement de la présentation

8. Étiquetage

8.1 Problèmes d'étiquetage

8.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes

9. Annexes

9.1 Liste des études sous forme de tableau

9.2 Bibliographie

9.3 Communications avec le promoteur

Annexe 3 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des réponses aux avis de non conformité (MEIEPP-ANC) annoté

Direction des produits thérapeutiques

À :
[Nom], gestionnaire
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Classification - de sécurité :
Protégé B

De :
[Nom(s)]
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Date :
[Date d'achèvement du rapport]

Objet : Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits thérapeutiques : Réponses aux avis de non conformité

MEIEPP-AI BPE(IEPP)-01-1(v3) : Date d'entrée en vigueur : 2011-04-01

Marque nominale ou nom du produit du médicament

Nom propre ou commun de la substance médicamenteuse

Fabricant/promoteur

Classe thérapeutique

Forme(s) posologique(s) et concentration(s)

Voie(s) d'administration

Type de présentation

Réponse à un avis d'insuffisance pour une Présentation de drogue nouvelle ou un Supplément à une présentation de drogue nouvelle

Date visée par la Direction des produits thérapeutiques/Date visée pour l'achèvement de l'examen

[Date visée pour l'ensemble de l'examen de la présentation selon la ligne directrice « Gestion des présentations de drogues »]

[Date visée pour l'examen selon le plan d'examen de la division]

Numéro de contrôle/Numéro de dossier

Parties de la présentation abordées par ce rapport

[Par exemple, réponse à l'ANC entier OU réponses aux commentaires à 7 sur 15 seulement de l'ANC]

Période d'examen

[Date de début et date de fin de l'examen de tous les documents.]

Recommandation de l'évaluateur

À la lumière des données soumises au sujet de l'innocuité et de l'efficacité, cette présentation [EST ou N'EST PAS ou EST CONDITIONNELLEMENT] considérée acceptable (voir ci-dessus).

Évaluateur(s)
Signature(s)

Table des matières

• 1. Sommaire de la présentation
  • 1.1 Historique de la présentation
  • 1.2 Sommaire des problèmes liés à l'ANC
• 2. Stratégie d'examen et sources de données
• 3. Réponse du promoteur à l'ANC et à l'évaluation réalisée par l'évaluateur
  • 3.1 Commentaire 1
  • 3.2 Commentaire 2
  • 3.3 Commentaire 3
• 4. Analyse de l'évaluateur concernant la réponse à l'ANC
• 5. Recommandation de l'évaluateur sur la décision réglementaire à prendre
• 6. Traitement de la présentation
• 7. Étiquetage
  • 7.1 Problèmes d'étiquetage
  • 7.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes
• 8. Annexes
  • 8.1 Liste des études sous forme de tableau
  • 8.2 Bibliographie
  • 8.3 Communications avec le promoteur

1. Sommaire de la présentation

1.1 Historique de la présentation

Points à traiter :

• Donnez un bref aperçu de la présentation :
  • type de présentation (p. ex. PDN, SPDN, EP, ACC)
  • nom générique et nom commercial du médicament
  • classe thérapeutique
  • indication et usage recommandé
• Toute autre préoccupation ultérieure concernant ce produit

1.2 Sommaire des problèmes liés à l'ANC

Points à traiter :

• Sommaire des problèmes soulevés dans l'ANC, conformément au résumé exécutif.

2. Stratégie d'examen et sources de données

Décrivez la stratégie générale employée pour l'examen.

Points à traiter :

