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Médicaments et produits de santé

Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Addendum de Santé Canada sur la ligne directrice de l'ICH thème E11 : Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique

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Nom du contact : Enquête du OCT BEC

le 17 décembre 2003

Avis

Notre numéro de dossier: 03-125003-605

Diffusion et adoption de l'addendum de Santé Canada sur la ligne directrice de l'ICHNote de bas de page 1 thème E11 : Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique

La ligne directrice de l'ICH intitulée Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique offre un aperçu des questions cruciales relatives au développement des médicaments pédiatriques et aux approches liées à l'étude des produits médicinaux dans la population pédiatrique. La ligne directrice a pour but d'encourager et de faciliter la réalisation d'études qui permettront un étiquetage et un usage appropriés des produits médicinaux destinés à la population pédiatrique en fonction de données probantes issues d'essais solides sur le plan clinique et scientifique, ce qui permettra à cet important groupe de patients de tirer pleinement avantage des traitements offerts aux adultes.

Le document de l'ICH précise que la ligne directrice ne se prétend pas exhaustive et que d'autres lignes directrices de l'ICH, de même que certains documents d'organismes de réglementation régionaux et de sociétés de pédiatrie, apportent d'autres précisions à ce sujet. L'addendum de Santé Canada sert de complément à la ligne directrice de l'ICH et apporte des précisions sur les recherches et le cadre réglementaire au Canada. Il a pour but d'expliquer plus en détail les exigences réglementaires à considérer pour le choix du moment et le déroulement des études cliniques dans la population pédiatrique. L'addendum de Santé Canada présente également d'autres conseils sur certaines considérations déontologiques.

À l'exception des nouvelles considérations déontologiques mentionnées plus haut, cet addendum s'inspire des sections d'un document d'orientation provisoire publié en 1997 par Santé Canada, intitulé Inclusion de sujets pédiatriques dans les essais cliniques (Inclusion of Pediatric Subjects in Clinical Trials), dont ne traite pas spécifiquement la récente ligne directrice de l'ICH. Avec l'adoption de la ligne directrice de l'ICH et le présent addendum, la ligne directrice provisoire de 1997, sur laquelle des commentaires ont déjà été obtenus, est maintenant officiellement retirée.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Internet de la Direction des produits thérapeutiques / Direction des produits biologiques et thérapies génétiques / Direction des produits de santé commercialisés.

Pour accéder à la liste des copies papier des lignes directrices disponibles, veuillez consulter la liste qui apparaît sur les bons de commande des publications et des directives (publiés sur le site Internet de la DPT), ou veuillez communiquer avec le coordonnateur des publicationsNote de bas de page 2.

Si vous avez des questions au sujet du contenu de la ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Pour la DPBTG :
Division de la gestion des présentations
Centre des affaires réglementaires et des politiques
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
Télécopieur : (613) 957-0364
DGP_présentation@hc-sc.gc.ca
Pour la DPT :
Bureau du conseiller médical principal
Direction des produits thérapeutiques
Télécopieur : (613) 954-4474
smab_enquiries@hc-sc.gc.ca

Ligne directrice à l'intention de l' industrie

Addendum de Santé Canada sur la ligne directrice de l'ICH thème E11 « Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique »

Publication autorisée par le ministre de la Santé

Date d'approbation : 2003/12/17

Date mis en vigueur : 2003/12/17

© Ministre, Travaux publics et services gouvernementaux Canada 2003

Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Edifice Brooke Claxton, L. A. #0913A
Pré Tunney
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9

téléphone : (613) 954-5995
télécopieur : (613) 941-5366

N° de catalogue H42-2/67-23/2003-1 F
ISBN 0-662-84697-4

L'avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement l'ICH ligne directrice E11: Recherche sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Table des matières

  1. Objet
  2. Portée
  3. Principes généraux
  4. Contexte
  5. Choix du moment des études pédiatriques
  6. Autres aspects
  7. Conclusion

1. Objet

La ligne directrice de l'ICH intitulée Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique offre un aperçu des questions cruciales relatives au développement des médicaments pédiatriques et aux approches liées à l'étude des produits médicinaux dans la population pédiatrique. La ligne directrice a pour but d'encourager et de faciliter la réalisation d'études qui permettront un étiquetage et un usage appropriés des produits médicinaux destinés à la population pédiatrique en fonction de données probantes issues d'essais solides sur le plan clinique et scientifique, ce qui permettra à cet important groupe de patients de tirer pleinement avantage des traitements offerts aux adultes.

