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Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Essais de stabilité de substances et produits médicamenteux existants

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Nom du contact : Enquêtes du BSP

Avis

Le 10 juin 2003

Notre référence: 03-111093-252

Santé Canada a le plaisir d'annoncer la finalisation de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie intitulée Essais de stabilité de substances et produits médicamenteux existants. La présente ligne directrice s'inscrit dans le prolongement de la ligne directrice déjà publiée par l`ICH ¹ et Santé Canada et intitulée Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux (également appelée « ligne directrice parente ») et définit la trousse de données sur la stabilité dans les présentations relatives aux substances médicamenteuses et aux produits connexes « existants ». Dans l'intérêt de l'harmonisation internationale, lorsque c'est possible, cette ligne directrice respecte les principes de la ligne directrice parente de l`ICH, les changements nécessaires pour refléter les recommandations relatives aux drogues existantes étant indiqués par « <texte> ».

Une ébauche de ce document portant le même titre a été publiée aux fins de consultation par les intervenants en 1997. La présente version finalisée a été mise à jour pour inclure les révisions découlant de l'entretien de la ligne directrice parente de même que des clarifications supplémentaires découlant de commentaires ayant été reçus (le cas échéant) et pour promouvoir l'uniformité avec les autres lignes directrices de Santé Canada. Un sommaire des mises à jour notables est fourni comme première pièce jointe au présent Avis.

La date d'entrée an vigueur (à l'exception des conditions d'entreposage intermédiaire) du présent document d'orientation est le 1^er avril 2004. Les trousses de données sur la stabilité pour les présentations reçues après cette date devraient suivre les recommandations de cette ligne directrice. La modification en cours d'essai des conditions d'entreposage intermédiaire de 30°C ± 2°C/60 % HR ± 5 % HR à 30°C ± 2°C/65 % HR ± 5 % HR peut être convenable, pourvu que les conditions d'entreposage respectives et la date de la modification soient clairement documentées et indiquées sur la demande d'inscription. On recommande que les présentations renferment des données provenant d'études complètes dans les conditions d'entreposage intermédiaire de 30°C ± 2°C/65 % HR ± 5 % HR, s'il y a lieu, d'ici le 1er avril 2006.

La présente ligne directrice se réfère à une autre ligne directrice de Santé Canada intitulée Impuretés dans les substances et produits médicamenteux existants. Santé Canada est en train de finaliser cette dernière, laquelle remplacera la version publiée en 1999 intitulée Caractérisation, qualification et contrôle des impuretés apparentées dans les produits existants.

La présente ligne directrice de même que d'autres documents d'orientation sont disponibles sur le site Web de la Direction des produits thérapeutiques/Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques/Direction des produits de santé commercialisés. Pour accéder à la liste des documents d'orientation offerts en copie papier, consulter le bon de commande de publications et de directives (accessible sur le site Web de la DPT/DPBTG/DPSC) ou communiquer avec le coordonnateur ou la coordonnatrice des publications ².

Pour toute question concernant le contenu de la ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Bureau des sciences pharmaceutiques
Direction des produits thérapeutiques, Santé Canada
Immeuble Finance (L.A. 0202A2)
Ottawa (Ontario)
K1A 1B9

Internet : bps_enquiries@hc-sc.gc.ca
Téléphone : (613) 941-3184
Télécopieur : (613) 957-3989

¹ Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.

² Tél. : (613) 954-6466; Courriel : publications_coordinator@hc-sc.gc.ca

Pièce jointe 1 - Sommaire des mises à jour notables

(1) Révisions découlant de l'entretien de la ligne directrice parente

texte visant à refléter les changements des lignes directrices Q1A à Q1A(R) de l`ICH pour Q1A(R2);
recommandations concernant les substances et produits médicamenteux conçus pour un entreposage à basse température et les produits médicamenteux emballés dans des contenants semi-perméables;
orientation concernant les essais de stabilité et les spécifications des produits médicamenteux contenant des agents antimicrobiens;
des révisions aux conditions d'entreposage conformément au ligne directrice Q1A(R2) de l`ICH ont été incorporées (suite au ligne directrice Q1F) (p. ex. les conditions d'entreposage intermédiaire sont passées de 30°C ± 2°C/60 % ± 5 % à 30°C ± 2°C/65 % ± 5 %);
on a fait des renvois aux lignes directrices Q1D et Q1E (et aux lignes directrices de Santé Canada concernant les impuretés);
le glossaire de la ligne directrice Q1A a été incorporé.

(2) Clarifications supplémentaires

on a fourni une orientation quant aux exemples de divers scénarios d'étude de la stabilité (p. ex. concentrations multiples de formulations identiques ou très semblables);
clarification des approches concernant les "spécifications de relâche et de stabilité" par rapport aux "critères d'acceptation réglementaires »;
orientation sur l'établissement des énoncés d'entreposage aux fins d'étiquetage.

(3) Uniformité avec d'autres documents d'orientation de Santé Canada

la portée de la ligne directrice a été modifiée pour comprendre les Suppléments aux présentations de drogues nouvelles (SPDN), les Suppléments aux présentations abrégées de drogues nouvelles (SPADN) et les Préavis de modification (PM);
description de la définition du début d'une période des contre-essais;
la sélection des lots a été modifiée pour correspondre au ligne directrice Q1A de l`ICH (p. ex. inclure la définition d'une échelle pré-industrielle), avec des changements pour accepter les drogues existantes. Par exemple, un des deux lots devrait être au moins un lot d'échelle pré-industrielle et le second peut être plus petit, si c'est justifié (p. ex. pour les formes posologiques solides pour administration par voie orale, 25 000 ou 50 000 comprimés ou capsules);
l'évaluation des données sur la stabilité devrait suivre les recommandations de la ligne directrice Q1E de l`ICH (y compris l'envergure de l'extrapolation au-delà des données à long terme disponibles);
orientation quant au Programme permanent de stabilité;
la période minimum couverte par les données au moment de la présentation dans les conditions d'entreposage accélérées est passée de 3 mois à 6 mois avec une fréquence d'essais possédant au moins trois points (p. ex. 0, 3 et 6 mois) afin de respecter la ligne directrice Q1C.

Ligne directrice à l'intention de l'industrie

Essais de stabilité de substances et produits médicamenteux existants

Publication autorisée par le ministre de la Santé

Date d'approbation : 2003/04/23

Date mis en vigueur : 2004/04/01

Date d'entrée en vigueur pour les conditions d'entreposage intermédiaire de 30 C ± 2 C/65 % HR ± 5 % HR, le cas échéant : 2006/04/01

Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Edifice Brooke Claxton, L. A. #0913A
Pré Tunney
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9

téléphone : (613) 954-5995
télécopieur : (613) 941-5366

N° de catalogue H49-183/2003F
ISBN 0-662-89248-8

L'avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Table des matières

Préambule
Ligne directrice
- 2.1 Substance médicamenteuse
- 2.2 Produits médicamenteux
Glossaire
Références
- <4.1 Documents de Santé Canada>
- <4.2 Documents de l`ICH>

1 Préambule

1.1 Objectifs de la ligne directrice

³ Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.

⁴ Remarque : Les termes « nouvelle drogue », tels que définis à l'article C.08.001 du RAD, sont plus généraux que la définition correspondante de l`ICH, qui se limite aux nouvelles entités moléculaires (nouvelles substances actives).

1.2 Portée

<Cette ligne directrice porte sur l'information concernant la stabilité des substances médicamenteuses existantes et des produits médicamenteux connexes à inclure dans les Présentations de drogue nouvelle (PDN), les Présentations abrégée de drogue nouvelle (PADN), les Suppléments et les Préavis de modification (PM).

Afin de déterminer les exigences en matière de stabilité en ce qui concerne les Préavis de modification (PM), la présente ligne directrice peut être utilisée de concert avec la politique de Santé Canada intitulée Données de stabilité requises à l'appui de changements touchant les drogues nouvelles commercialisées.

Cette ligne directrice s'applique aux drogues pharmaceutiques, y compris les drogues synthétiques et semi-synthétiques. Cette ligne directrice ne s'applique pas aux produits biologiques ou radiopharmaceutiques.

La directive tripartite harmonisée de l`ICH intitulée Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux a été adoptée à l'origine comme ligne directrice de Santé Canada à l'automne 1994. Cette ligne directrice définit les normes concernant les essais de stabilité pour les présentations de nouvelles entités moléculaires et de produits connexes. La portée de la ligne directrice indique en outre que « Elle ne vise pas actuellement les présentations abrégées ou réduites (...) ». La présente ligne directrice sert à définir les normes concernant les essais de stabilité pour les substances et les produits médicamenteux existants.

