Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - Partie A: Formes pharmaceutiques orales de médicaments à effets systémiques

1997-10-08
№ de cat. : H42-2/56-1992F

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L'avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Table des matières

1. Introduction
   • 1.1 Terminologie
   • 1.2 Portée des lignes directrices
   • 1.3 Exceptions qui exigent la modification des lignes directrices
2. Étapes préliminaires de l'étude de biodisponibilité
   • 2.1 Objectifs de l'étude
   • 2.2 Chercheur principal
   • 2.3 Installations pour les études cliniques, les travaux de laboratoire et les analyses
   • 2.4 Comité d'éthique de l'établissement
3. Sélection des sujets de l'étude
   • 3.1 Choix des sujets
   • 3.2 Caractéristiques souhaitables des sujets
   • 3.3 Nombre de sujets
   • 3.4 Abandon ou retrait d'un sujet
4. Plan et milieu de l'étude
   • 4.1 Normalisation
   • 4.2 Étude en insu
   • 4.3 Plan
   • 4.4 Prise d'aliments et de liquides
   • 4.5 Posture et activité physique
   • 4.6 Intervalle entre les doses
   • 4.7 Temps d'échantillonnage
   • 4.8 Échantillonnage du sang ou de l'urine
   • 4.9 Manipulation des échantillons
   • 4.10 Détermination des effets secondaires et des réactions indésirables
5. Produits pharmaceutiques d'essai et de référence
   • 5.1 Propriétés chimiques
   • 5.2 Posologie et teneur
   • 5.3 Choix du produit de référence
6. Méthodes de dosage
   • 6.1 Médicament et métabolites du médicament
   • 6.2 Méthode analytique
   • 6.3 Stabilité
   • 6.4 Limite de quantification
   • 6.5 Spécificité
   • 6.6 Récupération
   • 6.7 Courbes d'étalonnage
   • 6.8 Précision et exactitude
     • 6.8.1 Échantillons analysés en double
   • 6.9 Contrôle de la qualité des échantillons enrichis
   • 6.10 Valeurs aberrantes (analyses répétées)
7. Analyse des données
   • 7.1 Normes de bioéquivalence
   • 7.2 Présentation des données
   • 7.3 Paramètres pharmacocinétiques
   • 7.4 Analyse statistique
     • 7.4.1 Analyses de variance (ANOVA)
     • 7.4.2 Essai de conformité pour les études combinées
8. Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité
   • 8.1 Schéma de randomisation du plan
   • 8.2 Sommaire des concentrations des médicaments
   • 8.3 Liste des paramètres et des définitions
   • 8.4 Résumé des paramètres estimés
   • 8.5 Analyse de la SSC_T
   • 8.6 Analyse de la C_max
   • 8.7 Analyse de la SSC_I
   • 8.8 Analyse de t_max (h)
   • 8.9 Analyse de λ(h^-1)
   • 8.10 Calculs estimés du rapport SSC et du rapport C_max corrigés pour le contenu mesuré
   • 8.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A)
9. Glossaire

1. Introduction

La présente directive fournit des renseignements au sujet de la façon d'élaborer et de mener des études de biodisponibilité pour les formes pharmaceutiques conventionnelles de médicaments oraux à effets systémiques. Ces renseignements se rapportent exclusivement aux formes pharmaceutiques conventionnelles de médicaments oraux à caractéristiques simples.

Chaque section du présent document porte sur un aspect particulier des études de biodisponibilité :

• La section 2 porte sur l'établissement des objectifs de l'étude.
• La section 3 aborde la sélection des sujets de l'étude.
• La section 4 décrit le milieu propre à l'étude
• La section 5 traite de la posologie et de la teneur des médicaments utilisés dans l'étude.
• La section 6 explique le dosage des ingrédients actifs et des métabolites en fonction du temps, ainsi que les mesures de validation requises pour les méthodes analytiques.
• La section 7 décrit l'analyse des données consignées.
• La section 8 comprend les analyses-types et les calculs-types de l'étude.

Des renseignements sur l'élaboration et la conduite d'études sur la biodisponibilité des formes pharmaceutiques à libération modifiée de médicaments oraux figurent dans une publication distincte intitulée Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence-Partie B : Les formes pharmaceutiques à libération modifiée.

1.1 Terminologie*

La biodisponibilité est un attribut important des formes pharmaceutiques orales de médicaments à effets systémiques. La biodisponibilité est définie comme la fraction de la dose de médicament absorbé qui pénètre dans la circulation générale et la vitesse à laquelle s'effectue ce processus

Cette propriété du médicament est le plus souvent évaluée par des dosages en série du médicament, de ses métabolites, ou des deux dans la circulation générale. Ces données permettent d'établir une courbe de la concentration du médicament dans le plasma, le sang ou le sérum en fonction du temps, à partir de laquelle les chercheurs peuvent calculer plusieurs paramètres pharmacocinétiques importants, notamment la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC), la concentration maximale observée (C_max) et le temps auquel C_max est atteint (t_max). La SSC permet d'estimer la quantité de médicament absorbée dans la circulation générale tandis que tmax reflète la vitesse d'absorption. La C_max est une fonction plus complexe qui, avec t_max, peut refléter la vitesse d'absorption.

Une comparaison de la SSC après une administration par voie orale et de celle obtenue suivant l'administration intraveineuse d'une dose équivalente du même ingrédient actif permet d'estimer la biodisponibilité absolue pour la plupart des médicaments. La comparaison des profils de concentration du médicament dans le plasma, ou des métabolites, ou encore des deux à la fois, entre les produits d'essai et de référence contenant le même ingrédient actif permet d'estimer la biodisponibilité relative.

Les produits d'essai et de référence sont bioéquivalents si leur forme galénique est la même, s'ils contiennent la même dose des mêmes ingrédients actifs et si les profils du médicament, de ses métabolites, ou des deux sont semblables. On établit le niveau de ressemblance nécessaire entre les profils pour la bioéquivalence au moyen d'une évaluation statistique appropriée et en respectant les normes établies pour le médicament et les formes pharmaceutiques à l'étude.

Le terme «bioéquivalence» laisse supposer qu'on peut s'attendre à ce que le produit pharmaceutique ait les mêmes effets systémiques (thérapeutiques et défavorables) que le produit de référence lorsqu'il est administré à des malades dans les conditions précisées sur l'étiquette.

La bioéquivalence est évaluée habituellement à partir des concentrations du médicament, de ses métabolites, ou des deux, mesurées dans le plasma, le sang ou le sérum. Dans certains cas, l'excrétion urinaire du médicament, de ses métabolites, ou des deux peut être utilisée pour calculer la biodisponibilité et établir la bioéquivalence. S'il est impossible d'effectuer une étude de biodisponibilité fondée sur une méthodologie adéquate, on peut recourir à d'autres études, notamment les études de pharmacodynamie. Dans certains cas, l'équivalence thérapeutique devrait être établie au moyen d'études cliniques.

* Un glossaire des principaux termes figure à la fin de la présente ligne directrice.

1.2 Portée des lignes directrices

Les présentes lignes directrices tiennent compte de diverses caractéristiques physicochimiques, pharmacocinétiques et cliniques de différents médicaments et produits pharmaceutiques. Elles tiennent aussi compte des méthodes disponibles pour doser le médicament et ses métabolites.

Un grand nombre de médicaments ont suffisamment de caractéristiques communes pour permettre l'établissement d'un guide sur les études de biodisponibilité et de normes de bioéquivalence. En règle générale, les normes sont établies à partir d'études cliniques portant sur l'administration d'une dose unique. Ces médicaments sont appelés médicaments à caractéristiques simples. Ils ne possèdent aucune des caractéristiques qui justifieraient la modification des normes.

Les études de biodisponibilité et les études de bioéquivalence portant sur des médicaments à caractéristiques simples, ainsi que les rapports qui en découlent, devraient se conformer à la présente ligne directrice.

1.3 Exceptions qui exigent la modification des lignes directrices

Il faudra peut-être modifier les lignes directrices, les méthodes et les normes décrites dans le présent document pour l'étude des effets de certains médicaments, par exemple, ceux qui possèdent au moins une des caractéristiques qui suivent.

1. Formes pharmaceutiques à libération modifiée.
2. Pharmacocinétique complexe ou variable, par exemple :
   • cinétique non linéaire,
   • effet important du premier passage hépatique (supérieur à 40 p. 100),
   • paramètres cinétiques variables attribuables à des phénotypes génétiques différents,
   • effets stéréochimiques comme une inversion in vivo de la configuration,
   • demi-vie efficace de plus de 24 heures.
3. Moment de la manifestation de l'effet ou vitesse d'absorption importante.
4. Toxicité élevée ou marge thérapeutique étroite.
5. Faible absorption ou non-absorption avec activité exercée localement dans les voies gastro-intestinales.
6. Méthode de dosage du médicament qui n'est pas assez sensible ou fiable pour mesurer les concentrations sanguines durant au moins trois demi-vies terminales.
7. Produits combinés.
8. Produits biologiques.

2. Étapes préliminaires de l'étude de biodisponibilité

La présente section décrit la documentation qu'il faut préparer durant l'étape de planification d'une étude de biodisponibilité. Les rapports qui suivent ou accompagnent chaque étude doivent décrire les objectifs de l'étude, les compétences du chercheur principal et des autres chercheurs, les installations, ainsi que les comités d'éthique.

2.1 Objectifs de l'étude

Les objectifs de l'étude devraient être énoncés clairement et comprendre une justification de l'inclusion du médicament dans la catégorie des médicaments à caractéristiques simples.

2.2 Chercheur principal

Il faut indiquer l'identité et les attributions des personnes responsables de l'étude et de la sécurité des sujets. Il faut aussi noter le nom de tout cochercheur, y compris les responsables du volet clinique de l'étude, du dosage des médicaments et des analyses statistiques. Enfin, il faut annexer le curriculum vitae de chacun des chercheurs.

2.3 Installations pour les études cliniques, les travaux de laboratoire et les analyses

L'emplacement de toutes les installations devrait être indiqué. On devrait aussi démontrer que ces installations sont appropriées en décrivant l'aménagement physique et la capacité d'une installation servant à des expériences avec des sujets humains ou à l'analyse d'échantillons biologiques. Ces installations devraient répondre aux exigences de la Bonne pratique clinique et de la Bonne pratique de laboratoire.*

* Source : Proposed rule Obligations of Clinical Investigators, Federal Register, 43. 35210, (1978) and Code of Federal Regulations, 21, Part 58 (revised April 1988).

