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Médicaments et produits de santé

Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - Partie B: Formes pharmaceutiques à libération modifiée

1996-11-10
ISBN : 0-662-81671-4
№ de cat. : H42-2/73-1996F

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Contact : Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)

L'avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Table des matières

  1. Introduction
  2. Types d'études et de données requises pour l'homologation
  3. Normes de biodisponibilité comparable (produits pharmaceutiques du groupe II )
  4. Normes de bioéquivalence (produits pharmaceutiques du groupe III )
  5. Étapes préliminaires de l'étude de biodisponibilité
  6. Sélection des sujets de l'étude
  7. Plan et milieu de l'étude
  8. Produits pharmaceutiques d'essai et de référence
  9. Méthodes de dosage
  10. Analyse des données
  11. Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité à dose unique
  12. Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité à doses multiples
  13. Analyse type pour une étude de bioéquivalence à dose unique
  14. Analyse type pour une étude de bioéquivalence à doses multiples
  15. Glossaire

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1 Introduction

La présente ligne directrice fournit des renseignements sur la façon d'élaborer et de mener des études de biodisponibilité pour les formes pharmaceutiques à libération modifiée de médicaments oraux à effets systémiques. Ces renseignements se rapportent exclusivement aux médicaments à caractéristiques simples (tels qu'ils sont décrits dans la publication intitulée Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence : Partie A - Formes pharmaceutiques orales de médicaments à effets systémiques.

Des lignes directrices et des normes distinctes sont nécessaires pour chacune des circonstances dans lesquelles une forme pharmaceutique à libération modifiée peut être mise au point. Ce sont ces circonstances qui déterminent dans lequel des 3 groupes suivants seront classés ces formes pharmaceutiques:

  • groupe I-comprend les formes pharmaceutiques à libération modifiée originales lorsque le médicament n'est pas commercialisé sous une forme pharmaceutique à libération conventionnelle ou à libération modifiée;
  • groupe II-comprend les formes pharmaceutiques à libération modifiée novatrices qui sont mises au point après qu'une forme pharmaceutique à libération conventionnelle ou qu'un autre type de forme pharmaceutique à libération modifiée a été commercialisé;
  • groupe III-comprend les formes pharmaceutiques à libération modifiée de commercialisation subséquente qui sont mises au point de manière à être bioéquivalentes à des formes pharmaceutiques à libération modifiée déjà commercialisées. La présente ligne directrice traite principalement des formes pharmaceutiques des groupes II et III.

Chacune des sections suivantes du présent document porte sur un aspect particulier d'une étude de biodisponibilité:

  • la section 2, "Types d'études et de données requises pour l'homologation", porte sur les types d'études et de données requises pour l'homologation d'un produit;
  • la section 3, "Normes de biodisponibilité comparable", décrit les normes utilisées pour déterminer la biodisponibilité;
  • la section 4, "Normes de bioéquivalence", décrit les normes utilisées pour déterminer la bioéquivalence;
  • la section 5, "Étapes préliminaires d'une étude de biodisponibilité", présente les étapes à suivre pour planifier une étude;
  • la section 6, "Sélection des sujets d'une étude", traite des méthodes de sélection des sujets d'une étude;
  • la section 7, "Plan et milieu d'une étude", décrit le plan d'étude et le milieu dans lequel une étude doit être menée;
  • la section 8, "Produits pharmaceutiques d'essai et de référence", traite de la posologie et de la teneur des produits pharmaceutiques d'essai et de référence utilisés dans le cadre d'une étude;
  • la section 9, "Méthodes de dosage", explique les méthodes de dosage des substances actives, ou des métabolites, voire des deux, sur une période donnée, ainsi que les exigences en matière de validation des méthodes analytiques;
  • la section 10, "Analyse des données", explique en quoi consiste l'analyse des données recueillies;
  • la section 11, "Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité à dose unique", renferme des analyses types et des calculs de données tirées d'une étude comparative de biodisponibilité à dose unique pour les formes pharmaceutiques du groupe II;
  • la section 12, "Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité à doses multiples", renferme des analyses types et des calculs de données tirées d'une étude comparative de biodisponibilité à doses multiples pour les formes pharmaceutiques du groupe II;
  • la section 13, "Analyse type pour une étude de bioéquivalence à dose unique", renferme des analyses types et des calculs de données tirées d'une étude comparative de bioéquivalence à dose unique pour les formes pharmaceutiques du groupe III;
  • la section 14, "Analyse type pour une étude de bioéquivalence à doses multiples", renferme des analyses types et des calculs de données tirées d'une étude comparative de bioéquivalence à doses multiples pour les formes pharmaceutiques du groupe III;
  • la section 15, "Glossaire", donne la définition des termes importants.

Des renseignements sur l'élaboration et la conduite d'études sur la biodisponibilité des formes pharmaceutiques conventionnelles de médicaments oraux figurent dans une publication distincte intitulée Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - Partie A : Formes pharmaceutiques orales de médicaments à effet systémique.

1.1 Définition des formes pharmaceutiques à libération modifiée

Les formes pharmaceutiques à libération modifiée sont des formes pharmaceutiques qui diffèrent des formes pharmaceutiques conventionnelles sur le plan de la vitesse de libération. Aux fins des présentes lignes directrices, les formes à libération modifiée englobent les formes pharmaceutiques conçues pour atteindre un ou plusieurs des objectifs suivants:

  • retarder la désintégration, la désagrégation ou la dissolution de manière à modifier la vitesse de dégradation;
  • retarder ou ralentir la vitesse d'absorption de façon à réduire la probabilité d'effets gastro-intestinaux ou d'autres effets indésirables
    (p. ex., formes pharmaceutiques gastro-résistantes);
  • fournir des concentrations efficaces de médicament pendant une période plus longue après l'administration d'une dose unique;
  • libérer le médicament au départ à une vitesse similaire à celle obtenue avec la forme conventionnelle, et fournir des concentrations efficaces de médicament pendant une période plus longue;
  • réduire au minimum les variations dans les concentrations de médicament pendant l'intervalle posologique;
  • faire en sorte qu'après l'administration d'une dose unique, les pointes et les creux dans les courbes de concentration sérique en fonction du temps soient similaires à ceux que l'on obtient après des doses répétées avec des formes conventionnelles.

Pour les formes pharmaceutiques à libération modifiée, il faut des lignes directrices et des normes qui diffèrent de celles des formes pharmaceutiques conventionnelles, et ce, pour les raisons suivantes:

  • il est plus probable qu'il y aura une plus grande augmentation de la variabilité inter-sujets de la biodisponibilié, y compris la possibilité de libération massive;
  • il peut exister un plus grand risque d'effets indésirables tels qu'une irritation gastro-intestinale, selon le site de libération du médicament, ou d'absorption, voire les deux;
  • il existe une possibilité d'accumulation lorsque le médicament est donné en plusieurs doses selon l'intervalle posologique recommandé.

2 Types d'études et de données requises pour l'homologation

Il faut obtenir des données sur la biodisponibilité pour toutes les formes pharmaceutiques à libération modifiée. Toutefois, les types d'études requis et les paramètres pharmacocinétiques à évaluer diffèrent selon le produit. Plusieurs facteurs doivent être pris en considération. Il faut déterminer notamment:

  • si le produit pharmaceutique est une forme pharmaceutique originale d'une entité chimique, ou s'il s'agit d'une forme pharmaceutique à libération modifiée novatrice ou de commercialisation subséquente;
  • la mesure dans laquelle le médicament s'accumule après des doses répétées;
  • le potentiel de réactions indésirables - en particulier dans le cas des médicaments ayant une courbe dose-réponse très accentuée et des médicaments qui pourraient présenter une toxicité organique.

Des études cliniques appropriées doivent étayer les allégations relatives à l'efficacité et à l'innocuité des formes pharmaceutiques à libération modifiée originales et novatrices (groupes I et II). Pour les formes à libération modifiée de commercialisation subséquente (groupe III) qui se sont révélées bioéquivalentes à la forme originale ou novatrice, les concentrations plasmatiques à elles seules peuvent servir de base à l'homologation du produit. On peut également exempter des essais cliniques des produits novateurs à libération modifiée (groupe II) composés de certains médicaments en vente libre; toutefois, les fabricants doivent faire autoriser une telle approche par Santé Canada (SC).

2.1 Produits pharmaceutiques à libération différée

Dans le cas des formes pharmaceutiques gastro-résistantes, la biodisponibilité comparative peut habituellement être démontrée au moyen des exigences relatives à la SSC et à la Cmax pour les formes pharmaceutiques simples, à condition que la seule différence qui existe entre la forme pharmaceutique gastro-résistante et le produit correspondant à libération immédiate soit un décalage dans la courbe de concentration en fonction du temps (c.-à-d., qu'aucune autre modification de la libération ne doit se produire). Les études doivent être effectuées tant sur des sujets à jeun que sur des sujets qui ont pris un repas approprié au moment convenu, avant la prise du médicament. Le produit de référence pour le groupe III doit être la forme pharmaceutique gastro-résistante de l'innovateur (ou la forme pharmaceutique gastro-résistante du chef de file sur le marché s'il n'y a pas d'innovateur reconnu).

2.2 Commercialisation

S'il s'agit de la forme pharmaceutique à libération modifiée originale de la substance chimique (groupe I), il faut déterminer certains paramètres pharmacocinétiques qui seront utilisés pour démontrer l'efficacité et l'innocuité du produit.

Si la forme pharmaceutique à libération modifiée est un produit novateur et qu'une forme pharmaceutique à libération conventionnelle est déjà commercialisée (groupe II), il faut alors démontrer la biodisponibilité comparable du produit. Les études devraient normalement être menées dans le contexte de la démonstration de l'efficacité et de l'innocuité du produit pharmaceutique récemment mis au point et devraient utiliser une forme pharmaceutique de référence appropriée. Les recherches devraient démontrer que le produit satisfait aux normes énoncées à la (section 3: "Normes de biodisponibilité comparable").

Si la forme pharmaceutique à libération modifiée est un produit de commercialisation subséquente (groupe III), mis au point quand un ou plusieurs produits à libération modifiée existent déjà sur le marché, il faut alors procéder à des études de bioéquivalence en utilisant un produit de référence approprié. Les études devraient démontrer que le produit en question satisfait aux normes énoncées à la (section 4: "Normes de bioéquivalence"). Lorsque le produit ne satisfait pas à ces normes, il faut effectuer des études cliniques complètes pour étayer les allégations, comme on le prescrit pour les produits du groupe II.


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2.3 Études à dose unique

Pour l'évaluation des formes pharmaceutiques à libération modifiée novatrices ou de commercialisation subséquente, il faut effectuer des études comportant l'administration d'une dose unique, tant chez des sujets à jeun que chez des sujets qui ont pris un repas standardisé pour tester la forme pharmaceutique. Voici les paramètres pharmacocinétiques à calculer à partir des concentrations plasmatiques, sanguines ou sériques:

  • SSCX
  • SSCT
  • SSCI
  • Cmax
  • Tmax
  • λ

2.4 Études à doses multiples pour les formes pharmaceutiques pouvant s'accumuler

Pour les formes pharmaceutiques qui pourraient s'accumuler (c.-à-d., SSCX / SSCI < 0,8), l'innocuité doit être déterminée au moyen d'études à l'état d'équilibre, en plus des études à doses uniques. Voici les paramètres pharmacocinétiques à calculer à partir des concentrations plasmatiques, sanguines ou sériques:

  • SSCτ
  • Cmax
  • Tmax
  • Cpd
  • Cmin
  • fluctuation

Lorsque le rapport SSCX / SSCI ne peut être déterminé de façon sûre, il faut supposer qu'une accumulation se produit.

3 Normes de biodisponibilité comparable (produits pharmaceutiques du groupe II )

3.1 Exigences générales

Les normes décrites ci-dessous doivent être respectées pour les paramètres calculés à partir des concentrations observées, ainsi que pour ceux qui ont été corrigés en fonction du contenu mesuré du produit pharmaceutique.

Les caractéristiques pharmacocinétiques devraient étayer les allégations du fabricant qui figurent sur l'étiquette.

3.2 Études à dose unique

3.2.1 Plans d'étude

Une étude à dose unique devrait consister en une comparaison entre une dose unique d'un produit novateur à libération modifiée et les doses du produit conventionnel de l'innovateur que le produit à libération modifiée est censé remplacer. (Les doses de la forme pharmaceutique conventionnelle sont administrées selon la posologie conventionnelle). Lorsqu'on ne peut administrer de doses identiques de la forme conventionnelle et de la forme à libération modifiée, on doit corriger la proportionnalité pour calculer les paramètres pertinents.

L'un des objectifs de ces études est d'évaluer la biodisponibilité comparable chez des sujets à jeun. Cependant, la sécurité des sujets peut nécessiter la tenue d'une investigation après l'administration d'un repas standardisé pour tester la forme pharmaceutique. Dans ce cas, les fabricants devraient consulter la Santé Canada avant d'entreprendre l'étude.

Un autre objectif de ces études consiste à comparer la biodisponibilité du produit pharmaceutique d'essai observée chez des sujets alimentés et chez des sujets à jeun. Une telle comparaison permet un étiquetage approprié du produit à libération modifiée.

On peut atteindre ces objectifs en mettant en application l'un des plans suivants:

  1. un essai à plan croisé en quatre périodes comprenant quatre séquences complémentaires de 4 conditions de traitement; dans les quatre conditions de traitement, il faut évaluer tant le produit pharmaceutique d'essai que le produit de référence chez des sujets à jeun ainsi qu'après l'administration d'un repas standardisé de manière à tester la forme pharmaceutique;
  2. un essai à plan croisé en trois périodes comprenant trois séquences complémentaires de conditions de traitement; il faut évaluer tant le produit pharmaceutique d'essai que le produit de référence chez des sujets à jeun; en outre, il faut évaluer la forme pharmaceutique d'essai après l'administration d'un repas standardisé en vue de la tester;
  3. deux essais à plan croisé, dont chacun comprend deux périodes et deux séquences d'administration du produit pharmaceutique; un essai doit consister à comparer la forme pharmaceutique d'essai à la forme de référence chez des sujets à jeun; l'autre essai doit consister à évaluer le produit pharmaceutique d'essai chez des sujets à jeun ainsi qu'après l'administration d'un repas standardisé afin de tester la forme pharmaceutique.

3.2.2. SSC moyenne relative

La SSC moyenne relative mesurée de la forme pharmaceutique à libération modifiée par rapport à la forme conventionnelle devrait se situer entre 80 et 125 p. 100 chez des sujets à jeun.

On peut évaluer la SSC en déterminant la SSCT, à condition que la SSCT obtenue d'après la règle du trapèze linéaire équivaille à au moins 80 p. 100 de la SSCI extrapolée (c.-à-d., SSCT / SSCI ≥ 0,80).

3.2.3 Cmax moyenne relative

La Cmax moyenne relative d'une dose unique de la forme pharmaceutique à libération modifiée par rapport à la forme conventionnelle ne devrait pas dépasser 125 p. 100 chez des sujets à jeun. Il faut comparer la concentration maximale mesurée au moyen d'une dose unique de la forme pharmaceutique à libération modifiée avec la concentration de pointe la plus élevée observée après l'administration de doses répétées de la forme conventionnelle. En ce qui concerne la forme conventionnelle, il faut choisir la même concentration de pointe pour tous les sujets.

Dans certains cas, il se peut qu'il faille modifier le critère Cmax ci-dessus selon l'utilisation prévue de la forme pharmaceutique à libération modifiée. Si tel est le cas, les fabricants doivent consulter la Santé Canada avant d'entreprendre l'étude.

3.3 Études à l'état d'équilibre pour les formes pharmaceutiques administrées à un intervalle posologique pouvant entraîner une accumulation (SSCX / SSCI < 0,8 pour le produit à libération modifiée)

3.3.1 Plans d'étude

Outre les études à dose unique décrites à la section 3.2, on doit effectuer une comparaison entre la forme pharmaceutique novatrice à libération modifiée et des doses équivalentes de la forme conventionnelle durant l'intervalle posologique (indiqué pour le produit à libération modifiée) à l'état d'équilibre.

En général, les études à l'état d'équilibre devraient être réalisées sur des sujets à jeun. Toutefois, la sécurité des sujets peut nécessiter la tenue d'une investigation après l'administration d'un repas approprié, à un moment déterminé avant la prise du médicament. Si tel est le cas, les fabricants doivent consulter la Santé Canada avant d'entreprendre l'étude.

3.3.2 SSCτ moyenne relative

La SSCτ moyenne relative à l'état d'équilibre d'une forme pharmaceutique à libération modifiée par rapport à une forme conventionnelle devrait se situer entre 80 et 125 p. 100.

3.3.3 Cmax moyenne relative

La Cmax moyenne relative mesurée à l'état d'équilibre d'une forme pharmaceutique à libération modifiée par rapport à la concentration de pointe la plus élevée de la forme conventionnelle ne devrait pas dépasser 125 p. 100.

4 Normes de bioéquivalence (produits pharmaceutiques du groupe III )

4.1 Exigences générales

Les normes décrites ci-dessous doivent être respectées pour les paramètres calculés à partir des concentrations observées, ainsi que pour ceux qui ont été corrigés en fonction du contenu mesuré du médicament.

Les caractéristiques pharmacocinétiques devraient étayer les allégations du fabricant qui figurent sur l'étiquette.

D'autres normes peuvent être nécessaires pour comparer les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps.


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4.2 Études à dose unique

4.2.1 Plans d'étude

Il faut comparer une forme pharmaceutique à libération modifiée de commercialisation subséquente au produit à libération modifiée du groupe I ou du groupe II auquel la première serait soi-disant bioéquivalente. Les deux formes pharmaceutiques doivent être administrées en doses uniques.

L'objectif de ces études est d'évaluer la bioéquivalence du produit pharmaceutique d'essai et du produit de référence sur des sujets à jeun et alimentés. Toutefois, la sécurité des sujets peut nécessiter la tenue d'une investigation après l'administration d'un repas approprié, à un moment déterminé, avant la prise du médicament. Dans ce cas, les fabricants doivent consulter la Santé Canada avant d'entreprendre l'étude.

On peut atteindre cet objectif en mettant en application l'un des plans suivants (le plan A est celui qui fournit le plus d'information; le plan C, celui qui en fournit le moins):

  1. un essai à plan croisé en quatre périodes comprenant quatre séquences complémentaires de quatre conditions de traitement; il faut évaluer tant le produit d'essai que le produit de référence chez des sujets à jeun ainsi qu'après l'administration d'un repas approprié, à un moment déterminé avant la prise du médicament;

  2. deux essais à plan croisé; le premier essai doit consister à comparer le produit pharmaceutique d'essai au produit de référence chez des sujets à jeun; les médicaments doivent être administrés durant deux périodes et avec deux séquences de conditions de traitement; le second essai doit consister à comparer la forme pharmaceutique d'essai à la forme de référence après l'administration d'un repas approprié à un moment déterminé avant la prise du médicament, ainsi que la forme d'essai sur des sujets à jeun; l'essai doit comprendre trois périodes et trois séquences complémentaires d'administration du médicament;

  3. deux essais à plan croisé, dont les deux comprennent deux périodes et deux séquences d'administration du produit d'essai et du produit de référence; un essai doit être mené chez des personnes à jeun; l'autre essai doit être réalisé après l'administration d'un repas approprié, à un moment déterminé avant la prise du médicament.

4.2.2 SSC moyenne relative

L'intervalle de confiance à 90 p. 100 de la SSC moyenne relative de la forme pharmaceutique d'essai par rapport à la forme de référence devrait se situer entre 80 et 125 p. 100 chez des sujets à jeun et après l'administration d'un repas approprié, à un moment déterminé avant la prise du médicament.

On peut évaluer la SSC en déterminant la SSCT, à condition que la SSCT obtenue d'après la règle du trapèze linéaire équivaille à au moins 80 p. 100 de la SSCI extrapolée (c.-à-d., SSCT / SSCI ≥ 0,80).

4.2.3 Cmax moyenne relative

La Cmax moyenne relative mesurée de la forme pharmaceutique d'essai par rapport à la forme de référence devrait se situer entre 80 et 125 p. 100 chez des sujets à jeun et après l'administration d'un repas standardisé pour tester la forme pharmaceutique.

4.3 Études à l'état d'équilibre pour les formes pharmaceutiques administrées à un intervalle posologique pouvant entraîner une accumulation (SSCX / SSCI < 0,8 pour le produit à libération modifiée)

4.3.1 Plans d'étude

Il faut comparer une forme pharmaceutique à libération modifiée de commercialisation subséquente à un produit à libération modifiée du groupe I ou du groupe II auquel la première serait soi-disant bioéquivalente. Les deux formes pharmaceutiques doivent être administrées à l'état d'équilibre. Cette comparaison doit être effectuée en plus des études à dose unique décrites à la (section 4.2).

De façon générale, les études à l'état d'équilibre devraient être réalisées sur des sujets à jeun. Toutefois, la sécurité des sujets peut nécessiter la tenue d'une investigation après l'administration d'un repas approprié, à un moment déterminé avant la prise du médicament. Dans ce cas, les fabricants doivent consulter la Santé Canada avant d'entreprendre l'étude.

4.3.2 SSCτ moyenne relative

L'intervalle de confiance à 90 p. 100 de la SSCτ moyenne relative de la forme pharmaceutique d'essai par rapport à la forme de référence devrait se situer entre 80 et 125 p.100.

4.3.3 Cmax et Cmin moyennes relatives

La Cmax moyenne relative mesurée à l'état d'équilibre de la forme pharmaceutique d'essai par rapport à la forme de référence devrait se situer entre 80 et 125 p. 100.

La Cmin moyenne relative mesurée à l'état d'équilibre de la forme pharmaceutique d'essai par rapport à la forme de référence devrait être d'au moins 80 p. 100.

5 Étapes préliminaires de l'étude de biodisponibilité

La présente section décrit la documentation qu'il faut préparer durant l'étape de planification d'une étude de biodisponibilité. Les rapports qui suivent ou accompagnent chaque étude doivent inclure les objectifs de l'étude, le nom du chercheur principal et des autres chercheurs, les installations, ainsi que les comités d'éthique.

5.1 Objectifs de l'étude

Les objectifs de l'étude devraient être énoncés clairement et comprendre une justification thérapeutique, et les objectifs pharmacocinétiques, de la forme pharmaceutique à libération modifiée. Les objectifs devraient également comprendre une justification de l'inclusion du médicament dans la catégorie des médicaments à libération modifiée à caractéristiques simples.