Dans l'intérêt de l'harmonisation internationale, lorsque c'est possible, cette ligne directrice respecte les principes de la ligne directrice Q1A(R2) de l`ICH intitulée Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux, les changements nécessaires pour refléter les recommandations relatives aux drogues existantes étant indiqués par
« <texte> ». >

1.3 Principes généraux

Les essais de stabilité ont pour but de fournir des données probantes sur la façon dont la qualité d'une nouvelle substance médicamenteuse ou d'un nouveau produit médicamenteux varie en fonction du temps sous l'effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l'humidité et la lumière, tout en permettant d'établir les conditions d'entreposage, les périodes pour les contre-essais d`une substance médicamenteuse et la durée d'entreposage d`un produit médicamenteux .

2 Ligne directrice

2.1 Substance médicamenteuse

2.1.1 Généralités

L'information sur la stabilité des substances médicamenteuses fait partie intégrante d'une approche systématique d'évaluation de la stabilité.

<La période des contre-essais est axée sur les résultats des études de stabilité de longue durée effectuées par le fabricant de la substance médicamenteuse ou par le promoteur de la présentation à l'aide de méthodes d'analyse validées.

La période des contre-essais doit commencer à la date de fabrication de la substance médicamenteuse. La date de contre-essai du lot mélangé doit être établie en fonction de la date de fabrication du plus vieux produit de queue ou du plus vieux lot dans le mélange.

Dans certains cas, les renseignements publiés dans le domaine public peuvent être suffisants pour établir une date appropriée pour les contre-essais, par exemple si les méthodes de synthèse et de production sont identiques et s'il existe un large faisceau de preuves démontrant que la substance est intrinsèquement stable. Nous encourageons les promoteurs à soumettre, dans tous les cas, l'ensemble des renseignements pertinents disponibles sur la stabilité de la substance.

Les promoteurs d'une présentation doivent:

soit fixer une période pour les contre-essais de la substance médicamenteuse en fonction des données disponibles sur la stabilité, au terme de laquelle tout lot doit être vérifié du point de vue de sa conformité à ses spécifications, puis utilisé sans délai (c.-à-d. dans les 30 jours suivant les essais)
soit attester que la substance médicamenteuse sera vérifiée du point de vue de sa conformité aux spécifications immédiatement avant usage dans la fabrication du produit médicamenteux. En ce cas, il ne sera pas nécessaire d'effectuer des études de stabilité structurées sur la substance médicamenteuse.

Lorsqu'elles sont disponibles, les données pertinentes du domaine public, notamment celles présentées dans les pharmacopées officielles ou provenant du fabricant de la substance médicamenteuse (ingrédient pharmaceutique actif) seront fournies.>

2.1.2 Essais sous contraintes

Les essais sous contraintes peuvent aider à déterminer les produits de dégradation de la molécule et par conséquent ses voies de dégradation, la stabilité intrinsèque de la molécule et valider la capacité des méthodes d'analyse à détecter les produits de dégradation. Les essais sous contraintes sont choisies en fonction de la nature de la substance médicamenteuse et du type de produit médicamenteux .

Les essais sous contraintes peuvent être réalisés sur un seul lot de la substance médicamenteuse. Ils doivent porter sur l'effet de la température (par intervalles de 10 °C [p. ex. 50 °C, 60 °C] au-dessus de la température à laquelle sont effectués les essais de dégradation accélérée), de l'humidité
(p. ex 75 % HR ou plus) le cas échéant, de l'oxydation et de la photolyse sur la substance. Les essais doivent également permettre d'évaluer, sur une vaste gamme de pH, la sensibilité de la substance à l'hydrolyse, qu'elle soit en solution ou en suspension. La photostabilité doit également être évaluée dans le cadre des essais sous contraintes. Les conditions standard des essais de photostabilité sont décrites dans la ligne directrice Q1B de l`ICH.

L'étude des produits de dégradation formés sous contraintes permet de déterminer les voies de dégradation et de mettre au point et de valider des méthodes analytiques appropriées. Toutefois, il n'est pas nécessaire d'examiner certains produits de dégradation s'il a été démontré qu'ils ne peuvent se former dans des conditions de dégradation accélérée ou d'entreposage de longue durée.

Les résultats de ces études feront partie intégrante de la <présentation>.

2.1.3 Sélection des lots

Les données des études de stabilité structurées doivent être obtenues pour au moins <deux> des premiers lots de la substance médicamenteuse. Les lots seront fabriqués au moins à l'échelle pilote et devront être obtenus par la même méthode de synthèse et selon le même procédé qui seront utilisés à l'échelle commerciale. En général la qualité des lots des substances médicamenteuses faisant l'objet d'études de stabilité devrait refléter la qualité de la substance qu'on prévoit fabriquer à l'échelle commerciale.

On peut fournir d'autres données à titre complémentaires.

2.1.4 Dispositifs d'emballage

Les études de stabilité doivent être réalisées sur la substance médicamenteuse présentée dans un emballage identique ou similaire à l'emballage proposé pour l'entreposage et la distribution.

2.1.5 Spécification

Les spécifications, qui sont une liste de tests, de références aux méthodes analytiques et aux limites proposées, sont décrites dans la ligne directrice Q6A de l`ICH. De plus, les spécifications relatives aux produits de dégradation d'une substance médicamenteuse sont exposées dans la ligne directrice Q3A <et dans la ligne directrice de Santé Canada intitulée Impuretés dans les substances et produits médicamenteux existants.>

Les études de stabilité doivent comprendre l'évaluation des caractéristiques de la substance médicamenteuse susceptibles de changer pendant l'entreposage et d'influer sur la qualité, l'innocuité et/ou l'efficacité. Les études doivent porter, selon le cas, sur les caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques. On doit utiliser des méthodes d'analyse qui sont validées et qui sont capable de discriminer la substance médicamenteuse de ses produits de dégradations. Les résultats des études de validation détermineront s'il faut répéter les évaluations, et, si oui, dans quelle mesure.

2.1.6 Fréquence des essais

Pour les études de longue durée, la fréquence des essais doit permettre de déterminer les caractéristiques de stabilité de la substance médicamenteuse. Pour une substance dont la période proposée pour les contre-essais est de 12 mois, ces essais se feront normalement tous les 3 mois pendant la première année, tous les 6 mois pendant la seconde année, et ensuite chaque année jusqu'à la fin de la période proposée.

Dans les conditions de dégradation accélérée, il est recommandé d'effectuer les essais au moins à trois points définis dans le temps, y compris le premier et le dernier point de la période (p. ex. 0, 3 et 6 mois, pour une étude de six mois). Lorsqu'on s'attend, d'après l'expérience acquise au cours du développement de la substance, à ce que les résultats approchent les critères de changements significatifs, il faut ajouter soit plus d'échantillons pour plus de mesures à la fin de la période, soit un quatrième point d'essai dans le temps.

Lorsque les essais réalisés dans des conditions intermédiaires s'imposent parce qu'un changement significatif a été constaté dans le cadre des essais de dégradation accélérée, il est recommandé d'effectuer des mesures à au moins quatre points dans le temps, y compris le premier et le dernier point de la période (p. ex. 0, 6, 9 et 12 mois, dans le cas d'une étude de 12 mois).

2.1.7 Conditions d'entreposage

En général, une substance médicamenteuse doit être évaluée dans les conditions d'entreposage (compte tenu des limites de tolérance appropriées) qui permettent d'évaluer sa stabilité à la chaleur et, le cas échéant, à l'humidité. La durée des études et les conditions d'entreposage doivent être suffisantes pour permettre à l'évaluation durant l'entreposage, l'expédition et l'utilisation ultérieure de la substance.

Au moment de la demande, les essais de longue durée doivent porter sur au moins <deux> lots primaires et les résultats d'au moins <6> mois d'étude devraient être disponible et se poursuivre pendant un intervalle suffisant pour inclure la période proposée des contre-essais. Les données complémentaires recueillies pendant la période d'évaluation de la demande d'homologation doivent être transmises aux autorités sur demande. Les données obtenues sous conditions de dégradation accélérée et, le cas échéant, sous conditions intermédiaires, peuvent servir à évaluer les effets des écarts de courte durée aux conditions d'entreposage prévues sur l'étiquette (par exemple, durant le transport).