2.4 Comité d'éthique de l'établissement

On doit fournir un document démontrant que l'étude a été approuvée par un comité d'éthique approprié de l'établissement de recherche. Les lignes directrices du Conseil de recherches médicales du Canada** (CRM) ou d'un organisme comparable devraient être respectées dans le cadre d'un tel examen.

Le document devrait citer la ligne directrice qui a servi au comité dans l'examen de l'étude.

** Lignes directrices concernant la recherche sur des sujets humains, conseil de recherches médicales du Canada. 1987.

3. Sélection des sujets de l'étude

La présente section traite du choix des sujets d'une étude de biodisponibilité et de l'effet que peuvent avoir les caractéristiques des sujets sur l'étude. Chaque étude doit comprendre un certain nombre de sujets et, si un sujet abandonne ou doit être retiré de l'étude, il faut en expliquer les raisons dans la documentation.

3.1 Choix des sujets

En général, les études de médicaments à caractéristiques simples peuvent être réalisées chez des volontaires normaux et en santé. Les chercheurs devraient s'assurer que les femmes qui participent à ces études ne sont pas enceintes ni susceptibles de le devenir pendant l'étude. À cette fin, il suffit d'effectuer une analyse d'urine avant la première et la dernière dose de l'étude.

Dans certains cas, il peut être nécessaire d'effectuer des études en vue d'évaluer la biodisponibilité chez des malades ou des sujets présentant des caractéristiques particulières, par exemple, pour des médicaments qui serviront au traitement de maladies accompagnées d'une absorption ou d'une distribution systémique modifiée, et pour des médicaments qui seront administrés à des groupes d'âge particuliers comme les enfants ou les personnes âgées.

3.2 Caractéristiques souhaitables des sujets

La réduction de la variabilité intra-sujet des paramètres pharmacocinétiques attribuable à certaines caractéristiques des sujets est un objectif important dans le choix des participants. Les sujets devraient être choisis de façon à ce que le plan de l'étude soit équilibré, pour tout facteur soupçonné de contribuer à la variabilité.

1. Âge :

   L'âge des sujets devrait se situer entre l'âge de la majorité légale et l'âge d'apparition des modifications des fonctions organiques associées à l'âge. En règle générale, cette fourchette se situe entre 18 et 55 ans inclusivement.

2. Rapport taille-poids :

   Le rapport pour les sujets volontaires en santé devrait se situer à l'intérieur du 15 p. 100 de la plage normale, notamment celle des tableaux actuels de Ciba-Geigy ou de la Métropolitaine.

3. Santé :

   L'état de santé des participants doit être établi par le médecin responsable à l'aide d'un examen médical et de l'étude des résultats des analyses courantes du sang et de la fonction hépatique et rénale.

   La documentation devrait comprendre un électrocardiogramme si le médicament a un effet cardiaque. Les valeurs aberrantes obtenues en laboratoire devraient être vérifiées de nouveau et un résumé doit accompagner l'opinion présentée par le médecin. Le médecin devrait aussi évaluer les caractéristiques psychologiques des participants afin d'exclure les sujets qui risquent de ne pas se conformer aux contraintes de l'étude ou de ne pas terminer l'étude. Il faudrait exclure les sujets qui ont déjà été traités pour des troubles gastro-intestinaux comme des ulcères, ainsi que pour des convulsions, des dépressions ou des troubles hépatiques, et qui pourraient rechuter au cours de l'étude.

3.3 Nombre de sujets

Le nombre de sujets pour l'étude de type croisé devrait être estimé en tenant compte des normes à respecter (voir 7.1) et des produits pharmaceutiques comparés. La probabilité qu'une étude de taille donnée sera conforme aux normes est fonction

• de la différence moyenne prévue entre les formes d'essai et de référence pour les valeurs SSC_T et C_max,
• du coefficient de variation (CV) intra-sujet prévu pour SSC_T et C_max.

En ce qui concerne les médicaments à caractéristiques simples, le CV intra-sujet est généralement inférieur à 20 p. 100; toutefois, dû à l'échantillonnage, ou si l'étude n'est pas bien menée, le CV intra-sujet peut être plus élevé.

Le nombre minimal de sujets a été fixé à 12, mais un nombre plus élevé est souvent requis. Le nombre de sujets devrait être estimé en fonction des probabilités d'acceptation décrites aux figures 3.1 à 3.3 (lorsque la taille de l'échantillon est de 12, 20, 28 et 36, et les CV intra-sujets, de 10 p. 100,
15 p. 100 et 20 p. 100). Les étapes sont les suivantes  :

1. Estimer le CV intra-sujet en se fondant sur la documentation ou sur les résultats d'une étude pilote.
2. Choisir celle des trois figures susmentionnées dont le CV arrondi est le plus près de celui estimé en a).
3. Établir le rapport réel prévu entre les moyennes d'essai et les moyennes de référence (habituellement 100 p. 100) et trouver la probabilité d'acceptation à 0,90.
4. L'extrapolation linéaire entre les tailles données de l'échantillon est adéquate.

Ce calcul de la taille de l'échantillon doit être consigné dans le protocole de l'étude. (La formule de calcul des probabilités d'acceptation est fondée sur l'article intitulé «The Calculation of Probabilities in Rejecting Bioequivalence», par K. F. Yee (1986), Biometrics, 42, p. 961-965.)

Par exemple, la probabilité qu'un intervalle de confiance à 90 p. 100 se situera dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 p. 100 à 125 p. 100 dépend du CV intra-sujet et de la taille de l'échantillon. Le CV intra-sujet de la C_max étant plus variable, il faudra faire une estimation si on emploie ces chiffres. L'estimation devrait être arrondie à l'un des CV des figures 3.1 à 3.3. Il faudrait ensuite choisir la taille de l'échantillon afin que la probabilité de respect de la norme soit de 0,90 si le rapport réel se situe entre 90 p. 100 et 110 p. 100.

Figure 3.1: Probabilité d'un intervalle de confiance à 90p. 100 se situant entre 80 p. 100 et 125 p. 100 Plan croisé, CV intra-sujet = 10 p. 100 Taille de l'échantillon N = 12, 20, 28, 36

Figure 3.2:Probabilité d'un intervalle de confiance à 90p. 100 se situant entre 80 p. 100 et 125 p. 100 Plan croisé, CV intra-sujet = 15 p. 100 Taille de l'échantillon N = 12, 20, 28, 36

Figure 3.3: Probabilité d'un intervalle de confiance à 90p. 100 se situant entre 80 p. 100 et 125 p. 100 Plan croisé, CV intra-sujet = 20 p. 100 Taille de l'échantillon N = 12, 20, 28, 36

Il convient de recruter plus de sujets que le calcul de la taille de l'échantillon ne l'exige, afin de tenir compte des abandons et des retraits. Deux méthodes servent à estimer les abandons et les retraits. Premièrement, on ajoute à la taille de l'échantillon un nombre fixe de sujets (un ou deux par séquence). Deuxièmement, on ajoute un nombre fixe de sujets qui sont appelés des remplacements. Les échantillons sanguins d'un remplacement ne seront analysés que s'il y a un abandon. La méthode qui sert à tenir compte des abandons doit être indiquée dans le protocole.

En raison de variations aléatoires ou d'un écart relatif plus grand que prévu, il se pourrait que la taille calculée de l'échantillon ne soit pas conforme aux normes. Si l'étude est effectuée avec le nombre approprié de sujets mais qu'elle n'est pas conforme aux normes, les responsables peuvent recruter d'autres sujets (au moins 12). Le cas échéant, il faudra mentionner cet ajout dans le protocole de l'étude. Deux critères doivent être satisfaits avant qu'une combinaison ne soit acceptable:

• Le même protocole doit être utilisé (mêmes formes pharmaceutiques, mêmes calendriers de prise d'échantillons sanguins, nombre minimal de 12 sujets, etc.).
• Les essais de conformité doivent être rencontrés à un taux d'erreur ALPHA de 5 p. 100.

3.4 Abandon ou retrait d'un sujet

Les sujets doivent être disponibles pour tous les volets de l'étude, sans contrainte. Il est recommandé d'inclure un nombre suffisant de sujets afin de palier les abandons ou les retraits éventuels (voir 3.3, «Nombre de sujets»).

Il faut signaler les raisons de retrait de l'étude (p. ex., une réaction indésirable au médicament) et fournir les données sur les concentrations plasmatiques, sanguines ou sériques du sujet. Le rapport doit contenir les résultats des dosages de tous les échantillons concernant les sujets qui ont été retirés de l'étude. Si un sujet abandonne l'étude pour des raisons personnelles, il n'est pas nécessaire d'analyser ses échantillons sanguins.

Il faudrait préciser la politique en matière de remboursement avant le début de l'étude et cette politique devrait être conforme aux lignes directrices du CMR ou autres lignes directrices semblables.

4. Plan et milieu de l'étude

Le plan d'une étude de biodisponibilité devrait réduire la variabilité qui n'est pas attribuable au médicament lui-même, et éliminer le plus possible les biais. Les éléments suivants servent de lignes directrices dans les cas ordinaires. D'autres plans peuvent être autorisés après consultation avec la Santé Canada (SC) avant le début de l'étude.

4.1 Normalisation

Il faudrait s'efforcer de normaliser les conditions de l'étude à chacune des phases; par exemple, l'exercice, le régime alimentaire, l'usage du tabac et la consommation d'alcool. Il est préférable de choisir des sujets qui ne fument pas; lorsque des fumeurs sont inclus, ils doivent être identifiés comme tels.

Les volontaires ne devraient prendre aucun autre médicament, y compris les boissons alcooliques et les médicaments en vente libre, pendant une période appropriée avant l'étude aussi bien que pendant l'étude. En cas d'urgence, l'administration de tout médicament doit être indiquée (dose et moment d'administration). La décision d'accepter ou de rejeter les résultats d'un sujet déviant du protocole devrait être prise avant d'effectuer l'analyse statistique.

4.2 Étude en insu

Il est souhaitable, dans la mesure du possible. que l'étude soit effectuée de façon à cacher l'identité du produit au sujet. De plus, la personne chargée de surveiller l'apparition d'effets indésirables ne doit pas connaître l'identité du produit administré. Les personnes chargées de l'administration des médicaments, de la surveillance des malades ou de l'analyse des données sur le plasma, le sang ou le sérum devraient ignorer la nature du produit administré.