5.2 Chercheur principal et autres chercheurs

Il faut indiquer l'identité et les attributions des personnes responsables de l'étude et de la sécurité des sujets* Il faut aussi indiquer le nom de tout cochercheur, y compris les responsables du volet clinique de l'étude, du dosage des médicaments et des analyses statistiques. Enfin, il faut annexer le curriculum vitae de chaque chercheur.

*Lignes directrices concernant la recherche sur des sujets humains, Conseil de recherches médicales du Canada. 1987.

5.3 Installations analytique, clinique et bilan biologique

L'emplacement de toutes les installations devrait être indiqué. On devrait aussi démontrer que ces installations sont appropriées en décrivant l'aménagement physique et la capacité d'une installation servant à des expériences avec des sujets humains ou à l'analyse d'échantillons biologiques. Ces installations devraient répondre aux exigences de la Bonne pratique clinique et de la Bonne pratique de laboratoire .*

5.4 Comité d'éthique de l'établissement

On doit fournir un document démontrant que l'étude a été approuvée par un comité d'éthique approprié de l'établissement de recherche. Les lignes directrices du Conseil de recherches médicales du Canada (CRM) ** ou d'un organisme comparable, devraient être respectées dans le cadre d'un tel examen.

Le document devrait citer la ligne directrice qui a servi au comité dans l'examen de l'étude.

Il faudrait préciser la politique en matière de remboursement avant le début de l'étude, et cette politique devrait être conforme aux lignes directrices du CRM ou à d'autres lignes directrices semblables.

* Source : Proposed Rule Obligations of Clinical Investigators, Federal Register, 43, 35210. (1978) et Code of Federal Regulations, 21, Part 58 (révisé en avril 1988).
** Lignes directrices concernant la recherche sur des sujets humains, Conseil de recherches médicales du Canada. 1987.

6 Sélection des sujets de l'étude

La présente section traite des critères de sélection des sujets d'une étude de biodisponibilité et de l'effet que peuvent avoir les caractéristiques des sujets sur l'étude.

6.1 Choix des sujets

En général, les études de formes pharmaceutiques à libération modifiée de médicaments à caractéristiques simples peuvent être réalisées chez des volontaires normaux et en santé. Les chercheurs devraient s'assurer que les femmes qui participent à ces études ne sont pas enceintes ni susceptibles de le devenir pendant l'étude. À cette fin, il suffit d'effectuer un test de grossesse avant la première et la dernière dose de l'étude.

Les études de biodisponibilité d'une forme pharmaceutique à libération modifiée réalisées chez des volontaires en santé peuvent ne pas convenir à toutes les situations. Lorsqu'on a observé des différences considérables dans l'absorption ou l'élimination d'un médicament en raison d'un processus morbide, l'approche la plus appropriée peut consister à étudier le produit chez des patients. Parmi les circonstances pouvant donner lieu à de telles observations, mentionnons les suivantes:

  • Préparations indiquées pour les jeunes enfants, lorsqu'une clairance rapide peut invalider l'allégation d'administration moins fréquente figurant sur l'étiquette.
  • Les produits à libération modifiée dont l'effet de libération lente dépend des variations de pH dans le tractus gastro-intestinal, lorsque le médicament est conçu à l'intention de patients qui pourraient faire de l'achlorhydrie.

De façon générale, les études chez ces patients devront être menées dans des conditions contrôlées durant le traitement normal avec le médicament. Le nombre d'échantillons ou le niveau de contrôle des conditions de l'étude peut donc être limité. Il faudrait donc discuter du plan de l'étude et d'autres questions importantes avec Santé Canada avant d'entreprendre l'étude chez des patients.


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6.1.1 Volume sanguin

Dans les études réalisées auprès de patients chez lesquels le volume sanguin total pose un problème, il faudra probablement modifier les critères stricts régissant la fréquence des prélèvements sanguins pour les calculs de la SSC. Il est conseillé de consulter Santé Canada en cas de modification de ce genre.

6.2 Caractéristiques souhaitables des sujets

La réduction de la variabilité intra-sujet des paramètres pharmacocinétiques attribuable à certaines caractéristiques des sujets est un objectif important dans le choix des participants. Les sujets devraient être choisis de façon que le plan de l'étude soit équilibré pour tout facteur soupçonné de contribuer à la variabilité.

  1. Âge - L'âge des sujets devrait se situer entre l'âge de la majorité légale et l'âge d'apparition des modifications des fonctions organiques associées au vieillissement. En règle générale, cette fourchette se situe entre 18 et 55 ans inclusivement.

  2. Rapport taille-poids - Le rapport pour les sujets volontaires en santé ne devraient pas dépasser 15 p. 100 de la plage normale (p. ex., celle des tableaux actuels de Ciba-Geigy ou de la Métropolitaine).

La documentation devrait inclure un électrocardiogramme si le médicament agit sur le coeur. Les valeurs aberrantes obtenues des bilans biologiques devraient être vérifiées de nouveau et un résumé doit accompagner l'avis du médecin.

Le médecin devrait aussi évaluer les caractéristiques psychologiques des participants afin d'exclure les sujets qui risquent de ne pas se conformer aux contraintes de l'étude ou de ne pas terminer l'étude.

Il faudrait exclure les sujets qui ont déjà été traités pour des troubles gastro-intestinaux (comme des ulcères), ainsi que des convulsions, des dépressions ou des troubles hépatiques, et qui pourraient rechuter au cours de l'étude.

6.3 Nombre de sujets

Il faudrait utiliser au moins 12 sujets. Si un sujet se retire ou doit être éliminé de l'étude, il faut en donner l'explication dans le rapport de l'étude.

6.3.1 Estimation du nombre de sujets

Le nombre de sujet pour l'étude de type croisé devrait être estimé en fonction des normes à respecter (voir sections 3 et 4) et des produits pharmaceutiques comparés. La probabilité qu'une étude donnée sera conforme aux normes est fonction:

  • de la différence moyenne prévue entre les formes d'essai et de référence pour les paramètres dignes d'intérêt;
  • du coefficient de variation (CV) intra-sujet prévu pour ces paramètres.

Pour beaucoup de médicaments à caractéristiques simples, le CV résiduel dans les analyses de variance (voir sections 11 à 14) est généralement inférieur à 20 p. 100. Toutefois, dû à l'échantillonnage, ou si l'étude n'est pas bien menée, le CV résiduel peut être plus élevé.

Le nombre minimal de sujets a été fixé à 12, mais un nombre plus élevé est souvent requis.

Le calcul de la taille de l'échantillon doit être consigné dans le protocole de l'étude. Pour estimer le nombre de sujets requis, il faut se reporter à la (section 3.3) du document intitulé Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - Partie A.

6.3.2 Prise en compte des abandons ou des retraits

Il convient de recruter plus de sujets que le calcul de la taille de l'échantillon ne l'exige, afin de tenir compte des abandons ou des retraits.

Deux méthodes de base servent à tenir compte des abandons et des retraits. Premièrement, on ajoute un nombre fixe de sujets (un ou deux par séquence) à la taille de l'échantillon calculé. Deuxièmement, on ajoute un nombre fixe de sujets qui seront appelés sujets supplémentaires. Les échantillons sanguins de ces derniers ne seront analysés que si des sujets abandonnent l'étude. La méthode qui sert à tenir compte des abandons et des retraits doit être indiquée dans le protocole.

6.3.3 Essais supplémentaires

Étant donné qu'il peut y avoir une variation aléatoire ou un écart relatif plus grand que prévu, voire les deux, rien ne garantit qu'une taille d'échantillon donnée satisfera aux normes. Si l'étude est menée avec une taille d'échantillon appropriée et que les normes ne sont pas respectées, le promoteur peut réaliser un essai supplémentaire avec un minimum de 12 sujets. Si cette option est choisie, il faut l'indiquer dans le protocole de l'étude. Il faut satisfaire à deux critères pour que la combinaison des résultats des essais soit acceptable (voir Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - Partie A):

  • le même protocole doit être utilisé (c.-à-d., mêmes formes pharmaceutiques, mêmes temps d'échantillonnage, nombre minimal de 12 sujets, etc.);
  • les paramètres doivent passer les tests de convergence à un taux d'erreur ALPHA de 5. p. 100.

6.4 Abandon ou retrait d'un sujet

Les sujets doivent être disponibles pour tous les volets de l'étude, sans contrainte. Il est recommandé d'inclure un nombre suffisant de sujets afin de pallier les abandons ou les retraits éventuels (voir section 6.3, "Nombre de sujets").

Il faut signaler les raisons d'un retrait de l'étude (p. ex., une réaction indésirable au médicament) et fournir les données sur les concentrations plasmatiques, sanguines ou sériques du sujet.

Le rapport doit contenir les résultats des dosages de tous les échantillons prélevés chez les sujets qui ont été retirés de l'étude. Si un sujet abandonne l'étude pour des raisons personnelles, il n'est pas nécessaire d'analyser ses échantillons sanguins.

7 Plan et milieu de l'étude

Le plan d'une étude de biodisponibilité ou de bioéquivalence devrait réduire au minimum la variabilité qui n'est pas attribuable au médicament lui-même, et éliminer autant que possible le biais. Les éléments suivants servent de lignes directrices dans les cas ordinaires. D'autres plans peuvent être autorisés après consultation avec Santé Canada avant le début de l'étude.

7.1 Normalisation

Il faudrait s'efforcer de normaliser les conditions de l'étude à chacune des phases (p. ex., l'exercice, le régime alimentaire, l'usage du tabac et la consommation d'alcool). Il est préférable de choisir des sujets qui ne fument pas; lorsque des fumeurs sont inclus, ils doivent être identifiés comme tels.

Les volontaires ne devraient prendre aucun autre médicament, y compris les boissons alcoolisées et les médicaments en vente libre, pendant une période appropriée, tant avant que pendant l'étude. En cas d'urgence, l'administration de tout autre médicament doit être indiquée (c.-à-d., dose et moment d'administration). La décision d'accepter ou de rejeter les résultats d'un sujet déviant du protocole devrait être prise avant d'effectuer l'analyse statistique.

7.2 Étude à l'insu

Il est souhaitable, dans la mesure du possible, que les essais de bioéquivalence soient effectués de façon à cacher l'identité du produit au sujet (produit à l'étude et produit de référence). Les personnes chargées de l'administration des médicaments, de la surveillance des patients et de la surveillance de l'apparition de réactions indésirables ne doivent pas connaître l'identité du produit administré. De plus, aussi bien dans les études de bioéquivalence que dans les études comparatives de biodisponibilité, la personne chargée de l'analyse des échantillons devrait ignorer la nature du produit administré.

7.3 Prise d'aliments et de liquides

La prise d'aliments et de liquides devrait être surveillée attentivement. En général, les sujets devraient être à jeun 10 heures avant l'administration du médicament. L'expression "à jeun" signifie qu'aucun aliment ou liquide ne doit être consommé, bien qu'il soit permis de consommer des liquides clairs sans alcool et sans xanthine la veille de l'étude. Le matin de l'étude, les sujets peuvent consommer jusqu'à 250 mL d'eau, deux heures avant l'administration du médicament. La dose du médicament devrait être prise avec un volume standard d'eau (p. ex., 150 mL) à une température déterminée. Deux heures après l'administration du médicament, les sujets peuvent consommer 250 mL de liquides sans xanthine. Quatre heures après l'administration du médicament, ils peuvent prendre un repas normal. Tous les repas devraient être standardisés et les mêmes repas devraient être servis les journées d'étude.

Toutefois, la sécurité des sujets peut nécessiter la tenue d'une investigation après la prise d'un repas approprié, à un moment déterminé avant la prise du médicament, au lieu de la faire pendant que le sujet est à jeun. Dans ce cas, les fabricants doivent consulter la Santé Canada avant d'entreprendre l'étude.

Si des études à l'état d'équilibre s'imposent, les restrictions énoncées plus haut concernant les aliments et les liquides doivent s'appliquer le jour où l'on doit obtenir les profils plasmatiques, ainsi que la veille. Si la préparation orale est comparée à une dose administrée par voie intraveineuse (IV), les restrictions ci-dessus devraient aussi s'appliquer à l'administration de la dose IV.

Il convient de déterminer la nature du repas d'épreuve - en vue de la partie de l'étude durant laquelle la forme pharmaceutique est administrée en présence d'aliments - en fonction des caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques du médicament et de sa forme pharmaceutique. Il s'agit de choisir un repas d'épreuve qui permet de tester la forme pharmaceutique (c.-à-d., le repas qui a les meilleures chances de mettre en évidence une biodisponibilité modifiée). Le repas devrait être pris durant une période constante pré-établie d'administration du médicament. L'heure du repas et le contenu devraient être choisis avec soin.


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7.4 Posture et activité physique

En ce qui concerne la plupart des médicaments, les sujets ne devraient pas pouvoir s'allonger pendant au moins deux heures après l'administration du médicament. L'activité physique et la posture devraient être normalisées le plus possible afin d'en limiter les effets sur la circulation sanguine et la motilité gastro-intestinale. Le même profil de posture et d'activité devrait être respecté pour chacune des journées d'étude.

7.5 Intervalle entre les journées d'étude

L'intervalle entre les journées d'étude devrait être suffisamment long pour permettre à l'organisme d'éliminer la dose administrée antérieurement. L'intervalle devrait être le même pour tous les sujets et, compte tenu de la variabilité inter-individuelle de la vitesse d'élimination, il ne devrait généralement pas être inférieur à dix fois la demi-vie moyenne terminale de disposition du médicament. En règle générale, l'intervalle entre les journées d'étude ne devrait pas dépasser quatre semaines. De plus, les médicaments doivent être administrés à peu près au même moment chaque jour et, dans la mesure du possible, la même journée de la semaine.

7.6 Temps d'échantillonnage

La durée des prélèvements de sang ou d'urine dans une étude devrait être suffisante pour correspondre à au moins 80 p. 100 de la SSC connue extrapolée jusqu'à l'infini (SSCI). Cette durée représente en général au moins trois fois la demi-vie terminale de disposition du médicament.

Il faudrait prélever de 12 à 18 échantillons de sang par sujet par dose afin de pouvoir calculer les paramètres pharmacocinétiques pertinents. Le choix du temps et du nombre d'échantillons devrait tenir compte de la variabilité inter-individuelle. Les temps exacts de prélèvement devraient être consignés et espacés de façon que les renseignements ci-dessous puissent être évalués avec exactitude et précision:

  1. la concentration maximale du médicament dans le sang (Cmax);

  2. suivant le cas, la SSCT doit correspondre à au moins 80 p. 100 de la SSCI calculée;

  3. la constante de vitesse terminale de disposition du médicament.

7.6.1 Estimation de la constante de vitesse terminale de disposition

Les estimations de la constante de vitesse terminale de disposition à partir d'une régression linéaire comportant seulement quelques points peuvent présenter des imprécisions importantes. Pour réduire ces imprécisions, quatre points au moins sont nécessaires durant la phase terminale logarithmique-linéaire de la courbe. Si on utilise l'urine comme liquide biologique d'échantillonnage (voir section 7.7), il faut prélever un nombre suffisant d'échantillons afin de pouvoir évaluer la vitesse et l'étendue d'excrétion rénale.

7.6.2 Observation d'un état d'équilibre

Pour les études à l'état d'équilibre de médicaments à caractéristiques simples, il faut au moins trois mesures de concentration pré-dose consécutives (Cpd) pour démontrer l'existence d'un état d'équilibre. En règle générale, les observations de Cpd pour le produit à l'étude et le produit de référence devraient être consignées au même moment de la journée. L'une de ces mesures pourrait être prise sur le premier échantillon de la journée d'étude au cours de laquelle on établit un profil à partir de l'intervalle posologique. Un état d'équilibre est habituellement atteint lorsque des doses répétées d'une forme pharmaceutique sont administrées sur une période qui dépasse cinq demi-vies de la phase d'élimination de la forme pharmaceutique à libération modifiée.

Le nombre d'échantillons requis et le temps d'échantillonnage dans les études à l'état d'équilibre dépendent des facteurs suivants:

  • la longueur de l'intervalle posologique;
  • l'horaire des repas;
  • les paramètres pharmacologiques et pharmacocinétiques du médicament;
  • la forme pharmaceutique étudiée: la forme conventionnelle ou la forme à libération modifiée.

7.6.3 Autres points à considérer

Il faut établir les niveaux au début comme à la fin de l'intervalle posologique. Le nombre d'échantillons doit être suffisant pour permettre d'obtenir l'information requise à l'appui des allégations figurant sur l'étiquette, pour déterminer la Cmax et la Cmin et pour calculer la SSC en fonction de l'intervalle posologique (SSCτ).

Dans le cas des études où les sujets sont alimentés, il faut prélever des échantillons supplémentaires durant la période où on prévoit des modifications de la courbe des concentrations sériques en fonction du temps.

7.7 Échantillonnage du sang ou de l'urine

Dans des conditions normales, le sang devrait être le liquide biologique échantillonné afin de mesurer les concentrations du médicament. Dans la plupart des cas, les dosages peuvent être effectués dans le sérum ou le plasma; cependant, dans certains cas, il peut être préférable d'effectuer l'analyse sur du sang entier. Si les concentrations dans le sang sont trop faibles pour être décelées et qu'une quantité importante (plus de 40 p. 100) du médicament est éliminée inchangée dans l'urine, l'urine peut alors être utilisée comme liquide biologique à échantillonner.

Le volume de chaque échantillon d'urine doit être mesuré immédiatement après le prélèvement et consigné dans le rapport. L'urine devrait être prélevée sur une période d'au moins trois fois la demi-vie de la phase terminale d'élimination. Dans le cas d'une étude de 24 heures, les périodes d'échantillonnage de 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 et 12-24 heures conviennent en général. On doit aussi effectuer des dosages de la créatinine pour chacun des échantillons d'urine.

7.8 Manipulation des échantillons

Les échantillons doivent être traités et conservés dans des conditions qui ne causent pas de dégradation importante des substances à analyser. Pour confirmer que les conditions de stockage sont adéquates, on devrait utiliser des échantillons provenant de sujets auxquels on a administré le médicament à l'étude, au cas où il est prouvé que les métabolites pourraient vraisemblablement se retransformer en médicament mère.

7.9 Détermination des effets secondaires et des réactions indésirables

Dans certains cas, les réactions indésirables à un médicament sont attribuables à des facteurs autres que l'ingrédient actif contenu dans la forme pharmaceutique. La vitesse de dissolution ou d'absorption et les excipients contenus dans la forme pharmaceutique peuvent modifier la fréquence des réactions indésirables, leur survenue et leur gravité. L'incidence, la gravité et la durée des réactions indésirables et des effets secondaires observés pendant l'étude doivent être consignées, et la probabilité qu'un effet indésirable soit induit ou non par le médicament sera déterminée par le chercheur.

Dans la mesure du possible, le même observateur devrait obtenir et consigner les données sur les réactions indésirables pour tous les sujets et la même méthode devrait être utilisée. L'observateur qui procède selon la méthode à l'insu devrait interroger les sujets sur les réactions indésirables et les effets secondaires chaque jour de l'étude.

Dans le cas des médicaments dont les réactions indésirables et les effets secondaires sont connus (par exemple, goût de métal, hypotension orthostatique, dysrhythmie cardiaque, etc.) il faudrait poser les questions spécifiques et faire les observations portant, par exemple, sur la mesure de la tension artérielle et l'électrocardiogramme au moment de la survenue des réactions par rapport au moment d'administration, et les prendre en note. En posant les questions, l'intervieweur ne doit pas laisser croire au sujet que les effets sont prévus ou imprévus. De plus, l'entrevue doit être effectuée en privé.

8 Produits pharmaceutiques d'essai et de référence

8.1 Propriétés chimiques

Les produits doivent répondre aux exigences de l'annexe B ou d'une autre norme applicable (identité, qualité, pureté et activité) qui est jugée acceptable par Santé Canada. Il convient de consulter les lignes directrices en matière de propriétés chimiques et de fabrication des présentations pré-cliniques et des présentations de drogues nouvelles en vue d'une interprétation des exigences techniques générales énumérées aux articles C.08.002(2) et C.08.005(1), respectivement.

8.2 Posologie et teneur

Dans les études de biodisponibilité, les doses administrées tant pour le produit à libération modifiée que pour le produit à libération conventionnelle devraient être identiques. Lorsqu'on ne peut administrer de doses identiques, une correction de la proportionnalité doit être apportée pour le calcul des paramètres pertinents.

Dans les études de bioéquivalence, il faudrait utiliser la dose molaire équivalente de chacun des produits. Les lots pour les essais de biodisponibilité et de bioéquivalence devraient être tirés d'un lot de fabrication qui est de taille comparable et qui est produit à l'aide du même type de matériel et des mêmes procédures que ceux prévus pour la mise en marché. En d'autres mots, les lots prévus pour les essais de biodisponibilité et de bioéquivalence devraient être représentatifs des lots de fabrication proposés.

8.2.1 Teneur

Dans le cas d'un médicament simple qui possède les mêmes proportions d'excipient par rapport au médicament et les mêmes caractéristiques de dissolution pour toutes les teneurs, il suffit d'établir la biodisponibilité d'une teneur. Le degré de différence entre les teneurs des formes pharmaceutiques déterminera si toutes les teneurs des autres produits doivent être mises à l'essai.

8.2.2 Allégations de dose proportionnelle

Lorsque, dans le cas d'un produit à libération modifiée sous forme de comprimé sécable, il est allégué qu'une partie du comprimé peut être administrée pour fournir une dose proportionnelle, des données doivent être présentées à l'appui de cette allégation.


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8.3 Choix du produit de référence

8.3.1 Nouvelle substance active

Dans le cas d'une nouvelle substance active (groupe I), le produit de référence devrait être une solution orale, dans la mesure du possible. Cette dernière peut être préparée à partir de la solution intraveineuse, si elle existe. Dans le cas de médicaments insolubles, le produit de référence devrait être celui dont on a convenu avec Santé Canada.

8.3.2 Produits commercialisés

Le produit à libération modifiée novateur (groupe II) doit être comparé avec le produit conventionnel commercialisé.

Pour les études de bioéquivalence (groupe III), le produit de référence doit être un produit pharmaceutique commercialisé au Canada par l'innovateur, le titulaire de brevet ou le chef de file sur le marché (s'il n'y a pas d'innovateur reconnu). Pour les études de bioéquivalence, le produit de référence doit être la substance à laquelle le produit d'essai est soi-disant bioéquivalent.