Le document de l'ICH précise que la ligne directrice ne se prétend pas exhaustive et que d'autres lignes directrices de l'ICH, de même que certains documents d'organismes de réglementation régionaux et de sociétés de pédiatrie, apportent d'autres précisions à ce sujet. L'addendum de Santé Canada sert de complément à la ligne directrice de l'ICH et apporte des précisions sur les recherches et le cadre réglementaire au Canada. Il a pour but d'expliquer plus en détail les exigences réglementaires à considérer pour le choix du moment et le déroulement des études cliniques dans la population pédiatrique. L'addendum de Santé Canada présente également d'autres conseils sur certaines considérations déontologiques.

2. Portée

Cet addendum vise les nouvelles indications des produits thérapeutiques approuvés, les nouvelles substances actives, les nouvelles formulations ou associations des produits thérapeutiques approuvés, y compris les médicaments et les traitements et interventions biologiques, que l'on prévoit utiliser dans la population pédiatrique.

3. Principes généraux

Les produits thérapeutiques doivent être étudiés chez des sujets dont les caractéristiques démographiques et pathologiques sont représentatives de la gamme des patients susceptibles de recevoir le produit une fois celui-ci mis en marché. Les médicaments peuvent se comporter de manière qualitativement différente selon les sous-ensembles démographiques (sexe, âge, origine ethnique) et autres (affections concomitantes, médication concomitante) de la population; il peut aussi y avoir des différences quantitatives, dont les relations dose-effet, les paramètres pharmacocinétiques, l'importance de l'effet, le risque d'effet indésirable et autres variables qui doivent être définies dans chacun de ces groupes.

4. Contexte

Divers facteurs d'ordre physiologique, clinique, juridique, éthique et technique sont uniques à la population pédiatrique. Il faut donc prendre ces facteurs en considération lorsqu'on se propose d'utiliser des enfants comme sujets pour des essais cliniques. Par le passé, on a en général soit exclu les enfants des essais cliniques (en raison de considérations juridiques et éthiques justifiées ou non), soit restreint leur participation à des recherches portant sur des maladies propres aux enfants. On reconnaît maintenant que les enfants comme sous-groupe de la population doivent être intégrés au processus de développement des produits thérapeutiques de sorte que l'on puisse déterminer les avantages ou les inconvénients possibles des interventions thérapeutiques en pédiatrie, établir des posologies correspondant à l'âge des patients, évaluer les répercussions des changements physiologiques et de la croissance sur les propriétés pharmacocinétiques des médicaments et examiner les interactions potentielles des médicaments lorsqu'ils sont administrés selon des posologies pour enfants.

5. Choix du moment des études pédiatriques

Les points signalés dans la ligne directrice de l'ICH relativement à la décision d'aller de l'avant avec la mise en oeuvre d'un programme pédiatrique n'excluent pas la possibilité d'une modification du choix du moment et de l'évaluation toxicologique en fonction d'autres exigences particulières qui pourraient être associées à la nature du produit médicinal ou du groupe de patients visé.

En l'absence de données provenant d'études auprès de la population adulte, il est justifié de porter une attention particulière aux essais cliniques effectués sur des produits thérapeutiques destinés uniquement aux enfants (par exemple, pour le traitement de troubles métaboliques particuliers ou congénitaux chez le nouveau-né). Les bienfaits que pourraient en retirer les enfants justifient, dans ces cas, la pertinence des études à réaliser en l'absence de données provenant d'essais cliniques antérieurs chez les adultes conduites préalablement ou durant les premières étapes du développement d'un produit auprès des adultes.

