M3(R2) : Directive sur les études d'innocuité non cliniques requises pour les études cliniques chez l'humain et Les autorisations de mise en marché de produits pharmaceutiques

L'adoption pour International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) ligne directrice

Date d'approbation : 2016/01/21
Date mis en vigueur : 2016/01/21

Avis

Le 21 janvier 2016
Notre référence : 15-113976-375

M3(R2) : Directive sur les études d'innocuité non cliniques requises pour les études cliniques chez l'humain et les autorisations de mise en marché de produits pharmaceutiques

Santé Canada a le plaisir d'annonce l'adoption de cette ligne directrice de l'ICH M3(R2) : Directive sur les études d'innocuité non cliniques requises pour les études cliniques chez l'humain et les autorisations de mise en marché de produits pharmaceutiques.

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Santé Canada est conscient que la portée et l'objet de ses lignes directrices actuelles peuvent ne pas toujours correspondre en totalité à ceux des lignes directrices de l'ICH qui sont introduites dans le cadre de l'engagement du Santé Canada envers l'harmonisation à l'échelle internationale et le Processus de l'ICH. Dans de tels cas, les lignes directrices de l'ICH adoptées par du Santé Canada auront préséance.

Santé Canada a pris l'engagement d'éliminer ces incohérences par la mise en oeuvre d'un plan de travail graduel qui examinera l'impact lié à l'adoption des lignes directrices de l'ICH. Ce processus aboutira à la modification ou, si les révisions à apporter sont trop nombreuses, au retrait de certaines lignes directrices du Santé Canada.

Si vous avez des questions ou commentaires concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction (BMOSR)
Courriel : Enquetes_bmosr@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-941-3171
Télécopieur : 613-941-1365

 
Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec la lettre d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables à Santé Canada.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document doit accompagner cet avis et les sections appropriées des autres lignes directions concernées.

 
Historique du document
Code Historique Date
M3 Approbation par le Comité directeur à l'étape 2 et diffusion aux fins de consultation publique. 7 novembre 1996
M3 Approbation par le Comité directeur à l'étape 4 et adoption recommandée aux trois organismes de réglementation de l'ICH. 16 juillet 1997
M3(R1) Approbation par le Comité directeur de révisions mineures sans consultation publique à l'étape 4 et adoption recommandée aux trois organismes de réglementation de l'ICH. 9 novembre 2000
M3(R2) Approbation par le Comité directeur de la révision M3(R1) à l'étape 2 et publication aux fins de consultation publique. 15 juillet 2008
M3(R2) Approbation par le Comité directeur de corrections de forme mineures après l'étape 2. 17 juillet 2008
 
Version la plus récente de l'étape 4
Code Historique Date
M3(R2) Approbation par le Comité directeur de la révision M3(R1) à l'étape 4 et adoption recommandée aux trois organismes de réglementation de l'ICH. 11 juin 2009
 

Table des matières

Liste des abbréviations
ARNic
ARN interférent court
BPL
Bonnes pratiques de laboratoire
CIH
Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques relatives à l'homologation des produits pharmaceutiques à usage humain
Cmax
Concentration plasmatique maximale
DMA
Dose maximale atteignable
DMT
Dose maximale tolérée
DSENO
Dose sans effet nocif observé
FMP
Femmes en mesure de procréer
HCG
Hormone chorionique gonadotrope
i.v.
Intraveineux
PK
Pharmacocinétique
PD
Pharmacodynamique
RSA
Rapport structure-activité
SSC
Surface sous la courbe
TEP
Tomographie par émission de positrons
UE
Union européenne
VIH
Virus de l'immunodéficience humaine
 

1. Introduction

1.1 Objectifs de la directive

Le présent document a pour objet de suggérer des normes internationales pour les études d'innocuité non cliniques recommandées à l'appui des essais cliniques d'une envergure et d'une durée données sur des sujets humains ainsi que de l'autorisation de mise en marché de produits pharmaceutiques, et de promouvoir l'harmonisation de ces études.

L'harmonisation de la directive sur les études d'innocuité non cliniques devrait aider à préciser les recommandations actuelles et à réduire tout écart important qui pourrait exister entre les régions.