9 Méthodes de dosage

L'établissement de la biodisponibilité dépend de la justesse des méthodes d'analyse des médicaments mères et, au besoin, de leurs métabolites. Cette section décrit les modalités de ces méthodes et les procédures de validation qui doivent être comprises dans les rapports afin d'établir et de maintenir la sélectivité, l'étendue, la précision et l'exactitude.

9.1 Médicament et métabolites du médicament

L'établissement de la biodisponibilité dépend de la mesure fiable, précise et exacte de l'ingrédient actif ou de ses métabolites, en fonction du temps. Normalement, le dosage de la substance mère ou de l'ingrédient actif sera suffisant; cependant, dans certains cas, il pourrait être nécessaire d'effectuer le dosage des métabolites. Dans le cas d'un pro-médicament, l'ingrédient actif devrait être dosé.

9.2 Méthodes d'analyse

Les méthodes d'analyse utilisées pour doser le médicament ou ses métabolites dans le plasma, le sang, le sérum ou l'urine doivent être reproductibles, sélectives et suffisamment sensibles, précises et exactes. Lorsque le laboratoire a déterminé que ces paramètres sont adéquats, les chercheurs peuvent entreprendre l'étude de biodisponibilité.

Les chercheurs devraient se conformer aux principes et aux méthodes de validation des analyses décrits dans "Analytical Methods Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies", par V. P, Shah et coll. (1992), dans Journal of Pharmaceutical Sciences 81(3). Le rapport devrait décrire, outre la validation qui précède l'étude, les caractéristiques de performance appropriées (exactitude, précision, contrôle de la qualité) de chaque série analytique de l'étude, conformément aux principes des bonnes pratiques de laboratoire (BPL)

9.3 Stabilité

Afin de préserver la stabilité des échantillons (d'éviter la dégradation des substances à analyser), il faut suivre les instructions de la (section 7.8, "Manipulation des échantillons"). La validation doit être incluse.

9.4 Limite de quantification

La méthode d'analyse choisie devrait permettre de mesurer la substance à analyser dans la fourchette de concentrations attendues. La plus petite limite fiable de quantification devrait être établie en fonction d'un coefficient de variation (CV) à l'intérieur de la journée et d'un coefficient de variation d'un jour à l'autre ne dépassant pas en général 20 p. 100. La limite de détection, c'est-à-dire, la plus faible concentration qu'il soit possible de distinguer des niveaux de fond, est normalement inférieure à la limite de quantification. Les valeurs qui se situent entre la limite de quantification et la limite de détection devraient être consignées comme "sous la limite de quantification".

9.5 Récupération

Il faut démontrer la reproductibilité de la récupération absolue du médicament pendant la préparation de l'échantillon. La récupération devrait être établie pour les concentrations basses, moyennes et élevées, basées sur la marge des valeurs escomptée.

9.6 Spécificité

Il faut démontrer que les composés endogènes dans la matrice biologique, les produits nutritifs, les métabolites et les produits de dégradation ne nuisent pas à la méthode d'analyse. Dans les cas où l'on a recours à une méthode stéréospécifique, la preuve de spécificité doit être documentée. La spécificité devrait se fonder sur au moins six sources indépendantes de la même matrice relativement à l'espèce à l'étude.

9.7 Courbes d'étalonnage

Une courbe d'étalonnage indique la gamme de concentrations selon laquelle une substance à analyser peut être déterminée de façon sûre dans la matrice à l'aide d'au moins cinq valeurs de concentration. Des courbes d'étalonnage devraient être établies chaque jour d'analyse. La variabilité des courbes d'étalonnage à l'intérieur d'une journée et d'une journée à l'autre doit être indiquée, ainsi que les coefficients de variation (CV) obtenus lors du dosage des échantillons. Ces attributs serviront à évaluer la validité de la courbe d'étalonnage. Le nombre d'étalons à utiliser dépend de la marge dynamique et de la nature de la relation concentration-réponse du détecteur. La courbe d'étalonnage devrait être évaluée à l'aide d'un algorithme approprié.

9.8 Précision et exactitude

La précision et l'exactitude de la méthode d'analyse doivent être déterminées pour les concentrations basses, moyennes et élevées du médicament dans la matrice biologique, en fonction de la marge des valeurs escomptées. L'exactitude d'une journée à l'autre et à l'intérieur d'une journée ne devrait pas dépasser 15 p. 100 de la valeur nominale. Par souci de précision, le CV ne devrait pas dépasser 15 p. 100, sauf à la limite de quantification, une valeur ne dépassant pas 20 p. 100 étant alors acceptable.

9.8.1 Échantillons analysés en double

En règle générale, l'analyse d'un seul échantillon est suffisante. Si l'on effectue des analyses uniques, il faut choisir au hasard et analyser de nouveau 15 p. 100 des échantillons. (Les études dans lesquelles le volume de l'échantillon sanguin prélevé ne suffit pas pour les analyses en double devraient comporter une vérification préalable avec des échantillons de sujets à l'étude.)

On ne groupe pas la deuxième mesure avec la première pour en faire la moyenne; seule la variation entre les échantillons est résumée et consignée séparément. L'analyse en double sert à démontrer que le degré de précision obtenu pour les échantillons est semblable à celui que l'on obtient pour l'étalon enrichi ou les échantillons de contrôle de la qualité.

Si la méthode proposée ne permet pas d'assurer la précision requise, il est possible de répéter tous les échantillons. Dans ce cas, on établira la moyenne des répétitions. La variation entre les échantillons devrait être consignée séparément.

9.9 Contrôle de la qualité des échantillons enrichis

Dans le cas des substances stables, il faut préparer des échantillons de contrôle de la qualité dans le liquide en question (p. ex., le plasma), comprenant au moins des concentrations tirées des segments bas, moyens et élevés de la plage d'étalonnage. Les échantillons de contrôle de la qualité doivent être entreposés avec les échantillons à l'étude. La stabilité de ceux-ci est acceptable s'ils manifestent des caractéristiques semblables à celles des échantillons prélevés chez des volontaires.

Dans le cas de substances moins stables, il est parfois nécessaire de préparer des échantillons de contrôle de la qualité chaque jour ou chaque semaine.

Au moins six échantillons de contrôle de la qualité, constitués de trois concentrations en double, doivent être étudiés à l'insu et analysés avec chaque groupe d'échantillons à l'étude pour chaque journée ou série analytique.

9.10 Valeurs aberrantes (analyses répétées)

Dans la plupart des études, quelques échantillons de sang, de plasma, de sérum ou d'urine devront être analysés de nouveau. Les critères pour identifier ces échantillons devraient être établis à l'avance.

Certaines valeurs aberrantes peuvent être identifiées avant de révéler le code d'analyse; elles seront attribuées à des facteurs comme:

  • des erreurs de traitement;
  • des bris d'appareil;
  • une mauvaise chromatographie évidente, ou
  • des échantillons de contrôle de la qualité en dehors des limites de tolérance pré-établies.

D'autres valeurs aberrantes en apparence peuvent devenir évidentes une fois le code d'analyse connu. Dans certains de ces cas, la valeur originale présentera un écart majeur par rapport aux autres valeurs utilisées dans l'évaluation pharmacocinétique (mais il convient de l'appliquer avec prudence). Dans d'autres cas, il faudra peut-être confirmer la présence d'un double pic. Le cas échéant, on doit indiquer dans la présentation la raison pour laquelle l'analyse a été répétée.

Lorsque les résultats des analyses répétées s'écartent du résultat original par plus de 15 p. 100, il faudrait effectuer une troisième analyse. Lorsque trois analyses répétées montrent qu'il y en a une qui est douteuse, on devrait utiliser alors la moyenne des deux autres résultats d'analyse. Les critères utilisés pour choisir les essais répétés à inclure dans les calculs devraient être indiqués.


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10 Analyse des données

Une fois terminé le dosage des échantillons, il faut procéder à l'analyse des données recueillies. La présente section porte sur le genre de données à consigner, les paramètres de ces données, les analyses statistiques à effectuer et la présentation des résultats dans les rapports.

10.1 Présentation des données

Les concentrations du médicament dans le plasma, le sang ou le sérum pour chaque sujet, le temps d'échantillonnage et la forme pharmaceutique devraient être présentés sous forme de tableaux. Il faut fournir les concentrations mesurées et non ajustées. Toutes les concentrations et les temps d'échantillonnage doivent être présentés sous une forme assimilable par l'ordinateur pour chacune des combinaisons sujet-forme pharmaceutique.*

Tout écart au protocole (p. ex., échantillons manquants ou prélèvement tardif des échantillons) devrait être identifié clairement dans ces tableaux.

Il faudrait établir deux graphiques pour chacun des sujets et deux graphiques pour les valeurs moyennes de tous les sujets, c'est-à-dire, dans chaque cas : un graphique sur l'échelle linéaire et un sur l'échelle semi-logarithmique. Ces graphiques devraient présenter les concentrations de médicament des formes de référence et d'essai en fonction du temps d'échantillonnage; les logarithmes naturels (ln) doivent être employés. En règle générale, les graphiques semi-logarithmiques devraient également présenter les lignes de régression qui ont été utilisées pour évaluer la constante de vitesse terminale de disposition (λ ) des deux formes pharmaceutiques.

10.2 Paramètres pharmacocinétiques

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques doivent être présentées sous une forme assimilable par l'ordinateur pour chacune des combinaisons sujet-forme pharmaceutique *. Tous les paramètres doivent être estimés à partir des concentrations de médicament mesurées.

* Voir les lignes directrices "Preparation of Human Abbreviated Drug Submissions: Bioequivalence Studies", Direction des médicaments, 1996.

10.2.1 Études à dose unique

Pour les études à dose unique, les estimations des paramètres pharmacocinétiques suivants doivent être présentées sous forme de tableaux pour chacune des combinaisons sujet-forme pharmaceutique:

  1. SSCT - Surface sous la courbe de concentration en fonction du temps évaluée jusqu'à la dernière concentration mesurable, selon la règle du trapèze linéaire.

  2. SSCX - Surface sous la courbe de concentration en fonction du temps au cours de l'intervalle posologique habituel, 0-X.

  3. SSCI - Surface sous la courbe, évaluée jusqu'à la dernière concentration quantifiable, plus la surface extrapolée à l'infini, calculée à l'aide de la valeur de λ

  4. SSCX/SSCI - Le rapport entre la SSC au cours de l'intervalle posologique et la SSC totale extrapolée à l'infini.

  5. SSCT/SSCI - Le rapport entre la SSC, évaluée jusqu'à la dernière concentration mesurable, et la SSC totale extrapolée à l'infini.

  6. Cmax - Concentration maximale observée.

  7. Tmax - Temps de la Cmax observée.

  8. λ - Constante de vitesse terminale de disposition.

10.2.2 Études à l'état d'équilibre

Dans le cas des études à l'état d'équilibre, les estimations des paramètres pharmacocinétiques suivants doivent être présentées sous forme de tableaux pour chacune des combinaisons sujet-forme pharmaceutique:

  1. Cpd - Concentrations pré-dose déterminées immédiatement avant une dose à l'état d'équilibre. (Nota : pour évaluer si un état d'équilibre a été atteint, il faut déterminer au moins trois concentrations pré-dose consécutives, généralement au même moment de la journée.)

  2. SSCτ - Surface sous la courbe de concentration en fonction du temps, mesurée tout au long de l'intervalle posologique, selon la règle du trapèze linéaire.

  3. Cmax - Concentration maximale observée.

  4. Cmin - Concentration minimale observée.

  5. Tmax - Temps de la Cmax observée.

  6. (Cmax − Cmin) / (SSCτ / τ) × 100 - Fluctuation (exprimée en pourcentage) déterminée en tant qu'intervalle de variation des concentrations divisé par la concentration moyenne à l'état d'équilibre.

10.2.3 Paramètres supplémentaires

Des paramètres pharmacocinétiques supplémentaires peuvent aussi être présentés, mais les méthodes d'estimation utilisées pour les calculer doivent être entièrement décrites. Les moyennes et les coefficients de variation doivent être donnés pour chacun des paramètres et chacune des formes pharmaceutiques.

10.3 Analyse statistique

Les tableaux d'analyse de variance (ANOVA) compris dans la documentation (rapport) devraient inclure les tests statistiques appropriés de tous les effets inclus dans le modèle. Les données des ANOVA, propres au plan de l'étude et à son exécution, doivent être exprimées avec suffisamment de chiffres significatifs pour permettre d'autres calculs.

L'analyse de Tmax, de λ , et de la fluctuation devrait être effectuée sur l'échelle normale, alors que les calculs de SSCX, SSCT, SSCτ, SSCI, Cmin, Cpd et Cmax devraient être faits à partir de l'échelle logarithmique (ln).

Les analyses devraient inclure toutes les données sur tous les sujets. D'autres analyses peuvent aussi être effectuées en excluant de l'analyse des valeurs ou des sujets choisis, voire les deux. Ces exclusions doivent être justifiées et les raisons doivent être documentées. Il est rarement acceptable d'exclure plus de 5 p. 100 des sujets ou plus de 10 p. 100 des données pour toute combinaison sujet-forme pharmaceutique.

Un résumé des résultats devrait être présenté sur une page distincte pour chacun des paramètres, comme on l'illustre de façon détaillée dans les analyses types des (sections 11 à 14). Le rapport doit comprendre les éléments suivants:

  1. les moyennes et les CV inter-sujets pour chaque produit;

  2. l'ANOVA;

  3. dans le cas des études à dose unique: les rapports SSCX, SSCT et Cmax, le Tmax et la λ ou dans les études à l'état d'équilibre: les rapports SSCτ, Cmin et Cmax et les différences dans la fluctuation entre le produit d'essai et le produit de référence;

  4. l'intervalle de confiance à 90 p. 100 des moyennes relatives de la SSCT , la SSCτ, la Cmin et la Cmax;

  5. un résumé des comparaisons pour SSCX, SSCT, SSCτ, Cpd, Cmin, et Cmax non corrigées et corrigées pour tenir compte du contenu mesuré des formes pharmaceutiques.

11 Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité à dose unique

Les tableaux et les figures qui suivent illustrent les données recueillies et utilisées dans le cadre d'une étude comparative de biodisponibilité à dose unique. Ils comprennent aussi une analyse de ces données.

Bien qu'une étude comparative de biodisponibilité puisse inclure plusieurs formes pharmaceutiques, l'analyse est fondamentalement la même: chaque forme pharmaceutique d'essai est comparée à une forme de référence. L'analyse d'une étude comparative de biodisponibilité doit comporter les volets qui suivent:

  1. un schéma de randomisation pour le plan d'étude, qui comprend tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation, identifiés par code, séquence et dates d'administration de la forme pharmaceutique d'essai et de la forme de référence (voir section 11.1);

  2. un sommaire (visuel et quantitatif) de la concentration du médicament pour chaque temps d'échantillonnage et chaque sujet pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence (voir section 11.2);

  3. un sommaire de l'estimation des paramètres définis à la section 11.3 pour les formes d'essai et de référence, y compris les moyennes, les écarts types et les CV (voir section 11.4).

  4. une analyse statistique formelle des paramètres pertinents avec comparaison entre les formes pharmaceutiques d'essai et les formes de référence (voir sections 11.5 à 11.9);

  5. un sommaire des corrections pour la teneur (contenu mesuré) dans les estimations (voir section 11.10);

  6. des profils types de concentration en fonction du temps qui doivent être présentés pour chaque sujet (voir section 11.11).

Toutes les analyses statistiques types qui suivent portent sur au moins les deux formes (d'essai et de référence), administrées sur deux périodes ou jours.


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11.1 Schéma de randomisation du plan

Le tableau 11-A est le schéma de randomisation pour le plan croisé utilisé dans l'étude. Tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation dans l'étude doivent être inclus, y compris ceux qui n'ont pas terminé l'étude (ces derniers doivent alors être identifiés comme tels). Les numéros attribués au sujet qui apparaissent sur les formulaires de consentement éclairé et sur les formules de présentation des données doivent figurer dans le tableau. De plus, il faut indiquer dans ce tableau tout autre code d'identification des sujets qui a été utilisé. Il faut aussi donner la séquence dans laquelle le sujet a fait l'objet d'une randomisation. Enfin, toutes les périodes et dates d'administration du médicament doivent être consignées.

11.2 Sommaire des concentrations du médicament

Les tableaux 11-B et 11-C donnent les concentrations à chaque temps d'échantillonnage pour chacun des sujets, pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence, respectivement. Toute absence de concentration doit être identifiée comme telle et justifiée (p. ex., échantillon perdu, échantillon non prélevé).

Bien qu'une analyse statistique formelle ne soit pas nécessaire pour chacun des temps d'échantillonnage, il est recommandé que des données de statistique descriptive soient présentées pour chaque temps d'échantillonnage et pour chaque forme pharmaceutique. Il serait également utile de donner dans ce tableau la limite de quantification obtenue avec la méthode d'analyse utilisée.

Tableau 11-A - Schéma de randomisation du plan croisé pour la comparaison de la forme pharmaceutique d'essai (E) et de la forme de référence (R)
Sujet Période
Numéro ID Séquence 1er févr. 1989 8 févr. 1989
001 A RE R E
002 B ER E R
003 C ER E R
004 D RE R E
005* E ER E -
006 F ER E R
007 G RE R E
008 H RE R E
009 I RE R E
010 J ER E R
011** K ER - -
012 L RE R E
013 M ER E R
014 N RE R E

* Le sujet ne s'est pas présenté pour la seconde période.
** Le sujet ne s'est présenté à aucune des périodes.

Tableau 11-B - Concentrations du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique d’essai
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0,0 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 13,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 36,0 48,0
A RE 8 févr. 0,4 5,2 24,4 45,8 42,0 40,1 41,5 42,0 40,7 45,1 42,6 45,5 44,7 42,5 42,3 27,1 18,1
B ER 1 févr. 0,0 12,8 61,8 65,5 58,3 46,4 49,2 40,1 46,7 47,5 40,1 34,9 32,2 29,2 29,0 13,1 8,3
C ER 1 févr. 0,0 21,7 49,1 57,0 53,1 45,0 41,6 44,2 47,9 53,6 56,7 61,3 60,3 60,8 66,8 36,7 22,4
D RE 8 févr. 0,0 19,4 46,9 56,4 57,8 55,5 60,9 45,7 46,1 40,2 38,4 34,2 28,6 24,1 27,0 12,8 7,3
F ER 1 févr. 0,0 23,7 37,0 39,2 41,9 41,4 51,3 46,1 40,2 38,8 30,3 26,7 24,5 22,2 20,4 11,8 6,5
G RE 8 févr. 0,3 31,2 54,8 65,7 61,1 57,3 55,8 48,0 48,2 50,6 44,4 43,3 45,7 45,8 46,2 22,9 13,6
H RE 8 févr. 0,0 23,2 29,4 32,4 43,8 41,9 42,5 38,0 36,0 31,9 24,9 24,0 23,8 22,3 21,1 10,1 6,4
I RE 8 févr. 0,0 25,0 58,5 63,3 51,4 42,0 47,8 43,6 43,8 36,2 31,9 26,8 35,8 31,8 29,4 25,3 13,7
J ER 1 févr. 0,0 17,1 28,0 38,1 47,9 42,1 44,8 44,7 41,6 48,2 44,3 39,4 39,3 42,0 43,6 26,3 18,0
L RE 8 févr. 0,0 17,2 15,0 12,8 20,0 27,5 30,3 28,7 27,0 23,7 25,9 22,7 19,8 19,0 18,2 9,4 6,1
M ER 1 févr. 0,0 4,9 1,7 36,7 62,6 54,4 47,2 43,1 37,5 37,6 34,0 30,5 27,4 22,8 23,1 11,1 6,9
N RE 8 févr. 0,5 34,6 52,1 56,3 52,5 47,2 52,7 71,8 76,3 68,9 55,8 53,8 54,8 53,1 51,2 25,2 18,8
Moy. – – 0,1 19,7 38,1 47,3 49,4 45,1 47,1 44,7 44,3 43,5 39,1 37,8 36,4 34,6 34,9 19,3 12,2
É.T. – – 0,2 9,1 18,6 16,2 11,7 8,1 7,9 9,9 11,7 11,6 10,4 11,7 12,8 13,8 15,0 9,0 6,0
CV – – 185g 46,1 48,8 34,2 23,6 18,0 46,8 22,2 11,9 26,7 26,6 31,1 35,2 40,0 43,1 46,4 49,0

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro.

Tableau 11-C - Concentrations du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0,0 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 13,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 36,0 48,0
A RE 1 févr. 0,0 11,9 25,4 60,1 54,1 41,0 34,9 31,7 30,6 31,0 58,7 68,1 62,2 57,1 51,9 28,1 17,4
B ER 8 févr. 0,0 78,4 53,7 40,4 31,9 29,8 24,6 20,8 27,6 55,8 53,3 46,8 39,4 36,9 36,9 16,9 12,1
C ER 8 févr. 0,8 89,2 70,5 53,6 43,4 36,8 30,7 27,1 63,3 66,0 64,6 57,5 52,8 47,2 46,8 27,6 17,6
D RE 1 févr. 0,0 110,7 71,6 52,0 47,2 36,8 31,9 27,7 88,5 89,7 70,5 64,4 52,4 44,4 40,8 18,8 10,5
F ER 8 févr. 0,0 54,5 54,4 39,2 32,9 29,9 25,6 22,2 75,1 69,8 51,3 42,2 34,4 29,8 29,9 15,3 10,8
G RE 1 févr. 0,0 33,2 72,6 64,7 47,3 40,4 33,5 28,9 26,2 24,2 67,4 63,2 60,3 51,4 50,5 21,7 12,2
H RE 1 févr. 0,0 69,3 66,9 46,3 35,2 31,2 25,1 24,4 44,2 73,5 57,7 49,6 40,8 36,0 34,5 15,0 9,1
I RE 1 févr. 0,0 49,3 65,1 74,6 56,8 44,6 37,2 32,1 29,2 46,7 63,4 38,0 69,7 59,2 54,6 25,1 14,6
J ER 8 févr. 0,3 5,9 15,9 61,0 44,0 33,3 32,7 27,4 25,8 73,6 63,8 53,3 49,3 41,2 40,2 18,4 13,7
L RE 1 févr. 0,0 44,3 83,0 57,8 47,9 39,2 33,2 29,1 27,3 31,9 64,3 59,6 56,3 48,0 46,6 20,9 13,6
M ER 8 févr. 0,0 66,5 54,5 41,2 36,1 28,5 23,8 19,4 76,7 68,6 49,6 48,8 37,8 31,6 31,4 12,9 12,1
N RE 1 févr. 0,0 79,1 66,5 51,4 43,5 36,1 30,7 24,8 84,6 79,0 63,9 55,8 49,1 45,7 44,0 22,5 13,6
Moy. - - 0,1 57,7 58,3 53,5 43,4 35,6 30,3 26,3 49,9 59,1 60,7 53,9 50,4 44,0 42,3 20,3 13,1
É.T. - - 0,2 31,0 19,7 10,8 8,0 5,1 4,5 4,1 25,6 21,1 6,6 9,2 10,8 9,4 8,1 5,0 2,6
CV - - 260g 53,7 33,7 20,1 18,5 14,4 14,7 15,5 51,3 35,7 10,8 17,1 21,5 21,3 19,1 24,4 19,6

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro.