• Renseignements dans le dossier de présentation mis en évidence ou non examinés, et pourquoi
• Autres sources de données et de renseignements utilisées dans le rapport, y compris :
  • rapports d'examen des DEC
  • rapports de l'examen étranger (y compris la/les dates de réception d'examens étrangers, la/les dates d'autorisation de mise en marché étranger (au besoin), si le/les examens étrangers a (ont) été fourni par le promoteur/l'évaluateur étranger/téléchargés à partir du site Web de l'organisme de réglementation étranger, si le/les examens étrangers est (sont) censuré(s) ou non)
  • données concernant d'autres indications
  • rapports des consultations d'experts de Santé Canada
  • autres avis d'experts
  • réunions de comités consultatifs
  • publications scientifiques
  • documents d'orientation utilisés pour l'examen
  • procès-verbaux de réunions et correspondance avec les promoteurs (p. ex. réunions préalables à la présentation, demandes d'EP et d'ACC, téléconférences spéciales, etc.)
• Un seul code de méthodes résumant l'utilisation des examens étrangers est énoncé ci-après :
  • 0nc : Examen étranger inachevé
  • 0na : Santé Canada n'a pas accès à l'examen étranger
  • 0nk : Disponibilité inconnue de l'examen étranger
  • 1F : Méthode 1 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 1E : Méthode 1 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 1O : Méthode 1 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 2F : Méthode 2 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 2E : Méthode 2 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 2O : Méthode 2 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 3F : Méthode 3 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 3E : Méthode 3 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 3O : Méthode 3 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 4F : Méthode 4 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 4E : Méthode 4 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 4O : Méthode 4 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MF : Combinaison de méthodes avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • ME : Combinaison de méthodes avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • MO : Combinaison de méthodes avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MM : Combinaison de méthodes avec une combinaison d'examens étrangers (ou des parties de celui-ci)
• Si plus d'un évaluateur participe à l'examen, fournissez les renseignements suivants :
  • nom des évaluateurs
  • répartition du travail
  • méthode utilisée pour résumer et regrouper les recommandations et les conclusions générales
• Précisez s'il s'agit d'un deuxième examen pour cette présentation.

3. Réponse du promoteur à l'ANC et à l'évaluation réalisée par l'évaluateur

Traitez chaque problème soulevé dans l'ANC, tel que décrit ci-dessous (section 3.1), en respectant l'ordre de l'ANC.

3.1 Commentaire 1

• Inscrivez votre premier commentaire concernant l'ANC
• Copiez la réponse du promoteur au problème en question, soit intégralement, soit sous forme de sommaire si la réponse est trop longue
• Présentez l'analyse critique menée par l'évaluateur au sujet des données et des autres renseignements fournis par le promoteur
• Incorporez les renseignements venant d'autres sources (p. ex. rapports d'examen étrangers, publications scientifiques, avis d'experts), le cas échéant

3.2 Commentaire 2

Consultez la section 3.1.

3.3 Commentaire 3

Consultez la section 3.1.

[Ajoutez d'autres sections si nécessaire.]

4. Analyse de l'évaluateur concernant la réponse à l'ANC

Points à traiter :

• Présentez un sommaire et une conclusion générale concernant les problèmes soulevés par l'ANC
• Indiquez si les réponses aux problèmes soulevés dans l'ANC sont suffisantes pour que la présentation soit approuvée
• poursuivez l'examen à l'aide des instructions fournies à l'annexe 1

5. Recommandation de l'évaluateur sur la décision réglementaire à prendre

6. Traitement de la présentation

7. Étiquetage

7.1 Problèmes d'étiquetage

7.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes

8. Annexes

8.1 Liste des études sous forme de tableau

8.2 Bibliographie

8.3 Communications avec le promoteur

Annexe 4 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des modifications à déclaration obligatoire (MEIEPP-MDO) annoté

Direction des produits thérapeutiques

À :
[Nom], gestionnaire
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Classification - de sécurité:
Protégé B

De :
[Nom], gestionnaire
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Date :
[Date d'achèvement du rapport]

Objet :
Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits
pharmaceutiques : Modifications à déclaration obligatoire

MEIEPP-MDO BPE(IEPP)-01-1(v3): Date d'entrée en vigueur : 2011-04-01

Marque nominale ou nom du produit du médicament

Nom propre ou commun de la substance médicamenteuse

Fabricant/promoteur

Classe thérapeutique

Forme(s) posologique(s) et concentration(s)

Voie(s) d'administration

Type de présentation

Modification à déclaration obligatoire

Date visée par la Direction des produits thérapeutiques/Date visée pour l'achèvement de l'examen

[Date visée pour l'ensemble de l'examen de la présentation selon la ligne directrice « Gestion des présentations de drogues »]

[Date visée pour l'examen selon le plan d'examen de la division]

Numéro de contrôle/Numéro de dossier

Parties de la présentation abordées par ce rapport

[Par exemple, toutes les modifications proposées dans la présentation]

Période d'examen

[Date de début et date de fin de l'examen de tous les documents.]

Recommandation de l'évaluateur

À la lumière des données soumises au sujet de l'innocuité et de l'efficacité, cette présentation [EST ou N'EST PAS] considérée acceptable (voir ci-dessus).

