Groupe consultatif scientifique sur les traitements anti-infectieux (GCS-TAI)

Le 6 octobre 2016

Membres du groupe : Gerald A. Evans (président), Edith Blondel-Hill, John Conly, Susan Fryters, Andrew Morris

Présentateurs de Santé Canada : Melissa Hunt, Philippa McDonald

Observateurs du personnel de Santé Canada : Shiv Brar, Jiazhen Minnie Dai, Caroline Hunt, Hema Gupta, Bindu Islam, Rajkumar Kadaba, Marion Law, Celia Lourenco, Sylvie Martin, Chinonso Okenwa, Lynda O'Reilly, Conrad Pereira, Fabianne Phillipoussiss, Andrew Raven, Andrea Roper, Chantal Tremblay-Ruest, Shelley Wagner, Cathy Younger-Lewis

Observateurs de Swissmedic : Renate Essen, Barbara Freche, Charlotte Geluk, Christine Haenggeli, Hans Kemmler, Rudolf Stoller

Accueil et mot d'ouverture (Marion Law)

La directrice générale de la Direction des produits thérapeutiques souhaite la bienvenue aux membres du groupe consultatif scientifique et aux personnes assistant à la réunion. Elle explique que la réunion a été organisée en raison du réexamen par Santé Canada de problèmes d'innocuité et d'efficacité liés aux fluoroquinolones pour différentes indications, comme le traitement de la sinusite bactérienne aiguë, des exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique, des cystites bactériennes aiguës sans complication et des gonorrhées aiguës sans complication. Elle explique ensuite le processus qui sera suivi au cours de la réunion, et elle remercie à nouveau les membres du groupe pour leur temps et leur volonté de fournir des conseils à Santé Canada. Elle passe ensuite la parole au président du groupe.

Mot du président (Gerald A. Evans)

Le président répète le rôle du groupe  sur le plan des conseils offerts à Santé Canada.  Toute décision prise suite à ces conseils est prise par Santé Canada. Il confirme ensuite que l'ordre du jour provisoire de la réunion est accepté ainsi que le mandat du groupe. Il est recommandé de préciser un élément du mandat pour indiquer que la réunion sera documentée uniquement à l'aide du compte rendu. Le président indique ensuite qu'après les présentations, le groupe délibérera sur ce qui a été entendu, puis formulera des réponses aux questions de Santé Canada.

Présentations

1. Les fluoroquinolones et les invalidités persistantes (Melissa Hunt)

La présentation donne un aperçu des renseignements pertinents provenant de la Food and Drug Administration des États-Unis ainsi qu'un examen des données de Santé Canada, y compris les données des déclarations spontanées au Canada, un résumé d'analyse documentaire et l'étiquetage actuel relatif à l'innocuité des fluoroquinolones au Canada, et plus particulièrement au sujet des invalidités persistantes.

Les questions soulevées par le groupe à la présentatrice sont notamment les suivantes, sans toutefois s'y limiter :

• Les différences entre les analyses du Canada et des États-Unis concernant la proportion d'événements indésirables par rapport au nombre de prescriptions;
• S'il faudrait harmoniser la définition des événements indésirables avec celle d'autres organismes de réglementation (plus précisément la définition de la FDA de « Fluoroquinolone Associated Disability » [ invalidité causée par une fluoroquinolone ]);
• La prise en compte de la gravité relative des différents événements indésirables liés aux fluoroquinolones, comme la dissection aortique et l'anévrisme;
• La prise en compte du rôle potentiel de l'âge dans la relation dose-réaction indésirable, compte tenu des effets observés dans les études menées chez des animaux jeunes.

2. Les fluoroquinolones du point de vue de l'utilisation clinique (Philippa McDonald)

Cette présentation comprenait un examen des éléments de preuve disponible et des lignes directrices sur l'efficacité des fluoroquinolones administrées par voie générale pour le traitement de la sinusite bactérienne aiguë, des exacerbations bactériennes aiguës de la maladie pulmonaire obstructive chronique, des cystites bactériennes aiguës sans complications et des infections par Neisseria gonorrhoeae. On évalue l'utilisation optimale des fluoroquinolones au Canada pour ces indications ainsi que leur profil actuel de bienfaits, de nocuité et d'incertitudes. On discute de la conservation des fluoroquinolones pour les infections graves et sévères, en raison des problèmes de résistance aux antimicrobiens.