4.3 Plan

Le plan de base à appliquer est le plan croisé à deux étapes où le produit à l'étude et le produit de référence sont administrés à chacun des sujets. Lorsque l'étude porte sur plus de deux formes pharmaceutiques, ou encore, lorsque les formes pharmaceutiques sont étudiées dans des conditions différentes, chaque volontaire devrait recevoir tous les traitements dans le cadre d'une étude randomisée restreinte. Toutefois, si le nombre de traitements est tel que l'étude dure plus d'un mois, il est possible de considérer une étude en blocs incomplets équilibrés.

4.4 Prise d'aliments et de liquides

La prise d'aliments et de liquides devrait être surveillée attentivement. En général, les sujets devraient être à jeun 10 heures avant l'administration du médicament. L'expression «à jeun» signifie qu'aucun aliment ou solide ne doit être consommé, bien qu'il soit permis de consommer des liquides clairs sans alcool et sans xanthine la veille de l'étude. Le matin de l'étude, les sujets peuvent consommer jusqu'à 250 mL d'eau, deux heures avant l'administration du médicament. La dose du médicament devrait être prise avec un volume standard d'eau (p. ex., 150 mL) à une température déterminée. Deux heures après l'administration du médicament, les sujets peuvent consommer 250 mL de liquides sans xanthine. Quatre heures après l'administration du médicament, ils peuvent prendre un repas normal. Tous les repas devraient être normalisés et les mêmes repas servis les journées d'étude.

Si la préparation orale est comparée à une dose administrée par voie intraveineuse (IV), les restrictions ci-dessus devraient aussi s'appliquer à l'administration de la dose IV.

Certains médicaments sont administrés avec des aliments afin de réduire les effets gastro-intestinaux indésirables. Les études de ces médicaments devraient comprendre des études avec la prise de repas normalisés.

Il convient de déterminer la nature du repas expérimental - en vue de la partie de l'étude durant laquelle la forme pharmaceutique est administrée en présence d'aliments - en fonction des caractéristiques physicochimiques et pharmacocinétiques du médicament et de sa forme pharmaceutique. Il s'agit de choisir un repas expérimental qui a les meilleures chances de mettre en évidence une biodisponibilité modifiée. Le repas devrait être pris durant une période constante préétablie d'administration du médicament. Les chercheurs devraient choisir avec soin le contenu et l'heure du repas.

4.5 Posture et activité physique

En ce qui concerne la plupart des médicaments, les sujets ne devraient pas pouvoir s'allonger pendant au moins deux heures après l'administration du médicament. L'activité physique et la posture devraient être normalisées le plus possible afin d'en limiter les effets sur la circulation sanguine et la motilité gastro-intestinale. Le même profil de posture et d'activité devrait être respecté pour chacune des journées d'étude.

4.6 Intervalle entre les doses

L'intervalle entre les journées d'étude devrait être suffisamment long pour permettre à l'organisme d'éliminer la dose administrée antérieurement. L'intervalle devrait être le même pour tous les sujets et, compte tenu de la variabilité inter-individuelle de la vitesse d'élimination, il ne devrait généralement pas être inférieur à dix fois la demi-vie moyenne terminale du médicament. En règle générale, l'intervalle entre les journées d'étude ne devrait pas dépasser trois ou quatre semaines. De plus, les médicaments doivent être administrés à peu près au même moment chaque jour et, dans la mesure du possible, la même journée de la semaine.

4.7 Temps d'échantillonnage

La durée des prélèvements de sang ou d'urine dans une étude devrait être suffisante pour correspondre à au moins 80 p. 100 de la SSC connue extrapolée jusqu'à l'infini (SSC_I). Cette durée représente en général au moins trois fois la demi-vie terminale du médicament.

Il faudrait prélever de 12 à 18 échantillons de sang par sujet par dose afin de pouvoir calculer les paramètres pharmacocinétiques pertinents. Le choix du temps et du nombre d'échantillons devrait tenir compte de la variabilité inter-individuelle. Les temps exacts de prélèvement devraient être notés et espacés de façon à ce que les renseignements ci-dessous puissent être évalués avec précision:

1. la concentration maximale du médicament dans le sang (C_max),
2. la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC), laquelle doit correspondre à au moins 80 p. 100 de la SSC_I connue,
3. la constante de vitesse terminale de disposition du médicament.

Les estimations de la constante de vitesse terminale de disposition à partir d'une régression linéaire comportant seulement quelques points peuvent présenter des inexactitudes importantes quatre points au moins sont nécessaires durant la phase terminale logarithmique-linéaire de la courbe. Si on utilise l'urine comme liquide biologique d'échantillonnage (voir ci-dessous), il faut prélever un nombre suffisant d'échantillons afin de pouvoir évaluer la vitesse et l'étendue d'excrétion rénale.

4.8 Échantillonnage du sang ou de l'urine

Dans des conditions normales, le sang devrait être le liquide biologique échantillonné afin de mesurer les concentrations du médicament. Dans la plupart des cas, les dosages peuvent être effectués dans le sérum ou le plasma; cependant, dans certains cas, il peut être préférable d'effectuer l'analyse sur du sang entier. Si les concentrations dans le sang sont trop faibles pour être décelées et qu'une quantité importante (>40 p. 100) du médicament est éliminée inchangée dans l'urine, l'urine peut alors être utilisée comme liquide biologique à échantillonner.

Lorsque l'urine est prélevée au centre d'étude, le volume de chaque échantillon doit être mesuré immédiatement après le prélèvement et consigné dans le rapport. L'urine devrait être prélevée durant au moins trois fois la demi-vie de la phase terminale d'élimination. Dans le cas d'une étude de 24 heures, les périodes d'échantillonnage de 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 et 12-24 heures conviennent en général. On doit aussi effectuer des dosages de la créatinine pour chacun des échantillons d'urine.

Il arrive parfois que la concentration du médicament dans un liquide autre que le sang ou l'urine puisse mieux correspondre à l'effet. Néanmoins, le médicament doit d'abord être absorbé avant d'être distribué aux autres liquides comme le liquide céphalo-rachidien, les sécrétions bronchiques, etc. Donc, pour l'évaluation de la biodisponibilité, des échantillons de sang doivent quand même être prélevés et analysés.

4.9 Manipulation des échantillons

Les échantillons doivent être traités et conservés dans des conditions qui ne causent pas de dégradation importante des substances à analyser. Des conditions de stockage appropriées devraient être confirmées à l'aide d'échantillons provenant de sujets à qui l'on a administré le médicament à l'étude, au cas où des échantillons enrichis produiraient des résultats trompeurs.

4.10 Détermination des effets secondaires et des réactions indésirables

Dans certains cas, les réactions indésirables à un médicament sont attribuables à des facteurs autres que l'ingrédient actif contenu dans la forme pharmaceutique. La vitesse d'absorption et les excipients contenus dans la forme pharmaceutique peuvent modifier la fréquence des réactions indésirables, leur survenue et leur gravité. L'incidence, la gravité et la durée des réactions indésirables et des effets secondaires observés pendant l'étude doivent être indiquées et la probabilité qu'un effet indésirable soit induit ou non par le médicament sera déterminée par le chercheur.

L'obtention et l'enregistrement des données sur les réactions défavorables aux médicaments devraient être effectués pour tous les sujets par le même observateur et selon la même méthode. L'observateur qui procède selon la méthode «à l'insu» devrait interroger les sujets sur les réactions indésirables et les effets secondaires chaque jour de l'étude. Dans le cas des médicaments dont les réactions indésirables et les effets secondaires sont connus, par exemple, goût métallique, hypotension orthostatique et dysrhythmie cardiaque, il faudrait poser les questions spécifiques et faire les observations portant, par exemple, sur la mesure de la tension artérielle et l'électrocardiogramme au moment de la survenue des réactions par rapport au moment d'administration, et les noter. En posant les questions, l'intervieweur ne doit pas laisser croire au sujet que les effets sont prévus ou imprévus. De plus, l'entrevue doit être effectuée en privé.

5. Produits pharmacetiques d'essai et de référence

Cette section décrit les caractéristiques requises des produits pharmaceutiques d'essai et de référence, qui doivent être accompagnées de documentation, notamment en ce qui concerne la qualité, la posologie et la teneur.

Les médicaments d'essai et les médicaments de référence doivent être de grande qualité et la documentation (rapport) de l'étude doit faire état de la posologie et de la teneur du médicament, et mentionner le produit de référence qui a servi à l'étude.

5.1 Propriétés chimiques

Les produits doivent répondre aux exigences de l'annexe B ou d'une autre norme applicable qui est jugée acceptable par la Santé Canada (SC). Il convient de consulter les lignes directrices en matière de propriétés chimiques et de fabrication des présentations pré-cliniques et des présentations de drogues nouvelles en vue d'une interprétation des exieences techniques générales énumérées aux articles C.08.005(1) et C.08.002(2), respectivement.

5.2 Posologie et teneur

Dans les études de bioéquivalence, il faudrait utiliser la dose molaire équivalente de chacun des produits. Les lots pour les essais comparatifs de la biodisponibilité devraient être tirés d'un lot de fabrication dont la taille est comparable et qui est produit à l'aide du même type d'équipement et des mêmes procédures prévus pour la mise en marché. En d'autres mots, les lots prévus pour les essais comparatifs de biodisponibilité devraient être représentatifs des lots de fabrication proposés.

Dans le cas d'un médicament simple qui possède les mêmes proportions d'excipient par rapport au médicament et les mêmes caractéristiques de dissolution, il suffit d'établir la biodisponibilité d'une teneur. Le degré de différence entre les teneurs des formes pharmaceutiques déterminera si toutes les teneurs des autres produits doivent être mises à l'essai. Dans le cas de certains médicaments complexes, comme ceux qui possèdent une marge thérapeutique étroite, une relation dose-effet prononcée ou des propriétés cinétiques non linéaires qui influeraient sur une étude à dose unique, la biodisponibilité de chaque teneur du médicament devrait être établie.

5.3 Choix du produit de référence

Dans le cas d'une nouvelle substance médicamenteuse (mise en marché initiale), le produit de référence devrait être une solution orale. Cette dernière peut être préparée à partir de la solution intraveineuse, si elle existe.