Pour les substances médicamenteuses, les conditions d'entreposage de longue durée, de dégradation accélérée et, le cas échéant, les conditions intermédiaires, sont décrites dans les sections suivantes. La section « Cas général » s'applique aux substances médicamenteuses ne correspondant à aucune des sections subséquentes. D'autres conditions d'entreposage peuvent être utilisées si elles sont justifiées.

2.1.7.1 Cas général

Étude	Conditions d'entreposage	Période minimale pour laquelle des donnés sont disponible au moment de la présentation
Longue durée>*	25 °C ± 2 °C / 60 % HR ± 5 % ou 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR	<6> mois
Conditions intermédiaires**	30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR	6 mois
Dégradation accélérée	40 °C ± 2 °C/75 % HR ± 5 %	6 mois

* Il incombe au demandeur de décider si les études de stabilité à long terme sont effectuées à 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR ou 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR.
** Si les conditions de longue durée sont de 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR, il n'y a pas de conditions intermédiaires.

Si les études de longue durée sont effectuées à 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR et s'il y a des « changements significatifs » à n'importe quel moment pendant la période de six mois d'entreposage dans des conditions de dégradation accélérée, des essais supplémentaires dans des conditions intermédiaires doivent être effectués et évalués en regard des critères qui ont présenté des changements significatifs. Les essais dans les conditions d'entreposage intermédiaires doivent comprendre tous les essais, sauf dans les cas justifiés par ailleurs. La demande initiale doit comprendre les données d'au moins 6 mois provenant d'une étude de 12 mois effectuée dans des conditions intermédiaires.

Un « changement significatif » correspond à toute dérogation aux spécifications.

2.1.7.2 Substances médicamenteuses devant être entreposées au réfrigérateur

Étude	Conditions d'entreposage	Période minimale pour laquelle des donnés sont disponible au moment de la présentation
Longue durée	5 °C ± 3 °C	<6> mois
Accélérée	25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR	6 mois

Les données obtenues pour l'entreposage au réfrigérateur doivent être évaluées conformément à la section « Évaluation » de la présente ligne directrice, sauf dans les cas précis indiqués ci-dessous.

Si un changement significatif survient aux intervalles de trois et six mois des essais de dégradation accélérée, la période proposée pour les contre-essais doit être établie en fonction des données obtenues en temps réel aux conditions d'entreposage de longue durée.

Si un changement significatif survient durant les premiers trois mois suivant le début des essais de dégradation accélérée, il faut discuter des effets potentiels de ces écarts en dehors des conditions prévues dans l'étiquetage, p. ex. pendant le transport ou la manutention. Cette analyse peut être appuyée, si nécessaire, par des essais supplémentaires effectués sur un seul lot de la substance médicamenteuse pendant moins de trois mois, mais à une fréquence supérieure à celle qui est normalement effectuée. Il est superflu de poursuivre un essai jusqu'à six mois lorsqu'un changement significatif a été observé dans les trois premiers mois.

2.1.7.3 Substances médicamenteuses devant être entreposées au congélateur

Étude	Conditions d'entreposage	Période minimale pour laquelle des donnés sont disponible au moment de la présentation
Longue durée	- 20 °C ± 5 °C	<6> mois

Pour les substances médicamenteuses destinées à être entreposées dans un congélateur, la période des contre-essais doit être établie à partir des données obtenues en temps réel dans des conditions d'entreposage de longue durée. Lorsque aucune condition de dégradation accélérée n'a été déterminée pour une substance médicamenteuse destinée à être entreposée dans un congélateur, on doit effectuer des essais sur un seul lot de la substance à température élevée (p. ex. 5 °C ± 3 °C ou 25 °C ± 2 °C) pendant une période qui permet d'observer les effets d'un écart de courte durée aux conditions d'entreposage prévues sur l'étiquette, p. ex. durant le transport ou la manutention.

2.1.7.4 Substances médicamenteuses devant être entreposées à des températures inférieures à -20 °c

Les substances médicamenteuses qui doivent être entreposées à des températures inférieures à -20 °C doivent être considérées au cas par cas.

2.1.8 Engagement à l'égard des essais de stabilité

Lorsque, au moment de la présentation de la demande, les données de stabilité à long terme recueillies sur les lots primaires ne couvrent pas la période proposée pour les contre-essais, le promoteur doit s'engager à poursuivre les études de stabilité après avoir reçu l'avis de conformité afin d'établir clairement la période pour les contre-essais.

Si la demande comporte des données sur la stabilité à long terme recueillies à partir de <deux> lots de production et portant sur la période proposée pour les contre-essais, il n'est pas nécessaire d'inclure un engagement après l'homologation. Dans tout autre cas, le promoteur doit fournir l'un des engagements suivants, selon le cas:

Si la demande comporte des données provenant d'études de stabilité effectuées sur au moins <deux> lots de production, le demandeur doit s'engager à poursuivre ces études jusqu'au terme de la période proposée pour les contre-essais.
Si la demande comporte des données provenant d'études de stabilité effectuées sur moins de <deux> lots de production, le demandeur doit s'engager à poursuivre ces études jusqu'au terme de la période proposée pour les contre-essais et à ajouter le nombre de lots de production lui permettant de poursuivre les études de stabilité de longue durée sur au moins <deux> lots jusqu'à la fin de la période proposée.
Si la demande ne comporte aucune donnée provenant d'études de stabilité effectuées sur des lots de production, le demandeur doit s'engager à utiliser les <deux> premiers lots de production pour les études de stabilité de longue durée jusqu'au terme de la période proposée pour les contre-essais.

Le protocole des études de longue durée sur la stabilité réalisées dans le cadre de l'engagement à l'égard des essais de stabilité doit être le même que celui des études faites sur les lots primaires, sauf lorsque des motifs scientifiques justifient qu'il en soit autrement.

2.1.9 Évaluation

L'étude de stabilité vise à établir une période de contre-essais ultérieurs, applicable à tous les futurs lots de la substance médicamenteuse fabriquée dans des conditions similaires. Elle se fonde sur les essais effectués sur au moins <deux> lots de la substance médicamenteuse et sur l'évaluation des données de stabilité disponible de stabilité (incluant, au besoin, les résultats des essaies physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques). Le niveau de variabilité entre les lots influe sur le niveau de confiance permettant de s'assurer qu'un lot produit ultérieurement sera conforme aux spécifications pendant toute la période prévue pour les contre-essais.

Les données peuvent révéler si peu de dégradation et si peu de variabilité qu'il devient évident que la période demandée pour le contre-essai sera accordée automatiquement. Dans ces circonstances, il n'est généralement pas nécessaire de s'adonner à l'analyse statistique formelle, mais de simplement justifier l'omission.

Une démarche acceptable pour l'analyse des paramètres quantitatifs appelés à changer avec le temps est de déterminer le point d`intersection de la moyen de la courbe avec la limite acceptable, basé sur un intervalle de confiance unique de 95 %. Si l'analyse démontre que la variabilité de lot à lot est faible, il devient avantageux de combiner les données en une seule estimation générale en appliquant, au départ, les tests statistiques appropriés (p. ex. les valeurs p pour un niveau de signification de rejet de plus de 0,25) aux pentes des droites de régression et une ordonnée à l'origine nulle pour les lots pris individuellement. S'il n'est pas pertinent de combiner les données provenant de plusieurs lots, la période pour les contre-essais devrait être établie selon le temps minimal pendant lequel on peut prévoir qu'un lot demeurera conforme aux critères d'acceptation.

La nature de toute relation de dégradation permettra de déterminer s'il est nécessaire de transformer les données aux fins de l'analyse par régression linéaire. La relation peut généralement être représentée par une fonction linéaire, quadratique ou cubique sur une échelle arithmétique ou logarithmique. Il est souhaitable de recourir aux méthodes statistiques pour vérifier la qualité de l'ajustement des données pour tous les lots et les lots combinés (selon le cas) par rapport à la droite ou à la courbe de dégradation hypothétique.

Au moment de l'obtention de l'avis de conformité, il est possible de procéder à une extrapolation limitée, au-delà de la plage observée, des données obtenues en temps réel dans des conditions d'entreposage de longue durée, pour prolonger la période pour le contre-essai, si cela est justifié. Cette justification doit être fondée sur les données concernant le mécanisme de dégradation, les résultats des essais de dégradation accélérée, la convenance mathématique au modèle choisi, la taille du lot, l'existence de données complémentaires sur la stabilité, etc. Cependant, cela suppose que la même relation de dégradation continuera à s'appliquer au-delà des données observées.