Évaluateur(s)
Signature(s)

Table des matières

• 1. Sommaire du produit
  • 1.1 Motif de la modification à déclaration obligatoire
  • 1.2 Contexte du médicament et de la (des) indication(s)
  • 1.3 Historique de la réglementation et questions liées à la mise en marché
• 2. Stratégie d'examen et sources de données
• 3. Évaluation des modifications proposées par le promoteur
• 4. Recommandations de l'évaluateur
  • 4.1 Conclusions et recommandations
  • 4.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes
• 5. Annexes
  • 5.1 Bibliographie
  • 5.2 Communications avec le promoteur

1. Sommaire du produit

1.1 Motif de la modification à déclaration obligatoire

Points à traiter :

• Expliquez en gros le ou les principaux motifs de la MDO (p. ex. problème(s) d'innocuité, mise à jour de la MP)
• Décrivez la (les) indication(s) touchée(s) par la MDO
• Indiquez si plus d'une MP est touchée

1.2 Contexte du médicament et de la (des) indication(s)

Points à traiter :

• Classe du médicament
• Posologie, schéma posologique et voie(s) d'administration
• Maladie ou affection pour laquelle le médicament est indiqué
• Population cible
• Événements indésirables importants, contre-indications, mises en garde et précautions en rapport avec la MDOC

1.3 Historique de la réglementation et questions liées à la mise en marché

Points à traiter :

• Principales questions soulevées à l'étranger concernant la MDO
• Principales questions soulevées par les communautés scientifiques et médicales (p. ex. publications scientifiques, conférences)
• Toute autre préoccupation ultérieure concernant ce produit

2. Stratégie d'examen et sources de données

Décrivez la stratégie générale employée pour l'examen.

Points à traiter :

• Renseignements dans le dossier de présentation mis en évidence ou non examinés, et pourquoi
• Autres sources de données et de renseignements utilisées dans le rapport, y compris :
  • rapports d'examen des DEC
  • rapports de l'examen étranger (y compris la/les dates de réception d'examens étrangers, la/les dates d'autorisation de mise en marché étranger (au besoin), si le/les examens étrangers a (ont) été fourni par le promoteur/l'évaluateur étranger/téléchargés à partir du site Web de l'organisme de réglementation étranger, si le/les examens étrangers est (sont) censuré(s) ou non)
  • données concernant d'autres indications
  • rapports des consultations d'experts de Santé Canada
  • autres avis d'experts
  • réunions de comités consultatifs
  • publications scientifiques
  • documents d'orientation utilisés pour l'examen
  • procès-verbaux de réunions et correspondance avec les promoteurs (p. ex. réunions préalables à la présentation, demandes d'EP et d'ACC, téléconférences spéciales, etc.)
• Si plus d'un évaluateur participe à l'examen, fournissez les renseignements suivants :
  • nom des évaluateurs
  • répartition du travail
  • méthode utilisée pour résumer et regrouper les recommandations et les conclusions générales
• Précisez s'il s'agit d'un deuxième examen pour cette présentation
• Un seul code de méthodes résumant l'utilisation des examens étrangers est énoncé ci-après :
  • 0nc : Examen étranger inachevé
  • 0na : Santé Canada n'a pas accès à l'examen étranger
  • 0nk : Disponibilité inconnue de l'examen étranger
  • 1F : Méthode 1 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 1E : Méthode 1 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 1O : Méthode 1 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 2F : Méthode 2 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 2E : Méthode 2 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 2O : Méthode 2 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 3F : Méthode 3 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 3E : Méthode 3 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 3O : Méthode 3 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • 4F : Méthode 4 avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • 4E : Méthode 4 avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • 4O : Méthode 4 avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MF : Combinaison de méthodes avec l'examen de la FDA (ou des parties de celui-ci)
  • ME : Combinaison de méthodes avec l'examen de la EMA (ou des parties de celui-ci)
  • MO : Combinaison de méthodes avec un autre examen étranger (ou des parties de celui-ci)
  • MM : Combinaison de méthodes avec une combinaison d'examens étrangers (ou des parties de celui-ci)

3. Évaluation des modifications proposées par le promoteur

Points à traiter :

• Décrivez les modifications de la MP proposées par le promoteur (ou par l'évaluateur)
• Décrivez l'ensemble des données fournies par le promoteur à l'appui des modifications proposées
• Faites une analyse critique de la méthodologie du promoteur, des résultats obtenus et des modifications proposées
• Notez tout renseignement utilisé dans l'évaluation qui ne fait pas partie du dossier à l'étude
• Si des Clarifax ont été envoyés au promoteur, présentez les réponses reçues
• Assurez-vous que les modifications proposées sont cohérentes avec le reste du contenu de la MP

4. Recommandations de l'évaluateur

4.1 Conclusions et recommandations

Points à traiter :

• Expliquez la décision de l'évaluateur à l'égard des modifications proposées par le promoteur
• Indiquez les modifications acceptables de la MP

4.2 Points à considérer par l'examinateur des étiquettes

Points à traiter :

• Est-ce que la MP (Partie III - Renseignements pour le consommateur) a été examinée par l'examinateur des étiquettes?
  • Si non, est-ce que la MP doit être vue par l'examinateur des étiquettes?
  • Si l'étiquette doit être examinée, est-ce que des problèmes précis ont été relevés (p. ex. manque de renseignements sur l'innocuité, effets secondaires à surveiller)?