Pour les études de bioéquivalence, le produit de référence doit être:

• un produit pharmaceutique pour lequel on a délivré un avis de conformité en vertu de l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues et qui est déjà commercialisé au Canada par le créateur, ou
• un produit pharmaceutique accepté par le directeur.

6. Méthodes de dosage

L'établissement de la biodisponibilité dépend de la justesse des méthodes d'analyse des médicaments mères et, au besoin, de leurs métabolites. Cette section décrit les modalités de ces méthodes et les procédures de validation qui doivent être comprises dans les rapports afin d'établir et de maintenir la sélectivité, l'étendue, la précision et l'exactitude.

6.1 Médicament et métabolites du médicament

L'établissement de la biodisponibilité est fonction de la mesure fiable, précise et juste de l'ingrédient actif ou de ses métabolites, ou des deux en fonction du temps. En règle générale, le dosage de la substance mère ou de l'ingrédient actif sera valable; toutefois, dans certains cas, il faudra effectuer le dosage des métabolites. Dans le cas d'un pro-médicament, c'est le composant actif qu'il faut doser.

6.2 Méthode analytique

Les méthodes analytiques utilisées pour doser le médicament, les métabolites, ou les deux dans le plasma, le sang, le sérum ou l'urine doivent être reproductibles, sélectives, et suffisamment sensibles, précises et justes. Lorsque le laboratoire d'analyses a déterminé que ces paramètres sont adéquats, les chercheurs peuvent entreprendre l'étude de biodisponibilité.

Les chercheurs devraient se conformer aux principes et aux méthodes de validation des analyses décrits dans «Analytical Methods Validation: Bioavailability, Bioequivalence, and Pharmacokinetic Studies» par V. P. Shah et coll., (1992), dans Journal of Pharmaceutical Sciences 81(3). Le rapport devrait décrire, outre la validation qui précède l'étude, les caractéristiques de performance appropriées (exactitude, précision, contrôle de la qualité) de chaque série analytique de l'étude, conformément aux principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL).

6.3 Stabilité

Afin de préserver la stabilité des échantillons (dégradation des substances à analyser), il faut suivre les instructions de la (section 4.9, «Manipulation des échantillons»).

6.4 Limite de quantification

La méthode d'analyse choisie devrait permettre de mesurer la substance à analyser dans la fourchette de concentrations attendues. La plus petite limite fiable de quantification devrait être établie en fonction d'un coefficient de variation (CV) à l'intérieur de la journée et d'un coefficient de variation (CV) d'un jour à l'autre ne dépassant pas en général 20 p. 100. La limite de détection, c'est-à-dire la plus faible concentration qu'il soit possible de distinguer des niveaux de fond, est normalement inférieure à la limite de quantification. Les valeurs qui se situent entre la limite de quantification et la limite de détection devraient être consignées comme «sous la limite de quantification».

6.5 Spécificité

Il faut démontrer que les composés endogènes dans la matrice biologique, les produits nutritifs, les métabolites et les produits de dégradation n'interfèrent pas avec la méthode d'analyse. Dans les cas où l'on a recours à une méthode stéréospécifique, la preuve de spécificité doit être documentée. La spécificité devrait se fonder sur au moins six sources indépendantes de la même matrice relativement à l'espèce à l'étude.

6.6 Récupération

Il faut démontrer la reproductibilité de la récupération absolue du médicament pendant la préparation de l'échantillon. La récupération devrait être établie pour des concentrations basses, moyennes et élevées, basées sur la marge de valeurs escomptée.

6.7 Courbes d'étalonnage

Une courbe d'étalonnage indique la marge de concentrations selon laquelle une substance à analyser peut être dûment déterminée dans la matrice à l'aide de cinq valeurs de concentration au moins. Des courbes d'étalonnage devraient être établies chaque jour d'analyse. La variabilité des courbes d'étalonnage à l'intérieur d'une journée et d'une journée à l'autre doit être indiquée, ainsi que les coefficients de variation (CV) mesurés lors du dosage des échantillons. Ces attributs serviront à évaluer la validité de la courbe d'étalonnage. Le nombre d'étalons à utiliser dépend de la marge dynamique et de la nature de la relation concentration-réponse du détecteur. La courbe d'étalonnage devrait être évaluée à l'aide d'un algorithme approprié.

6.8 Précision et exactitude

La précision et l'exactitude de la méthode d'analyse doivent être déterminées pour les concentrations basses, moyennes et élevées du médicament dans la matrice biologique. en fonction de la marge de valeurs escomptée. L'exactitude d'une journée à l'autre et à l'intérieur d'une journée devrait se trouver à 15 p. 100 près de la valeur nominale. Par souci de précision, le CV ne devrait pas dépasser 15 p. 100, sauf à la limite de quantification, une valeur ne dépassant pas 20 p. 100 étant alors acceptable.

6.8.1 Échantillons analysés en double

En règle générale, l'analyse d'un seul échantillon est suffisante. Si l'on effectue des analyses uniques, il faut choisir au hasard et analyser de nouveau 15 p. 100 des échantillons. (Les études dans lesquelles l'échantillon sanguin ne suffit pas pour les analyses en double devraient comprendre une vérification préalable avec des échantillons de sujets à l'étude.)

On ne groupe pas la deuxième mesure avec la première pour en faire la moyenne; seule la variation entre les échantillons est résumée et consignée séparément. L'analyse en double sert à démontrer que le degré de précision obtenu pour les échantillons est semblable à celui que l'on obtient pour l'étalon enrichi ou les échantillons de contrôle de la qualité.

Si la méthode proposée n'est pas capable d'assurer la précision requise, il est possible de répéter tous les échantillons. Dans ce cas, on établira la moyenne des répétitions. La variation entre les échantillons devrait être consignée séparément.

6.9 Contrôle de la qualité des échantillons enrichis

Dans le cas de substances stables, il faut préparer des échantillons de contrôle de la qualité dans le liquide en question (p. ex.,le plasma), comprenant au moins des concentrations tirées des segments bas, moyens et élevés de la plage d'étalonnage. Les échantillons de contrôle de la qualité doivent être stockés avec les échantillons à l'étude. La stabilité de ceux-ci est acceptable s'ils manifestent des caractéristiques semblables à celles des échantillons tirés des volontaires.

Dans le cas de substances moins stables, il est parfois nécessaire de préparer des échantillons de contrôle de la qualité chaque jour ou chaque semaine.

Au moins six échantillons de contrôle de la qualité, constitués de trois concentrations en double, doivent être étudiés en insu et analysés avec chaque mélange d'échantillons à l'étude pour chaque journée ou série analytique.

6.10 Valeurs aberrantes (analyses répétées)

Dans la plupart des études, quelques échantillons de sang. de plasma, de sérum ou d'urine devront être analysés de nouveau. Les critères pour identifier ces échantillons devraient être établis à l'avance.

Certaines valeurs aberrantes peuvent être identifiées avant de révéler le code d'analyse; elles seront attribuées à des facteurs comme:

• des erreurs de traitement,
• des bris d'appareil,
• une mauvaise chromatographie évidente, ou
• des échantillons de contrôle de la qualité en dehors des limites de tolérance pré-établies.

D'autres valeurs aberrantes en apparence peuvent devenir évidentes une fois le code d'analyse connu. Dans certains de ces cas, la valeur originale mesurée présentera un écart majeur par rapport aux autres valeurs utilisées dans l'évaluation pharmacocinétique (mais il convient de l'appliquer avec prudence). Dans d'autres cas, il faudra peut-être confirmer la présence d'un double pic. Le cas échéant, on doit indiquer dans la présentation la raison pour laquelle l'analyse a été répétée.

Lorsque les résultats des analyses répétées s'écartent du résultat original par plus de 15 p. 100, il faudrait effectuer une troisième analyse. Lorsque trois analyses répétées montrent qu'il y en a une qui est douteuse, on devrait utiliser alors la moyenne des deux autres résultats d'analyse. Les critères utilisés pour choisir parmi les essais répétés afin d'effectuer les calculs devraient être indiqués.

7. Analyse des données

Une fois complété le dosage des échantillons, il faut s'adonner à l'analyse des données recueillies. La présente section porte sur le genre de données à consigner, les paramètres de ces données, les analyses statistiques à effectuer et la présentation des résultats dans les rapports.

7.1 Normes de bioéquivalence

En ce qui concerne les médicaments à caractéristiques simples, les normes suivantes - établies à partir d'études de biodisponibilité comparée à dose unique de type croisé - permettent d'établir la bioéquivalence.

1. L'intervalle de confiance à 90 p. 100 entre la surface moyenne relative de la courbe de concentration en fonction du temps (SSC_T) de la forme pharmaceutique d'essai et celle de la forme de référence devrait être compris entre 80 p. 100 et 125 p. 100.
2. La C_max moyenne relative mesurée de la forme d'essai et celle de la forme de référence devrait être comprise entre 80 p. 100 et 125

Ces normes doivent être respectées pour les paramètres soumis à une transformation logarithmique, calculés à partir

• des données mesurées,
• des données corrigées pour le contenu mesuré du médicament (pourcentage de la teneur indiquée sur l'étiquette) en fonction de l'exemple de la section 8.10.

Cette norme relative à la SSC est une version améliorée de la norme en vigueur à la DGPS depuis 20 ans. Elle comprend maintenant un critère de C_max, indicateur de la vitesse d'absorption. La combinaison des critères SSC et C_max sert de limite pour les différences au niveau de la vitesse d'absorption des médicaments à caractéristiques simples. (Même si t_max semble être un paramètre approprié, il est souvent difficile de l'établir avec exactitude. L'importance des différences varie d'un médicament à l'autre.), indicative of the rate of absorption.

Nota : Ces normes ne s'appliquent pas à la détermination de la bioinéquivalence.

7.2 Présentation des données

Les concentrations du médicament dans le plasma, le sang ou le sérum pour chaque sujet, le moment d'échantillonnage et la forme pharmaceutique devraient être présentés sous forme de tableaux. Il faut fournir les concentrations non ajustées et dosées.

Tout écart au protocole (p. ex., échantillons manquants ou prélèvement tardif des échantillons) devrait être identifié clairement dans ces tableaux.