Chaque évaluation doit porter non seulement sur l'essai, mais également sur les concentrations des produits de dégradation et sur d'autres caractéristiques pertinentes.

2.1.10 Recommandation et étiquetage

Une recommandation d'entreposage doit figurer sur l'étiquette. Elle doit reposer sur l'évaluation de la stabilité de la substance médicamenteuse. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il s'agit de substances médicamenteuses qui ne résistent pas au gel, il faut présenter les exigences spécifiques. L'emploi de termes comme « conditions ambiantes » ou « température de la pièce » doit être évité.

Les données de stabilité doivent être utilisées pour déterminer la période pour les contre-essais, et, selon le cas, la date du contre-essai doit figurer sur l'étiquette du contenant.

2.2 Produits médicamenteux

2.2.1 Généralités

Les études systématiques de stabilité du produit médicamenteux doivent être fondées sur les connaissances acquises, sur les propriétés et le comportement de la substance médicamenteuse ainsi que sur les données de stabilité obtenues lors du développement du produit destiné aux études cliniques. Le plan du programme doit décrire les changements possibles à l'entreposage et justifier le choix des caractéristiques à vérifier durant les études systématiques de stabilité.

2.2.2 Essais de photostabilité

Les essais de photostabilité doivent être réalisés sur au moins un lot primaire du produit médicamenteux, si cela est pertinent. Les conditions standard des essais de photostabilité sont décrites dans la ligne directrice Q1B de l`ICH.

2.2.3 Sélection des lots

Les données de stabilité doivent être obtenues grâce à des essais portant sur au moins <deux> lots primaires du produit médicamenteux. Les lots primaires doivent être de la même formulation et présentés dans un emballage identique à celui proposé pour la commercialisation. Le procédé de fabrication des lots primaires doit simuler celui qui sera employé pour la production à grande échelle des lots de commercialisation. Le procédé doit fournir un produit qui est de même qualité et qui répond aux mêmes spécifications que les lots de commercialisation. <Un> des <deux> lots doit être au moins à l'échelle pilote. Le <second> lot peut être plus petit, dans certaines circonstances <(p. ex. pour les formes posologiques solides pour administration par voie orale, un plus petit lot compte généralement 25 000 ou 50 000 unités posologiques)>. Le plus grand des deux lots devra être celui utilisé dans les études de biodisponibilité comparative. Lorsque c'est possible, les lots de produit médicamenteux doivent être fabriqués en utilisant différents lots identifiables de la substance médicamenteuse.

<Remarque: Pour répondre aux exigences de la politique de Santé Canada intitulée Prolongation des dates limites d'utilisation, les promoteurs doivent posséder des données complètes d'étude à long terme sur trois lots actuels de production.>

Les études de stabilité doivent être effectuées pour chaque teneur et chaque format de contenants du produit médicamenteux, sauf lorsqu'on emploie la méthode des extrêmes ou la méthode de la matrice.

On peut aussi fournir des données complémentaires.

<On doit consulter la ligne directrice Q1D de l`ICH pour connaître les détails de la méthode des extrêmes et de la méthode de la matrice. L'utilisation de toute méthode d'essais réduits doit être justifiée.

La justification devrait inclure une discussion des facteurs qui pourraient affecter le profil de stabilité du produit médicamenteux (par exemple, différences qualitatives et/ou quantitatives dans la formulation, différences dans la taille des lots, et impact des paramètres du processus de fabrication (tels que la capacité et la charge d'équipement, le temps de séjour dans une phase humide)). La documentation complémentaires, telle que les résultats des études de compatibilité de la substance médicamenteuse avec les excipients ou les études de stabilité entreprises sur des lots à l'échelle de laboratoire, devrait être fournie.

Exemples d'études de stabilité:

Scénario 1 - une seule concentration:

Au moins deux lots doivent faire l'objet d'études de la stabilité.

Scénario 2 - multiples concentrations de formulations identiques:

Des formulations sont considérés identique lorsqu`un mélange commun renfermant des ingrédients identique, dans les même proportion et fabriqué selon un procédé unique est comprimé pour obtenir différentes concentrations. La méthode des extrêmes ou la méthode de la matrice peuvent être acceptables si des motifs scientifiques le justifient. Au moins deux mélanges communs doivent être fabriqués. Ils peuvent être comprimés pour obtenir chacune des concentrations proposées. Si on propose la méthode des extrêmes, les lots des concentrations les plus élevées et les plus faibles issus des deux mélanges communs doivent faire l'objet d'études de stabilité.

Scénario 3 - multiples concentrations de formulations très semblables:

Des formulations sont considérés très semblable lors quelles diffèrent au point de vue d'excipients mineurs comme des colorants ou des saveurs ou quelles diffèrent légèrement dans la proportion des excipients cependant ceux-ci doivent être les même.

La méthode des extrêmes est permise, lorsque justifiable, pour des formulations très semblables qui ne diffèrent que dans la proportions des excipients. Au moins deux lots de la concentration la plus élevée et deux lots de la concentration la plus faible doivent faire l'objet d'une étude de stabilité. Un lot de chaque concentration intermédiaire (entre les extrêmes) doit être fabriqué et on doit fournir les certificats d'analyse.

Les formulations qui diffèrent au point de vue d'excipients mineurs comme des colorants ou des saveurs doivent être appuyé par des données de stabilité complémentaires qui mettrons en évidence la compatibilité des excipients et justifié la méthode des extrêmes. Les données sur la stabilité des concentrations intermédiaires (entre les extrêmes) ne sont pas nécessaires si les formulations sont très semblables.

Scénario 4 - les formulations ne sont pas identiques ou très semblables (p. ex. excipients différents, changements importants dans les concentrations):

Au moins deux lots de chaque concentration doivent faire l'objet d'études de stabilité; la méthode des extrêmes n'est pas permise.

On doit se reporter à la politique de Santé Canada intitulée Bioéquivalence des formulations proportionnelles pour évaluer si les formulations sont considérées proportionnelles (c.-à-d. très semblables). Cette politique décrit les écarts acceptables selon la fonction de l'excipient (p. ex. véhicule, délitant, lubrifiant).>

2.2.4 Dispositifs d'emballage

Les essais de stabilité doivent être effectués sur la forme posologique conditionnée dans l'emballage proposé pour la commercialisation (incluant, s'il y a lieu, l'emballage secondaire et l'étiquette devant être apposée sur le contenant). Les résultats de toute étude réalisée sur le produit médicamenteux hors de son emballage immédiat ou dans tout autre matériau d'emballage peuvent respectivement être utiles dans le cadre des essais sous contraintes de la forme posologique ou être considérés comme des données complémentaires.

2.2.5 Spécifications

Les spécifications, qui sont une liste de tests, de méthodes analytiques et de limites d'acceptation proposés, incluant la notion de normes de relâche et normes de stabilité, sont décrites dans les lignes directrices Q6A de l`ICH. De plus, les spécifications relatives aux produits de dégradation d'un produit médicamenteux sont abordées dans la ligne directrice Q3B <et dans la ligne directrice de Santé Canada intitulée Impuretés dans les substances et produits médicamenteux existants.>

Les études de stabilité doivent comprendre l'évaluation des caractéristiques du produit médicamenteux susceptibles de changer pendant l'entreposage et susceptibles d'influer sur la qualité, l'innocuité et/ou l'efficacité. Les études doivent porter, selon le cas, sur les caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques, sur la teneur en agents de conservation
(p. ex. antioxydants, antimicrobiens) et, le cas échéant, sur les essais particulier à la forme posologique (p. ex. aérosol doseur). On doit utiliser des méthodes d'analyse qui sont validées et susceptibles de détecter l'instabilité. Les résultats des études de validation détermineront s'il faut refaire ces évaluations, et, si oui, dans quelle mesure.

Les limites des normes de stabilité doivent être établies à partir de toute l'information disponible sur la stabilité. Les différences entre les normes de stabilité et les normes de relâche peuvent être justifiées à la lumière de l'évaluation de la stabilité et des changements observés pendant l'entreposage. Toute différence entre le niveau de ces normes en ce qui concerne la teneur de l'agent antimicrobien devra être étayée par une corrélation validée entre la teneur de l'agent et son efficacité tel qu'obtenue au cours du développement de la formulation finale du produit (sauf pour la concentration de l'agent de conservation) destinée à la commercialisation. À des fins de vérification, les essais sur l'efficacité de l'agent antimicrobien à titre d'agent de conservation (en plus de la teneur en agent de conservation) doivent porter sur un seul lot primaire du produit à la fin de la durée proposée pour l'entreposage, qu'il y ait ou non une différence entre les normes de relâche et les normes de durée d`entreposage.