5. Annexes

5.1 Bibliographie

Dressez la liste de tous les documents de référence utilisés par le promoteur (y compris ceux dans le dossier de présentation). Les documents de référence peuvent notamment comprendre des publications scientifiques, des lignes directrices concernant les soins fournis aux patients, des lignes directrices sur la réglementation (p. ex. l'ICH), de l'information issue des réunions de comités consultatifs et des rapports d'examen de la réglementation étrangers. Les documents de référence peuvent être annexés intégralement à la fin de la section, au besoin.

5.2 Communications avec le promoteur

Dressez la liste chronologique de toutes les communications avec le promoteur. Indiquez la date, le nom et les coordonnées des personnes ayant pris part aux communications et, au besoin, une courte description de la discussion (p. ex. 1er janv. 2006, appel téléphonique de Mme Diane Unetelle, gestionnaire des affaires réglementaires du promoteur, 514-888-8888, pour confirmer la téléconférence sur les paramètres de substitution).

Les communications englobent les courriels, les appels téléphoniques, les réunions, les téléconférences, les Clarifax, les réponses aux Clarifax et tout autre renseignement fourni par le promoteur dans le cadre de l'examen (p. ex. RPPV, rapports d'analyses provisoires).

Il n'est pas nécessaire d'annexer au rapport une copie de tous les courriels, procès-verbaux de réunions et Clarifax, mais ces documents doivent être versés au dossier du BCD.

Annexe 5 : Modèle d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques pour les rapports d'examen des études pédiatriques pour le prolongement de la protection des données (MEIEPP-PED) annoté

Direction des produits thérapeutiques

À :
[Nom], gestionnaire
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Classification - de sécurité:
Protégé B

De :
[Nom], gestionnaire
[Division chargée de l'examen]
[Bureau]

Date :
[Date d'achèvement du rapport]

Objet :
Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits
pharmaceutiques : Protection des données (études pédiatriques)

MEIEPP-PED BPE(IEPP)-01-1(v3): Date d'entrée en vigueur 2011-04-01

Marque nominale ou nom du produit du médicament

Nom propre ou commun de la substance médicamenteuse

Fabricant/promoteur

Classe thérapeutique

Forme(s) posologique(s) et concentration(s)

Voie(s) d'administration

Type de présentation

Présentation de drogue nouvelle ou Supplément à une présentation de drogue nouvelle

Date visée par la Direction des produits thérapeutiques/Date visée pour l'achèvement de l'examen

[Date visée pour l'ensemble de l'examen de la présentation selon la ligne directrice « Gestion des présentations de drogues »]

[Date visée pour l'examen selon le règlement C.08.004.1.]

Numéro de contrôle/Numéro de dossier

Recommandation de l'évaluateur

Les essais cliniques ont [N'ONT PAS] été conçus et menés en vue d'élargir les connaissances sur l'utilisation de la drogue innovante dans les populations pédiatriques visées. Les nouvelles connaissances sur l'utilisation de la drogue dans la population pédiatrique sont [ne sont pas] publiées sur l'étiquette de la drogue ou dans la monographie du produit. Une période supplémentaire de six mois [DEVRAIT ou NE DEVRAIT PAS] être accordée en ce qui concerne la protection des données.

Décision du gestionnaire

La recommandation du ou des évaluateurs, telle que consignée dans le présent rapport, [EST ou N'EST PAS] jugée acceptable. [Voir la note de service du mm-jj-aa pour de plus amples renseignements.]

Signature du gestionnaire et date

Table des matières

• 1. Justification de l'étude de la drogue dans une population pédiatrique
• 2. Études de la présentation
  • 2.1 Population pédiatrique
  • 2.2 Objectifs et hypothèses de l'étude
  • 2.3 Conception et réalisation de l'étude
  • 2.4 Résultats de l'étude
• 3. Conclusions et recommandations de l'évaluateur

1. Justification de l'étude de la drogue dans une population pédiatrique

Points à traiter :

• La justification de l'étude de la drogue dans une population pédiatrique est-elle clairement énoncée?
• La population pédiatrique cible correspondait elle à l'indication visée?