Il faudrait établir deux graphiques pour chacun des sujets et deux graphiques pour les valeurs moyennes pour tous les sujets : un graphique sur échelle linéaire et un sur échelle semi-logarithmique. Ces graphiques devraient présenter les concentrations de médicament des formes de référence et d'essai en fonction du temps d'échantillonnage; les logarithmes naturels (ln) doivent être employés. En règle générale, les graphiques semi-logarithmiques devraient également présenter les lignes de régression qui ont été utilisées pour évaluer la constante de vitesse terminale de disposition (λ) des deux formes pharmaceutiques.

7.3 Paramètres pharmacocinétiques

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques suivants doivent être compilées pour chacune des combinaisons sujet-forme pharmaceutique.

1. SSC_T :

   Surface sous la courbe de concentration en fonction du temps évaluée jusqu'à la dernière concentration mesurable, selon la règle du trapèze.

2. SSC_I :

   Surface sous la courbe (SSC_T) plus la surface extrapolée à l'infini, calculée à l'aide de la valeur de λ

3. SSC_T/SSC_I :

   Le rapport entre SSC_T et SSC_I.

4. C_max :

   Concentration maximale observée.

5. t_max :

   Temps de la C_max observée.

6. λ :

   Constante de vitesse terminale de disposition.

D'autres paramètres pharmacocinétiques peuvent aussi être présentés, et les méthodes utilisées pour les évaluer devraient être décrites en détail.

Toutes les concentrations et les temps d'échantillonnage, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques estimés pour chacune des combinaisons sujet-forme pharmaceutique, devraient être présentés sous une forme assimilable par l'ordinateur. Pour plus d'information, les chercheurs peuvent consulter le document intitulé Computer Format for the Submission of Data for Comparative Bioavailability Studies publié par le Bureau de la surveillance des produits pharmaceutiques.

7.4 Analyse statistique

7.4.1 Analyses de variance (ANOVA)

Les tableaux d'analyse de variance (ANOVA) compris dans la documentation (rapport) devraient inclure les tests statistiques appropriés de tous les effets inclus dans le modèle. Les données des ANOVA, propres au plan de l'étude et à son exécution, doivent être exprimées avec suffisamment de chiffres significatifs pour permettre d'autres calculs.

Les analyses devraient comprendre toutes les données sur tous les sujets (voir 3.4, «Abandon ou retrait d'un sujet»), relativement aux données mesurées. D'autres analyses peuvent aussi être effectuées avec des valeurs ou des sujets choisis mais exclus initialement des analyses. Ces exclusions doivent être justifiées. Il est rarement acceptable d'exclure plus de 5 p. 100 des sujets ou plus de 10 p. 100 des données pour toute combinaison sujet-forme pharmaceutique.

Il faudrait effectuer une ANOVA portant sur les données de t_max et de λ, ainsi que sur les données de SSC_T, SSC_I et de C_max soumises à une transformation logarithmique. L'analyse et les résultats pour chaque paramètre devraient être consignés sur une page distincte conformément aux indications de la (section 8, «Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité»). Les résultats signalés doivent comprendre les éléments suivants:

1. les moyennes et les CV inter-sujets pour chaque produit;
2. l'ANOVA comportant la source, les degrés de liberté, la somme des carrés, le carré moyen, les valeurs F et p, ainsi que les CV intra-sujet et inter-individuels dérivés;
3. les rapports de SSC_T et de C_max pour les produits d'essai par rapport aux produits de référence;
4. l'intervalle de confiance à 90 p. 100 relativement à la SSC_T moyenne;
5. une estimation du contenu mesuré pour chaque forme pharmaceutique qui est comparée, ainsi qu'un tableau distinct indiquant c) et d) ci-dessus, corrigé en fonction du contenu mesuré.

7.4.2 Essai de conformité pour les études combinées

Si plusieurs études ont été terminées, elles peuvent être groupées à la condition que certaines exigences soient satisfaites.

1. Le même protocole doit être utilisé pour toutes les études.

   Plus particulièrement, il faut avoir recours à la même méthode analytique, il faut prendre des échantillons sanguins en même temps et utiliser les mêmes lots des mêmes formes pharmaceutiques.

2. Il faut soumettre les études à deux essais de conformité afin d'assurer un groupage significatif.

Le premier essai est un essai d'égalité des carrés moyens résiduels. On utilise le rapport de la valeur résiduelle de la première étude à la valeur résiduelle de chacune des autres études. (Pour chaque rapport, le dénominateur doit être la plus petite des deux valeurs résiduelles.) On compare ce rapport à une donnée statistique F, à l'aide des degrés de liberté associés aux valeurs résiduelles. Si le rapport est supérieur à la valeur F de 5 p. 100, on ne peut pas combiner les études. Le deuxième essai se rapporte à l'interaction forme-étude, et il se déroule conformément aux indications du tableau 7-A.

Tableau 7-A

ANOVA groupées pour les essais relatifs à l'interaction forme-étude pour les études croisées S à deux périodes de taille N_I

Source	dl	Dénominateur Ratio	Valeur p
Étude	S - 1	Sujet (étude)	-
Sujet (étude)	Σ (NI - 1)	Résiduel	-
Periode (étude)	S	Résiduel	-
Forme	1	Résiduel	-
Forme-étude	S - 1	Résiduel	>,05
Résiduel	Σ (NI - 1)	-	-

Pour grouper les études, l'effet d'interaction forme-étude ne devrait pas être significatif à 5 p. 100.

La construction des intervalles de confiance devrait être fondée sur la moyenne des moindres carrés et sur le résiduel de cette ANOVA.

8. Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité

Les figures et les tableaux qui suivent illustrent les données recueillies et utilisées dans le cadre d'une étude type de biodisponibilité. Ils comprennent aussi une analyse de ces données.

Bien qu'une étude de biodisponibilité comparée puisse inclure de nombreuses formes pharmaceutiques, l'analyse est fondamentalement la même: chaque forme pharmaceutique d'essai est comparée à une forme standard.

L'analyse de toute étude comparative de biodisponibilité doit comporter les volets qui suivent.

1. Un schéma de randomisation pour le plan croisé, qui comprend tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation, identifiés par code, séquence et dates d'administration de la forme pharmaceutique d'essai et de la forme de référence (voir 8.1).
2. Un sommaire (visuel et quantitatif) de la concentration du médicament pour chaque moment d'échantillonnage et chaque sujet pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence (voir 8.2).
3. Un sommaire de l'estimation des paramètres définie à la section 8.3 pour les formes d'essai et de référence, y compris les moyennes, les écarts types et les CV (voir 8.4).
4. Une analyse statistique formelle des paramètres pertinents avec comparaison entre les formes pharmaceutiques d'essai et les formes de référence (voir 8.5 à 8.9).
5. Un résumé des corrections pour la teneur (contenu mesuré) dans les estimations (voir 8.10.)

Toutes les analyses statistiques types qui suivent comportent les deux formes minimales (d'essai et de référence) et deux périodes ou jours d'administration.

8.1 Schéma de randomisation du plan

Le tableau 8-A est le schéma de randomisation pour le plan croisé utilisé dans l'étude. Tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation dans l'étude doivent être inclus, y compris ceux qui n'ont pas terminé l'étude (ces derniers doivent alors être identifiés comme tels). Les numéros attribués aux sujets et qui apparaissent sur les formules de consentement éclairé et sur les formules de présentation des données doivent figurer dans le tableau. De plus, il faut indiquer dans ce tableau tout autre code d'identification des sujets qui a été utilisé. Il faut aussi donner la séquence dans laquelle le sujet a été randomisé. Enfin, toutes les périodes et dates d'administration du médicament doivent être consignées.

8.2 Sommaire des concentrations des médicaments

Les tableaux 8-B et 8-C donnent les concentrations à chaque moment d'échantillonnage pour chacun des sujets, pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence, respectivement. Toute absence de concentration doit être identifiée comme telle et motivée (p. ex., échantillon perdu, échantillon non prélevé).

Bien qu'une analyse statistique formelle ne soit pas nécessaire pour chacun des moments d'échantillonnage, il est recommandé que des données sommaires soient présentées pour chaque moment d'échantillonnage et pour chaque forme pharmaceutique. Il serait également utile de donner dans ce tableau la limite inférieure de quantification obtenue avec la méthode d'analyse utilisée.

Tableau 8-A

Schéma de randomisation du plan croisé pour la comparaison de la forme pharmaceutique d'essai (E) et de la forme de référence (R)

Sujet			Période
Numéro	ID	Séquence	14 mai 1988	21 mai 1988
001	A	ER	E	R
002	B	RE	R	E
003	C	RE	R	E
004*	D	ER	E	-
005	E	ER	E	R
006	F	RE	R	E
007	G	ER	E	R
008	H	RE	R	E
009	T	ER	E	R
010**	I	RE	-	-
011	K	RE	R	E
012	L	ER	E	R
013	M	ER	E	R
014	N	RE	R	E
015	O	RE	R	E
016	P	ER	E	R
017	Q	RE	R	E
018	R	ER	E	R

* Le sujet ne s'est pas présenté pour la seconde période.
** Le sujet ne s'est présenté à aucune des périodes.