2.2.6 Fréquence des essais

Pour les études de longue durée, la fréquence des essais doit permettre de déterminer les caractéristiques de stabilité du produit médicamenteux. Pour un produit dont la durée d'entreposage proposée est d'au moins 12 mois, ces essais se feront normalement tous les 3 mois pendant la première année, tous les 6 mois pendant la seconde année, puis chaque année ensuite.

Dans les conditions de dégradation accélérée, il est recommandé d'effectuer les essais à au moins trois points définis dans le temps, y compris le premier et le dernier point de la période (p. ex. 0, 3 et 6 mois, pour une étude de six mois). Lorsqu'on s'attend, d'après l'expérience acquise au cours du développement, à ce que les résultats de ces essais soient proches des limites indiquant des changements significatifs, il faut ajouter soit des échantillons pour d'autres mesures à la fin de la période, soit un quatrième point d'essai dans le temps.

Lorsque les essais réalisés dans des conditions intermédiaires s'imposent parce qu'un changement significatif a été constaté dans le cadre des essais de dégradation accélérée, il est recommandé d'effectuer des mesures à au moins quatre points dans le temps, y compris le premier et le dernier point de la période (p. ex. 0, 6, 9 et 12 mois, dans le cas d'une étude de 12 mois).

On peut recourir à des études abrégées (c.-à-d. méthode de la matrice, méthode des extrêmes) en réduisant la fréquence des essais ou en n'effectuant qu'un pourcentage de certains tests , si cela est justifié.

2.2.7 Conditions d'entreposage

En général, un produit médicamenteux doit être évalué dans les conditions d'entreposage (compte tenu des limites de tolérance appropriées) qui permettent d'évaluer sa stabilité à la chaleur et, le cas échéant, sa sensibilité à l'humidité ou son potentiel de perte de solvant. La durée des études et les conditions d'entreposage choisies doivent suffire à l'évaluation durant l'entreposage, l'expédition et l'utilisation ultérieure du produit.

Pour fin d'étiquetage, les essais de stabilité réalisés le cas échéant, sur le produit médicamenteux après sa reconstitution ou sa dilution, doivent permettre d'obtenir de l'information sur la préparation, les conditions d'entreposage et la durée limite d'utilisation du produit reconstitué ou dilué. Ces essais doivent être réalisés pendant toute la durée d'utilisation proposée sur des lots primaires du produit reconstitué ou dilué, au début et à la fin des études systématiques de stabilité. De plus, si les données des études à long terme sur la durée total d'entreposage ne peuvent pas être remises avec la présentation de la demande, on doit obtenir des résultats pour ces essais à <6> mois ou au dernier point dans le temps pour lequel on aura pu obtenir des résultats. En général, ces essais n'ont pas à être repris sur des lots prévus dans le cadre de l'engagement post approbation.

Au moment de la demande, les essais de longue durée doivent porter sur au moins <deux> lots primaires et les résultats d'au moins <6> mois d'étude devraient être disponible et se poursuivre pendant un intervalle suffisant pour couvrir la durée d'entreposage proposée. Les données complémentaires recueillies pendant la période d'évaluation de la demande d'homologation doivent être transmises aux autorités sur demande. Les données obtenues sous conditions de dégradation accélérée et, le cas échéant, sous conditions intermédiaires, peuvent servir à évaluer l'effet des écarts de courte durée aux conditions prévues sur l'étiquette (par exemple, durant le transport).

Pour les produits médicamenteux, les conditions d'entreposage de longue durée et de dégradation accélérée et, le cas échéant, les conditions intermédiaires, sont décrites dans les sections suivantes. La section « Cas général » s'applique aux produits médicamenteux ne correspondant à aucune des sections subséquentes. D'autres conditions d'entreposage peuvent être utilisées si elles sont justifiées.

2.2.7.1 Cas général

Étude	Conditions d'entreposage	Période minimale pour laquelle des donnés dont disponible au moment de la présentation
Longue durée*	25 °C ± 2 °C / 60 % HR ± 5 % ou 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR	<6> mois
Intermédiaire**	30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR	6 mois
Dégradation accélérée	40 °C ± 2 °C / 75 % HR ± 5 %	6 mois

Si les études de longue durée sont effectuées à 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR et s'il y a des « changements significatifs » à n'importe quel moment pendant la période de six mois d'entreposage dans des conditions de dégradation accélérée, des essais supplémentaires dans des conditions intermédiaires doivent être effectués et évalués en regard des critères qui ont présenté des changements significatifs. La demande initiale doit comprendre les données d'au moins 6 mois provenant d'une étude de 12 mois effectuée dans des conditions intermédiaires.

Pour un produit médicamenteux, un « changement significatif » se définit comme:

un changement de teneur de 5 % par rapport à la valeur initiale; ou non-conformité aux critères d'acceptation concernant la teneur, selon une technique biologique ou immunologique;
tout produit de dégradation qui dépasse sa limite;
non-conformité aux critères d'acceptation concernant l'apparence, les caractéristiques physiques et la fonctionnalité (p. ex. la couleur, la séparation des phases, la mise en suspension, l'agglutination, la dureté, la quantité de produit administrée après dépression de la valve du dispositif); toutefois, on peut s'attendre à constater certains changements des caractéristiques physiques (p. ex. ramollissement des suppositoires ou liquéfaction des crèmes) dans des conditions de dégradation accélérée;

et, selon la forme posologique:
non-conformité aux limites concernant le pH; ou
non-conformité aux limites de la dissolution de 12 unités.

2.2.7.2 Produits médicamenteux présentés en contenants imperméables

La sensibilité à l'humidité ou le risque de perte de solvant ne constituent pas un problème dans le cas des produits médicamenteux emballés en contenants imperméables, qui, par définition, procurent une barrière permanente à l'humidité ou l'évaporation du solvant. Par conséquent, les études de stabilité pour les produits en contenants imperméables peuvent être effectuées dans des conditions d'humidité ambiantes ou contrôlées.

2.2.7.3 Produits médicamenteux présentés en contenants semi-perméables

Les produits aqueux qui sont emballés dans des contenants semi-perméables doivent faire l'objet d'essais de perte d'eau en plus de leur stabilité physique, chimique, biologique et microbiologique. Cette évaluation peut être menée dans des conditions de faible humidité relative (voir ci-dessous). En fait, on doit démontrer que ces produits peuvent être conservés dans des milieux relativement peu humides sans perdre leurs propriétés.

D'autres méthodes comparables peuvent être élaborées et décrites pour les produits préparés dans des solvants non aqueux.

Étude	Conditions d'entreposage	Période minimale pour laquelle des donnés dont disponible au moment de la présentation
Longue durée*	25 °C ± 2 °C/40 % HR ± 5 % HR ou 30 °C ± 2 °C/35 % HR ± 5 % HR	<6> mois
Intermédiaire**	30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR	6 mois
Dégradation accélérée	40 °C ± 2 °C/max. 25 % HR	6 mois

* Il incombe au demandeur de décider si les études de stabilité à long terme sont effectuées à 25 °C ± 2 °C/40 % HR ± 5 % HR ou 30 °C ± 2 °C/35 % HR ± 5 % HR.
** Si les conditions de longue durée sont de 30 °C ± 2 °C/35 % HR ± 5 % HR, il n'y a pas de conditions intermédiaires.

Pour les études à long terme effectuées à 25 °C ± 2 °C/40 % HR ± 5 % HR, lorsqu'un changement significatif autre que la perte d'eau survient au cours de la période d'essai de 6 mois dans des conditions de dégradation accélérée, on doit effectuer des essais supplémentaires dans des conditions intermédiaires, tel que décrit dans la section « Cas général », pour évaluer l'effet de la température à 30 °C. Lorsque le changement significatif se limite à la perte d'eau dans des conditions de dégradation accélérée, il n'est pas nécessaire de réaliser les essais sous conditions intermédiaires. On doit toutefois fournir les données démontrant que le produit ne perdra pas des quantités significatives d'eau pendant la durée d'entreposage proposée, à 25 °C et à un taux de référence d'humidité relative de 40 %.