La présente directive devrait faciliter l'exécution rapide d'essais cliniques et réduire le recours à des animaux, conformément aux principes des 3R (réduire/raffiner/remplacer), et à d'autres sources de développement de médicaments. Bien que ce point ne soit pas abordé dans la présente directive, il convient de prendre en considération l'utilisation des nouvelles méthodes in vitro pour l'évaluation de l'innocuité. Ces méthodes, si elles sont validées et acceptées par tous les organes de réglementation de l'ICH, peuvent être utilisées pour remplacer les méthodes de référence actuelles.

La présente directive devrait permettre de mettre au point et d'offrir de nouveaux produits pharmaceutiques de façon sûre et conforme à l'éthique.

1.2 Contexte

Les recommandations de la présente directive révisée approfondissent l'harmonisation des études d'innocuité non cliniques à l'appui des différentes phases de développement clinique entre les régions de l'Union européenne (UE), du Japon et des États-Unis. La présente directive est le fruit d'un consensus sur le type, la durée et le calendrier des études d'innocuité non cliniques effectuées à l'appui des essais cliniques sur des sujets humains et de l'autorisation de mise en marché de produits pharmaceutiques.

1.3 Portée de la directive

Au nombre des études non cliniques d'évaluation de l'innocuité pour l'approbation de la mise en marché d'un produit pharmaceutique figurent habituellement des études de pharmacologie, des études de toxicité générale, des études de toxicocinétique et de pharmacocinétique non cliniques, des études de toxicité pour la reproduction, des études de génotoxicité et, pour les médicaments qui suscitent des inquiétudes particulières ou qui doivent être utilisés pour une période prolongée, une évaluation du potentiel cancérogène. D'autres études non cliniques visant à évaluer la phototoxicité, l'immunotoxicité, la toxicité sur les animaux juvéniles et le risque d'abus doivent être effectuées au cas par cas. C'est de la nécessité d'effectuer des études d'innocuité non cliniques et de leurs rapports avec la conduite d'essais cliniques sur des sujets humains dont il est question dans la présente directive.

Le présent document s'applique aux situations survenant couramment durant la mise au point des produits pharmaceutiques et doit être considéré comme un guide général en la matière. La démarche utilisée pour planifier et concevoir les études d'innocuité non cliniques et les essais cliniques menés auprès de sujets humains devrait être adaptée sur les plans scientifique et éthique.

En ce qui concerne les produits dérivés des biotechnologies (tels qu'ils sont définis dans la référence1), les études d'innocuité non cliniques adéquates doivent être déterminées conformément à la directive S6 de l'ICH. Pour ces produits, la directive M3(R2) de l'ICH fournit uniquement une orientation à l'égard du calendrier des études non cliniques par rapport au développement clinique.

Il convient d'aborder au cas par cas l'évaluation toxicologique et l'élaboration clinique des produits pharmaceutiques actuellement mis au point pour traiter des maladies graves ou mettant en jeu le pronostic vital [par exemple (p. ex.) cancer au stade avancé, infection par le VIH résistante ou maladies congénitales résultant d'un déficit enzymatique] pour lesquelles il n'existe aucun traitement efficace, afin d'optimiser et d'accélérer leur mise au point. Dans ces cas, ainsi que dans celui des produits utilisant des modalités thérapeutiques novatrices (p. ex. ARN interférent court)et pour les adjuvants vaccinaux, certaines études particulières pourraient être abrégées, différées, omises ou ajoutées. Lorsqu'il existe des directives de l'ICH pour des genres de produits particuliers, celles-ci doivent être consultées.

1.4 Principes généraux

La mise au point d'un produit pharmaceutique est un processus par étapes comportant une évaluation des données sur l'efficacité et l'innocuité de ce produit pour les animaux et les êtres humains. L'évaluation de l'innocuité non clinique cherche à caractériser les effets toxiques du produit sur les organes cibles, la dépendance à la dose, le rapport à l'exposition et, s'il y a lieu, la réversibilité potentielle. Ces renseignements servent à calculer approximativement une première dose de départ sûre et une marge posologique pour les essais sur des sujets humains et à définir les paramètres de la surveillance clinique des éventuels effets indésirables. Bien qu'elles ne soient habituellement menées qu'au début de l'élaboration clinique, les études d'innocuité non cliniques devraient permettre de caractériser les effets indésirables potentiels susceptibles de se produire dans les conditions de l'essai clinique prévu.