11.3 Liste des paramètres et des définitions

Le tableau 11-D décrit les paramètres qui ont été utilisés au cours de l'analyse. Tout autre paramètre utilisé doit être défini clairement.

Tableau 11-D - Définition des paramètres
Paramètre Définition
Cmax Concentration maximale observée(µg/mL)
Tmax Temps d'échantillonnage où l'on observe la Cmax (h)
SSCX Surface sous la courbe de concentration brute en fonction du temps, au cours de l'intervalle posologique de la forme pharmaceutique d'essai, calculée à l'aide de la règle du trapèze linéaire (µg·h/mL).
SSCT Surface sous la courbe de concentration brute en fonction du temps, calculée à l'aide de la règle du trapèze linéaire du temps 0 à TDCQ (µg•h/mL).
SSCI Surface à l'infini = SSCT + CT/λ, où CT est la concentration estimée à TDCQ (µg•h/mL).
SSCT ×100
SSCI		 Pourcentage de la surface mesurée par la SSCT par rapport à la SSC totale extrapolée (%).
SSCX ×100
SSCI		 Pourcentage de la surface mesurée par la SSCX par rapport à la SSC totale extrapolée (%).
λ Constante de vitesse terminale de disposition calculée à partir des points dans le segment log-linéaire de la courbe de concentration en fonction du temps (h−1).
TLIN Point dans le temps où l'élimination log-linéaire commence (h).
TDCQ Temps de la dernière concentration quantifiable. Moment où l'on observe la dernière concentration supérieure à la limite de quantification (h).
T½ Demi-vie du médicament = In2/λ = 0,693/λ (h).

11.4 Résumé des paramètres estimés

Les tableaux 11-E et 11-F énumèrent, pour chaque sujet, les estimations des paramètres tels que définis dans le tableau 11-D pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence, respectivement. Il faut présenter, pour chaque forme pharmaceutique, des statistiques descriptives (moyennes arithmétiques ou médianes, écarts types et CV).

Le rapport SCCX/SCCI sert à déterminer si le médicament s'accumule. Pour cet exemple, un rapport moyen de moins de 80 p. 100 signifie que le médicament s'accumule. Donc, il faut effectuer une étude à doses multiples.

Le rapport SSCT/SSCI sert à déterminer si les sujets ont été échantillonnés pour une période suffisante. Pour cet exemple, le rapport moyen est supérieur à 80 p. 100, ce qui veut dire que les sujets ont été échantillonnés de façon suffisante. Si la forme pharmaceutique de référence est une forme à libération immédiate, la Cmax et le Tmax sont mesurés à partir de l'intervalle posologique où la concentration est la plus élevée (Cmax).


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Tableau 11-E - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique d’essai
ID Séq. Pér. Paramètres
Cmax
(µg
/mL)		 Tmax
(h)		 SSCX
(µg•h
/mL)		 SSCτ
(µg•h
/mL)		 SSCI
(µg•h
/mL)		 SSCX
SSCI
%		 SSCT
SSCI
%		 λ(h−1) TLIN
(h)		 TDCQ
(h)		 T½
(h)
A RE 8 févr. 46 4 945 1 633 2 166 44 75 0,0339 24 48 20,4
B ER 1 févr. 66 4 1 024 1 405 1 559 66 90 0,0511 24 48 13,6
C ER 1 févr. 67 24 1 228 2 204 2 746 45 80 0,0415 24 48 16,7
D RE 8 févr. 61 10 1 004 1 363 1 508 67 90 0,0499 24 48 13,9
F ER 1 févr. 51 10 822 1 125 1 264 65 89 0,0472 24 48 14,7
G RE 8 févr. 66 4 1 194 1 828 2 100 57 87 0,0490 24 48 14,1
H RE 8 févr. 44 6 740 1 027 1 149 64 89 0,0498 24 48 13,9
I RE 8 févr. 63 4 984 1 546 2 038 48 76 0,0303 24 48 22,9
J ER 1 févr. 48 14 959 1 645 2 158 44 76 0,0347 24 48 20,0
L RE 8 févr. 30 10 520 778 908 57 86 0,0453 24 48 15,3
M ER 1 févr. 63 6 818 1 132 1 269 65 89 0,0486 16 48 14,3
N RE 8 févr. 76 13 1 304 2 026 2 440 53 83 0,0423 22 48 16,4
Moy.* - - 57 8 962 1 476 1 776 56 84 0,0436 24 48 16,3
É.T. - - 13 5,9 220 422 575 9 6 0,0071 2,3 0 3,1
CV - - 23 65 23 29 32 16 7 16,354 10 0 18,9

* Pour Tmax, TLIN et TDCQ, il s'agit de médianes.

Tableau 11-F - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Pér. Paramètres
Cmax
(µg
/mL)		 Tmax
(h)		 SSCX
(µg•h
/mL)		 SSCτ
(µg•h
/mL)		 SSCI
(µg•h
/mL)		 SSCX
SSCI
%		 SSCT
SSCI
%		 λ(h−1) TLIN
(h)		 TDCQ
(h)		 T½
(h)
A RE 1 févr. 60 4 1 099 1 852 2 219 50 83 0,0462 12 48 15,0
B ER 8 févr. 78 1 945 1 441 1 686 56 85 0,0460 12 48 15,1
C ER 8 févr. 89 1 1 218 1 936 2 381 51 81 0,0393 12 48 17,6
D RE 1 févr. 111 1 1 323 1 855 2 035 65 91 0,0565 12 48 12,3
F ER 8 févr. 55 1 950 1 378 1 625 58 85 0,0416 12 48 16,7
G RE 1 févr. 73 2 1 155 1 791 1 995 58 90 0,0578 12 48 12,0
H RE 1 févr. 69 1 1 039 1 481 1 637 63 90 0,0552 12 48 12,6
I RE 1 févr. 75 4 1 236 1 952 2 206 56 88 0,0552 12 48 12,6
J ER 8 févr. 61 4 1 005 1 549 1 827 55 85 0,0452 12 48 15,3
L RE 1 févr. 83 2 1 147 1 759 2 010 57 88 0,0510 12 48 13,6
M ER 8 févr. 67 1 983 1 399 1 652 60 85 0,0413 12 48 16,8
N RE 1 févr. 79 1 1 215 1 831 2 107 58 87 0,0481 12 48 14,4
Moy.* - - 75 1 1 109 1 685 1 948 57 87 0,0486 12 48 14,5
É.T. - - 15 1 125 219 259 4 3 0,0064 2,5 0 1,9
CV - - 20 68 11 13 13 8 3 13,222 23 0 13,3

* Pour Tmax, TLIN et TDCQ, il s'agit de médianes.

11.5 Analyse de la SSCT

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre SSCT sont fournis aux tableaux 11-G, 11-H et 11-I.

Dans cet exemple, le rapport SSCT satisfait au critère de biodisponibilité.

Tableau 11-G - Analyse de la SSCT (μg∙h/mL) Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
SSCT
d'essai		 SSCT
de référence		 SSCT
relative (%)		 ln(SSCT)
d'essai		 ln(SSCT)
de référence
A 1 633 1 852 88 7,40 7,52
B 1 405 1 441 97 7,25 7,27
C 2 204 1 936 114 7,70 7,57
D 1 363 1 855 73 7,22 7,53
F 1 125 1 378 82 7,03 7,23
G 1 828 1 791 102 7,51 7,49
H 1 027 1 481 69 6,93 7,3
I 1 546 1 952 79 7,34 7,58
J 1 645 1 549 106 7,41 7,35
L 778 1 759 44 6,66 7,47
M 1 132 1 399 81 7,03 7,24
N 2 026 1 831 111 7,61 7,51
Moy. 1 476 1 685 87 7,26 7,42
É.T. 422 219 20 0,3 0,13
CV 29 13 23 - -
Tableau 11-H - Analyse de la SSCT (μg∙h/mL) - ANOVA pour ln(SSCT)
Source dl FC CM F TR> F
Séq. 1 0,0183 0,0183 0,23 0,644
Sujet (Séq.) 10 0,8042 0,0804 2,50 0,082
Période 1 0,0564 0,0564 1,76 0,215
Forme 1 0,1285 0,1285 3,99 0,074
Résiduel 10 0,3216 0,0322 - -

CV Intra-sujet = 100 × (CM Résiduel)0,5 = 100 × (0,0322)0,5 = 18 %

Tableau 11-I - Analyse de la SSCT (µg•h/mL) - Calculs

Différence = Essai x − Référence x = 7,2604 − 7,4089 = −0,1485

Er-TDifférence = 0,0743

Rapport SSC = 100 × eDifférence = 100 × e−0,1485 = 86%

Limites de confiance à 90%

Inférieure, supérieure = 100 × e(Différence ± t0,05, 10 × ErTDifférence)

Inférieure = 100 × e(−0,1485 − 1,812 × 0,0743) = 75%

Supérieure = 100 × e(−0,1485 + 1,812 × 0,0743) = 99%

11.6 Analyse de la Cmax

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre Cmax sont fournis aux tableaux 11-J, 11-K et 11-L.

Dans cet exemple, le rapport Cmax satisfait au critère de biodisponibilité.

Tableau 11-J - Analyse de la Cmax (µg/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
Cmax
d'essai		 Cmax
de référence		 Cmax
relative (%)		 ln(Cmax)
d'essai		 ln(Cmax)
de référence
A 46 60 76 3,82 4,10
B 66 78 84 4,18 4,36
C 67 89 75 4,2 4,49
D 61 111 55 4,11 4,71
F 51 55 94 3,94 4,00
G 66 73 90 4,19 4,28
H 44 69 63 3,78 4,24
I 63 75 85 4,15 4,31
J 48 61 79 3,88 4,11
L 30 83 37 3,41 4,42
M 63 67 94 4,14 4,20
N 76 79 96 4,33 4,37
Moy. 57 75 77 4,01 4,30
É.T. 13 15 18 0,26 0,19
CV 23 20 23 - -


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Tableau 11-K - Analyse de la Cmax (µg/mL) - ANOVA pour ln(Cmax)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,0005 0,0005 0,01 0,933
Sujet (Séq.) 10 0,6867 0,0687 1,84 0,175
Période 1 0,0652 0,0652 1,75 0,215
Forme 1 0,4279 0,4279 11,49 0,007
Résiduel 10 0,3275 0,037 - -

CV intra-sujet = 19 %

Tableau 11-L - Analyse de la Cmax (µg/mL) - Calculs

Différence = Essai x − Référence x = 4,0185 − 4,2893 = −0,2708

Er-TDifférence = 0,0799

Rapport Cmax = 100 × eDifférence = 100 × e−0,2708 = 76%

Limites de confiance à 90%

Inférieure, supérieure = 100 × e(Différence ± t0,05, 10 × Er-TDifférence)

Inférieure = 100 × e(−0,2708 − 1,812 × 0,0799) = 66%

Supérieure = 100 × e(−0,2708 + 1,812 × 0,0799) = 88%

11.7 Analyse de la SSCI

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre SSCI sont fournis au tableaux 11-M et 11-N.

Tableau 11-M - Analyse de la SSCI (µg•h/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
SSCI
d'essai		 SSCI de
référence		 SSCI (%)
relative		 ln(SSCI)
d'essai		 ln(SSCI) de
référence
A 2 166 2 219 98 7,68 7,7
B 1 559 1 686 92 7,35 7,43
C 2 746 2 381 115 7,92 7,78
D 1 508 2 035 74 7,32 7,62
F 1 264 1 625 78 7,14 7,39
G 2 100 1 995 105 7,65 7,6
H 1 149 1 637 70 7,05 7,4
I 2 038 2 206 92 7,62 7,7
J 2 158 1 827 118 7,68 7,51
L 908 2 010 45 6,81 7,61
M 1 269 1 652 77 7,15 7,41
N 2 440 2 107 116 7,80 7,65
Moy. 1 776 1 948 90 7,43 7,57
É.T. 575 259 22 0,34 0,13
CV 32 13 25 - -
Tableau 11-N - Analyse de la SSCI (µg•h/mL) ANOVA pour ln(SSCI)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,0090 0,0090 0,08 0,777
Sujet (Séq.) 10 1,0623 0,1062 2,7 0,066
Période 1 0,0271 0,0271 0,69 0,426
Forme 1 0,0912 0,0912 2,32 0,159
Résiduel 10 0,3931 0,0393 - -

CV intra-sujet = 20 %

11.8 Analyse de Tmax

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse de Tmax sont fournis aux tableaux 11-O et 11-P.

Tableau 11-O - Analyse de Tmax (h) - Données
ID Tmax
d'essai		 Tmax
de référence
A 4 4
B 4 1
C 24 1
D 10 1
F 10 1
G 4 2
H 6 1
I 4 4
J 14 4
L 10 2
M 6 1
N 13 1
Médiane 8 1
É.T. 5,9 1,3
Tableau 11-P - Analyse de Tmax (h) - ANOVA
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 20,74 20,74 1,28 0,285
Sujet (Séq.) 10 162,26 16,23 0,86 0,591
Période 1 34,40 34,40 1,83 0,206
Forme 1 334,40 334,40 17,75 0,002
Résiduel 10 188,43 18,84 - -

CV intra-sujet = 77 %

11.9 Analyse de λ

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse de λ (h−1)sont fournis aux tableaux 11-Q et 11-R.

Tableau 11-Q - Analyse de λ (h−1) - Données
ID λ
d'essai		 λ
de référence
A 0,0339 0,0462
B 0,0511 0,046
C 0,0415 0,0393
D 0,0499 0,0565
F 0,0472 0,0416
G 0,0490 0,0578
H 0,0498 0,0552
I 0,0303 0,0552
J 0,0347 0,0452
L 0,0453 0,051
M 0,0486 0,0413
N 0,0423 0,0481
Médiane 0,0436 0,0486
É.T. 0,0071 0,0064
CV 16,354 13,222
Tableau 11-R - Analyse de λ (h−1) - ANOVA
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,0001 0,0001 2,33 0,158
Sujet (Séq.) 10 0,0005 0,0001 1,79 0,186
Période 1 0,0002 0,0002 8,19 0,017
Forme 1 0,0001 0,0001 3,72 0,083
Résiduel 10 0,0003 0,0003 - -

CV intra-sujet = 11 %


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11.10 Calculs estimés du rapport SSC et du rapport Cmax corrigés pour le contenu mesuré

Les tableaux 11-S et 11-T décrivent la méthode pour calculer le rapport SSC et le rapport Cmax ainsi que leur limite de confiance en fonction des données corrigées pour tenir compte du contenu mesuré. Chaque forme pharmaceutique est rajustée de manière à correspondre à 100 p. 100 de l'allégation figurant sur l'étiquette. L'analyse entière ne doit pas être répétée; il suffit de donner les estimations corrigées.

Tableau 11-S - Estimations basées sur la correction pour le contenu mesuré
  Forme d'essai Forme de référence
Numéro du lot EX110 40905
Date de péremption 06/90 05/90
Date d'analyse 06/14/88 06/14/88
Contenu mesuré (% de la valeur indiquée sur l'étiquette) 95,5 99,0
Facteurs de correction
échelle normale: multiplier 1,0471 1,0101
échelle logarithmique: ajouter 0,0460 0,0100

Tableau 11-T - Rapport SSC et rapport Cmax - Calculs

En se basant sur les contenus mesurés du tableau 11-S, on obtient le facteur :

ln(99,0 / 95,5) = 0,0360

à être ajouté aux estimations sur l'échelle logarithmique.

Donc :

Rapport SSCX = 100 × e(−0,1486 + 0,0360) = 89%

Limite inférieure = 100 × e(−0,1486 + 0,0360 − 1,812 × 0,0681) = 79%

Limite supérieure = 100 × e(−0,1486 + 0,0360 + 1,812 × 0,0681) = 101%

Rapport SSCT = e(−0,1485 + 0,0360) × 100% = 89%

Limite inférieure = 100 × e(−0,1485 + 0,0360 − 1,812 × 0,0743) = 78%

Limite supérieure = 100 × e(−0,1485 + 0,0360 + 1,812 × 0,0743) = 102%

Rapport Cmax = 100 × e(−0,2708 + 0,0360) = 79%

Limite inférieure = 100 × e(−0,2708 + 0,0360 − 1,812 × 0,0799) = 68%

Limite supérieure = 100 × e(−0,2708 + 0,0360 + 1,812 × 0,0799) = 99%

11.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A)

La figure 11.1 présente la courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet A. Chaque figure doit inclure les courbes de toutes les formes pharmaceutiques administrées à ce sujet. Des courbes semblables doivent être fournies pour chacun des sujets.

Figure 11.1 : Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet A

Figure 11.1: Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet A

La figure 11.2 présente la courbe du logarithme naturel de la concentration en fonction du temps pour le sujet A. Cette figure devrait contenir les lignes de régression à partir desquelles les constantes de vitesse terminale de disposition (λ ) ont été estimées. Cette ligne doit commencer et se terminer en des points dans le temps considérés comme faisant partie de la phase d'élimination log-linéaire. Tout point qui n'a pas été utilisé pour estimer la ligne de régression doit être identifié comme tel.

Figure 11.2 : Courbe du ln (concentration) en fonction du temps pour le sujet A

Figure 11.2: Courbe du ln (concentration) en fonction du temps pour le sujet A

La figure 11.3 présente la courbe des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque temps d'échantillonnage.

Figure 11.3 : Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous le sujets

Figure 11.3: Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

La figure 11.4 présente la courbe du logarithme naturel des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque forme pharmaceutique et temps d'échantillonnage.


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Figure 11.4 : Courbe du ln (concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets

Figure 11.4: Courbe du ln (concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets

12 Analyse type pour une étude comparative de biodisponibilité à doses multiples

Les tableaux et les figures qui suivent illustrent les données recueillies et utilisées dans le cadre d'une étude comparative type de biodisponibilité à doses multiples. Ils comprennent aussi une analyse de ces données.

Bien qu'une étude comparative de biodisponibilité puisse inclure plusieurs formes pharmaceutiques, l'analyse est fondamentalement la même: chaque forme pharmaceutique d'essai est comparée à une forme de référence.

L'analyse de toute étude comparative de biodisponibilité à doses multiples doit comporter les volets qui suivent:

  1. un schéma de randomisation pour le plan d'étude, qui comprend tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation, identifiés par code, séquence et dates d'administration de la forme pharmaceutique d'essai et de la forme de référence (voir section 12.1);

  2. un sommaire (visuel et quantitatif) de la concentration du médicament pour chaque temps d'échantillonnage et chaque sujet pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence (voir section 12.2);

  3. un sommaire de l'estimation des paramètres définis à la section 12.3 pour les formes d'essai et de référence, y compris les moyennes, les écarts types et les CV (voir section 12.4);

  4. un sommaire des concentrations pré-dose pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence (voir section 12.5);

  5. une analyse statistique formelle des paramètres pertinents avec comparaison entre les formes pharmaceutiques d'essai et les formes de référence (voir sections 12.6 à 12.9);

  6. un sommaire des corrections pour la teneur (contenu mesuré) dans les estimations (voir section 12.10);

  7. des profils types de concentration en fonction du temps qui doivent être présentés pour chaque sujet (voir section 12.11).

Toutes les analyses statistiques types qui suivent portent sur au moins les deux formes (d'essai et de référence), administrées sur deux périodes ou jours.

12.1 Schéma de randomisation du plan

Le tableau 12-A est le schéma de randomisation pour le plan croisé utilisé dans l'étude. Tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation dans l'étude doivent être inclus, y compris ceux qui n'ont pas terminé l'étude (ces derniers doivent alors être identifiés comme tels). Les numéros attribués au sujet qui apparaissent sur les formulaires de consentement éclairé et sur les formules de présentation des données doivent figurer dans le tableau. De plus, il faut indiquer dans ce tableau tout autre code d'identification des sujets qui a été utilisé. Il faut aussi donner la séquence dans laquelle le sujet fait l'objet d'une randomisation. Enfin, toutes les périodes et dates d'administration du médicament doivent être consignées.

12.2 Sommaire des concentrations du médicament

Les tableaux 12-B et 12-C donnent les concentrations à chaque temps d'échantillonnage pour chacun des sujets, pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence, respectivement. Toute absence de concentration doit être identifiée comme telle et justifiée (p. ex. échantillon perdu, échantillon non prélevé).

Bien qu'une analyse statistique formelle ne soit pas nécessaire pour chacun des temps d'échantillonnage, il est recommandé que des données de statistique descriptive soient présentées pour chaque temps d'échantillonnage et pour chaque forme pharmaceutique. Il serait également utile de donner dans ce tableau la limite de quantification obtenue avec la méthode d'analyse utilisée.

Tableau 12-A - Schéma de randomisation du plan croisé pour la comparaison de la forme pharmaceutique d'essai (E) et de la forme de référence ®)
Sujet Période
Numéro ID Séquence 14 févr. 1989 28 févr. 1989
001 A RE R E
002 B ER E R
003 C ER E R
004 D RE R E
005* E ER E -
006 F ER E R
007 G RE R E
008 H RE R E
009 I RE R E
010 J ER E R
011** K ER - -
012 L RE R E
013 M ER E R
014 N RE R E

* Le sujet ne s'est pas présenté pour la seconde période.
** Le sujet ne s'est présenté à aucune des périodes.