Une perte de 5 % d'eau par rapport à la valeur initiale est considérée comme un changement significatif dans le cas d'un produit emballé dans un contenant semi-perméable et conservé pendant l'équivalent de 3 mois à 40 °C et à un taux d'humidité relative maximal de 25 %. Cependant, pour les contenants de faible volume (1 ml ou moins) ou les produits présentés en dose unitaire, une perte d'eau de 5 % ou plus pendant l'équivalent de 3 mois à 40 °C et à un taux d'humidité relative maximal de 25 % peut être acceptée si elle est justifiée.

Une méthode permettant d'évaluer le comportement d'un produit autrement qu'en le soumettant à des taux d'humidité relative recommandés dans le tableau ci-dessus (soit pour les études de longue durée, soit pour les essais de dégradation accélérée) consiste à réaliser les études de stabilité à un taux plus élevé d'humidité relative et à calculer la perte d'eau théorique au taux de référence d'humidité relative. Il s'agit d'abord de déterminer expérimentalement le coefficient de perméation du dispositif d'emballage ou, comme dans l'exemple ci-dessous, de calculer le rapport de perte d'eau aux deux taux d'humidité, à la même température. On peut déterminer expérimentalement le coefficient de perméation d'un dispositif d'emballage en utilisant les conditions les plus défavorables (p. ex. le produit le plus dilué possible).

Exemple de démarche permettant de déterminer la perte d'eau:

Pour un produit dans un emballage donné, d'un volume donné et contenant un volume donné, on peut calculer la perte d'eau au taux d'humidité de référence en multipliant le taux de perte d'eau observé à un taux choisi d'humidité relative, mais à la même température, par le ratio présenté dans le tableau ci-dessous. Pendant la durée d'entreposage à un autre taux d'humidité relative, il faut démontrer que le taux de perte d'eau est linéaire.

Par exemple, à 40 °C, le taux calculé de perte d'eau à un maximum de 25 % HR équivaut au taux de perte d'eau mesuré à 75 % HR multiplié par 3,0, le ratio correspondant.

Autre taux d'humidité relative	Taux d'humidité relative de référence	Ratio des taux de perte d'eau à une température donnée
60 % HR	25 % HR	1.9
60 % HR	40 % HR	1.5
65 % HR	35 % HR	1.9
75 % HR	25 % HR	3

On peut également utiliser des ratios appropriés de perte d'eau obtenus dans des conditions d'humidité relative autres que celles qui sont décrites dans le tableau ci-dessus.

2.2.7.4 Produits médicamenteux devant être entreposés au réfrigérateur

Étude	Conditions d'entreposage	Période minimale pour laquelle des donnés dont disponible au moment de la présentation
Longue durée	5 °C ± 3 °C	<6> mois
Dégradation accélérée	25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR	6 mois

Si le produit médicamenteux est emballé dans un contenant semi-perméable, on doit fournir les données appropriées permettant d'évaluer la perte d'eau.

Les données obtenues pour l'entreposage à l'état réfrigéré doivent être évaluées conformément à la section « Évaluation » de la présente ligne directrice, sauf dans les cas précis indiqués ci-dessous.

Si un changement significatif survient dans la période de trois à six mois après le début des essais de dégradation accélérée, la durée d'entreposage proposée doit être établie en fonction des données obtenues en temps réel dans des conditions d'entreposage de longue durée. Si un changement significatif survient dans les trois mois suivant le début des essais de dégradation accélérée, il faut discuter des effets potentiels de ces écarts en dehors des conditions prévues dans l'étiquetage, p. ex. pendant le transport ou la manutention. Cette discussion peut être appuyée, si nécessaire, par des essais supplémentaires effectués sur un seul lot du produit médicamenteux pendant moins de trois mois, mais à une fréquence supérieure à celle qui est normalement effectuée. Il est superflu de poursuivre un essai jusqu'à six mois lorsqu'un changement significatif a été observé dans les trois premiers mois.

2.2.7.5 Produits médicamenteux devant être entreposés au congélateur

Étude	Conditions d'entreposage	Période minimale pour laquelle des donnés dont disponible au moment de la présentation
Longue durée	- 20 °C ± 5 °C	<6> mois

Pour les produits médicamenteux destinés à être entreposés dans un congélateur, la durée d'entreposage doit être établie à partir des données obtenues en temps réel dans des conditions d'entreposage de longue durée. Lorsque aucune condition de dégradation accélérée n'a été déterminée pour un produit médicamenteux destiné à être entreposé dans un congélateur, on doit effectuer des essais sur un seul lot à température élevée (p. ex.
5 °C ± 3 °C ou 25 °C ± 2 °C) pendant une période qui permet d'observer l'effet d'un écart de courte durée aux conditions prévues sur l'étiquette.

2.2.7.6 Produits médicamenteux devant être entreposés à des températures inférieures à -20 °c

Les produits médicamenteux destinés à être entreposés à des températures inférieures à -20 °C doivent être considérés au cas par cas.

2.2.8 Engagement à l'égard des essais de stabilité

Lorsque les données de stabilité à long terme recueillies sur les lots primaires ne couvrent pas la durée d'entreposage accordée au moment de l'approbation, le promoteur d'une présentation doit s'engager à poursuivre les études de stabilité après avoir reçu l'homologation afin d'établir clairement la durée d'entreposage.

Si la demande comporte des données sur la stabilité à long terme recueillies à partir de <deux> lots de production pendant toute la durée d'entreposage proposée, il n'est pas nécessaire de fournir un engagement à transmettre les résultats obtenus après l'homologation. Dans tout autre cas, le promoteur doit fournir l'un des engagements suivants, selon la situation:

Si la demande comporte des données provenant d'études de stabilité effectuées sur au moins <deux> lots de production, le promoteur doit s'engager à poursuivre ces études jusqu'au terme de la durée d'entreposage proposée et les essais de dégradation accélérée pendant 6 mois.
Si la demande comporte des données provenant d'études de stabilité effectuées sur moins de <deux> lots de production, le demandeur doit s'engager à poursuivre ces études jusqu'au terme de la durée d'entreposage proposée et les études de dégradation accélérée pendant 6 mois et à ajouter le nombre de lots de production lui permettant de poursuivre les études de stabilité de longue durée sur au moins <deux> lots jusqu'au terme de la durée d'entreposage proposée et les études de dégradation accélérée pendant 6 mois.
Si la demande ne comporte aucune donnée provenant d'études de stabilité effectuées sur des lots de production, le demandeur doit s'engager à utiliser les <deux> premiers lots de production pour les études de stabilité de longue durée jusqu'au terme de la durée d'entreposage proposée et pour les études de dégradation accélérée pendant 6 mois jusqu'à la fin de la période s'appliquant à chaque lot.

Lorsque les essais réalisés dans des conditions intermédiaires s'imposent parce qu'un changement significatif a été constaté dans le cadre des essais de dégradation accélérée réalisés sur les lots primaires, on peut effectuer des essais sur les lots prévus dans le cadre de l'engagement soit dans des conditions intermédiaires, soit dans des conditions de dégradation accélérée. Toutefois, si on constate un changement significatif dans le cadre des essais de dégradation accélérée effectués sur les lots prévus pour l'engagement, on doit également réaliser les essais dans des conditions intermédiaires.

2.2.9 Évaluation

La présentation et l'évaluation des données de stabilité doivent être faites systématiquement et inclure, selon les cas, les résultats des essais physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques, y compris les tests spécifiques à la forme posologique (p. ex. taux de dissolution d'une forme solide pour administration par voie orale).

L'étude de stabilité vise à établir, à partir d'essais réalisés sur au moins <deux> lots de production du produit médicamenteux, une durée d'entreposage et des recommandations d'entreposage à inscrire sur l'étiquette, qui seront applicables à tous les futurs lots du produit médicamenteux fabriqué et emballé dans des conditions similaires. Le niveau de variabilité entre les lots influe sur le niveau de confiance permettant de s'assurer qu'un lot produit ultérieurement sera conforme aux spécifications pendant toute la durée d'entreposage prévue.

Les données peuvent révéler si peu de dégradation et si peu de variabilité qu'il devient évident que la durée d'entreposage demandée sera accordée automatiquement. Dans ces circonstances, il n'est généralement pas nécessaire de s'adonner à une l'analyse statistique formelle, mais simplement de justifier cette omission.