Les questions posées par le groupe  à la présentatrice sont notamment les suivantes, sans toutefois s'y limiter :

• Le lien potentiel entre le nombre d'atomes de fluor dans la molécule et la sévérité des effets secondaires;
• L'étude des effets potentiels du polymorphisme génétique sur les enzymes métabolisant le médicament afin de cerner les sous-groupes de patients qui peuvent présenter des risques plus élevés;
• Les modèles de syndrome de toxicité mitochondriale;
• Les différentes mises en garde utilisées sur l'étiquetage des différentes fluoroquinolones;
• La nécessité d'élargir le débat aux autres indications des fluoroquinolones et à d'autres catégories de médicaments antibactériens;
• L'effet des communications sur l'innocuité sur les taux de prescription;
• Les mesures prises par d'autres organismes de réglementation (comme le Royaume-Uni et l'Afrique du Sud);
• La possibilité d'utiliser la monographie de produit canadienne pour évoquer les problèmes de prescription inappropriée d'antibiotiques en général, comme pour la bronchite aiguë.

Délibérations sur les questions posées (tous les membres du groupe)

Les questions posées au groupe  par Santé Canada sont les suivantes :

1. Innocuité : manifestations causant une invalidité persistante
   1. Quelle est l'opinion du GCS-TAI concernant la manière d'ajouter le risque d'invalidité persistante lié à différents types d'événements indésirables signalés au cours d'un traitement systémique par fluoroquinolone dans les monographies de produit canadiennes correspondantes?
   2. Existe-t-il d'autres mesures d'atténuation du risque à envisager pour gérer ce problème d'innocuité de façon optimale?
   3. L'étiquetage proposé et toute autre mesure d'atténuation du risque seraient-ils applicables à tous les produits systémiques à base de fluoroquinolone commercialisés au Canada?
2. Indication pour la sinusite bactérienne aiguë
   • Approuveriez-vous la suppression de l'indication pour la sinusite bactérienne aiguë de toutes les monographies de produit à base de fluoroquinolone?
3. Indication pour les exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique
   1. Approuveriez-vous une restriction de cette indication (dans toutes les monographies de produit) aux utilisations chez les patients malades ou hospitalisés atteints d'une exacerbation bactérienne aiguë de la bronchite chronique modérée à sévère?
   2. Si oui, approuveriez-vous cette indication pour les préparations intraveineuses et orales de fluoroquinolones?
4. Indications pour la cystite bactérienne aiguë sans complication
   • Approuveriez-vous une restriction de l'indication pour la cystite aiguë (dans toutes les monographies de produit) aux utilisations chez les patients pour qui il n'existe pas d'autre option thérapeutique et en présence d'un pathogène identifié qui est sensible à la fluoroquinolone en question?
5. Indication pour les gonorrhées aiguës sans complication
   • Approuveriez-vous une restriction de l'indication pour les gonorrhées dans toutes les monographies de produit :
     1. aux utilisations dans les cas où des tests de sensibilité antimicrobienne sont disponibles et démontrent la sensibilité aux quinolones? ou
     2. lorsque la résistance aux quinolones est inférieure à 5 % et qu'un test de guérison peut être réalisé, conformément aux lignes directrices sur les infections transmissibles sexuellement (juillet 2013) de l'Agence de la santé publique du Canada?

Les participants discutent de différents points, notamment les suivants :

• Besoin d'uniformité entre les monographies de produit, sauf cas exceptionnels;
• Moyens efficaces pour communiquer les renseignements sur les bienfaits et les risques;
• Besoin d'aborder toutes les indications et les autres effets indésirables graves;
• Mauvaise utilisation et sur-utilisation des antibiotiques, et résistance aux antibiotiques;
• Innocuité des fluoroquinolones.