Tableau 8-B

Concentrations du médicament (ng/mL) pour la forme pharmaceutique d'essai

ID	Séq	Période	Moments d'échantillonnage (h)
			0,0	0,33	0,66	1,0	1,5	2,0	3,0	4,0	6,0	8,0	12,0	16,0
A	ER	14 mai	0,00	SLQ*	52,01	95,03	122,20	77,88	65,15	46,24	19,20	14,99	SLQ*	SLQ*
B	RE	21 mai	0,00	SLQ*	56,66	80,65	102,00	86,41	63,61	49,20	24,00	11,37	8,24	SLQ*
C	RE	21 mai	0,00	28,63	201,50	189,80	188,70	136,20	97,64	54,53	32,08	20,53	14,59	SLQ*
E	ER	14 mai	0,00	SLQ*	9,04	34,32	47,70	52,79	59,47	32,61	17,61	8,76	SLQ*	SLQ*
F	RE	21 mai	0,00	SLQ*	55,33	66,40	58,97	48,29	43,19	34,23	17,30	6,15	SLQ*	SLQ*
G	ER	14 mai	0,00	SLQ*	33,15	45,64	54,19	34,13	32,78	21,73	10,75	8,35	SLQ*	SLQ*
H	RE	21 mai	0,00	35,38	79,14	100,90	70,71	48,43	30,73	26,19	8,65	6,83	SLQ*	SLQ*
I	ER	14 mai	0,00	SLQ*	84,57	76,52	89,51	86,21	69,04	50,96	21,55	13,71	7,55	SLQ*
K	RE	21 mai	0,00	SLQ*	79,34	99,41	154,80	58,60	57,12	32,57	19,82	SLQ*	SLQ*	SLQ*
L	ER	14 mai	0,00	14,78	55,54	56,88	46,87	37,29	28,75	25,20	SLQ*	SLQ*	SLQ*	SLQ*
M	ER	14 mai	0,00	SLQ*	SLQ*	SLQ*	SLQ*	SLQ*	8,37	23,15	19,74	16,49	5,74	5,18
N	RE	21 mal	0,00	SLQ*	37,76	28,58	21,56	19,02	13,25	12,44	6,38	SLQ*	SLQ*	SLQ*
O	RE	21 mai	0,00	SLQ*	27,85	43,30	43,30	32,57	29,59	25,42	16,89	7,68	SLQ*	SLQ*
P	ER	14 mai	0,00	SLQ*	68,25	52,57	51,97	28,64	23,70	12,74	SLQ*	SLQ*	SLQ*	SLQ*
Q	RE	21 mai	0,00	SLQ*	5,90	13,00	27,54	13,32	12,34	9,81	9,73	SLQ*	SLQ*	SLQ*
R	ER	14 mai	0,00	SLQ*	18,92	35,77	53,93	60,43	47,44	41,72	16,86	8,87	5,49	SLQ*
MOY.	-	-	0,00	4,92	52,81	63,69	70,87	51,26	42,65	31,80	15,04	7,73	2,60	0,32
É.T.	-	-	0,00	11,26	47,05	45,04	49,76	33,66	24,64	15,42	8,60	6,57	4,42	1,29
CV	-	-	-	228,66	89,09	70,72	70,22	65,66	57,79	48,51	57,18	84,94	169,84	400,00

La limite Inférieure de quantification est de 5 ng/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l'exception du temps 0. Zéro est utilisé dans le calcul de la surface sous la courbe (SSC) pour les moments précédant la première concentration observée et dans le calcul des statistiques provisoires.

Tableau 8-C

  Concentrations du médicament (ng/mL) pour la forme
  pharmaceutique de référence

Concentrations du médicament (ng/mL) pour la forme pharmaceutique de référence

ID	Séq	Période	Moments d'échantillonnage (h)
			0,0	0,33	0,66	1,0	1,5	2,0	3,0	4,0	6,0	8,0	12,0	16,0
A	ER	14 mai	0,00	SLQ*	116,40	124,60	126,20	107,60	45,65	33,22	16,11	12,60	SLQ*	SLQ*
B	RE	21 mai	0,00	SLQ*	88,45	121,40	206,90	179,00	84,53	40,02	38,01	15,12	5,39	SLQ*
C	RE	14 mai	0,00	SLQ*	SLQ*	95,57	122,80	103,20	101,70	57,65	23,85	14,59	6,29	SLQ*
E	ER	21 mai	0,00	SLQ*	37,23	37,26	35,90	28,87	28,48	25,10	24,91	6,72	SLQ*	SLQ*
F	RE	14 mai	0,00	SLQ*	29,25	62,88	64,26	84,67	45,21	25,05	17,18	8,47	SLQ*	SLQ*
G	ER	21 mai	0,00	SLQ*	6,89	50,04	55,27	51,88	38,58	26,19	7,79	SLQ*	SLQ*	SLQ*
H	RE	14 mai	0,00	SLQ*	113,50	218,70	125,80	69,77	45,03	32,78	18,55	5,42	SLQ*	SLQ*
I	ER	21 mai	0,00	SLQ*	181,90	135,80	98,51	90,50	62,58	30,43	18,50	SLQ*	SLQ*	SLQ*
K	RE	14 mai	0,00	SLQ*	42,71	58,75	59,68	54,37	44,35	22,94	11,58	6,95	SLQ*	SLQ*
L	ER	21 mai	0,00	SLQ*	14,29	21,32	24,32	25,56	25,51	10,49	5,49	SLQ*	SLQ*	SLQ*
M	ER	21 mai	0,00	SLQ*	8,21	48,87	57,05	56,32	42,08	24,79	16,54	15,81	7,60	SLQ*
N	RE	14 mai	0,00	SLQ*	47,20	34,90	34,90	24,19	20,11	8,08	7,27	SLQ*	SLQ*	SLQ*
O	RE	14 mai	0,00	SLQ*	SLQ*	20,35	70,88	70,60	70,38	40,51	26,93	8,20	SLQ*	SLQ*
P	ER	21 mai	0,00	SLQ*	39,23	86,29	97,46	52,26	40,53	26,74	12,54	SLQ*	SLQ*	SLQ*
Q	RE	14 mai	0,00	SLQ*	SLQ*	30,86	88,38	37,67	29,28	14,99	6,38	SLQ*	SLQ*	SLQ*
R	ER	21 mai	0,00	SLQ*	SLQ*	24,84	59,27	98,82	69,98	46,50	23,46	9,91	6,96	SLQ*
MOY.	-	-	0,00	-	45,33	73,28	82,85	70,94	49,62	29,09	17,19	6,49	1,84	-
É.T.	-	-	0,00	-	53,30	54,49	46,24	39,78	22,51	12,88	8,83	5,98	2,96	-
CV	-	-	-	-	117,59	74,37	55,82	56,08	45,37	44,28	51,38	92,23	180,73	-

La limite inférieure de quantification est de 5 ng/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l'exception du temps 0. Zéro est utilisé dans le calcul de la surface sous la courbe (SSC) pour les moments précédant la première concentration observée et dans le calcul des statistiques provisoires.

8.3 Liste des paramètres et des définitions

Le tableau 8-D décrit les paramètres qui ont été utilisés au cours de l'analyse. Tout autre paramètre utilisé doit également être défini clairement.

Tableau 8-D

Définition des paramètres

Paramètres	Définition
Cmax	Concentration maximale observée (ng/mL)
tmax	Moment d'échantillonnage où l'on observe la Cmax (h).
SSCT	Surface sous la courbe de concentration brute en fonction du temps, calculée à l'aide de la règle des trapèzes du temps 0 à TDCQ (ng·h/mL).
SSCI	Surface à l'infini = SSCT + CT/λ ou CT est la concentration estimée à TDCQ (ng·h/mL).
SSCT X 100 SSCI	Pourcentage de la surface mesurée par la SSCT par rapport à la ssc totale extrapolée.
λ	constante de vitesse terminale de disposition calculée à partir des points dans le segment log-linéaire de la courbe de concentration en fonction du temps (h-1).
TLIN	Point dans le temps où l'élimination log-linéaire commence (h).
TDCQ	Temps de la dernière concentration quantifiable. Moment où l'on observe la dernière concentration supérieure à la limite inférieure de quantification (h).
T1/2	Demi-vie du médicament = ln2/λ = 0,693/λ (h).

8.4 Résumé des paramètres estimés

Les tableaux 8-E et 8-F énumèrent, pour chaque sujet, les estimations des paramètres tels que définis dans le tableau 8-D pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence, respectivement. Il faut présenter, pour chaque forme pharmaceutique, un résumé de statistiques (moyennes arithmétiques, ou médianes écarts types et CV).

Tableau 8-E

Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique d'essai

ID	Séq	Période	Forme pharmaceutique d'essai
			Cmax (ng/mL)	tmax (h)	SSC T (ng . h/mL)	SSC I (ng . h/mL)	SSC T (%)	λ (h -1)	TLIN (h)	TDCQ (h)	t ½ (h)
A	ER	14 mai	122	1,50	365	409	89	0,3002	2,0	8,0	2,3
B	RE	21 mai	102	1,50	405	432	94	0,2384	3,0	12,0	2,9
C	RE	21 mai	202	0,66	703	774	91	0,1776	4,0	12,0	3,9
E	ER	14 mai	59	3,00	233	256	91	0,3680	3,0	8,0	1,9
F	RE	21 mai	66	1,00	247	265	93	0,3902	3,0	8,0	1,8
G	ER	14 mai	54	1,50	178	205	87	0,2768	3,0	8,0	2,5
H	RE	21 mai	101	1,00	246	263	94	0,3437	2,0	8,0	2,0
I	ER	14 mai	90	1,50	408	433	94	0,2486	3,0	12,0	2,8
K	RE	21 mai	155	1,50	315	372	85	0,3379	3,0	6,0	2,1
L	ER	14 mai	57	1,00	140	331	42	0,1318	3,0	4,0	5,3
M	ER	14 mai	23	4,00	165	195	86	0,1485	6,0	16,0	4,7
N	RE	21 mai	38	0,66	88	113	78	0,2620	2,0	6,0	2,6
O	RE	21 mai	43	1,00	183	215	85	0,2671	3,0	8,0	2,6
P	ER	14 mai	68	0,66	122	148	83	0,5031	1,5	4,0	1,4
Q	RE	21 mai	28	1,50	68	113	60	0,1833	1,5	6,0	3,8
R	ER	14 mai	60	2,00	275	292	94	0,2546	3,0	12,0	2,7
MOY.*	-	-	79	1,50	259	301	84	0,2770	3,0	8,0	2,8
É.T.	-	-	48	0,89	158	164	14	0,0967	1,1	3,3	1,1
CV	-	-	61	59,35	61	54	17	34,92	37,3	38,5	37,9

Pour t_max, TLIN, et TDCQ, Il s'agit de médianes.