On reconnaît aussi qu'il n'est pas toujours utile (ou faisable) d'extrapoler à partir des effets observés chez les sujets adultes, car la réaction des enfants, en particulier dans certains sous-groupes, peut être passablement différente de celle des adultes.

5.1 Produits médicinaux conçus pour traiter des maladies affectant principalement ou exclusivement les enfants (Ligne directrice de l'ICH thème E11, section 2.3.1)

En ce qui concerne les produits thérapeutiques conçus expressément pour être utilisés en pédiatrie, on pourra recruter des enfants comme sujets après avoir recueilli des données initiales sur l'innocuité et la tolérabilité, en général obtenues auprès de sujets adultes. Les données portant sur des sujets humains adultes doivent être étayées par des données tirées d'essais précliniques in vitro et de données sur des animaux qui documentent les propriétés structurelles, physico-chimiques, biologiques, pharmacologiques, immunogènes et mutagènes du produit. Cette condition s'applique particulièrement dans le cas des produits ayant un effet potentiel connu sur la croissance, la maturation et la différenciation des lignées cellulaires. À cette étape, toutes les études toxicologiques précliniques devraient être terminées. Il faut en outre déterminer le potentiel toxicologique du produit chez des animaux adultes, jeunes et nouveau-nés, en mettant l'accent sur la croissance et le développement et les éventuels effets sur la fertilité. Des études de cancérogénicité s'imposent dès que l'on soupçonne un effet cancérigène associé au produit, à une classe de médicaments connexe ou à des produits structurellement similaires. Des études de cancérogénicité s'imposent également dans le cas des produits destinés à un usage à long terme, sauf si des circonstances particulières empêchent l'exécution de telles études ou les rendent non pertinentes.

5.2 Produits médicinaux destinés à traiter des maladies graves ou parfois mortelles, que l'on rencontre tant que chez les adultes et les enfants, et pour lesquelles les options thérapeutiques sont actuellement rares ou inexistantes (Ligne directrice de l'ICH thème E11, section 2.3.2)

En général, la décision sera prise en fonction des critères suivants : existence de données sur le site et le mode d'action du produit ainsi que sur les propriétés physico-chimiques, biologiques, pharmacologiques et toxicologiques du produit ou de la classe thérapeutique du produit. Le cas échéant, cela inclut toutes les données sur l'innocuité et l'efficacité du produit pour des humains adultes.

5.3 Produits médicinaux destinés à traiter d'autres maladies et affections (Ligne directrice de l'ICH thème E11, section 2.3.3)

Certains produits thérapeutiques en cours de développement visent des maladies pour lesquelles il existe déjà d'autres options de traitement. Pour ces produits, on pourra utiliser des enfants comme sujets après qu'on aura amassé des données démontrant l'innocuité et l'efficacité du produit chez des patients adultes. À cette étape, toutes les études toxicologiques précliniques devraient être terminées. La nécessité d'effectuer des études toxicologiques précliniques spéciales sur des animaux jeunes et nouveau-nés dépendra de la nature du produit, de son profil d'innocuité chez les adultes ou de son profil toxicologique établi par des essais précliniques.

5.4 Produits médicinaux commercialisés destinés aux adultes

Dans le cas des produits thérapeutiques commercialisés dont on propose d'étendre l'utilisation aux enfants, ou des nouvelles formulations ou indications en cours de mise au point, on peut envisager d'inclure des enfants dans les essais cliniques s'il existe des preuves indiquant que le produit est sûr et efficace pour les adultes et si les propriétés structurelles, biologiques et physico-chimiques du produit ou de la classe de ces médicaments ou de ces produits biologiques ont fait l'objet d'études approfondies sur des animaux et sur des humains adultes et qu'il a été démontré que le produit ou la classe de ces médicaments ne comporte essentiellement pas d'effets toxiques graves.