Une démarche acceptable pour l'analyse des paramètres quantitatifs appelés à changer avec le temps est de déterminer le point d`intersection de la moyen de la courbe avec la limite acceptable, basé sur un intervalle de confiance unique de 95 %. Si l'analyse démontre que la variabilité de lot à lot est faible, il devient avantageux de combiner les données en une seule estimation générale en appliquant, au départ, les tests statistiques appropriés (p. ex. les valeurs p pour un niveau de signification de rejet de plus de 0,25) aux pentes des droites de régression et une ordonnée à l'origine nulle pour les lots pris individuellement. S'il n'est pas pertinent de combiner les données provenant de plusieurs lots, la durée d'entreposage globale devrait être établie selon le temps minimal pendant lequel on peut prévoir qu'un lot demeurera conforme aux critères d'acceptation.

La nature de la relation de dégradation permettra de déterminer s'il est nécessaire de transformer les données aux fins de l'analyse par régression linéaire. La relation peut généralement être représentée par une fonction linéaire, quadratique ou cubique sur une échelle arithmétique ou logarithmique. Il est souhaitable de recourir aux méthodes statistiques pour vérifier la qualité de l'ajustement des données pour tous les lots et les lots combinés (selon le cas) par rapport à la droite ou à la courbe de dégradation hypothétique.

Au moment de l'obtention de l'autorisation, il est possible de procéder à une extrapolation limitée, au-delà de la plage observée, des données obtenues en temps réel dans des conditions d'entreposage de longue durée, pour prolonger la période pour le contre-essai, si cela est justifié. Cette justification doit être fondée sur les données concernant le mécanisme de dégradation, les résultats des essais de dégradation accélérée, la convenance mathématique au modèle choisi, la taille du lot, l'existence de données complémentaires sur la stabilité, etc. Cependant, cela suppose que la même relation de dégradation continuera à s'appliquer au-delà des données observées.

Chaque évaluation doit porter non seulement sur l'essai, mais également sur les produits de dégradation et autres caractéristiques pertinentes. Dans certains cas, on doit examiner la pertinence du bilan massique et des paramètres de stabilité et de dégradation.

2.2.10 Recommandation et étiquetage

Une recommandation d'entreposage doit figurer sur l'étiquette. Elle doit reposer sur l'évaluation de la stabilité du produit médicamenteux. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il s'agit de produits médicamenteux qui ne résistent pas à la congélation, il faut présenter les exigences spécifiques. L'emploi de termes comme « conditions ambiantes » ou « température de la pièce » doit être évité.

Il doit exister un lien direct entre les exigences d'entreposage inscrites sur l'étiquette et la stabilité du produit médicamenteux qui a été démontrée. La date de péremption doit figurer sur l'étiquette du contenant.

Si les résultats des études de stabilité démontrent que le produit médicamenteux est acceptable d'après le « Cas général » (article 2.2.7), voici des exemples de recommandations d'entreposage acceptables:

« Entreposez entre 15 °C et 30 °C. »
« Entreposez à température ambiante (15 °C à 30 °C). »
« Entreposez à 25 °C, écarts permis jusqu'à 15 °C et 30 °C. »

Lorsque seule une température d'entreposage maximale est proposée
(p. ex. « entreposer à une température maximale de 25 °C »), le promoteur doit démontrer que le produit n'est pas altéré par un entreposage à basse température (p. ex. 5 °C ± 3 °C).>

<2.2.11 Études permanentes de stabilité>

3 Glossaire

Les définitions suivantes de certains termes d'usage courant ont pour but de faciliter l'interprétation de cette ligne directrice.