Tableau 12-B - Concentrations du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique d’essai
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0,0 1,0 2 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 13,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24 36,0 48
A RE 28 févr. 46,4 56,5 69,5 86,3 73,7 76,0 68,8 64,9 64,9 65,5 65,8 54,7 52,7 53,5 50,1 24,4 15,9
B ER 14 févr. 31,0 40,9 50,1 56,1 50,4 47,2 39,2 35,8 32,8 29,2 25,5 22,6 21,4 19,3 17,6 9,6 6,6
C ER 14 févr. 51,0 57,0 54,7 55,0 67,8 70,8 81,7 71,9 72,8 69,9 58,4 69,2 65,7 51,1 53,0 30,0 19,1
D RE 28 févr. 31,3 43,6 64,5 62,5 67,5 58,9 59,9 50,4 58,7 59,6 46,2 39,8 40,5 36,4 45,0 23,0 14,1
F ER 14 févr. 43,2 58,6 69,1 76,2 64,5 57,5 49,9 57,8 55,2 56,1 51,2 49,6 46,6 42,9 47,6 29,5 16,2
G RE 28 févr. 48,7 52,6 60,5 99,2 79,1 74,0 82,2 82,3 67,7 70,4 55,1 55,5 47,8 47,0 59,7 25,7 14,3
H RE 28 févr. 35,8 46,3 65,0 69,6 68,4 59,7 50,0 43,1 39,9 43,5 36,5 33,3 37,6 33,9 38,0 24,6 12,9
I RE 28 févr. 47,0 44,9 52,1 88,0 75,7 60,4 52,2 46,6 4,05 38,6 32,9 35,0 36,6 35,8 31,9 17,3 9,3
J ER 14 févr. 46,7 48,8 48,4 74,9 63,9 57,8 46,0 41,0 39,6 37,1 32,4 31,3 28,6 29,7 30,8 17,1 12,0
L RE 28 févr. 60,9 61,0 60,2 82,2 67,0 62,0 53,9 46,2 43,8 41,2 30,6 30,6 29,0 29,0 27,6 13,7 7,7
M ER 14 févr. 37,8 50,2 56,8 63,6 55,8 43,9 42,5 37,5 35,3 33,2 31,1 33,9 28,9 25,8 24,8 20,1 7,7
N RE 28 févr. 38,9 34,4 49,1 79,9 65,7 70,2 82,1 71,6 67,0 73,4 65,1 61,4 55,7 53,0 56,2 29,2 17,0
Moy. - - 43,2 49,6 58,3 74,5 66,6 61,5 59,0 54,1 51,5 51,5 44,2 43,1 40,9 38,1 40,2 22,0 12,7
É.T. - - 8,7 8,0 7,6 13,6 7,9 9,9 15,8 15,3 14,4 16,1 14,5 14,5 13,1 11,3 13,6 6,5 4,1
CV - - 20,1 16,1 13,0 18,2 11,9 16,1 26,8 28,3 27,9 31,2 32,8 33,7 32,1 29,7 33,9 29,7 32,3

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro.

Tableau 12-C - Concentrations du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0,0 1,0 2 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 13,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24 36,0 48
A RE 14 févr. 42,8 63,9 90,5 66,4 62,2 54,7 46,2 41,4 90,8 81,4 65,1 60,8 53,1 50,1 42,4 25,3 17,6
B ER 28 févr. 46,0 101,2 80,9 67,1 53,8 44,7 40,2 34,8 56,3 77,9 61,6 52,2 45,9 45,1 40,4 19,4 10,1
C ER 28 févr. 55,8 115,9 95,0 87,1 68,7 59,5 55,7 48,6 46,2 57,6 77,5 74,7 67,6 61,5 60,5 33,0 22,1
D RE 14 févr. 36,2 48,3 96,5 67,9 59,3 50,4 39,7 33,3 81,6 92,4 67,9 50,6 47,8 41,5 38,0 18,2 10,8
F ER 28 févr. 36,8 89,3 77,2 60,0 50,0 41,2 41,8 33,2 49,5 74,5 69,5 50,8 45,6 40,0 39,6 17,9 10,9
G RE 14 févr. 52,1 77,8 103,2 78,7 64,1 51,3 43,2 38,5 35,6 52,5 64,3 70,7 65,0 53,7 49,2 23,3 12,8
H RE 14 févr. 43,3 68,1 83,7 67,4 59,5 48,0 39,3 35,2 71,3 89,8 71,4 56,2 43,8 37,7 35,2 19,9 10,1
I RE 14 févr. 46,6 87,7 102,1 89,2 64,2 53,8 47,9 40,4 36,4 48,9 67,8 69,3 66,8 57,9 54,7 27,4 13,7
J ER 28 févr. 44,2 95,1 74,5 75,0 59,8 44,4 45,2 37,2 76,8 93,5 67,5 55,4 53,4 43,0 42,7 21,7 13,6
L RE 14 févr. 48,5 90,1 95,8 71,4 62,4 49,4 49,7 41,9 39,4 65,1 75,5 72,5 57,0 49,5 46,6 13,9 12,3
M ER 28 févr. 48,7 74,1 87,9 71,4 61,7 53,7 43,0 37,4 92,6 87,3 69,6 59,4 50,3 43,9 41,8 19,7 11,7
N RE 14 févr. 43,9 102,1 93,0 73,4 58,0 50,5 42,7 40,1 44,5 57,4 66,7 68,9 63,4 57,1 55,9 36,4 17,3
Moy. - - 45,4 84,5 90,0 72,9 60,3 50,1 44,6 38,5 60,1 73,2 68,7 61,8 55,0 48,4 45,6 23,0 13,6
É.T. - - 5,6 18,8 9,4 8,6 4,9 5,1 4,8 4,4 21,4 16,3 4,5 9,0 8,8 7,8 7,9 6,5 3,7
CV - - 12,6 22,3 10,4 11,8 8,1 10,1 10,7 11,4 35,6 22,3 6,5 14,5 16,0 16,0 17,3 28,4 27,0

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro.


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12.3 Liste des paramètres et des définitions

Le tableau 12-D décrit les paramètres qui ont été utilisés au cours de l'analyse. Tout autre paramètre utilisé doit également être défini clairement.

Tableau 12-D - Définitions des paramètres
Paramètres Définition
Cmax Concentration maximale observée(µg/mL).
Cmin Concentration minimale observée (µg/mL).
Cpd Concentration pré-dose au même moment de chacune des journées (µg/mL).
Tmax Temps d'échantillonnage où l'on observe la Cmax (h).
SSCτ Surface sous la courbe de concentration brute en fonction du temps, au cours de l'intervalle posologique de la forme pharmaceutique d'essai, calculée à l'aide de la règle du trapèze linéaire (µg•h/mL).
Fluctuation (Cmax − Cmin) / (SSCτ / τ) × 100.

12.4 Résumé des paramètres estimés

Les tableaux 12-E et 12-F énumèrent, pour chaque sujet, les estimations des paramètres tels que définis dans le tableau 12-D pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence, respectivement. Il faut présenter, pour chaque forme pharmaceutique, des statistiques descriptives (moyennes arithmétiques ou médianes, écarts types et CV). Si la forme de référence est une forme pharmaceutique à libération immédiate, la Cmax et le Tmax sont mesurés à partir de l'intervalle posologique où la pointe est la plus élevée (Cmax la plus grande).

Tableau 12-E - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique d'essai
ID Séq. Période Parameters
Cmax
(µg/mL)		 Cmin
(µg/mL)		 Tmax
(h)		 SSCτ
(µg•h/mL)		 FL**
(%)
A RE 28 févr. 86 46 4 1 558 61
B ER 14 févr. 56 18 4 843 110
C ER 14 févr. 82 51 10 1 542 48
D RE 28 févr. 68 31 6 1 248 70
F ER 14 févr. 76 43 4 1 334 60
G RE 28 févr. 99 47 4 1 604 78
H RE 28 févr. 70 33 4 1 148 76
I RE 28 févr. 88 32 4 1 180 114
J ER 14 févr. 75 29 4 1 062 105
L RE 28 févr. 82 28 4 1 153 114
M ER 14 févr. 64 25 4 971 96
N RE 28 févr. 82 34 10 1 534 75
Moy.* - - 77 35 4 1 265 84
É.T. - - 12 10 2 251 23
CV - - 15 29 45 20 27

* Pour Tmax, il s'agit de la médiane.
** Fluctuation.

Tableau 12-F - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Période Parameters
Cmax
(µg/mL)		 Cmin
(µg/mL)		 Tmax
(h)		 SSCτ
(µg•h/mL)		 FL**
(%)
A RE 14 févr. 91 41 2 1 456 81
B ER 28 févr. 101 35 1 1 333 120
C ER 28 févr. 116 46 1 1 657 101
D RE 14 févr. 97 33 2 1 370 111
F ER 28 févr. 89 33 1 1 272 106
G RE 14 févr. 103 36 2 1 462 111
H RE 14 févr. 84 34 2 1 351 88
I RE 14 févr. 102 36 2 1 523 104
J ER 28 févr. 95 37 1 1 432 97
L RE 14 févr. 96 39 2 1 479 91
M ER 28 févr. 88 37 2 1 458 83
N RE 14 févr. 102 40 1 1 472 101
Moy.* - - 97 37 2 1 439 99
É.T. - - 9 4 1 100 12
CV - - 9 10 33 7 12

* Pour Tmax, il s'agit de la médiane.
** Fluctuation.

12.5 Concentrations pré-dose

Les tableaux 12-G et 12-H donnent la liste des concentrations pré-dose pour chaque sujet, chaque jour de l'étude, pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence, respectivement.

Ces tableaux servent à vérifier la conformité et si des concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes au cours de l'étude. Il faut calculer les statistiques intra-sujet pour les trois dernières concentrations pré-dose.

Tableau 12-G - Concentrations pré-dose (µg/mL) pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique d'essai
ID Jour Statistiques intra-sujet*
3 4 5 6 7 8 Moy. É.T. CV
A 18 37 37 41 46 50 46 5 10
B 8 33 54 44 31 18 31 13 42
C 22 60 43 45 51 53 50 4 8
D 7 31 31 48 31 45 41 9 22
F 7 6 14 41 43 8 44 4 8
G 14 49 44 36 49 60 48 12 25
H 6 28 31 34 36 38 36 2 5
I 14 20 68 24 47 32 34 12 34
J 18 35 48 37 47 31 38 8 21
L 6 31 34 35 61 28 41 18 43
M 7 20 49 31 38 25 31 6 21
N 19 61 42 39 39 56 45 10 22
Moy. 12 34 41 38 43 40 - - -
É.T. 6 16 14 6 9 14 - - -
CV 49 47 33 17 20 34 - - -

* D'après les concentrations observées les jours 6, 7 et 8.

Tableau 12-H - Concentrations pré-dose (µg/mL) pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique de référence
ID Jour Statistiques
intra-sujet*
3 4 5 6 7 8 Moy. STD CV
A 17 45 53 47 43 42 44 2 5
B 12 41 43 38 46 40 42 4 10
C 18 54 55 63 56 61 60 4 6
D 11 36 39 32 36 38 35 3 9
F 11 31 32 35 37 40 37 3 7
G 12 43 47 47 52 49 49 3 5
H 9 36 40 31 34 35 34 2 6
I 15 49 67 46 47 55 49 5 10
J 14 39 45 39 44 43 42 2 6
L 14 48 45 46 49 47 47 1 3
M 12 33 42 39 49 32 43 5 12
N 14 44 40 41 44 56 47 8 17
Moy. 13 42 46 42 45 46 - - -
É.T. 3 7 9 9 6 8 - - -
CV 20 17 20 21 14 17 - - -

* D'après les concentrations observées les jours 6, 7 et 8.


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Une analyse de mesures répétées des trois dernières concentrations pré-dose doit être présentée. Le tableau 12-I donne un exemple d'une telle analyse. Le principal élément de cette analyse est l'interaction entre le temps et le temps*forme. La résiduelle de la variable temps est le temps* ID (Séq). La résiduelle de l'interaction temps*forme est le temps*forme*ID (Séq.) Si les effets du temps ou du temps*forme étaient significatifs, il se pourrait que l'étude n'ait pas été menée à l'état d'équilibre pour l'une ou l'autre des formes pharmaceutiques, voire les deux.

Tableau 12-I - Analyse de mesures répétées du ln(Cpd)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,01500416 0,01500416 0,12 0,7313
ID (Séq.) 10 1,20256303 0,12025630 2,11 0,1278
Période 1 0,04556284 0,04556284 0,80 0,3926
Forme 1 0,22620312 0,22620312 3,96 0,0745
ID*Forme (Séq.) 10 0,57066567 0,0570666 - -
Temps 2 0,11182757 0,05591378 1,60 0,2274
Temps*Séq. 2 0,13927056 0,06963528 1,99 0,1631
Temps*ID (Séq.) 20 0,70058566 0,03502928 - -
Temps*Période 2 0,07672565 0,03836282 1,24 0,3110
Temps*Forme 2 0,06390201 0,03195101 1,03 0,3746
Temps*Forme*ID (Séq.) 20 0,61937447 0,03096872 - -
Total corrigé 71 3,74093818 - - -

12.6 Analyse de la SSCτ

Les tableaux 12-J, 12-K et 12-L fournissent l'analyse complète requise pour la SSCτ. Le tableau 12-J donne les estimations de la SSCτ sur l'échelle normale et l'échelle logarithmique. Il indique également la SSCτde la forme d'essai en tant que pourcentage de la SSCτ de la forme de référence. Des statistiques descriptives sont présentées pour chacune des variables.

Tableau 12-J - Analyse de la SSCτ (µg•h/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
SSCτ
d'essai		 SSCτ
de référence		 SSCτ
relative (%)		 ln(SSCτ)
d'essai		 ln(SSCτ)
de référence
A 1 558 1 456 107 7,35 7,28
B 843 1 333 63 6,74 7,19
C 1 542 1 657 93 7,34 7,41
D 1 248 1 370 91 7,13 7,22
F 1 334 1 272 105 7,20 7,15
G 1 604 1 462 110 7,38 7,29
H 1 148 1 351 85 7,05 7,21
I 1 180 1 523 77 7,07 7,33
J 1 062 1 432 74 6,97 7,27
L 1 153 1 479 78 7,05 7,30
M 971 1 458 67 6,88 7,28
N 1 534 1 472 104 7,34 7,29
Moy. 1 265 1 439 88 7,12 7,27
É.T. 251 100 16 0,21 0,07
CV 20 7 18 - -

Le tableau 12-K présente l'analyse de variance (ANOVA) pour le modèle de plan croisé pour ln(SSCτ). Cette analyse donne une estimation de la variance intra-sujet, le CM (résiduel), pour le calcul de l'intervalle de confiance à 90 %. Tout effet significatif, autre que l'effet Sujet (Séq.), devrait faire l'objet d'une enquête. Les CV intra-sujet et inter-sujets devraient également être calculés.

Tableau 12-K - Analyse de la SSCτ (µg•h/mL) - ANOVA pour ln(SSCτ)
Source dl SC CM F TR > F
Séq. 1 0,0495 0,0495 1,85 0,204
Sujet (Séq.) 10 0,2685 0,0269 1,66 0,217
Période 1 0,0362 0,0362 2,24 0,165
Forme 1 0,1467 0,1467 9,09 0,013
Résiduel 10 0,1614 0,0161 - -

CV intra-sujet = 100 × (CM Résiduel)0,5 = 100 × (0,0161)0,5 = 13 %

L'estimation du rapport SSCτ et son intervalle de confiance à 90 % sont dérivés des calculs du tableau 12-L. Si la présente étude était fondée sur un plan équilibré (c.-à-d., nombre égal de sujets/séquence), la différence équivaudrait simplement à la différence dans les moyennes arithmétiques des ln(SSC). Comme l'étude n'est pas fondée sur un plan équilibré, il faut alors utiliser une estimation moyenne des moindres carrés pour chaque forme pour établir cette différence et l'estimation de l'erreur type appropriée.

Tableau 12-L - Analyse de SSCτ (µg•h/mL) - Calculs

Différence = Essai x − Référencex = 7,1095 − 7,2681 = −0,1586

Er-TDifférence = 0,0526

Rapport SSCT Ratio = 100 × eDifférence = 100 × e−0,1586 = 85%

Limites de confiance à 90%

Inférieure, supérieure = 100 × e(Différence ± t0,025, 10 × Er-TDifférence

Inférieure = 100 × e(−0,1586 − 1,812 × 0,0526) = 78%

Supérieure = 100 × e(−0,1586 + 1,812 × 0,0526) = 94%

12.7 Analyse de la Cmax

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre Cmax sont fournis aux tableaux 12-M, 12-N et 12-O.

Pour cet exemple, le rapport Cmax satisfait au critère de biodisponibilité.

Tableau 12-M - Analyse de la Cmax (µg/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
Cmax
d'essai		 Cmax
de référence		 Cmax
relative (%)		 ln(Cmax)
d'essai		 ln(Cmax)
de référence
A 86 91 95 4,46 4,51
B 56 101 55 4,03 4,62
C 82 116 70 4,40 4,75
D 68 97 70 4,21 4,57
F 76 89 85 4,33 4,49
G 99 103 96 4,60 4,64
H 70 84 83 4,24 4,43
I 88 102 86 4,48 4,63
J 75 95 79 4,32 4,55
L 82 96 86 4,41 4,56
M 64 88 72 4,15 4,48
N 82 102 80 4,41 4,63
Moy. 77 97 80 4,34 4,57
É.T. 12 9 12 0,16 0,09
CV 15 9 14 - -
Tableau 12-N - Analyse de la Cmax (µg/mL) - ANOVA pour ln(Cmax)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,0287 0,0287 1,44 0,258
Sujet (Séq.) 10 0,1198 0,0200 2,27 0,106
Période 1 0,0412 0,412 4,68 0,056
Forme 1 0,3591 0,3591 4,09 > 0,001
Résiduel 10 0,0879 0,0088 - -

CV intra-sujet = 9 %


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Tableau 12-O - Analyse de la Cmax - Calculs

Rapport Cmax = 100 × eDifférence = 100 × e(4,3235 − 4,5717) = 78%

12.8 Analyse de la Cmin

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre Cmin sont fournis aux tableaux 12-P, 12-Q et 12-R.

Tableau 12-P - Analyse de la Cmin (µg/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
Cmin
d'essai		 Cmin de
référence		 Cmin
relative		 ln(Cmin) d'essai ln(Cmin) de
référence
A 46 41 112 3,84 3,72
B 18 35 51 2,87 3,55
C 51 46 110 3,93 3,83
D 31 33 94 3,44 3,51
F 43 33 129 3,76 3,50
G 47 36 132 3,85 3,57
H 33 35 97 3,51 3,54
I 32 36 88 3,46 3,59
J 29 37 77 3,35 3,62
L 28 39 70 3,32 3,67
M 25 37 66 3,21 3,62
N 34 40 86 3,54 3,69
Moy. 35 37 93 3,51 3,62
É.T. 10 4 25 0,31 0,10
CV 29 10 27 - -
Tableau 12-Q - Analyse de la Cmin (µg/mL) - ANOVA pour ln(Cmin)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,0245 0,0245 0,37 0,559
ID (Séq.) 0 0,6694 0,0669 1,62 0,228
Période 1 0,0334 0,0334 0,81 0,389
Forme 1 0,0902 0,0902 2,19 0,17
Résiduel 0 0,4120 0,0412 - -

CV intra-sujet = 20 %

Tableau 12-R - Analyse de la Cmin - Calculs

Rapport Cmin = 100 × eDifférence = 100 × e(3,4948 − 3,6192) = 88%

12.9 Analyse de la fluctuation

L'information nécessaire et le sommaire des analyses de la fluctuation sont fournis aux tableaux 12-S et 12-T.

Tableau 12-S - Analyse de la fluctuation (%) - Données
ID Fluctuation (essai) Fluctuation (référence)
A 61 81
B 110 120
C 48 101
D 70 111
F 60 106
G 78 111
H 76 88
I 114 103
J 105 97
L 114 91
M 96 83
N 75 101
Moy. 84 99
É.T. 23 12
CV 27 12
Tableau 12-T - Analyse de la fluctuation - ANOVA pour la fluctuation
Source dl FC CM F TR > F
Séq. 1 12,8 12,8 0,03 0,863
Sujet (Séq.) 10 3 879,3 388,0 1,13 0,427
Période 1 18,9 18,9 0,05 0,819
Forme 1 1 484,5 1 484,5 4,31 0,065
Résiduel 10 3 440,5 344,1 - -
CV intra-sujet = 20 %

12.10 Calculs estimés du rapport SSCτ du rapport Cmax et du rapport Cmin corrigés pour le contenu mesuré

L'analyse entière ne doit pas être répétée; il suffit de donner les estimations corrigées.

Tableau 12-U - Estimations basées sur la correction pour le contenu mesuré
  Forme d'essai Forme de référence
Numéro de lot EX110 40905
Date de péremption 06/90 05/90
Date d'analyse 06/14/88 06/14/88
Contenu mesuré
(% de la valeur indiquée sur l'étiquette)		 95,5 99
Facteurs de correction
échelle normale: multiplier 1,0471 1,0101
échelle logarithmique: ajouter 0,0460 0,0100

Tableau 12-V - Rapport SSCτ, rapport Cmax, et rapport Cmin - Calculs

En se basant sur les contenus mesurés du tableau 12-U, on obtient le facteur:

ln( 99,0 / 95,5) = 0,0360

à être ajoutée aux estimations sur l'échelle logarithmique.

Donc:

Rapport SSCτ = e(−0,1586 + 0,0360) × 100 = 93%

Limites de confiance 90%

Limite inférieure = 100 × e(−0,1586 + 0,0360 − 1,812 × 0,0526) = 80%

Limite supérieure = 100 × e(−0,1586 + 0,0360 + 1,812 × 0,0526) = 97%

Rapport Cmax = 100 × e(−0,2482 + 0,0360) = 81%

Rapport Cmin = 100 × e(−0,1244 + 0,0360) = 92%

12.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A)

La figure 12.1 présente la courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet A. Chaque figure doit inclure les courbes de toutes les formes pharmaceutiques administrées à ce sujet. Des courbes semblables doivent être fournies pour chacun des sujets.


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Figure 12.1 : Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet

Figure 12.1: Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet A

La figure 12.2 présente la courbe du logarithme naturel de la concentration en fonction du temps pour le sujet A. Cette figure devrait contenir les lignes de régression à partir desquelles les constantes de vitesse terminale de disposition (λ) ont été estimées. Cette ligne doit commencer et se terminer en des points dans le temps considérés comme faisant partie de la phase d'élimination log-linéaire. Tout point qui n'a pas été utilisé pour estimer la ligne de régression doit être identifié comme tel.