Des études portant sur des animaux nouveau -né et/ou jeunes devraient être exigées pour les produits déjà commercialisés dont la toxicité potentielle (spécifique au produit ou a sa classe) a été prévue ou démontrée dans des études menées sur des animaux ou des humains. À moins d'indication contraire, des études de mutagénicité et de cancérogénicité doivent être complétées avant d'inclure des enfants dans des essais cliniques.

5.5 Produits biologiques et biotechnologiques, traitements et vaccins

Les études portant sur les produits thérapeutiques biologiques et les vaccins devraient évaluer s'ils peuvent entraîner les effets suivants :

  • immunogénicité avec production d'anticorps ou stimulation/suppression de la production naturelle d'autres substances qui pourraient influer sur l'innocuité et l'efficacité du médicament;
  • grave immunotoxicité ou autre immunomodulation indésirable à long terme;
  • tout autre effet indésirable à long terme sur les principaux systèmes effecteurs (p. ex. coagulation, inflammation) sur les fonctions physiologiques normales, la maturation et la croissance;
  • effets potentiellement nocifs durant des essais portant sur des vaccins administrés à des enfants en santé;
  • effets indésirables sur les populations de cellules en phase active du cycle (jeunes) par opposition aux populations de cellules quiescentes (adultes) durant les traitements par greffe cellulaire;

Pour évaluer ces effets, il pourrait être nécessaire d'effectuer des essais précliniques spéciaux ainsi que des études sur des humains adultes avant d'inclure des enfants dans les essais cliniques de produits, tout en reconnaissant que la réaction des enfants, qui présentent un système immunitaire immature et d'autres caractéristiques liées à la croissance, puisse être différente de celle observée chez les adultes

Les essais cliniques de thérapies appliquées aux cellules somatiques ou de thérapies géniques chez des enfants devraient être envisagés cas par cas.

6. Autres aspects

Il existe des cas où des questions de sécurité ou d'éthique ou encore des difficultés d'exécution empêchent une partie ou la totalité de la population pédiatrique de participer à des essais cliniques durant la phase de développement d'un produit thérapeutique. Dans ces cas, Santé Canada examinera la possibilité d'utiliser la surveillance post-commercialisation ou des études spéciales d'évaluation après commercialisation pour l'obtention de données pertinentes sur l'innocuité et l'efficacité du produit. Ces données pourraient servir à la formulation de recommandations appropriées concernant l'administration du produit à des enfants, qui figureront sur l'étiquette du produit.

6.1 Questions d'ordre éthique

Les considérations d'ordre éthique sont importantes pour tous les aspects de la recherche clinique; l'intérêt des patients doit toujours prévaloir sur ceux de la science et de la société. C'est dans le cas de la recherche menée dans la population pédiatrique que ces questions d'ordre éthique se posent avec le plus d'acuité. Bien que des considérations éthiques aient déjà empêché la recherche sur des enfants et y fassent encore obstacle à l'occasion, on admet de plus en plus aujourd'hui que cette recherche est non seulement tolérable, mais même nécessaire, dans certaines circonstances. Cette conclusion se fonde sur les préjudices que pourraient encourir la population pédiatrique faute de recherche sur des enfants, sur l'injustice commise à l'égard des enfants que l'on priverait ainsi d'éventuels bienfaits dont jouissent les adultes en tant que groupe, sur le respect que l'on doit aux parents ou aux tuteurs ainsi qu'aux enfants qui sont invités à participer à la recherche, de même que sur l'obligation professionnelle de fournir les meilleurs soins de santé possible aux enfants.