Tableau 8-F

Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique de référence

ID	Séq	Période	Forme pharmaceutique de référence
			Cmax (ng/mL)	tmax (h)	SSC T (ng . h/mL)	SSC I (ng . h/mL)	SSC T (%)	λ (h -1)	TLIN (h)	TDCQ (h)	t ½ (h)
A	ER	21 mai	126	1,50	375	418	90	0,2660	3,0	8,0	2,6
B	RE	14 mai	207	1,50	595	613	97	0,2900	3,0	12,0	2,4
C	RE	14 mai	123	1,50	471	492	96	0,2666	4,0	12,0	2,6
E	ER	21 mai	37	1,00	190	224	85	0,2653	3,0	8,0	2,6
F	RE	14 mai	85	2,00	257	285	90	0,3114	3,0	8,0	2,2
G	ER	21 mai	55	1,50	175	190	92	0,5437	3,0	6,0	1,3
H	RE	14 mai	219	1,00	382	398	96	0,4047	2,0	8,0	1,7
I	ER	21 mai	182	0,66	361	406	89	0,3837	3,0	6,0	1,8
K	RE	14 mai	60	1,50	218	236	93	0,3580	3,0	8,0	1,9
L	ER	21 mai	26	2,00	92	105	88	0,4208	2,0	6,0	1,6
M	ER	21 mai	57	1,50	269	327	82	0,1373	6,0	12,0	5,1
N	RE	14 mai	47	0,66	106	125	85	0,3246	2,0	6,0	2,1
O	RE	14 mai	71	1,50	290	313	93	0,4028	3,0	8,0	1,7
P	ER	21 mai	97	1,50	230	266	87	0,3644	2,0	6,0	1,9
Q	RE	14 mai	88	1,50	144	156	92	0,4984	3,0	6,0	1,4
R	ER	21 mai	99	2,00	344	369	93	0,2370	4,0	12,0	2,9
MOY.	-	-	99	1,50	281	308	90	0,3420	3,0	8,0	2,2
É.T.	-	-	59	0,41	136	138	4	0,1017	1,0	2,4	0,9
CV	-	-	60	29,05	48	45	5	29,7262	32,6	29,2	39,4

8.5 Analyse de la SSC_T

Les tableaux 8-G, 8-H et 8-I fournissent l'analyse complète nécessaire pour la SSC_T. Le tableau 8-G comprend les estimations de la SSC_T à l'échelle normale et à l'échelle logarithmique. Dans cette partie, on trouve également la valeur de la SSC_T de la forme pharmaceutique d'essai en pourcentage de la SSC_T de la forme de référence. Un résumé de statistiques est calculé pour chaque variable.

Le tableau 8-H comprend l'analyse de variance (ANOVA) pour le modèle de plan croisé pour ln (SSC_T). Cette analyse donne une estimation de la variance intra-sujet, CM (résiduel), pour le calcul de l'intervalle de confiance à 90 p. 100. Tout effet significatif, autre que l'effet Sujet (séq), devrait faire l'objet d'une enquête. Les CV intra-sujet et inter-sujet devraient également être calculés.

Tableau 8-G

Analyse de la SSC_T (ng·h/mL) - Données

ID	Échelle normale			Échelle logarithmique
	SSCT d'essai	SSCT de référence	SSCT relative(%)	ln(SSCT) d'essai	ln(SSCT) de référence
A	365	375	97	5,90	5,93
B	405	595	68	6,00	6,39
C	703	471	149	6,55	6,16
E	233	190	123	5,45	5,25
F	247	257	96	5,51	5,.55
G	178	175	102	5,.18	5,.17
H	246	382	65	5,51	5,94
I	408	361	113	6,01	5,89
K	315	218	144	5,75	5,39
L	140	92	153	4,94	4,52
M	165	269	61	5,11	5,.59
N	88	106	83	4,.48	4,66
O	183	290	63	5,21	5,67
P	122	230	53	4,81	5,44
Q	68	144	47	4,22	4,97
R	275	344	80	5,62	5,84
MEAN	259	281	94	5,39	5,52
STD	158	136	35	0,61	0,52
CV	61	48	37	-	-

Tableau 8-H

Analyse de la SSC_T (ng·h/mL) - ANOVA pour ln (SSC_T)

Source	dl	SC	CM	F	PR > F
Séq	1	0,0535	0,09	0,09	0,770
Sujet(Séq)	14	8,4375	0,6027	8,26	<0,001
Période	1	0,0241	0,0241	0,33	0,574
Forme	1	0,1373	0,1373	1,88	0,192
Résiduel	14	1,0211	0,0729	-	-

CV intra-sujet = 100 x (CMP)^0,5 = 100 x (0,0729)^0,5 = 27 %
CV inter-sujet = 100 x (MSS (Suj) - MSR/2)^0,5 = 100 x ((0,6027 - 0,0729)/2)^0,5 = 51 %

L'estimation du rapport SSC et son intervalle de confiance à 90 p. 100 sont dérivés des calculs du tableau 8-I. Comme la présente étude est fondée sur un plan équilibré (c.-à-d., nombre égal de sujets/séquence), la différence équivaut simplement à la différence dans les moyennes arithmétiques des ln (SSC). Si le plan n'est pas équilibré, il faut alors utiliser une estimation moyenne des moindres carrés pour chaque forme pour établir cette différence et l'estimation de l'erreur type appropriée.

Tableau 8-I

  Analyse de la SSC_T (ng·h/mL) - Calculs

8.6 Analyse de la C_max

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse des paramètres C_max sont fournis au tableau 8-J.

Tableau 8-J

Analyse de la C_max (ng/mL) - Données

ID	Échelle normale			Échelle logarithmique
	Tmax d'essai	Cmax de référence	Cmax relative (%)	ln(Cmax) d'essai	ln(Cmax) de référence
A	122	126	97	4,81	4,84
B	102	207	49	4,62	5,33
C	202	123	164	5,31	4,81
E	59	37	160	4,09	3,62
F	66	85	78	4,20	4,44
G	54	55	98	3,99	4,01
H	101	219	46	4,61	5,39
I	90	182	49	4,49	5,20
K	155	60	259	5,04	4,09
L	57	26	223	4,04	3,24
M	23	57	41	3,14	4,04
N	38	47	80	3,63	3,85
O	43	71	61	3,77	4,26
P	68	97	70	4,22	4,58
Q	28	88	31	3,32	4,48
R	60	99	61	4,10	4,59
MOY.	79	99	98	4,21	4,42
É.T.	48	59	68	0,59	0,61
CV	61	60	69	-	-

Tableau 8-K

Analyse de la C_max (ng/mL) - ANOVA pour ln(C_max)

Source	dl	SC	CM	F	PR>F
Séq	1	0,5352	0,5352	1,02	0,331
Sujet(Séq)	14	7,3753	0,5268	2,57	0,044
Période	1	0,0261	0,0261	0,13	0,726
Forme	1	0,3615	0,3615	1,77	0,205
Résiduel	14	2,8668	0,2048	-	-

CV intra-sujet = 45 %
CV inter-sujet = 40 %

Tableau 8-L

  Analyse de la C_max - Calculs

8.7 Analyse de la SSC_I

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse des paramètres SSC_I sont fournis aux tableaux 8-M et 8-N.

Tableau 8-M

Analyse de la SSC_I (ng·h/mL) - Données

ID	Échelle normale			Échelle logarithmique
	SSCI d'essai	SSCI de référence	SSCI relative (%)	ln(SSCI) d'essai	ln(SSCI) de référence
A	409	418	98	6,01	6,04
B	432	613	70	6,07	6,42
C	774	492	157	6,65	6,20
E	256	224	114	5,55	5,41
F	265	285	93	5,58	5,65
G	205	190	108	5,32	5,25
H	263	398	66	5,57	5,99
I	433	406	107	6,07	6,01
K	372	236	157	5,.92	5,46
L	331	105	317	5,80	4,65
M	195	327	60	5,27	5,79
N	113	125	91	4,73	4,83
O	215	313	68	5,37	5,75
P	148	266	56	5,00	5,58
Q	113	156	72	4,72	5,05
R	292	369	79	5,68	5,91
MOY.	301	308	107	5,58	5,62
É.T.	164	138	64	0,52	0,49
CV	54	45	60	-	-

Tableau 8-N

Analyse de la SSC_I (ng·h/mL) - ANOVA pour ln(SSC_I)

Source	dl	SC	CM	F	PR>F
séq	1	0,0118	0,0118	0,03	0,872
Sujet(séq)	14	6,1603	0,4400	4,23	0,005
Période	1	0,0203	0,0203	0,19	0,666
Forme	1	0,0137	0,0137	0,13	0,723
Résiduel	14	1,4586	0,1042	-	-

CV intra-sujet = 32 %
CV inter-sujet = 41 %

8.8 Analyse de t_max (h)

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse de t_max(h) sont fournis aux tableaux 8-O et 8-P.

Tableau 8-O

Analyse de t_max (h) - Données

ID	tmax d'essai	tmax de référence
A	1,50	1,50
B	1,50	1,50
C	0,66	1,50
E	3,00	1,00
F	1,00	2,00
G	1,50	1,50
H	1,00	1,00
I	1,50	0,66
K	1,50	1,50
L	1,00	2,00
M	4,00	1,50
N	0,66	0,66
O	1,00	1,50
P	0,66	1,50
Q	1,50	1,50
R	2,00	2,00
Médiane	1,50	1,50
É.T.	0,89	0,41

Tableau 8-P

Analyse de t_max (h) - ANOVA

Source	dl	SC	CM	F	PR>F
Séq	1	1,4621	1,4621	3,58	0,079
Sujet(séq)	14	5,7126	0,4084	0,92	0,560
Période	1	1,0658	1,0658	2,41	0,143
Forme	1	0,0421	0,0421	0,09	0,763
Résiduel	14	6,2006	0,4429	-	-

CV Intra-sujet = 46 %
CV Inter-sujet = composant de variance négative

8.9 Analyse de λ(h^-1)

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse de λ(h^-1) sont fournis aux tableaux 8-Q et 8-R.

Tableau 8-Q

Analyse de λ(h^-1) - Donnés

ID	λ d'essai	λ de référence
A	0,3002	0,2660
B	0,2384	0,2900
C	0,1776	0,2666
E	0,3680	0,2653
F	0,3902	0,3114
G	0,2768	0,5437
H	0,3437	0,4047
I	0,2486	0,3837
K	0,3379	0,3580
L	0,1318	0,4208
M	0,1485	0,1373
N	0,2620	0,3246
O	0,2671	0,4028
P	0,5031	0,3644
Q	0,1833	0,4964
R	0,2546	0,2370
MOY.	0,2770	0,3420
É.T.	0,0967	0,1017
CV	34,9162	29,7262

Tableau 8-R

Analyse de λ(h^-1) - ANOVA

Source	dl	SC	CM	F	PR>F
Séq	1	0,0013	0,0013	0,12	0,736
Sujet(Séq)	14	0,1561	0,0111	1,13	0,400
Période	1	0,0022	0,0022	0,23	0,640
Forme	1	0,0339	0,0339	3,47	0,084
Résiduel	14	0,1368	0,0098	-	-

CV intra-sujet = 32 %
CV inter-sujet = 8 %

8.10 Calculs estimés du rapport SSC et du rapport C_max corrigés pour le contenu mesuré

Les tableaux 8-S et 8-T décrivent la méthode pour calculer le rapport SSC et le rapport C_max ainsi que leurs limites de confiance en fonction des données corrigées pour le contenu mesuré. L'analyse entière ne doit pas être répétée; il suffit de donner les estimations corrigées.