Figure 12.2 : ln (concetration) en fonction du temps pour le sujet A

Figure 12.2: ln (concentration) en fonction du temps pour le sujet A

La figure 12.3 présente la courbe des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque temps d'échantillonnage.

Figure 12.3 : Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

Figure 12.3: Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

La figure 12.4 présente la courbe du logarithme naturel des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque forme pharmaceutique et temps d'échantillonnage.

Figure 12.4 : ln (concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets

Figure 12.4: ln (concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets

13 Analyse type pour une étude de bioéquivalence à dose unique

Les tableaux et les figures qui suivent illustrent les données recueillies et utilisées dans le cadre d'une étude type de bioéquivalence à dose unique. Ils comprennent aussi une analyse de ces données.

Bien qu'une étude de bioéquivalence puisse inclure plusieurs formes pharmaceutiques, l'analyse est fondamentalement la même: chaque forme pharmaceutique d'essai est comparée à une forme de référence.

L'analyse de toute étude de bioéquivalence à dose unique doit comporter les volets qui suivent:

  1. un schéma de randomisation pour le plan d'étude, qui comprend tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation, identifiés par code, séquence et dates d'administration (voir section 13.1);

  2. un sommaire (visuel et quantitatif) de la concentration du médicament pour chaque temps d'échantillonnage et chaque sujet pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence (voir section 13.2);

  3. un sommaire de l'estimation des paramètres définis à la section 13.3 pour les formes d'essai et de référence, y compris les moyennes, les écarts types et les CV (voir section 13.4);

  4. une analyse statistique formelle des paramètres pertinents avec comparaison entre les formes pharmaceutiques d'essai et les formes de référence (voir sections 13.5 à 13.9);

  5. un sommaire des corrections pour la teneur (contenu mesuré) dans les estimations (voir section 13.10);

  6. des profils types de concentration en fonction du temps qui doivent être présentées pour chaque sujet (voir section 13.11).

Toutes les analyses statistiques qui suivent portent sur au moins les deux formes (d'essai et de référence), administrées sur deux périodes ou jours.


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13.1 Schéma de randomisation du plan

Le tableau 13-A est le schéma de randomisation pour le plan croisé utilisé dans l'étude. Tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation dans l'étude doivent être inclus, y compris ceux qui n'ont pas terminé l'étude (ces derniers doivent alors être identifiés comme tels). Les numéros attribués aux sujets qui apparaissent sur les formules de consentement éclairé et sur les formules de présentation des données doivent figurer dans le tableau. De plus, il faut indiquer dans ce tableau tout autre code d'identification des sujets qui a été utilisé. Il faut aussi donner la séquence dans laquelle le sujet a fait l'objet d'une randomisation. Enfin, toutes les périodes et dates d'administration du médicament doivent être consignées.

13.2 Sommaire des concentrations du médicament

Les tableaux 13-B et 13-C donnent les concentrations à chaque temps d'échantillonnage pour chacun des sujets, pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence, respectivement. Toute absence de concentration doit être identifiée comme telle et justifiée (p. ex., échantillon perdu, échantillon non prélevé).

Bien qu'une analyse statistique formelle ne soit pas nécessaire pour chacun des temps d'échantillonnage, il est recommandé que des données de statistique descriptive soient présentées pour chaque temps d'échantillonnage et pour chaque forme pharmaceutique. Il serait également utile de donner dans ce tableau la limite de quantification obtenue avec la méthode d'analyse utilisée, de même que la teneur mesurée pour la forme pharmaceutique.

Tableau 13-A - Schéma de randomisation du plan croisé pour la comparaison de la forme pharmaceutique d'essai (E) et de la forme de référence (R)
Sujet Période
Numéro ID Séquence 23 août 1995 30 août 1995
001 1 ER E R
002 2 RE R E
003 3 RE R E
004 4 ER E R
005* 5 ER E -
006 6 RE R E
007 7 ER E R
008 8 RE R E
009 9 RE R E
010 10 ER E R
011** 11 ER - -
012 12 ER E R
013 13 ER E R
014 14 RE R E

* Le sujet ne s'est pas présenté pour la seconde période.
** Le sujet ne s'est présenté à aucune des périodes.

Tableau 13-B - Concentrations du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique d’essai
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 20,0 24,0 28,0 32,0 36,0 40,0 48,0
1 ER 23 août 0,0 0,0 0,0 16,9 48 138 136 106 110 141 146 100 65,2 45,1 27,7 13,5 8,2 9,37
2 RE 30 août 0,0 0,0 0,0 7,87 31,6 63,6 53,9 63,3 99,3 118 111 82 49,3 34,6 13,9 8,54 0,0 5,89
3 RE 30 août 0,0 0,0 20,1 114 153 118 73 67,8 99,1 134 148 106 107 72,7 31,5 14,3 9,95 0,0
4 ER 23 août 0,0 0,0 8,4 67,4 102 140 88,6 106 95,4 94,5 92,3 72,5 55,5 28,1 12,1 5,45 0,0 0,0
6 RE 30 août 0,0 0,0 0,0 24,1 59 96,7 94,8 76,5 97 109 116 89,5 99,3 61,4 31,7 13 7,14 0,0
7 ER 23 août 0,0 0,0 0,0 13,8 33,4 55,4 50,5 62 88,1 90,7 71 57,5 51,7 35,8 24,8 13,2 8,93 0,0
8 RE 30 août 0,0 0,0 0,0 35 62,2 60,7 45,8 39,4 41,2 37 35,9 25,5 22,5 16,3 10,5 5,56 0,0 0,0
9 RE 30 août 0,0 0,0 9,87 36,1 84,7 129 128 130 180 172 153 91,7 71,1 48,4 21 11,8 6,56 0,0
10 ER 23 août 0,0 0,0 5,71 32,5 63,9 72,4 59,5 41,5 43,1 75 86,3 82,4 89 62 41,2 22,8 16 7,84
12 ER 23 août 0,0 0,0 30,7 121 43,5 110 89,7 91,5 104 90 82,5 60 67 50,8 29 24,5 36,9 17,7
13 ER 23 août 0,0 0,0 14 75,5 92,5 94,9 63,9 50,1 70 73,2 61,3 48,1 39,9 29,1 15,6 9,03 0,0 0,0
14 RE 30 août 0,0 0,0 0,0 23,7 47,9 47 31,7 19,6 39,2 51 63,4 42,1 39,6 34,7 17,9 10,2 7,5 0,0
Moy. - - 0,0 0,0 7,4 47,3 68,5 93,8 76,3 71,1 88,9 98,8 97,4 71,5 63,2 43,3 23,1 12,7 8,43 3,4
É.T. - - 0,0 0,0 9,93 38,4 34,9 33,5 32,2 32,3 38,8 38,6 38,1 24,9 25,4 16,5 9,47 5,92 10,3 5,71
CV - - - - 134 81,2 50,9 35,7 42,2 45,4 43,6 39 39,1 34,9 40,2 38,1 41 46,7 122 168

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro. Le contenu mesuré est de 96%.

Tableau 13-C - Concentration du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 20,0 24,0 28,0 32,0 36,0 40,0 48,0
1 ER 30
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 54,2 133 85,2 87,7 131 143 104 83,6 53,4 40,9 19,6 9,3 0,0 0,0
2 RE 23
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 18 83,7 53,2 35 49,2 71,8 117 81,1 66,4 35,8 18,4 7,84 14,2 7,69
3 RE 23
août		 0,0 0,0 0,0 15,9 112 210 100 93 178 211 243 145 107 64,1 30,5 15,5 11 0,0
4 ER 30
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 8,32 130 94 63,8 66,5 53,5 37 20,8 18,7 8,14 0,0 0,0 0,0 0,0
6 RE 23
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 42 104 65,7 48,7 92,3 129 160 126 116 66,5 26,7 13,3 8,8 0,0
7 ER 30
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 31,6 114 89,6 69 107 130 118 79,8 85 55,7 30,5 12,3 7,48 0,0
8 RE 23
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 46,5 32,4 19 27,2 35,9 37 33 28,4 19,6 11,6 8,43 5,58 0,0
9 RE 23
août		 0,0 0,0 0,0 9,93 158 149 112 147 227 198 151 98,6 63,9 38,1 19,7 8,84 6,12 5,59
10 ER 30
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 13,4 124 90,4 47,9 41,4 53 89,5 114 143 105 53,7 30,1 19 9,63
12 ER 30
août		 0,0 35,3 118 133 131 113 82,4 68,7 80,6 101 85,6 76,4 70,5 63,2 19,5 8,06 14,2 17,5
13 ER 30
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 59,3 49,3 34 65,7 81,1 83,4 66 71,6 53,3 26,8 17,4 10,4 8,23
14 RE 23
août		 0,0 0,0 0,0 0,0 14,4 106 68,1 35,1 71,8 75,5 74,6 67,4 56,5 47,1 25,9 16,1 8,59 0,0
Moy. - - 0 2,94 9,81 13,2 48,6 114 76,9 62,4 94,8 107 108 82,7 73,3 49,8 23,6 12,3 8,78 4,07
É.T. - - 0 102 34 37,9 54,7 42,4 23,4 35 58,6 56,6 56,8 35,5 35,4 24,9 12,8 7,35 5,59 5,74
CV - - - 346 346 287 113 37,1 30,5 56 61,8 52,9 52,5 43 48,2 50,1 54,3 59,9 63,6 14,1

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro. Le contenu mesuré est de 96%.

13.3 Liste des paramètres et des définitions

Le tableau 13-D décrit les paramètres qui ont été utilisés au cours de l'analyse. Tout autre paramètre utilisé doit également être défini clairement.

Tableau 13-D - Définition des paramètres
Paramètres Définition
Cmax Concentration maximale observée (µg/mL).
Tmax Temps d'échantillonnage où l'on observe la Cmax (h)
SSCX Surface sous la courbe de concentration brute en fonction du temps, au cours de l'intervalle posologique de la forme pharmaceutique d'essai, calculée à l'aide de la règle de trapèze linéaire (µg•h/mL).
SSCT Surface sous la courbe de concentration brute en fonction du temps, calculée à l'aide de la règle du trapèze linéaire du temps 0 à TDCQ (µg•h/mL).
SSCI Surface à l'infinie = SSCT + CT/λ, ou CT est la concentration estimée à TDCQ (µg•h/mL).
SSCT × 100
SSCI		 Pourcentage de la surface mesurée par la SSCT par rapport à la SSC totale extrapolée (%).
SSCX × 100
SSCI		 Pourcentage de la surface mesurée par la SSCX par rapport à la SSC totale extrapolée (%).
λ Constante de vitesse terminale de disposition calculée à partir des points dans le segment log-linéaire de la courbe de concentration en fonction du temps (h−1).
TLIN Point dans le temps où l'élimination log-linéaire commence (h).
LQCT Temps de la dernière concentration quantifiable. Moment où l'on observe la dernière concentration supérieure à la limite de quantification (h).
T½ Demi-vie du médicament = In2/λ = 0,693/λ (h).

13.4 Résumé des paramètres estimés

Les tableaux 13-E et 13-F énumèrent, pour chaque sujet, les estimations des paramètres tels que définis dans le tableau 13-D pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence, respectivement. Il faut présenter, pour chaque forme pharmaceutique, des statistiques descriptives (moyennes arithmétiques ou médianes, écarts types et CV).

Le rapport SSCX/SSCI sert à déterminer si le médicament s'accumule. Pour cet exemple, un rapport moyen de moins de 80 p. 100 signifie que le médicament s'accumule. Donc, il faut effectuer une étude à doses multiples.

Le rapport SSCT/SSCI sert à déterminer si les sujets ont été échantillonnés pendant une période suffisante. Pour cet exemple, le rapport moyen est supérieur à 80 p. 100, ce qui veut dire que les sujets ont été échantillonnés de façon suffisante.


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Tableau 13-E - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique d’essai
ID Séq. Pér. Paramètres
Cmax
(µg
/mL)		 Tmax
(h)		 SSCX
(µg•h
/mL)		 SSCT
(µg•h
/mL)		 SSCI
(µg•h
/mL)		 SSCX
SSCI
(%)		 SSCT
SSCI
(%)		 λ
(h−1)		 TLIN
(h)		 TDCQ
(h)		 T½
(h)
1 ER 23 août 146 16,00 2 321 2 884 3 001 77 96 0,0631 32 48,00 10,98
2 RE 30 août 118 14,00 1 612 1 922 1 977 82 97 0,1544 24,00 36 4,49
3 RE 30 août 153 4,00 2 433 3 204 3 257 75 98 0,0991 32,00 48 6,99
4 ER 23 août 140 6,00 1 958 2 422 2 242 86 99 0,1967 24,00 36,00 3,52
6 RE 30 août 116 16,00 1 967 2 604 2 641 74 99 0,1837 28,00 40,00 5,77
7 ER 30 août 91 14,00 1 303 1 720 1 793 73 96 0,1201 28,00 40,00 5,77
8 RE 30 août 62 4,00 832 995 1 047 79 95 0,1157 24,00 36,00 5,99
9 RE 30 août 180 12,00 2 619 3 100 3 138 83 99 0,1640 28,00 40,00 4,23
10 ER 23 août 89 24,00 1 484 2 293 2 367 63 97 0,1007 32,00 48,00 6,88
12 ER 23 août 121 3,00 1 809 2 653 3 431 53 77 0,0264 32,00 48,00 26,21
13 ER 23 août 95 6,00 1 388 1 665 1 739 80 96 0,1270 24,00 40,00 5,37
14 RE 30 août 63 16,00 910 1 256 1 309 70 96 0,1290 28,00 40,00 5,37
Moy.* - - 115 13,00 1 720 2 211 2 331 75 95 0,1233 28,00 40,00 7,47
É.T. - - 36 6,57 572 713 782 9 6 0,0485 3,41 5,21 6,23
CV - - 32 58,37 33 32 34 13 6 39,32 12,18 12,61 83,3

* Pour Tmax, TLIN et TDCQ, il s'agit de médianes.

Tableau 13-F - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Pér. Paramètres
Cmax
(µg
/mL)		 Tmax
(h)		 SSCX
(µg•h
/mL)		 SSCT
(µg•h
/mL)		 SSCI
(µg•h
/mL)		 SSCX
SSCI
(%)		 SSCT
SSCI
(%)		 λ
(h−1)		 TLIN
(h)		 TDCQ
(h)		 T½
(h)
1 ER 30 août 143 14,00 1 993 2 361 2 429 82 97 0,1495 24,00 36,00 4,64
2 RE 23 août 117 16,00 1 420 1 917 2 113 67 91 0,0398 32,00 48,00 17,40
3 RE 23 août 243 16,00 3 292 3 969 4 035 82 98 0,1490 28,00 40,00 4,65
4 ER 30 août 130 6,00 1 060 1 114 1 193 89 93 0,1162 16,00 28,00 5,96
6 RE 23 août 160 16,00 2 159 2 833 2 879 75 98 0,1692 28,00 40,00 4,10
7 ER 30 août 130 14,00 1 911 2 490 2 530 76 98 0,1732 28,00 40,00 4,00
8 RE 23 août 47 6,00 622 848 902 69 94 0,1022 28,00 40,00 6,78
9 RE 23 août 227 12,00 2 889 3 342 3 406 85 98 0,0722 32,00 48,00 9,59
10 ER 30 août 143 24,00 1 746 2 941 3 029 58 97 0,1042 32,00 48,00 6,65
12 ER 30 août 133 3,00 2 078 2 737 1 153 180 238 −0,010 32,00 48,00 −71,6
13 ER 30 août 83 16,00 1 236 1 865 1 965 63 95 0,0734 32,00 48,00 9,44
14 RE 23 août 106 6,00 1 341 1 827 1 890 71 97 0,1394 28,00 40,00 4,97
Moy.* - - 138 14,00 1 812 2 354 2 294 83 108 0,1066 28,00 40,00 0,55
É.T. - - 54 6,05 755 896 953 32 41 0,0551 4,66 6,27 23,04
CV - - 39 48,74 42 38 52 39 38 51,75 16,44 14,92 4 220

* Pour Tmax, TLIN et TDCQ, il s'agit de médianes.

13.5 Analyse de la SSCT

Les tableaux 13-G, 13-H et 13-I fournissent l'analyse complète requise pour la SSCT. Le tableau 13-G donne les estimations de la SSCT sur l'échelle normale et l'échelle logarithmique. Il indique également la SSCT de la forme d'essai en tant que pourcentage de la SSCT de la forme de référence. Des statistiques descriptives sont présentées pour chacune des variables.

Tableau 13-G - Analyse de la SSCT (µg•h/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
SSCT
d'essai		 SSCT
de référence		 SSCT
relative (%)		 ln(SSCT)
d'essai		 ln(SSCT)
de référence
1 2 884,06 2 360,72 122,17 7,97 7,77
2 1 922,05 1 916,80 100,27 7,56 7,56
3 3 204,37 3 968,85 80,74 8,07 8,29
4 2 242,25 1 113,89 201,30 7,72 7,02
6 2 604,06 2 832,96 91,92 7,86 7,95
7 1 720,14 2 489,54 69,09 7,45 7,82
8 995,12 848,23 117,32 6,90 6,74
9 3 099,54 3 342,32 92,74 8,04 8,11
10 2 292,55 2 941,48 77,94 7,74 7,99
12 2 652,71 2 737,45 96,90 7,88 7,91
13 1 665,04 1 865,01 89,28 7,42 7,53
14 1 255,93 1 827,23 68,73 7,14 7,51
Moy. 962 1 109 87 6,84 7,01
É.T. 220 125 18 0,25 0,11
CV 23 11 21 - -

Le tableau 13-H présente l'analyse de variance (ANOVA) pour le modèle de plan croisé pour ln(SSCT). Cette analyse fournit une estimation appropriée de la variance intra-sujet, le CM (résiduel), pour le calcul de l'intervalle de confiance à 90%. Tout effet significatif autre que l'effet Sujet (Séq.) devrait faire l'objet d'une investigation. Il faut également calculer le CV intra-sujet.

Tableau 13-H - Analyse de la SSCT (µg•h/mL) - ANOVA pour ln(SSCτ)
Source dl SC MC F PR > F
Séq. 1 0,00912 0,00912 0,02874 0,86877
Sujet (Séq.) 10 3,17243 0,31724 6,99908 0,00248
Période 1 0,02173 0,02173 0,47941 0,50445
Forme 1 0,00844 0,00844 0,18618 0,67527
Résiduel 10 0,45326 0,04533 . .

CV intra-sujet − 100 × (CM Résiduel)0,5 = 100 × (0,0453)0,5 = 21 %

L'estimation du rapport SSC et son intervalle de confiance à 90% sont dérivés des calculs du tableau 13-I. Comme la présente étude est fondée sur un plan équilibré (c.-à-d., nombre égal de sujets/séquence), la différence équivaut simplement à la différence dans les moyennes arithmétiques des ln(SSC). Si le plan n'est pas équilibré, il faut alors utiliser une estimation moyenne des moindres carrés et l'erreur type de la différence dans les moindres carrés. Dans cet exemple, le rapport SSCT satisfait à la norme de bioéquivalence puisque les limites inférieures et supérieures se situent entre 80 et 125%.

Tableau 13-I - Analyse de la SSCT (µg•h/mL) - Calculs

Différence = Essai x − Référencex = 7,6455 − 7,6830 = −0,0375

Er-TDifférence = 0,0869

Rapport SSC = 100 × eDifférence = 100 × e−0,0375 = 96%

Limites de confiance à 90%

Inférieure, supérieure = 100 × e(Différence± t0,05, 10 × Er−TDifférence)

Inférieure = 100 × e(−0,0375 − 1,812 × 0,0869) = 82%

Supérieure = 100 × e(−0,0375 + 1,812 × 0,0869) = 113%

13.6 Analyse de la Cmax

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre Cmax sont fournis aux tableaux 13-J, 13-K et 13-L.

Tableau 13-J - Analyse de la Cmax (µg/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
Cmax
d'essai		 Cmax
de référence		 Cmax
relative (%)		 ln(Cmax)
d'essai		 ln(Cmax)
de référence
1 146,26 143,1 102,21 4,99 4,96
2 118,45 116,60 101,59 4,77 4,76
3 153,47 242,74 63,22 5,03 5,49
4 140,08 130,38 107,44 4,94 4,87
6 116,39 160,06 72,72 4,76 5,08
7 90,74 130,38 69,60 4,51 4,87
8 62,21 46,53 133,69 4,13 3,84
9 180,25 226,84 79,46 5,19 5,42
10 88,99 143,10 62,19 4,49 4,96
12 120,51 132,50 90,95 4,79 4,89
13 94,86 83,42 113,71 4,55 4,42
14 63,45 106,00 59,86 4,15 4,66
Moy. 114,64 138,47 88,05 4,69 4,85
É.T. 36,31 54,25 23,82 0,34 0,43
CV 31,67 39,18 27,05 - -


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Tableau 13-K - Analyse de la Cmax (µg/mL) - ANOVA pour ln(Cmax)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,00009 0,00009 0,00032 0,98605
Sujet (Séq.) 10 2,91103 0,29110 7,55217 0,00183
Période 1 0,01058 0,00158 0,27454 0,61172
Forme 1 0,15428 0,15428 4,00253 0,07331
Résiduel 10 0,38546 0,03855 . .

CV intra-sujet = 20 %

Tableau 13-L - Analyse de la Cmax (µg/mL) - Calculs

Différence = Essai x − Référencex = 4,6924 − 4,8527 = −0,1604

Er-TDifférence = 0,0802

Rapport Cmax = 100 × eDifférence = 100 × e−0,1604 = 85%

Limites de confiance à 90%

Inférieure, supérieure = 100 × e(Différence ± t0,05, 10 × Er-TDifférence)

Inférieure = 100 × e(−0,1604 − 1,812 × 0,0802) = 74%

Supérieure = 100 × e(−0,1604 + 1,812 × 0,0802) = 99%

13.7 Analyse de la SSCI

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre SSCI sont fournis aux tableaux 13-M et 13-N.