La recherche effectuée dans la population pédiatrique doit se fonder sur des considérations valables sur le plan scientifique et éthique. Ces considérations comprennent implicitement la légitimité des essais effectués chez des enfants en bonne santé pour développer des vaccins et d'autres produits prophylactiques. On ne devrait entreprendre d'études que lorsque les essais cliniques se traduisent par des bienfaits directs pour le groupe de patients visé et lorsque la recherche est essentielle pour valider les données obtenues dans le cadre d'essais cliniques sur des sujets capables de donner leur consentement éclairé ou au moyen d'autres méthodes de recherche. De surcroît, ce genre de recherche devrait soit être directement associé à un état clinique survenant dans la population pédiatrique, soit être de nature telle qu'il ne peut être effectué que dans ce groupe de patients.

Toute décision d'ordre éthique concernant les essais pédiatriques doit s'assurer que les exigences provinciales et territoriales régissant le consentement, l'assentiment, la tutelle et le consentement de substitution sont satisfaites. D'autres références du domaine public canadien doivent être consultées.

6.2 Divulgation et consentement

Santé Canada reconnaît que la décision finale concernant l'inclusion d'enfants dans les essais cliniques incombe au chercheur, au représentant de l'enfant (parent ou tuteur légal) et à l'enfant lui-même lorsqu'il est en mesure de donner son assentiment ou consentement, selon la législation provinciale applicable. Dans le cas des essais cliniques visant le développement de produits thérapeutiques, la responsabilité de fournir aux patients et à leurs représentants des renseignements exacts et adéquats au sujet du produit thérapeutique et de l'essai clinique est partagée par le ou les chercheurs de l'établissement de recherche, le comité d'éthique scientifique dûment constitué et le promoteur de l'essai clinique.

Dans tous les cas, toute l'information disponible au sujet des risques et dangers potentiels de l'essai pour les humains et les animaux, y compris les renseignements sur les effets toxiques connus propres au produit ou à la classe de produits, doit figurer sur la déclaration de consentement éclairé et la brochure du chercheur. Il faut aussi communiquer toutes les données existantes sur les risques à court ou à long terme que peut courir l'enfant.

Si les données sont insuffisantes, comme c'est souvent le cas avec de nouveaux produits thérapeutiques utilisés pour le traitement de maladies catastrophiques, il faut indiquer clairement sur la déclaration de consentement éclairé que l'information est incomplète et qu'il peut y avoir des risques additionnels pour le sujet.

7. Conclusion

La ligne directrice de l'ICH thème E11 adoptée par Santé Canada sur la
« Recherche clinique sur les produits thérapeutiques dans la population pédiatrique » ainsi que le présent addendum donnent des directives permettant l'exécution sûre, efficace et éthique d'études dans la population pédiatrique.

En complément de la présente ligne directrice et dans les cas pertinents, on s'attend à ce que les demandes de mise en marché des produits thérapeutiques contiennent des analyses des données des essais cliniques par sous-population faisant état de la présence ou de l'absence de différences importantes parmi la population pédiatrique. Ces analyses pourront porter sur divers aspects : les effets du développement physiologique sur les propriétés pharmacocinétiques et les posologies, les effets potentiels du produit thérapeutique sur la croissance et le développement, la fréquence et la nature des réactions indésirables, la modification de l'indice thérapeutique, les interactions médicamenteuses, ou tout autre caractéristique inhérente à l'utilisation du produit en pédiatrie. La monographie du produit doit indiquer dans les sections appropriées la quantité et la portée des données disponibles sur l'utilisation du produit en pédiatrie. L'ajout d'un avertissement sous la mention « Usage pédiatrique » concernant le manque d'expérience avec des patients pédiatriques et l'absence de données probantes sur l'innocuité et l'efficacité pour ce groupe de patients n'est pas d'une grande utilité pour les prescripteurs. Les promoteurs doivent faire tout ce qui est en leur pouvoir pour obtenir l'information requise.

Document de référence utile

Le lien suivant vous amène à un autre site Web Les pratiques exemplaires dans la recherche en santé avec des enfants et des adolescents

Notes de bas de page

Note de bas de page 1

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

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Note de bas de page 2

Téléphone : (613) 954-6466; courriel : publications_coordinator@hc-sc-gc.ca

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