2. Études de la présentation

2.1 Population pédiatrique

Points à traiter :

• Quels étaient les groupes d'âge étudiés?
• Les groupes d'âge étudiés étaient- ils appropriés et pertinents en fonction de l'indication visée?
• La population étudiée respecte- t- elle les exigences énoncées dans la définition de « population pédiatrique » au paragraphe C.08.004.1(1) du Règlement sur les aliments et drogues?

2.2 Objectifs et hypothèses de l'étude

Points à traiter :

• Les objectifs des études énoncés dans la présentation de drogue visaient- ils à élargir les connaissances sur l'utilisation de la drogue dans la population pédiatrique?
• Les hypothèses des études cliniques étaient- elles clairement énoncées et pertinentes en fonction de l'utilisation de la drogue dans la population pédiatrique?

2.3 Conception et réalisation de l'étude

Points à traiter :

• La conception et la réalisation de l'étude (réduction au minimum des éléments laissés au hasard et des erreurs systématiques) permettaient- elles de répondre à la question énoncée dans l'hypothèse?
• Les paramètres concernant l'efficacité et l'innocuité ont- ils été choisis adéquatement en fonction de la population pédiatrique?
• Les analyses statistiques utilisées étaient- elles appropriées?

2.4 Résultats de l'étude

Points à traiter :

• Les résultats de l'étude sont- ils publiés sur l'étiquette (c.- à- d. MP et feuillets d'information à l'intention des patients)?

3. Conclusions et recommandations de l'évaluateur

Points à traiter :

• Les résultats des études énoncés dans la présentation de drogue visaient ils à élargir les connaissances sur l'utilisation de la drogue dans la population pédiatrique?
• Les résultats de l'étude sont ils publiés afin d'aider les professionnels de la santé, les parents, les intervenants et les patients à prendre des décisions éclairées au sujet de leur traitement médicamenteux?

Annexe 6 : Liste de vérification finale du rapport

Liste de vérification finale du rapport sur l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des produits pharmaceutiques

• Les différentes sections du modèle sont elles toutes remplies? Si non, l'évaluateur a-t-il fourni une justification adéquate?
• La révision de l'annexe F est-elle nécessaire, et si oui, a-t-elle été effectuée?
• Le plan de l'étude pédiatrique a-t-il été présenté, et si oui, a-t-il été examiné?
• Existe-t-il des incohérences entre, d'une part, l'analyse critique initiale de l'étude effectuée par l'évaluateur, et d'autre part, son analyse ou ses conclusions concernant les mêmes données?
• Si la présentation a été effectuée par plusieurs évaluateurs, ce renseignement est-il clairement énoncé dans la section Stratégie d'examen et sources de données du modèle?
• Le rapport est-il présenté en police Times New Roman 11 pt, et de préférence, en format Microsoft^MC Word^®?
• Les commentaires de l'évaluateur sont-ils tous surlignés en jaune?
• Les passages que l'évaluateur propose de reproduire dans le Sommaire des motifs de décision sont ils mis en italique?
• Les pages du rapport sont-elles numérotées?
• La table des matières a-t-elle été mise à jour au moyen de la barre d'outils Mode Plan?
• Les références sont-elles toutes énumérées dans la section regroupant les annexes?
• Les communications avec le promoteur sont-elles toutes énumérées dans la section regroupant les annexes (p. ex. courriels, appels téléphoniques, Clarifax, etc.)?
• Les réponses aux Clarifax sont-elles toutes traitées dans le rapport?
• La documentation connexe (p. ex. LAPS) est-elle complète et insérée dans la section regroupant les annexes?
• Le rapport précise-t-il que la monographie de produit doit être examinée par l'examinateur des étiquettes, le cas échéant?
• La monographie de produit correspond-elle à la version finale approuvée?
• Le rapport est-il exempt d'erreurs d'orthographe et de grammaire?
• Les cases situées dans la page regroupant les renseignements administratifs sont-elles toutes remplies?
• L'évaluateur, ou les évaluateurs, le cas échéant, a-t-il terminé l'examen du rapport en apposant sa signature, accompagnée de la date, au bas de la page regroupant les renseignements administratifs (première page)?
• L'évaluateur, ou les évaluateurs, le cas échéant, a-t-il terminé l'examen du rapport en apposant sa signature, accompagnée de la date, au bas de la page regroupant les renseignements administratifs (première page)?Avez-vous inclus les renseignements sur le/les examens étrangers?