Tableau 13-M - Analyse de la SSCI (µg•h/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle Logarithmique
SSCI
d'essai		 SSCI de
référence		 SSCI (%)
relative		 ln(SSCI)
d'essai		 ln(SSCI) de
référence
1 3 001,16 2 429,22 123,54 8,01 7,80
2 1 976,50 2 113,50 93,52 7,59 7,66
3 3 257,08 4 034,81 80,72 8,09 8,30
4 2 270,34 1 193,06 190,29 7,73 7,08
6 2 641,31 2 878,64 91,76 7,88 7,97
7 1 793,06 2 530,14 70,87 7,49 7,84
8 1 047,44 902,05 116,12 6,95 6,80
9 3 137,79 3 405,78 92,13 8,05 8,13
10 2 366,76 3 029,45 78,13 7,77 8,02
12 3 431,12 1 152,57 297,69 8,14 7,05
13 1 738,86 1 964,50 88,51 7,46 7,58
14 1 308,74 1 890,16 69,24 7,18 7,54
Moy. 2 330,85 2 293,66 116,04 7,69 7,65
É.T. 782,04 952,50 66,00 0,37 0,46
CV 33,55 41,53 56,87 - -
Tableau 13-N - Analyse de la SSCI (µg•h/mL) - ANOVA pour ln(SSCI)
Source dl SS MC F PR > F
Séq. 1 0,00140 0,00140 0,00487 0,94572
Sujet (Séq.) 10 2,88134 0,28813 3,31638 0,03602
Période 1 0,15039 0,15039 1,73094 0,21765
Forme 1 0,01331 0,01331 0,15321 0,70370
Résiduel 10 0,86882 0,08688 . .

CV intra-sujet = 20 %

13.8 Analyse de Tmax

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse de Tmax sont fournis aux tableaux 13-O et 13-P.

Tableau 13-O - Analyse de Tmax (h) - Données
ID Tmax
d'essai		 Tmax
de référence		 Tmax
Différence
1 16,00 15,00 2,00
2 14,00 16,00 −2,00
3 4,00 16,00 −12,00
4 6,00 6,00 0,00
6 16,00 16,00 0,00
7 14,00 14,00 0,00
8 4,00 6,00 −2,00
9 12,00 12,00 0,00
10 24,00 24,00 0,00
12 3,00 3,00 0,00
13 6,00 16,00 −10,00
14 16,00 6,00 10,00
Moyenne 11,25 12,42 −1,17
É.T. 6,57 6,05 5,56
Tableau 13-P - Analyse de Tmax (h) - ANOVA
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 2,667 2,6667 0,03784 0,84965
ID (Séq.) 10 704,667 70,4667 4,15324 0,01723
Période 1 0,167 0,1667 0,00982 0,92301
Forme 1 8,167 8,1667 0,48134 0,50361
Résiduel 10 169,667 16,9667 . .

CV intra-sujet = 35 %
100 × (MS résiduel)0,5 / Tmax moyen = (100 × (16,9667)0.5 / (11,25 + 12,43)) / 2 = 35

13.9 Analyse de λ

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse de λ (h−1) sont fournis aux tableaux 13-Q et 13-R.

Tableau 13-Q - Analyse de λ (h−1) - Données
ID λ
d'essai		 λ
de référence		 λ
Différence
1 0,0631 0,1495 −0,0864
2 0,1544 0,0398 0,1145
3 0,0991 0,1490 −0,0499
4 0,1967 0,1162 0,0804
6 0,1837 0,1692 0,0145
7 0,1201 0,1732 −0,0532
8 0,1157 0,1022 0,0135
9 0,1640 0,0722 0,0917
10 0,1007 0,1042 −0,0035
12 0,0264 −0,0097 0,0361
13 0,1270 0,0734 0,0536
14 0,1290 0,1394 −0,0104
Moy. 0,1233 0,1066 0,0167
É.T. 0,0485 0,0551 0,0619
CV 39,3183 51,7452 369,4071


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Tableau 13-R - Analyse de λ (h−1) - ANOVA
Source dl SC MS F PR > F
Séq. 1 0,003192 0,0031924 0,91030 0,36253
Sujet (Séq.) 10 0,035070 0,0035070 1,73974 0,19802
Résiduel 1 0,000898 0,0008985 0,44572 0,51948
Résiduel 10 0,020158 0,0020158 . .

CV intra-sujet = 39 %

13.10 Calculs estimés du rapport SSC et du rapport Cmax corrigés pour le contenu mesuré

(Se reporter à la section 11.10.)

13.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet 1)

La figure 13.1 présente la courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet 1. Chaque figure doit inclure les courbes de toutes les formes pharmaceutiques administrées à ce sujet. Des courbes semblables doivent être fournies pour chacun des sujets.

Figure 13.1 : Courbe de concentration en fonction du templs pour le sujet 1

Figure 13.1: Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet 1

La figure 13.2 présente la courbe du logarithme naturel de la concentration en fonction du temps pour le sujet 1. Cette figure devrait contenir les lignes de régression à partir desquelles les constantes de vitesse terminale de disposition (λ) ont été estimées. Cette ligne doit commencer et se terminer en des points dans le temps considérés comme faisant partie de la phase d'élimination log-linéaire. Tout point qui n'a pas été utilisé pour estimer la ligne de régression doit être identifié comme tel.

Figure 13.2 : ln(concentration) en fonction du temps pour le sujet 1

Figure 13.2: ln(concentration) en fonction du temps pour le sujet 1

La figure 13.3 présente la courbe des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque temps d'échantillonnage.

Figure 13.3 : Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

Figure 13.3: Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

La figure 13.4 présente la courbe du logarithme naturel des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque temps d'échantillonnage.

Figure 13.4 : Courbe du ln(concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets

Figure 13.4: Courbe du ln (concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets


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14 Analyse type pour une étude de bioéquivalence à doses multiples

Les tableaux et les figures qui suivent illustrent les données recueillies et utilisées dans le cadre d'une étude type de bioéquivalence à doses multiples. Ils comprennent aussi une analyse de ces données.

Bien qu'une étude de bioéquivalence puisse inclure plusieurs formes pharmaceutiques, l'analyse est fondamentalement la même : chaque forme pharmaceutique d'essai est comparée à une forme de référence.

L'analyse de toute étude de bioéquivalence à doses multiples doit comporter les volets qui suivent:

  1. un schéma de randomisation pour le plan d'étude, qui comprend tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation, identifiés par code, séquence et dates d'administration de la forme pharmaceutique d'essai et de la forme de référence (voir section 14.1);

  2. un sommaire (visuel et quantitatif) de la concentration du médicament pour chaque temps d'échantillonnage et chaque sujet pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence (voir section 14.2);

  3. un sommaire de l'estimation des paramètres définis à la section 14.3 pour les formes d'essai et de référence, y compris les moyennes, les écarts types et les CV (voir section 14.4);

  4. un sommaire des concentrations pré-dose des formes pharmaceutiques d'essai et des formes de référence (voir section 14.5);

  5. une analyse statistique formelle des paramètres pertinents avec comparaison entre les formes pharmaceutiques d'essai et les formes de référence (voir sections 14.6 à 14.9);

  6. un sommaire des corrections pour la teneur (contenu mesuré) dans les estimations (voir section 14.10);

  7. des profils types de concentration en fonction du temps qui doivent être fournies pour chaque sujet (voir section 14.11).

Toutes les analyses statistiques types qui suivent portent sur au moins les deux formes (d'essai et de référence), administrées sur deux périodes ou jours.

14.1 Schéma de randomisation du plan

Le tableau 14-A est le schéma de randomisation pour le plan croisé utilisé dans l'étude. Tous les sujets ayant fait l'objet d'une randomisation dans l'étude doivent être inclus, y compris ceux qui n'ont pas terminé l'étude (ces derniers doivent être identifiés comme tels). Les numéros attribués aux sujets qui apparaissent sur les formules de consentement éclairé et sur les formules de présentation des données doivent figurer dans le tableau. De plus, il faut indiquer dans ce tableau tout autre code d'identification des sujets qui a été utilisé. Il faut aussi donner la séquence dans laquelle le sujet a fait l'objet d'une randomisation. Enfin, toutes les périodes et dates d'administration du médicament doivent être consignées.

14.2 Sommaire des concentrations du médicament

Les tableaux 14-B et 14-C donnent les concentrations à chaque temps d'échantillonnage pour chacun des sujets, pour la forme pharmaceutique d'essai et la forme de référence, respectivement. Toute absence de concentration doit être identifiée comme telle et justifiée (p. ex., échantillon perdu, échantillon non prélevé).

Bien qu'une analyse statistique formelle ne soit pas nécessaire pour chacun des temps d'échantillonnage, il est recommandé que des données de statistique descriptive soient présentées pour chaque temps d'échantillonnage et pour chaque forme pharmaceutique. Il serait également utile de donner dans ce tableau la limite de quantification obtenue avec la méthode d'analyse utilisée.

Tableau 14-A - Schéma de randomisation du plan croisé pour la comparaison de la forme pharmaceutique d'essai (E) et de la forme de référence (R)
Sujet Période
Numéro ID Séquence 3 sept. 1995 10 sept. 1995
001 1 ER E R
002* 2 RE R -
003** 3 RE - -
004 4 RE R E
005 5 RE R E
006 6 ER E R
007 7 RE R E
008 8 ER E R
009** 9 ER - -
010 10 RE R E
011* 11 ER E -
012 12 ER E R
013 13 ER E R
014 14 RE R E
015 15 ER E R
016 16 RE R E
017 17 RE R E
018 18 ER E R
019 19 ER E R
020 20 RE R E

* Le sujet ne s'est pas présenté pour la seconde période.
** Le sujet ne s'est présenté à aucune des périodes.

Tableau 14-B - Concentrations du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique d’essai
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 20,0 24,0
1 ER 03 sept. 162,0 177,0 163,0 162,0 178,0 267,0 227,0 207,0 219,0 255,0 272,0 194,0 169,0
4 RE 10 sept. 245,0 258,0 225,0 227,0 214,0 258,0 276,0 243,0 188,0 184,0 179,0 142,0 192,0
5 RE 10 sept. 128,0 123,0 126,0 126,0 135,0 283,0 217,0 146,0 219,0 170,0 160,0 145,0 86,3
6 ER 03 sept. 113,0 81,6 92,0 111,0 135,0 225,0 231,0 144,0 132,0 105,0 110,0 98,2 85,8
7 RE 10 sept. 105,0 124,0 109,0 124,0 124,0 245,0 182,0 135,0 117,0 137,0 161,0 114,0 129,0
8 ER 03 sept. 49,6 49,5 81,6 106,0 125,0 188,0 138,0 102,0 113,0 123,0 98,0 81,4 65,2
10 RE 10 sept. 121 148,0 173,0 239,0 242,0 327,0 235,0 166,0 193,0 239,0 260,0 144,0 130,0
12 ER 03 sept. 81,9 82,2 84,5 91,3 112,0 162,0 147,0 110,0 113,0 119,0 117,0 81,2 75,8
13 ER 03 sept. 45,7 51,2 73,0 73,7 99,1 128,0 105,0 71,1 59,9 69,2 65,7 55,8 42,4
14 RE 10 sept. 202,0 323,0 240,0 285,0 386,0 420,0 316,0 244,0 258,0 198,0 188,0 134,0 142,0
15 ER 03 sept. 101,0 99,1 96,3 108,0 117,0 218,0 222,0 163,0 161,0 175,0 173,0 122,0 92,1
16 RE 10 sept. 135,0 124,0 125,0 142,0 160,0 316,0 216,0 175,0 202,0 236,0 212,0 163,0 94,2
17 RE 10 sept. 74,9 72,8 69,6 65,1 133,0 76,9 118,0 101,0 112,0 128,0 119,0 104,0 99,4
18 ER 03 sept. 62,8 55,9 56,8 67,8 82,5 144,0 115,0 97,4 102,0 99,4 84,0 52,6 30,6
19 ER 03 sept. 117 119,0 97,2 108,0 112,0 160,0 125,0 127,0 162,0 151,0 123,0 67,0 46,4
20 RE 10 sept. 40,9 35,1 55,1 64,7 90,4 119,0 95,6 75,3 68,8 71,4 75,1 64,2 46,8
Moy. - - 112 120,0 117,0 131,0 153,0 221,0 185,0 144,0 151,0 154,0 150,0 110,0 95,4
É.T. - - 56,2 77,9 56,3 66,0 75,7 90,1 66,4 53,5 57,7 57,9 62,1 41,6 46,5
CV - - 50,4 64,8 48,3 50,3 49,5 40,8 35,8 37,1 38,1 37,7 41,5 37,8 48,7

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro.


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Tableau 14-C - Concentrations du médicament* (µg/mL) pour la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Pér. Temps d’échantillonnage (h)
0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 20,0 24,0
1 ER 10 sept. 200,0 199,0 172,0 169,0 153,0 139,0 153,0 250,0 167,0 189,0 181,0 163,0 194,0
4 RE 03 sept. 295,0 302,0 289,0 263,0 232,0 199,0 216,0 251,0 246,0 226,0 193,0 137,0 235,0
5 RE 03 sept. 125,0 124,0 111,0 101,0 100,0 306,0 201,0 131,0 96,5 99,6 93,1 109,0 163,0
6 ER 10 sept. 162,0 155,0 145,0 124,0 124,0 296,0 318,0 212,0 175,0 216,0 334,0 172,0 152,0
7 RE 03 sept. 190,0 144,0 183,0 155,0 156,0 233,0 208,0 171,0 188,0 145,0 172,0 123,0 138,0
8 ER 10 sept. 109,0 102,0 73,1 57,20 44,1 50,6 78,4 77,0 88,8 154,0 108,0 111,0 87,5
10 RE 03 sept. 128,0 141,0 118,0 95,3 96,5 357,0 245,0 162,0 162,0 217,0 189,0 166,0 122,0
12 ER 10 sept. 144,0 237,0 131,0 127,0 182,0 217,0 170,0 133,0 102,0 102,0 119,0 107,0 112,0
13 ER 10 sept. 72,1 82,6 60,8 60,4 41,4 75,3 116,0 81,8 93,1 97,4 98,4 84,3 62,4
14 RE 03 sept. 211,0 209,0 208,0 217,0 246,0 328,0 258,0 212,0 282,0 258,0 288,0 191,0 209,0
15 ER 10 sept. 231,0 230,0 205,0 186,0 151,0 198,0 271,0 188,0 161,0 169,0 144,0 121,0 124,0
16 RE 03 sept. 79,3 74,8 63,9 60,6 50,4 204,0 122,0 190,0 175,0 156,0 176,0 113,0 80,8
17 RE 03 sept. 138,0 126,0 112,0 101,0 93,7 149,0 131,0 107,0 111,0 136,0 122,0 145,0 136,0
18 ER 10 sept. 74,6 76,2 71,0 58,3 51,0 98,5 131,0 91,2 72,3 63,1 64,4 51,3 83,7
19 ER 10 sept. 111,0 99,9 87,7 80,8 68,2 127,0 162,0 117,0 160,0 182,0 159,0 91,4 71,3
20 RE 03 sept. 74,2 69,2 62,5 63,0 43,2 122,0 83,6 61,4 61,3 70,3 68,7 77,6 64,4
Moy. - - 147,0 148,0 131,0 120,0 114,0 194,0 179,0 149,0 146,0 155,0 157,0 123,0 127,0
É.T. - - 64,4 69,0 65,7 62,6 66,8 92,4 69,8 57,0 61,8 58,0 73,5 37,9 52,9
CV - - 43,9 46,5 50,2 52,2 58,3 47,7 39,0 38,3 42,3 37,5 46,9 30,9 41,6

* La limite de quantification est de 0,2µg/mL. Toute concentration inférieure à cette limite est signalée comme étant sous la limite de quantification (SLQ) à l’exception du temps 0 et des temps avant la première concentration observée. Toutefois, dans le calcul des statistiques descriptives, on emploie un zéro.

14.3 Liste des paramètres et des définitions

Le tableau 14-D décrit des paramètres qui ont été utilisés au cours de l'analyse. Tout autre paramètre utilisé doit également être défini clairement.

Tableau 14-D - Définition des paramètres
Paramètres Définition
Cmax Concentration maximale observée (µg/mL).
Cmin Concentration minimale observée (µg/mL).
Cpd Concentration pré-dose observée au même moment, chaque jour (µg/mL).
Tmax Temps d'échantillonnage où l'on observe la Cmax (h).
SSCτ Surface sous la courbe de concentration brute en fonction du temps, au cours de l'intervalle posologique de la forme pharmaceutique d'essai, calculée à l'aide de la règle du trapèze linéaire (µg•h/mL).
Fluctuation (Cmax − Cmin) / (SSCτ / τ) × 100.

14.4 Résumé des paramètres estimés

Les tableaux 14-E et 14-F énumèrent, pour chaque sujet, les estimations des paramètres tels que définis dans le tableau 14-D pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence, respectivement. Il faut présenter, pour chaque forme pharmaceutique, des statistiques descriptives (moyennes arithmétiques ou médianes, écarts types et CV).

Tableau 14-E - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique d'essai
ID Séq. Période Paramètres
Cmax
(µg/mL)		 Cmin
(µg/mL)		 Tmax
(h)		 SSCτ
(µg•h/mL)		 FL**
(%)
1 ER 03 sept. 272 16,00 162 5 128 52
4 RE 10 sept. 276 8,00 142 4 941 65
5 RE 10 sept. 283 6,00 86 3 945 120
6 ER 03 sept. 231 8,00 82 3 111 115
7 RE 10 sept. 245 6,00 105 3 425 98
8 ER 03 sept. 188 6,00 50 2 527 132
10 RE 10 sept. 327 6,00 121 4 916 101
12 ER 03 sept. 162 6,00 76 2 600 79
13 ER 03 sept. 128 6,00 42 1 741 118
14 RE 10 sept. 420 6,00 134 5 786 119
15 ER 03 sept. 222 8,00 92 3 598 87
16 RE 10 sept. 316 6,00 94 4 464 119
17 RE 10 sept. 133 4,00 65 2 491 65
18 ER 03 sept. 144 6,00 31 1 976 138
19 ER 03 sept. 162 12,00 46 2 728 101
20 RE 10 sept. 119 6,00 35 1 748 116
Moy.* - - 227 6,00 85 3 445 102
É.T. - - 86 291 40 1 293 25
CV - - 38 40,13 47 38 25

* Pour Tmax, il s'agit de la médiane.
** Fluctuation.

Tableau 14-F - Paramètres estimés pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique de référence
ID Séq. Période Paramètres
Cmax
(µg/mL)		 Cmin
(µg/mL)		 Tmax
(h)		 SSCτ
(µg•h/mL)		 FL**
(%)
1 ER 10 sept. 250 10,00 139 4 249 63
4 RE 03 sept. 302 1,00 137 5 223 76
5 RE 03 sept. 306 6,00 93 3 262 157
6 ER 10 sept. 334 16,00 124 5 117 98
7 RE 03 sept. 233 6,00 123 3 982 66
8 ER 10 sept. 154 14,00 44 2 195 120
10 RE 10 sept. 357 6 95 4 326 145
12 ER 10 sept. 237 1,00 102 3 296 99
13 ER 10 sept. 116 8,00 41 1 985 90
14 RE 03 sept. 328 6,00 191 5 827 56
15 ER 10 sept. 271 8,00 121 4 099 88
16 RE 03 sept. 204 6,00 50 3 149 117
17 RE 03 sept. 149 6,00 94 3 036 44
18 ER 10 sept. 131 8,00 51 1 798 107
19 ER 10 sept. 182 14,00 68 2 908 94
20 RE 03 sept. 122 6,00 43 1 739 109
Moy.* - - 230 7,63 95 3 512 96
É.T. - - 81 4,19 43 1 255 31
CV - - 35 54,99 46 36 32

* Pour Tmax, il s'agit de la médiane.
** Fluctuation.

14.5 Concentrations pré-dose

Les tableaux 14-G et 14-H donnent la liste des concentrations pré-dose pour chacun des sujets, chaque jour de l'étude, pour les formes pharmaceutiques d'essai et de référence respectivement.Ces tableaux servent à vérifier la conformité et si les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes durant l'étude. Des statistiques intra-sujet doivent être calculées pour les trois dernières concentrations pré-dose.


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Tableau 14-G - Concentrations pré-dose (µg/mL) pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique d'essai
ID Jour Statistiques
intra-sujet*
4 5 6 7 8 Moy. É.T. CV
1 175 156 147 157 164 156 9 5
4 195 234 181 238 186 202 32 16
5 93 118 142 124 84 117 30 26
6 119 103 91 110 83 95 14 15
7 121 110 102 102 125 110 13 12
8 76 56 50 48 63 54 8 16
10 89 106 89 117 126 111 19 17
12 83 81 75 80 74 76 3 4
13 47 61 42 44 41 43 2 4
14 247 193 144 196 138 159 32 20
15 69 69 63 98 89 84 18 22
16 220 84 112 131 92 112 20 18
17 90 89 76 73 97 82 13 16
18 38 25 38 61 30 43 16 38
19 96 99 101 114 45 87 37 42
20 44 46 47 40 45 44 4 9
Moy. 113 102 94 108 93 - - -
É.T. 64 54 43 55 45 - - -
CV 57 53 45 50 49 - - -

* D'après les concentrations des jours 6, 7, et 8.

Tableau 14-H - Concentrations pré-dose (µg/mL) pour chacun des sujets ayant reçu la forme pharmaceutique de référence
ID Jour Statistics
intra-sujet*
4 5 6 7 8 Moy. É.T. CV
1 172 147 154 189 183 175 19 11
4 217 230 240 278 222 247 29 12
5 157 215 162 118 154 145 23 16
6 252 180 163 153 143 153 10 7
7 181 195 173 179 130 161 27 17
8 116 74 57 103 83 81 23 29
10 160 115 82 121 115 106 21 20
12 112 134 117 136 106 120 15 13
13 74 50 56 68 59 61 6 10
14 145 155 141 199 197 179 33 18
15 172 70 101 218 117 145 63 44
16 137 61 85 75 76 79 6 7
17 114 127 145 130 128 134 9 7
18 29 41 41 70 79 63 20 32
19 122 71 86 105 67 86 19 22
20 45 50 49 70 61 60 11 18
Moy. 138 120 116 138 120 - - -
É.T. 58 63 56 61 50 - - -
CV 42 53 48 44 42 - - -

* D'après les concentrations des jours 6, 7, et 8.

Une analyse par mesures répétées des trois dernières concentrations pré-dose doit être fournie. Le tableau 14-I donne un exemple d'une telle analyse. Le principal élément de cette analyse est l'interaction entre le temps et le temps×forme. Si les effets du temps ou du temps×forme devaient être significatifs, l'étude pourrait ne pas avoir été menée à l'état d'équilibre pour l'une ou l'autre des formes pharmaceutiques, voire les deux. En ce qui concerne cet exemple, bien que le terme temps soit significatif, la signification est due à une valeur supérieure pour la Cpd du septième jour. Vu qu'il n'y a pas d'augmentation dans les moyennes pour les trois Cpd, on suppose que l'état d'équilibre a été atteint.