La liste ci-dessus ne se veut pas exhaustive; elle est simplement destinée à vous donner une idée du type de sujets abordés.

Recommandations (tous les membres du groupe )

En réponse aux questions posées par Santé Canada, les recommandations du groupe sont les suivantes :

Question 1 – Innocuité : manifestations causant une invalidité persistante

1. Quelle est l'opinion du GCS-TAI concernant la manière d'ajouter le risque d'invalidité persistante lié à différents types d'événements indésirables signalés au cours d'un traitement systémique par fluoroquinolone dans les monographies de produit canadiennes correspondantes?
   • Il est recommandé d'ajouter l'énoncé ci-dessous dans les monographies de produit canadiennes des fluoroquinolones :
     • Les fluoroquinolones ont provoqué certains cas de réactions indésirables invalidantes et potentiellement irréversibles; à ce jour, ces réactions comprennent les suivantes, sans s'y limiter : tendinite, rupture tendineuse, neuropathie périphérique et effets neuropsychiatriques.
   • L'étiquetage relatif à l'innocuité doit être uniforme dans les monographies de produit de toutes les fluoroquinolones par voie générale; il est suggéré d'ajouter l'énoncé ci-dessous pour la norfloxacine :
     • Peu de cas de toxicité ont été déclarés avec la norfloxacine. On ignore si ce nombre limité est attribuable à de faibles taux systémiques de norfloxacine ou à une utilisation clinique peu fréquente.
2. Existe-t-il d'autres mesures d'atténuation du risque à envisager pour gérer ce problème d'innocuité de façon optimale?
   • Les mesures d'atténuation des risques pourraient comprendre des lettres pour le prescripteur résumant les problèmes de résistance et d'innocuité. Ces lettres devraient être envoyées à toutes les populations de prescripteurs et leurs organismes de réglementation respectifs.
   • Il faudrait également informer le public canadien sur les problèmes d'innocuité en cours associés avec l'utilisation de la classe d'antimicrobiens des fluoroquinolones par voie générale.
   • Il faudrait réfléchir à la communication des problèmes d'innocuité et de résistance pour tous les antimicrobiens, en s'aidant d'occasions comme la Semaine nationale de sensibilisation aux antibiotiques.
   • Il faudrait déterminer des moyens d'informer, en langage clair, les personnes à qui l'on prescrit des fluoroquinolones au sujet des complications potentielles connues et des systèmes de déclaration qui existent, en cas d'effet indésirable.
   • Il faudrait en faire davantage pour comprendre les mécanismes biologiques à l'origine du profil d'innocuité des fluoroquinolones et recueillir davantage de données à l'échelle cellulaire et dans les populations. Il faudrait effectuer des études précliniques et cliniques. Santé Canada pourrait examiner ces questions avec le Réseau sur l'innocuité et l'efficacité des médicaments (RIEM) et l'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS).
3. L'étiquetage proposé et toute autre mesure d'atténuation du risque seraient-ils applicables à tous les produits systémiques à base de fluoroquinolone commercialisés au Canada?
   • Oui, les propositions s'appliqueraient à tous les produits actuels et futurs à base de fluoroquinolones par voie générale.

Question 2 – L'indication pour la sinusite bactérienne aiguë

Approuveriez-vous la suppression de l'indication pour la sinusite bactérienne aiguë de toutes les monographies de produit de fluoroquinolone?

• Il est recommandé d'ajouter l'énoncé ci-dessous dans les monographies de produit canadiennes des fluoroquinolones :
  • Sinusite aiguë
  • Les antibiotiques, y compris les fluoroquinolones, ne sont PAS indiqués pour traiter les sinusites aiguës d'une durée inférieure à 7 jours.
• Le comité soutient la suppression de l'indication de sinusite bactérienne aiguë pour la ciprofloxacine.
• S'il n'existe aucune autre option thérapeutique et si la présentation clinique remplit les critères diagnostics de la sinusite bactérienne aiguë^{Note de bas de page 1}, on pourra envisager la levofloxacine et la moxifloxacine.