Bilan massique, bilan matériel: Méthode consistant à additionner la valeur finale de l'essai et les concentrations des produits de dégradation pour vérifier si la somme est égale ou presque égale à 100 p. 100 de la valeur initiale, en tenant compte de la marge d'erreur analytique.
Contenants imperméables: Contenants offrant une barrière permanente au passage des gaz ou des solvants, p. ex. tubes en aluminium scellés pour les produits semi-solides, ampoules de verre scellées pour les solutions.
Contenants semi-perméables: Contenants qui laissent passer un solvant, généralement l'eau, tout en retenant le soluté. Le passage du solvant s'effectue par absorption dans une surface du contenant, diffusion à travers le matériau du contenant, et désorption de l'autre surface. Le transport s'effectue par un gradient de la pression partielle. Voici quelques exemples de contenants semi-perméables: sacs en plastique et sacs semi-rigides en polyéthylène faible densité (PEFD) utilisés pour les solutions parentérales de grand volume, ainsi que les ampoules, flacons et fioles en PEFD.
Date de contre-essai: Date à laquelle des échantillons d'une substance médicamenteuse doivent être réexaminés pour s'assurer que la substance est encore conforme à ses spécifications et, par conséquent, qu'elle peut être utilisée dans la fabrication d'un produit médicamenteux donné.
Date de péremption: Date figurant sur l'étiquette du contenant d'un produit médicamenteux indiquant la période pendant laquelle on peut prévoir qu`un lot demeura conforme à ses spécifications (duré d'entreposage) approuvées, s'il est entreposé dans les conditions prescrites. Après la date de péremption le produit ne devra plus être utilisé.
Dispositif d'emballage: Ensemble des matériaux d'emballage qui renferment et protègent la forme posologique. Cet ensemble comprend les composantes de l'emballage primaire et les composantes de l'emballage secondaire, si celles-ci sont destinées à apporter une protection supplémentaire au produit médicamenteux. L'emballage est l'équivalent de l'ensemble des matériaux primaires et secondaires.
Données (de stabilité) complémentaires: Données autres que celles qui proviennent des études systématiques de la stabilité, qui appuient les énoncés concernant l'entreposage inscrite sur l'étiquette, les méthodes d'analyse, la période proposée pour les contre-essais ou la durée d'entreposage. Ces données peuvent être: 1) des données de stabilité obtenues sur des lots de substance médicamenteuses obtenue par les premières voies de synthèse, des lots obtenus à petite échelle, des formules expérimentales non destinées à la commercialisation, des formules connexes et un produit présenté dans des contenants et des dispositifs de fermeture autres que ceux qui sont proposés pour la commercialisation; 2) l'information relative aux résultats d'essais sur les contenants; et 3) toute autre justification scientifique.
Durée d'entreposage (période jusqu'à la date de péremption): Intervalle de temps pendant lequel on peut considérer que le produit médicamenteux demeurera conforme à ses spécifications approuvé, à la condition qu'il soit entreposé dans les conditions définies sur l'étiquette du contenant.
Essai de dégradation accélérée: Étude conçue pour accélérer la vitesse de dégradation chimique ou d'altération physique d'un produit médicamenteux ou d'une substance médicamenteuse active, qui fait appel à des conditions d'entreposage excessives dans le cadre des études systématiques de stabilité. Ces données, en plus des études de stabilité de longue durée, peuvent également être utilisées pour évaluer les effets chimiques à plus long terme sous des conditions de dégradation non accélérée et pour évaluer l'impact des écarts de courte durée par rapport aux conditions d'entreposage indiquées sur l'étiquette, comme ceux qui peuvent se produire lors de l'expédition. Les résultats des essais de dégradation accélérée ne permettent pas toujours de prévoir les changements physiques.
Essais de longue durée (en temps réel): Études de stabilité effectuées dans les conditions recommandées d'entreposage pendant la période pour les contre-essais ou la durée d'entreposage proposée (ou homologuée) sur l'étiquette.
Essais sous conditions intermédiaires: Études réalisées à 30 °C/60 % HR dans lesquelles on augmente modérément la vitesse de dégradation chimique ou d'altération physique d'une substance médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux destiné à être entreposé pendant de longues périodes à
25 °C.
Essais sous contraintes (produit médicamenteux): Études visant à évaluer l'effet de conditions rigoureuses sur le produit médicamenteux et comprenant les essais de photostabilité (voir la ligne directrice Q1B de l`ICH) et des essais spécifiques réalisés sur certains produits, p. ex. aérosols-doseurs, crèmes, émulsions, produits aqueux réfrigérés.
Essais sous contraintes (substance médicamenteuse): Études visant à déterminer les caractéristiques de stabilité intrinsèque. Elles font partie de la stratégie de développement et sont normalement effectuées dans des conditions plus rigoureuses que celles des essais de dégradation accélérée.
Études systématiques de stabilité: Études de longue durée et de dégradation accélérée (et sous conditions intermédiaires) entreprises sur des lots primaires et/ou des lots visés par l'engagement à l'égard de la stabilité en vue d'établir ou de confirmer la période pour les contre-essais d'une substance médicamenteuse ou la durée d'entreposage d'un produit médicamenteux.
Excipient: Toute matière autre que la substance médicamenteuse, présente dans la forme posologique.
Forme posologique (préparation): Type de produit pharmaceutique
(p. ex. comprimé, capsule, solution, crème) qui renferme une substance médicamenteuse associé généralement, mais pas nécessairement, à des excipients. Forme posologique dans l'emballage immédiat final prévu pour la commercialisation.
Lot d'échelle pilote: Lot de substance médicamenteuse ou de produit médicamenteux fabriqué par un procédé en tous points représentatif et simulant celui appliqué à l'échelle industrielle réelle. Dans le cas des formes posologiques solides, cette échelle représente généralement au moins un dixième de la production réelle ou 100 000 comprimés ou capsules, en prenant la valeur la plus élevée.
Lot de production: Lot de substance médicamenteuse ou de produit médicamenteux fabriqué à l'échelle commerciale dans l'usine et à l'aide d'équipement de production détaillés dans la demande.
Lot primaire: Lot de substance médicamenteuse ou de produit médicamenteux utilisé pour une étude systématique de stabilité et à partir duquel les données de stabilité sont présentées dans une demande d'homologation en vue d'établir respectivement une période pour les contre-essais ou une durée d'entreposage. La taille du lot primaire d'une substance médicamenteuse doit être au moins celle d'un lot d'échelle pilote. Dans le cas d'un produit médicamenteux, <un> des <deux> lots doit être de la taille des lots d'échelle pilote, tandis que le <second> peut être de plus petite taille pourvu qu'il représente les étapes clé du procédé de fabrication. Cependant, un lot primaire peut être un lot de production de taille commerciale.
Lots prévus dans le cadre de l'engagement: Lots de production d'une substance médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux pour lesquels des études de stabilité sont entreprises ou terminées après qu'un avis de conformité a été émis, dans le cadre d'un engagement pris au moment de la présentation.
Méthode de la matrice: Conception d'une étude de stabilité, où seul un sous-ensemble sélectionné du nombre total d'échantillons possibles pour toutes les combinaisons de facteurs est soumis aux essais à un point précis dans le temps. En un point ultérieur dans le temps, un autre sous-ensemble d'échantillons représentant toutes les combinaisons de facteurs est soumis aux essais. La méthode suppose que la stabilité des sous-ensembles d'échantillons soumis aux essais représente la stabilité de tous les échantillons en un point donné dans le temps. Les différences dans les échantillons pour le même produit médicamenteux doivent indiquer, par exemple, s'il s'agit de différents lots, différentes teneurs, différentes tailles d'un même dispositif d'emballage et peut-être, dans certains cas, différents dispositifs d'emballage .
Méthode des extrêmes: Étude de la stabilité où ne sont soumis aux essais que les échantillons aux extrêmes de certaines variables (p. ex. teneur, volume du contenant), selon les mêmes critères de temps que dans les études complètes. L'étude suppose que la stabilité des échantillons correspondant à des conditions intermédiaires serait représentée par celle des extrêmes. Lorsque toute une gamme de formes posologiques de teneur variable doit être étudiée, l'utilisation des extrêmes peut se révéler particulièrement utile s'il existe une relation très étroite, par leur composition, entre les diverses teneurs (p. ex. une série de comprimés de différentes teneurs produits par compression de quantité différentes d'un même granulé de base ou une série de capsules obtenues avec différents poids de remplissage du même mélange de base dans des capsules de différentes tailles). La méthode des extrêmes peut s'appliquer à différents volumes de contenant ou à des produits placés en quantité différente dans le même dispositif d'emballage .
Nouvelle entité moléculaire: Substance pharmaceutique active qui n'a jamais été utilisée dans la fabrication d'un produit médicamenteux homologué par l'organisme national ou régional concerné. Tout nouveau sel, ester ou dérivé non covalent d'une substance médicamenteuse homologuée est considéré comme une nouvelle entité moléculaire aux fins des essais de stabilité décrits dans la présente ligne directrice.
Période pour les contre-essais: Période pendant laquelle on peut considérer que la substance médicamenteuse demeure conforme à ses spécifications et peut, par conséquent, continuer à être utilisée dans la fabrication d'un produit médicamenteux donné, à condition que l'entreposage soit conforme aux conditions spécifiées. Après cette période, un lot de substance médicamenteuse destiné à être utilisé dans la fabrication d'un produit médicamenteux doit être soumis à un contre-essai pour vérifier s'il est toujours conforme à ses spécifications, puis utilisé immédiatement. Un lot de substance médicamenteuse peut être soumis à de multiples contre-essais et une portion du lot peut être utilisée après chaque contre-essai aussi longtemps que le lot demeure conforme à ses spécifications. Pour la plupart des substances issues de la biotechnologie ou des substances biologiques, qui sont labiles, ainsi que pour certains antibiotiques, il est plus approprié d'établir une durée d'entreposage qu'une période pour les contre-essais.
Spécifications (relâche): Combinaison de tests physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques et de limites qui permettent de déterminer le caractère adéquat d'un produit médicamenteux au moment de sa relâche.
Spécifications (durée d'entreposage): Combinaison de tests physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques et de limites qui permettent de déterminer le caractère adéquat d'une substance médicamenteuse pendant toute la période de contre-essai ou auxquels un produit médicamenteux devrait être conforme pendant toute la durée d'entreposage.
Spécifications: Voir les lignes directrices Q6A.
Substance médicamenteuse: Ingrédient actif non encore formulé, mais qui pourra l'être par la suite avec des excipients pour donner la forme posologique.
Température cinétique moyenne: Un degré de température calculé qui, s'il est maintenu pendant une période donnée, fait subir à une substance médicamenteuse ou à un produit médicamenteux les mêmes contraintes de température qu'une gamme de températures variées pendant une période équivalente. Elle est plus élevée que la moyenne arithmétique de la température et tient compte de l'équation d'Arrhénius.
Lorsqu'on établit la température cinétique moyenne pour une période donnée, on peut utiliser la formule de J.D. Haynes (J. Pharm. Sci. 60 :927-929, 1971).
Tolérances dans les conditions d'entreposage: Variation acceptable de la température et de l'humidité relative dans les locaux destinés à l'entreposage des échantillons destinés aux études systématiques de stabilité. L'équipement devrait permettre de maintenir la température aux valeurs prescrites dans la présente ligne directrice. Il faut mesurer la température et l'humidité (si nécessaire) réelles tout au long de l'entreposage. Les variations épisodiques, par exemple lors de l'ouverture des portes, sont inévitables et donc acceptables. L'effet des écarts dus à des défectuosités du matériel doit être évalué par le promoteur et signalé par lui s'il juge que ces écarts peuvent affecter les résultats des essais de stabilité. Les écarts qui dépassent les valeurs prescrites pendant plus de 24 heures doivent être décrits dans le rapport de l'étude, et leurs effets doivent être évalués.
Zones climatiques: Division du monde en quatre zones fondées sur les conditions climatiques annuelles dominantes. Cette division est établie d'après une notion élaborée par W. Grimm (Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 et 29:39-47, 1986).

4 Références

<4.1 Documents de Santé Canada>

Loi sur les aliments et drogues, Règlement sur les aliments et drogues et règlement sur les instruments médicaux.
Ligne directrice concernant la qualité des produits pharmaceutiques : Présentations de nouvelles drogues (PDN) et Présentations de nouvelles drogues abrégées (PDNA).
Impuretés dans les substances et produits médicamenteux existants.
Prolongation des dates de péremption.
Bioéquivalence des formulations proportionnelles: Formes posologiques solides pour administration par voie orale.
Exigences en matière de stabilité pour les changements aux nouvelles drogues commercialisées.

<4.2 Documents de l`ICH>

Q1A(R2): Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux
Q1B: Essais de photostabilité des nouveaux produits et substances médicamenteux.
Q1C: Essais de stabilité : Exigences relatives aux nouvelles formes posologiques
Q1D: Méthode des extrêmes et méthode de la matrice dans les études de stabilité des substances et produits médicamenteux
Q1E: Évaluation des données sur la stabilité
Q1F: Ensemble de données sur la stabilité pour les demandes d'homologation dans les zones climatiques III et IV
Q3A(R): Impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses
Q3B(R): Impuretés dans les nouveaux produits médicamenteux
Q6A: Spécifications: Les méthodes d'analyse et les critères d'acceptation des nouveaux produits et substance médicamenteux: Substances chimique
Q7A: Ligne directrice sur les Bonnes pratiques de fabrication applicables aux Ingrédients pharmaceutiques actifs
M4: Document technique commun (DTC)
M4Q: Le document technique commun - Qualité (DTC-Q)