Tableau 14-I - Analyse par mesures répétées de ln(Cpd)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 2,347 2,347 2,14 0,166
ID (Séq.) 14 15,348 1,096 - -
Période 1 0,186 0,186 2,53 0,134
Forme 1 1,573 1,573 21,41 < 0,001
ID×Forme (Séq.) 14 1,029 0,073 2,28 0,031
Temps 2 0,529 0,265 6,16 0,006
Temps×Séq. 2 0,130 0,065 1,51 0,238
Temps×ID (Séq.) 28 1,201 0,043 1,34 0,216
Temps×Période 2 0,029 0,014 0,45 0,643
Temps×Forme 2 0,047 0,023 0,74 0,488
Temps×Forme×ID (Séq.) 28 0,889 0,032 - -
Total corrigé 95 - - - -

14.6 Analyse de la SSCτ

Les tableaux 14-J, 14-K et 14-L fournissent l'analyse complète nécessaire pour la SSCτ. Le tableau 14-J comprend les estimations de la SSCτ à l'échelle normale et à l'échelle logarithmique. Dans cette partie, on trouve également la valeur de la SSCτ de la forme pharmaceutique d'essai en pourcentage de la SSCτ de la forme de référence. Des statistiques descriptives sont calculées pour chaque variable.

Tableau 14-J - Analyse de la SSCτ (µg•h/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
SSCτ
d'essai		 SSCτ
de référence		 SSCτ
relative (%)		 ln(SSCτ)
d'essai		 ln(SSCτ)
de référence
1 5 214,31 4 248,69 122,73 8,56 8,35
4 4 940,91 5 223,15 94,60 8,51 8,56
5 3 945 3 262,36 120,92 8,28 8,09
6 3 111,42 5 116,62 60,81 8,04 8,54
7 3 424,75 3 982,42 86,00 8,14 8,29
8 2 526,8 2 194,62 115,14 7,83 7,69
10 4 916,19 4 325,75 113,65 8,50 8,37
12 2 599,77 3 296,18 78,87 7,86 8,10
13 1 740,8 1 985,33 87,68 7,46 7,59
14 5 786,03 5 827,35 99,29 8,66 8,67
15 3 598,41 4 099,02 87,79 8,19 8,32
16 4 464,02 3 149,42 141,74 8,40 8,05
17 2 490,9 3 036,37 82,04 7,82 8,02
18 1 976 1 798,24 109,89 7,59 7,49
19 2 728,37 2 908,06 93,82 7,91 7,98
20 1 747,55 1 738,93 100,50 7,47 7,46
Moy. 3 450,7 3 512,03 99,72 8,08 8,10
É.T. 1 300,28 1 254,67 20,13 0,39 0,38
CV 37,68 35,19 20,19 - -

Le tableau 14-K comprend l'analyse de variance (ANOVA) pour le modèle de plan croisé pour ln(SSCτ). Cette analyse donne une estimation de la variance intra-sujet, CM (résiduel), pour le calcul de l'intervalle de confiance à 90%. Tout effet significatif, autre que l'effet sujet (Séq.), devrait faire l'objet d'une enquête. Les CV intra-sujet et inter-sujets devraient également être calculés.

Tableau 14-K - Analyse de la SSCτ (µg•h/mL) - ANOVA pour ln(SSCτ)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,44521 0,44521 1,6849 0,21525
ID (Séq.) 14 3,69921 0,26423 12,4240 0
Période 1 0,02422 0,02422 1,1389 0,30394
Forme 1 0,00405 0,00405 0,1905 0,66917
Résiduel 14 0,29775 0,02127 - -

CV intra-sujet = 100 × (CM Résiduel)0,5 = 100 × (0,0213)0,5 = 15 %

L'estimation du rapport SSCτ et son intervalle de confiance à 90% sont dérivés des calculs du tableau 14-L. Si la présente étude était fondée sur un plan équilibré (nombre égal de sujets/séquence), la différence équivaudrait simplement à la différence dans les moyennes arithmétiques des ln(SSC). Puisque le plan n'est pas équilibré, il faut alors utiliser une estimation moyenne des moindres carrés pour chaque forme pour établir cette différence, de même que l'erreur type appropriée.


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Tableau 14-L - Analyse de la SSCτ (µg•h/mL) - Calculs

Différence = Essai − Référence = 8,0768 − 8,0992 = −0,0225

Er-TDifférence = 0,0516

Rapport SSCτ = 100 × eDifférence = 100 × e−0,235 = 98%

Limites de confiance à 90%

Inférieure, supérieure = 100 × e(Différence ± t0,025, 14 × Er-TDifférence)

Inférieure = 100 × e(−0,0225 − 1,761 × 0,0516) = 89%

Supérieure = 100 × e(−0,0225 + 1,761 × 0,0516) = 107%

14.7 Analyse de la Cmax

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre Cmax sont fournis aux tableaux 14-M, 14-N et 14-O.

Dans cet exemple, le rapport Cmax satisfait au critère de bioéquivalence.

Tableau 14-M - Analyse de la Cmax (µg/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
Cmax
d'essai		 Cmax
de référence		 Cmax
relative (%)(%)		 ln(Cmax)
d'essai		 ln(Cmax)
de référence
1 271,92 250,00 108,77 5,61 5,52
4 276,04 302,10 91,37 5,62 5,71
5 283,25 306,34 92,46 5,65 5,72
6 230,72 333,90 69,10 5,44 5,81
7 245,14 233,20 105,12 5,50 5,45
8 188,49 153,70 122,64 5,24 5,04
10 326,51 357,22 91,40 5,79 5,88
12 161,71 237,44 68,11 5,09 5,47
13 127,72 115,54 110,54 4,85 4,75
14 420,24 327,54 128,30 6,04 5,79
15 222,48 271,36 81,99 5,40 5,60
16 316,21 203,52 155,37 5,76 5,32
17 132,87 149,46 88,90 4,89 5,01
18 144,20 131,44 109,71 4,97 4,88
19 161,71 182,32 88,70 5,09 5,21
20 119,48 121,90 98,01 4,78 4,80
Moy. 226,79 229,81 100,66 5,36 5,37
É.T. 85,75 81,44 22,27 0,38 0,38
CV 37,81 35,44 22,12 - -
Tableau 14-N - Analyse de la Cmax (µg/mL) - ANOVA pour ln(Cmax)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,0287 0,0287 1,44 0,258
Sujet (Séq.) 10 0,1198 0,200 2,27 0,106
Période 1 0,412 0,12 4,68 0,056
Forme 1 0,3591 0,3591 4,09 <0,001
Résiduel 10 0,0879 0,0088 - -

CV intra-sujet = 15 %

Tableau 14-O - Analyse de la Cmax - Calculs

Rapport Cmax = 100 × eDifférence = 100 × e(5,3564 − 5,3724) = 98%

14.8 Analyse de la Cmin

L'information nécessaire et le sommaire de l'analyse du paramètre Cmin sont fournis aux tableaux 14-P, 14-Q et 14-R.

Dans cet exemple, le rapport Cmin satisfait au critère de bioéquivalence.

Tableau 14-P - Analyse de la Cmin (µg•h/mL) - Données
ID Échelle normale Échelle logarithmique
Cmin
d'essai		 Cmin de
référence		 Cmin
relative		 ln(Cmin)
d'essai		 ln(Cmin) de
référence
1 161,71 138,86 116,46 5,09 4,93
4 142,14 136,74 103,95 4,96 4,92
5 86,31 93,07 92,74 4,46 4,53
6 81,58 124,02 65,78 4,40 4,82
7 105,06 122,96 85,44 4,65 4,81
8 49,54 44,10 112,35 3,90 3,79
10 120,51 95,29 126,46 4,79 4,56
12 75,81 101,55 74,65 4,33 4,62
13 42,44 41,45 102,39 3,75 3,72
14 133,90 190,80 70,18 4,90 5,25
15 92,08 120,84 76,20 4,52 4,79
16 94,25 50,35 187,18 4,55 3,92
17 65,10 93,70 69,47 4,18 4,54
18 30,59 50,99 60,00 3,42 3,93
19 46,35 68,16 68,00 3,84 4,22
20 35,12 43,25 81,21 3,56 3,77
Moy. 85,16 94,76 93,28 4,33 4,45
É.T. 39,87 43,18 32,11 .051 0,49
CV 46,82 45,57 34,42 - -
Tableau 14-Q - Analyse de la Cmin (µg/mL) - ANOVA pour ln(Cmin)
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 0,56639 0,56639 1,2684 0,279
Sujet (Séq.) 14 6,25139 0,44653 10,0826 0,00005
Période 1 0,05514 0,05514 1,2450 0,2833
Forme 1 0,10647 0,10647 2,4041 0,14332
Résiduel 14 0,62002 0,04429 - -

CV intra-sujet = 21 %

Tableau 14-R - Analyse de la Cmin - Calculs

Rapport Cmin = 100 × eDifférence = 100 × e(4,3303 − 4,4457) = 89%

14.9 Analyse de la fluctuation

L'information nécessaire et le sommaire des analyses de la fluctuation sont fournis aux tableaux 14-S et 14-T.

Tableau 14-S - Analyse de la fluctuation (%) - Données
ID Fluctuation
(essai)		 Fluctuation
(référence)
1 50,7266 62,7808
4 65,0407 75,9817
5 119,8089 156,8964
6 115,0424 98,4462
7 98,1654 66,436
8 131,9746 119,8609
10 100,5657 145,3209
12 79,3001 98,9452
13 117,5788 89,5699
14 118,7717 56,3165
15 86,9705 88,1303
16 119,3355 116,7225
17 65,3007 44,0705
18 137,9864 107,3772
19 101,4761 94,2171
20 115,8518 108,5523
Moy. 101,4935 95,6015
É.T. 25,5512 30,7625
CV 25,1752 32,1779


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Tableau 14-T - Analyse de la fluctuation - ANOVA pour la fluctuation
Source dl SC CM F PR > F
Séq. 1 1,64 1,64 0,00125 0,97234
ID (Séq.) 14 18 441,42 1 317,24 3,34187 0,01553
Période 1 26,62 26,62 0,06753 0,79875
Forme 1 277,73 277,73 0,70460 0,41535
Résiduel 14 5 518,3 394,16 - -

CV intra-sujet = 20 %

14.10 Calculs estimés du rapport SSCτ du rapport Cmax et du rapport Cmin corrigés pour le contenu mesuré

Se reporter à la section 12.10.

14.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet 1)

Se reporter à la section 12.11.

La figure 14.1 présente la courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet 1. Chaque figure doit inclure les courbes de toutes les formes pharmaceutiques administrées à ce sujet. Des courbes semblables doivent être fournies pour chacun des sujets.

Figure 14.1 : Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet 1

Figure 14.1 : Courbe de concentration en fonction du temps pour le sujet 1

La figure 14.2 présente la courbe du logarithme naturel de la concentration en fonction du temps pour le sujet 1. Cette figure devrait contenir les lignes de régression à partir desquelles les constantes de vitesse terminale de disposition (λ) ont été estimées. Cette ligne doit commencer et se terminer en des points dans le temps considérés comme faisant partie de la phase d'élimination log-linéaire. Tout point qui n'a pas été utilisé pour estimer la ligne de régression doit être identifié comme tel.

Figure 14.2 : Courbe du ln(concentration)en fonction du temps pour le sujet 1

Figure 14.2 : Courbe du ln(concentration)en fonction du temps pour le sujet 1

La figure 14.3 présente la courbe des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque temps d'échantillonnage.

Figure 14.3 : Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

Figure 14.3 : Courbe de concentration moyenne en fonction du temps pour tous les sujets

La figure 14.4 présente la courbe du logarithme naturel des moyennes arithmétiques des sujets pour chaque temps d’échantillonnage.

Figure 14.4: Courbe de ln(concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets

Figure 14.4: Courbe de ln(concentration moyenne) en fonction du temps pour tous les sujets


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15 Glossaire

ANOVA adaptée au plan de l'étude - ANOVA (analyse de variance) choisie pour refléter les effets associés à l'exécution de l'étude. Dans le cas d'une étude croisée à deux périodes, ces effets comprennent : la séquence, le sujet (dans la séquence), la période, la forme pharmaceutique et l'erreur résiduelle que l'on appelle parfois (en tant qu'approximation) erreur intra-sujet.

Biodisponibilité comparable (pour les produits pharmaceutiques du groupe II) - Similitude entre deux médicaments de même dose molaire au niveau de la fraction absorbée qui pénètre dans la circulation générale et de la vitesse à laquelle s'effectue ce processus. La comparaison se fait entre la forme pharmaceutique à libération modifiée originale et le produit à libération conventionnelle de l'innovateur que la forme à libération modifiée est censée remplacer.

Biodisponibilité - Fraction de la dose du médicament absorbé qui pénètre dans la circulation générale et vitesse à laquelle s'effectue ce processus.

Bioéquivalence - Forte ressemblance de la biodisponibilité de deux produits pharmaceutiques (de même forme galénique) provenant de la même dose molaire, qui ne produiront probablement pas de différences cliniques pertinentes en ce qui concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois.

Le terme (bioéquivalent) signifie qu'après comparaison dans le cadre d'une étude de biodisponibilité appropriée, le produit d'essai et le produit de référence contenant un ou des médicaments identiques répondent aux normes de vitesse et de degré d'absorption précisées dans les présentes lignes directrices.

Caractère approprié des installations - Ce terme se rapporte à l'aménagement physique et aux capacités des installations utilisées pour réaliser des expériences avec des sujets humains ou pour analyser des échantillons biologiques. Ces installations devraient être conformes aux exigences de bonne pratique clinique et de bonne pratique de laboratoire *

Cinétique non linéaire - Terme général désignant la dépendance liée à la dose ou au temps des paramètres pharmaco-cinétiques découlant de facteurs associés à l'absorption, au premier passage, à la fixation et à l'excrétion **

* Source: Drug Bioequivalence. A Report of Technology Assessment Drug Bioequivalence Study Panel. Washington, 1974.
** Source: Ludden T.M. Non-Linear Pharmocokinetics. Clin Pharmacokinet, 1991, 20(6) 429-446

Cmax (concentration maximale observée) - Concentration maximale (ou concentration de pointe) observée du médicament ou d'un métabolite dans le plasma, le sérum ou le sang entier.

Cmin (concentration minimale observée) - Concentration minimale observée à l'état d'équilibre. Cette observation se distingue de la concentration mesurée immédiatement avant l'administration de la dose à l'état d'équilibre (Cpd) bien qu'elle puisse être quantitativement identique.

Concentration maximale observée (Cmax) - Voir Cmax.

Concentration minimale observée (Cmin) - Voir Cmin.

Concentration pré-dose observée (Cpd) - Voir Cpd.

Constante de vitesse terminale de disposition (λ) - La constante de vitesse estimée à partir de la pente terminale de la courbe du log naturel de la concentration du médicament en fonction du temps. La demi-vie terminale de disposition (T½) est calculée à partir de cette constante de vitesse (T½ = In2/λ).

Contenu mesuré du produit pharmaceutique - Contenu en médicament d'échantillons représentatifs (c.-à-d., les lots utilisés dans l'étude de biodisponibilité/bioéquivalence) du produit pharmaceutique d'essai et du produit de référence, établi en pourcentage de la valeur indiquée sur l'étiquette au moyen d'un essai approprié comme l'USP.

Cpd (concentration observée pré-dose) - Concentration observée immédiatement avant l'administration d'une dose à ou près de l'état d'équilibre.

CRM - Conseil de recherches médicales du Canada.

CT (dernière concentration quantifiable) - Dernière concentration de la courbe d'un médicament ou d'un métabolite dans le plasma, le sérum ou le sang qui peut être quantifiée et qui est égale ou supérieure à la limite de quantification.

Demi-vie terminale de disposition - Voir constante de vitesse terminale de disposition (λ).

Dernière concentration quantifiable (CT) - Voir CT.

Effets chiraux - Effets stéréosélectifs sur le devenir des médicaments.

Effets secondaires - Effets liés à un médicament qui ne sont habituellement pas associés à l'objectif thérapeutique principal.

Équivalence thérapeutique - Existence d'un équivalent chimique d'un produit médicamenteux (c.-à-d., contenant la même quantité du même médicament dans la même forme pharmaceutique) qui a essentiellement la même efficacité et la même toxicité lorsqu'il est administré aux mêmes personnes en respectant la même posologie *.

Étiquette - Toute inscription, tout mot ou marque accompagnant un médicament ou un emballage (article 2 de la Loi sur les aliments et drogues).

Exactitude - Mesure dans laquelle une valeur déterminée expérimentalement s'accorde avec la valeur vraie.

Excipient - Tout ingrédient, à l'exclusion de substances médicamenteuses, incorporée dans une forme pharmaceutique en vue d'en améliorer la stabilité, l'utilité ou l'apparence ou d'en faciliter la préparation (p. ex., véhicule, vecteur, enrobage, couleur, saveur, agent de conservation, stabilisant et adjuvant).

Fluctuation (Cmax − Cmin) / (SSCτ / τ) × 100 - Intervalle de variation des concentrations à l'état d'équilibre divisé par la concentration moyenne (en pourcentage).

Forme pharmaceutique - Ingrédient ou mélange d'ingrédients particuliers, c'est-à-dire, de substances médicamenteuses et d'excipients en quantités spécifiques, définissant un produit donné.

Forme pharmaceutique à libération modifiée - Forme pharmaceutique pour laquelle des caractéristiques de libération du médicament dans le temps ou le lieu de libération ont été choisies pour réaliser des objectifs thérapeutiques ou pratiques qui ne sont pas à la portée des formes pharmaceutiques conventionnelles **.

Forme pharmaceutique conventionnelle - Produit formulé de façon conventionnelle pour assurer sa prompte désintégration, ou dissolution, et son absorption rapide dans la circulation générale.

Intervalle de confiance à 90% - Intervalle autour de la valeur estimée qui garantit à 90% qu'elle contient la valeur véritable. La méthode qui sert à établir l'intervalle est décrite dans les sections 11, 12, 13 et 14.

* Source: Drug Bioequivalence. A Report of the Office of Technology AssessmentDrug Bioquivalence Study Panel Washington. 1974.
** Source: Proposed rule. Obligations of Clinical Investigators,. Federal Register, 43, 35210, 1978, and Code of Federal Regulations, 21, partie 58, révisée en avril 1988.

Libération massive - Libération brusque et inattendue de grandes quantités de médicaments dans la circulation générale.

Limite de détection (LD) - Concentration la plus faible qu'il soit possible de distinguer des niveaux de fond.

Limite de quantification (LQ) - Concentration la plus basse mesurée sur la courbe d'étalonnage dont le degré de précision et d'exactitude est acceptable. La LQ ne peut pas se trouver sous la concentration nominale la plus basse sur la même courbe d'étalonnage.


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Phénotype génétique - Catégorie ou groupe auquel on peut rattacher une personne à partir des différences observées dans le métabolisme du médicament, attribuables à des caractéristiques génétiques (p. ex., métabolisme lent ou rapide).

Plan croisé équilibré - Plan croisé dans lequel les sujets sont répartis au hasard dans chaque séquence en nombres égaux.

Précision - Terme qui dénote l'étroitesse de l'accord des valeurs obtenues au cours de l'analyse de plusieurs échantillons d'un même spécimen; on l'indique habituellement par le coefficient de variation (écart type relatif).

Premier passage - Métabolisme d'un médicament administré par voie orale lors du premier passage dans certains organes avant d'atteindre la circulation générale. Même si le premier passage se situe principalement dans le foie, il peut également se produire dans l'intestin ou la circulation porte à cause de la présence d'enzymes (p. ex., estérases). On évalue habituellement le premier passage en comparant les surfaces sous la courbe obtenues à la suite de l'administration par voies orale et intraveineuse du médicament.

Pro-médicament - Substance inactive (ou beaucoup moins active) qui est transformée en un médicament actif dans l'organisme.

Rapport SSC - Rapport des moyennes géométriques de la SSC de la forme pharmaceutique d'essai et de la forme de référence. Il s'agit de l'antilogarithme de la différence entre les moyennes des logarithmes (In) de la SSC d'essai et de la SSC de référence. Le rapport Cmax et Cmin devrait être calculé de la même façon (voir les sections 11, 12, 13 et 14).

Réaction indésirable aux médicaments - Effet indésirable possiblement associé à l'utilisation d'un médicament par un sujet.

Repas standardisé - Repas dont la teneur en calories ainsi que la composition en glucides, en protéines, en lipides et en liquides sont connues et fixes.

SC - Santé Canada

SSC (surface sous la courbe) - Surface sous la courbe représentant la concentration du médicament ou d'un métabolite dans le plasma, le sérum ou le sang entier, en fonction du temps. Le symbole SSC peut être relié à une durée précise (p. ex. 8 heures ou SSC8), au temps de la dernière concentration quantifiable (SSCT) ou à l'infini (SSCI). La SSC est calculée à partir des données observées en des points précis dans le temps.

SSCτ (SSC au cours de l'intervalle posologique à l'état d'équilibre) - Surface sous la courbe pour un intervalle posologique (τ) à l'état d'équilibre. La SSCτ est évaluée d'après la règle du trapèze linéaire.

SSCI (SSC à l'infini) - Surface obtenue en extrapolant jusqu'à l'infini la SSCT. On peut calculer cette valeur en ajoutant la quantité CT/λ à la SSCT, CT étant la dernière concentration quantifiable et λ la constante de vitesse terminale de disposition.

SSCT (SSC au moment de la dernière concentration quantifiable) - SSCT est calculée à partir des données observées en des points précis dans le temps d'après la règle du trapèze linéaire.

SSCX (SSC au cours de l'intervalle posologique normal) - Surface sous la courbe durant l'intervalle posologique normal (O-X) après l'administration d'une seule dose du produit à libération modifiée. La SSCX est évaluée d'après la règle du trapèze linéaire.

Temps de concentration maximale observée (Tmax) - Temps qui s'écoule entre l'administration du médicament et l'observation de la Cmax.

Vitesse d'absorption - Vitesse à laquelle un médicament parvient dans la circulation générale après administration par voie orale.

Date de modification : 2009-09-11

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