Question 3 – L'indication pour les exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique (EBABC)

1. Approuveriez-vous une restriction de cette indication (dans toutes les monographies de produit de fluoroquinolone) aux utilisations chez les patients malades ou hospitalisés atteints d'une exacerbation bactérienne aiguë de la bronchite chronique modérée à sévère?
   • Il est recommandé d'ajouter l'énoncé ci-dessous dans les monographies de produit canadiennes des fluoroquinolones :
     • Bronchite aiguë
     • Les antibiotiques, y compris les fluoroquinolones, ne sont PAS indiqués pour traiter la bronchite aiguë.
     • Les fluoroquinolones ne devraient pas être prescrites dans les cas d'exacerbation bactérienne aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique.
   • Le groupe  soutient la limitation des fluoroquinolones en tant qu'option thérapeutique chez les patients hospitalisés qui présentent une exacerbation bactérienne aiguë modérée à sévère de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Le groupe  reconnaît la nature équivoque des données probantes sur lesquelles repose cette recommandation.
2. Si oui, approuveriez-vous cette indication pour les préparations intraveineuses et orales de fluoroquinolones?
   • Oui, le groupe  soutient l'indication modifiée, décrite ci-dessus, pour les préparations intraveineuses et orales de fluoroquinolones.

Question 4 – L'indication pour la cystite bactérienne aiguë sans complication

Approuveriez-vous une restriction de l'indication pour la cystite aiguë (dans toutes les monographies de produit de fluoroquinolone) aux utilisations chez les patients pour qui il n'existe pas d'autre option thérapeutique et en présence d'un pathogène identifié qui est sensible à la fluoroquinolone en question?

• Pour tous les produits à base de fluoroquinolones qui sont actuellement indiqués pour la cystite aiguë, le groupe  soutient la limitation de l'indication aux situations dans lesquelles il n'existe aucune autre option thérapeutique. Compte tenu de la résistance croissante des uropathogènes aux fluoroquinolones, une culture urinaire devrait être obtenue avant le traitement pour vérifier la sensibilité aux fluoroquinolones. La cystite aiguë est définie par la présence de symptômes urinaires, y compris, sans s'y limiter, la dysurie, la fréquence et l'urgence urinaire.

Question 5 –  L'indication pour les gonorrhées aiguës sans complication

Approuveriez-vous une restriction de l'indication pour les gonorrhées dans toutes les monographies de produit :

1. aux utilisations dans les cas où des tests de sensibilité antimicrobienne sont disponibles et démontrent la sensibilité aux quinolones? ou
2. lorsque la résistance aux quinolones est inférieure à 5 % et qu'un test de guérison peut être réalisé, conformément aux lignes directrices sur les infections transmissibles sexuellement (juillet 2013) de l'Agence de la santé publique du Canada?
   • Le groupe  soutient la limitation de l'indication pour les gonorrhées dans toutes les monographies de produit de fluoroquinolones, lorsque cette indication est présente, chez les patients pour lesquels il n'existe aucune autre option thérapeutique ET
     1. dans les cas où des tests de sensibilité antimicrobienne sont disponibles et démontrent la sensibilité aux fluoroquinolones, OU
     2. dans les cas où la sensibilité aux fluoroquinolones est très probable, généralement ≥ 95 %, d'après les tendances locales sur le plan de la sensibilité.

Recommandations supplémentaires :

• Toutes les indications approuvées des fluoroquinolones devraient être revues.
• Il faudrait examiner les données montrant les autres effets nocifs associés à l'utilisation des fluoroquinolones.
• Santé Canada devrait étudier le moyen de communiquer les effets nocifs (y compris les réactions indésirables et la résistance aux antimicrobiens) associés à l'utilisation des antibiotiques en général, pas uniquement les fluoroquinolones.

Mot de la fin / Levée de la séance (président)

Le président remercie tous les membres pour leur participation. La séance est levée.

[Remarque : Ce compte rendu des délibérations a été présenté en anglais et approuvé par le président du GCS-TAI.]