Tableau 8-S

Estimations basées sur la correction pour le contenu mesuré

	Form d'essai	Forme de référence
Numéro du lot	EX109	40904
Date de péremption	06/89	05/89
Date d'analyse	01/04/88	01/04/88
Contenu mesuré ( % de la valeur indiquée sur étiquette)	95,4	99,3
Facteurs de corrections
-échelle normale : multiplier	1,0482	1,0070
-échelle logarithmique : ajouter	0,0471	0,0070

Tableau 8-T

  Rapport SSC et rapport C_max - Calculs

8.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A)

La figure 8.1présente la courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet A. Chaque tableau doit inclure les courbes de toutes les formes pharmaceutiques administrées à ce sujet. Des courbes semblables doivent être fournies pour chacun des sujets.

Figure 8.1 : Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet A

La figure 8.2 présente la courbe du logarithme naturel de la concentration en fonction du temps pour le sujet A. Ce tableau devrait contenir les lignes de régression à partir desquelles les constantes de vitesse terminale de disposition (λ) ont été estimées. Cette ligne doit commencer et se terminer en des points dans le temps considérés comme faisant partie de la phase d'élimination log-linéaire. Tout point qui n'a pas été utilisé pour estimer la ligne de régression doit être identifié comme tel.

Figure 8.2 : Courbe du ln (concentration) en fonction du temps pour le sujet A

La figure 8.3 présente la courbe des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque forme pharmaceutique et moment d'échantillonnage.

Figure 8.3 : Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

La figure 8.4 présente la courbe du logarithme naturel des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque forme pharmaceutique et moment d'échantillonnage.

Figure 8.4 : Courbe du ln (concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets

9. Glossaire

Exactitude

Mesure dans laquelle une valeur déterminée expérimentalement s'accorde avec la valeur vraie ou absolue.

Réaction indésirable au médicament

Effet indésirable possiblement associé à l'utilisation d'un médicament par un sujet.

ANOVA adaptée au plan de l'étude

ANOVA (analyse de variance) choisie pour refléter les effets produits par l'exécution de l'étude. Dans le cas d'une étude croisée à deux périodes, ces effets comprennent  : la séquence, le sujet (séquence), la période, la forme pharmaceutique et l'erreur intra-sujet (voir la section 7).

SSC (Surface sous la courbe)

Surface sous la courbe représentant la concentration du médicament ou d'un métabolite dans le plasma, le sérum ou le sang entier, en fonction du temps. Le symbole SSC peut être relié à une durée précise (p. ex., 8 heures, ou SSC₈), au moment de la dernière concentration quantifiable (SSC_T) ou à l'infini (SSC_I).

SSC_I (SSC à l'infini)

La surface obtenue en extrapolant jusqu'à l'infini la SSC_T. On peut calculer cette valeur en ajoutant la quantité C_T/λ à la SSC_T où C_T est la dernière concentration quantifiable et λ est la constante de vitesse terminale de disposition.

Rapport SSC

Le rapport des moyennes géométriques de la SSC de la forme pharmaceutique d'essai et de la forme de référence. Il s'agit de l'antilogarithme de la différence entre les moyennes des logarithmes (ln) de la SSC d'essai et de la SSC de référence. Le rapport C_max devrait être calculé de la même façon (voir la section 8).

SSC_T (SSC au moment de la dernière concentration quantifiable)

Description de la SSC au moment de la dernière concentration quantifiable. Le calcul de la SSC_T se fonde sur des données observées à des moments précis d'après la règle trapézoïdale linéaire.

Plan croisé équilibré

Plan croisé dans lequel les sujets sont répartis au hasard dans chaque séquence en nombres égaux.

Biodisponibilité

La fraction de la dose de médicament absorbé qui pénètre dans la circulation générale et la vitesse à laquelle s'effectue ce processus.

Bioéquivalence

Forte ressemblance de la biodisponibilité de deux produits pharmaceutiques (de même forme galénique) provenant de la même dose molaire, qui ne produiront probablement pas de différence clinique pertinente en ce qui concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois.

Le terme «bioéquivalent» signifie qu'après comparaison dans le cadre d'une étude de biodisponibilité appropriée, le produit d'essai et le produit de référence, contenant un ou des médicaments identiques, répondent aux normes relatives à la vitesse et au degré d'absorption précisés dans les présentes directives.

C_max (Concentration maximale observée)

La concentration maximale (ou concentration de pointe) observée du médicament ou d'un métabolite dans le plasma, le sérum ou le sang entier.

C_T (Dernière concentration quantifiable)

La dernière concentration de la courbe d'un médicament ou d'un métabolite dans le plasma, le sérum ou le sang, qui peut être quantifiée et qui est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification.

Excipient

Tout ingrédient, à l'exclusion des substances médicamenteuses, incorporé dans une forme pharmaceutique en vue d'en accroître la stabilité, l'utilité ou l'élégance ou d'en faciliter la préparation (p. ex., base, transporteur, enrobage, colorant, saveur, agent de conservation, stabilisant et véhicule).

Premier passage

Le métabolisme d'un médicament administré par voie orale lors du premier passage dans certains organes avant d'atteindre la circulation générale. Même si le premier passage se situe principalement dans le foie, il peut également se produire dans l'intestin ou la circulation porte à cause de la présence d'enzymes (p. ex., les estérases). Le premier passage est habituellement évalué en comparant les surfaces sous la courbe obtenues suivant l'administration par voies intraveineuse et orale du médicament.

Forme pharmaceutique

Ingrédient ou mélange d'ingrédients particuliers, c'est-à-dire de substances médicamenteuses et d'excipients en quantités spécifiques, définissant un produit donné.

Phénotype génétique

Catégorie ou groupe auquel on peut rattacher une personne à partir des différences observées dans le métabolisme du médicament, attribuables à des caractéristiques génétiques (p. ex., métabolisme lent ou rapide).

SC

Santé Canada

Étiquette

L'étiquette comprend toute inscription, tout mot ou marque accompagnant un médicament ou un colis, y attaché, y inclus ou y appartenant (article 2 de la Loi sur les aliments et drogues).

Dernière concentration quantifiable

Voir C_T.

Limite inférieure de détection (LID)

La plus faible concentration qu'il soit possible de distinguer des niveaux de fond.

Limite inférieure de quantification (LIQ)

La concentration la plus basse mesurée sur la courbe d'étalonnage dont le degré de précision est acceptable. La limite inférieure de quantification ne peut pas se trouver sous la concentration nominale la plus basse sur la même courbe d'étalonnage.

Concentration maximale observée (C_max)

Voir C_max.

Contenu mesuré du produit pharmaceutique

Contenu en médicament d'échantillons représentatifs (c.-à-d.,les lots utilisés dans l'étude de biodisponibilité/bioéquivalence) du produit pharmaceutique d'essai et de référence, établi en pourcentage de la valeur indiquée sur l'étiquette au moyen d'un essai approprié comme l'USP.

Forme pharmaceutique à libération modifiée

Forme pharmaceutique pour laquelle les caractéristiques de libération du médicament dans le temps ou le lieu de libération ont été choisies pour réaliser des objectifs thérapeutiques ou pratiques qui ne sont pas à la portée des formes pharmaceutiques conventionnelles.*

CMR

Conseil de recherches médicales du Canada.

Intervalle de confiance à 90 p. 100

Intervalle autour de la valeur estimative qui garantit à 90 p. 100 qu'elle contient la valeur véritable. La méthode qui sert à établir l'intervalle est décrite à la (section 8, «Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité»).

Cinétique non linéaire

Un terme général désignant la dépendance reliée à la dose ou au temps des paramètres pharmacocinétiques découlant de facteurs associés à l'absorption, au premier passage, à la fixation, et à l'excrétion.†

Précision

Terme qui dénote l'étroitesse de l'accord des valeurs obtenues au cours de l'analyse de plusieurs échantillons d'un même spécimen; on l'indique habituellement par le coefficient de variation (écart type relatif).

Pro-médicament

Substance inactive (ou beaucoup moins active) qui est transformée en un médicament actif dans l'organisme.

Vitesse d'absorption

Vitesse à laquelle un médicament parvient dans la circulation générale après administration par voie orale.

Repas standard

Repas dont la teneur en calories ainsi que la composition en glucides, en protéines, en lipides et en liquides sont connues et fixes.

Caractère approprié des installations

Ce terme se rapporte à l'aménagement physique et aux capacités des installations utilisées pour réaliser des expériences avec des sujets humains ou pour analyser des échantillons biologiques. Ces installations devraient se conformer aux exigences de la Bonne pratique clinique ou de la Bonne pratique de laboratoire.1

Constante de vitesse terminale de disposition (λ)

La constante de vitesse estimée à partir de la pente terminale de la courbe du log naturel de la concentration du médicament en fonction du temps. La demi-vie terminale (t_½) est calculée à partir de cette constante de vitesse (t_½=ln2/λ). (S'appelle également la constante de vitesse terminale d'élimination.)

Demi-vie terminale

Voir Constante de vitesse terminale de disposition λ.

Constante de vitesse terminale d'élimination

Voir Constante de vitesse terminale de disposition (λ).

Équivalence thérapeutique

Équivalence thérapeutique signifie qu'un équivalent chimique d'un produit médicamenteux (c.-à-d., contenant la même quantité du même médicament dans la même forme pharmaceutique) aura essentiellement la même efficacité et la même toxicité lorsqu'il est administré aux mêmes personnes en respectant la même posologie.**

Temps de concentration maximale observée (t_max)

Temps qui s'écoule entre l'administration du médicament et l'observation de la C_max.

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* Adapté de l'USP XXI, 1985

† Source : Ludden, T.M. «Non-linear Pharmacokinetics», Clin Pharmacokinet, 1991, 20(6), p. 429-446.

1 Source : "Obligations of clinical investigators" Federal Register, 43, 35210 (1978) et Code of Federal Regulations, 21, partie 58, révisé en avril 1988.

** Source - Drug Bloequivalence. A Report of the Office of Technology Assessment Drug Bioequivalence Study Panel Washington, 1974.