Les essais cliniques sur les êtres humains servent à démontrer l'efficacité et l'innocuité d'un produit pharmaceutique, et commencent par une exposition relativement faible d'un petit nombre de sujets. Cette première phase est suivie par des essais cliniques au cours desquels l'exposition est habituellement augmentée (durée ou taille de la population de patients exposés). Pour que les essais cliniques puissent être élargis ou prolongés, l'innocuité suffisante du produit doit avoir été démontrée lors du ou des essais cliniques antérieurs et les données supplémentaires sur l'innocuité clinique obtenues en cours d'essai doivent avoir été compilées.

L'obtention de résultats cliniques ou non cliniques indésirables graves peut influer sur la poursuite des essais cliniques. Dans le contexte clinique global, ces résultats doivent être évalués afin de déterminer la nécessité d'effectuer des études cliniques et/ou non cliniques supplémentaires et leur conception.

Les essais cliniques sont réalisés en plusieurs phases, pour lesquelles une terminologie différente est employée selon les régions. Dans le présent document, la terminologie définie dans la directive E8 de l'ICHRéférence 2 est employée en règle générale. Néanmoins, compte tenu de la tendance croissance à la fusion des phases de développement clinique, dans certains cas, le présent document fait également référence aux études non cliniques en fonction de la durée et de la taille des essais cliniques et des caractéristiques des sujets admis.

1.5 Choix de la dose élevée pour les études de toxicité générale

En général, dans les études de toxicité, les effets potentiellement pertinents sur le plan clinique peuvent être caractérisés adéquatement en administrant des doses allant jusqu'à la dose maximale tolérée (DMT). Il n'est pas essentiel de démontrer la DMT dans toutes les études. D'autres doses limites tout aussi appropriées peuvent être utilisées dans les études, notamment les doses qui atteignent des multiples d'exposition élevés ou une saturation de l'exposition, ou encore la dose maximale atteignable (DMA). Ces doses limites (voir plus de précisions ci-dessous et la figure 1) empêchent d'administrer à des animaux des doses qui ne seraient pas utiles pour prévoir l'innocuité clinique. Les présentes recommandations concordent avec celles relatives à la conception des études de toxicité pour la reproduction et de cancérogénicité pour lesquelles les doses et/ou les expositions limites sont déjà définiesRéférence 3,Référence 4.

Pour les études de toxicité aiguë, subchronique et chronique, des doses limites de 1 000 milligramme/kilogramme/jour (mg/kg/jour) pour les rongeurs et les non-rongeurs sont jugées appropriées dans tous les cas sauf ceux abordés ci-dessous. Dans les quelques cas où une dose de 1 000 mg/kg/jour n'entraîne pas une marge d'exposition moyenne correspondant à 10 fois l'exposition clinique et où la dose clinique dépasse 1 gramme (g) par jour, alors les doses utilisées dans les études de toxicité doivent être limitées à une marge d'exposition de 10 fois, à une dose de 2 000 mg/kg/jour ou à la DMA, selon la plus faible de ces trois doses. Dans les rares cas où la dose de 2 000 mg/kg/jour entraîne une exposition inférieure à l'exposition clinique, une dose plus élevée pouvant aller jusqu'à la DMA peut être étudiée.

Les doses qui correspondent à une marge d'exposition de 50 fois (généralement calculée d'après les valeurs moyennes de surface sous la courbe [SSC] du groupe [voir la note 1] pour le médicament mère ou la molécule pharmacologiquement active d'un pro-médicament) par rapport à l'exposition systémique clinique sont en général aussi jugées acceptables comme doses maximales pour les études de toxicité aiguë et à doses répétées chez toutes les espèces.

Pour étayer les essais cliniques de phase III aux États-Unis, la toxicité limitant la dose doit en règle générale être déterminée chez au moins une espèce lorsque la dose correspondant à une marge d'exposition de 50 fois est utilisée comme dose limite. Si ce n'est pas le cas, il est recommandé d'effectuer une étude d'une durée d'un mois ou plus chez une espèce à la dose limite de 1 000 mg/kg, à la DMT ou à la DMA, selon la plus faible de ces trois doses. Toutefois, au cas par cas, cette étude peut ne pas être justifiée si une étude d'une durée plus courte détermine qu'une toxicité limitant la dose apparaît à des doses supérieures à celles correspondant à une marge d'exposition de 50 fois.

Si les résultats de génotoxicité doivent être intégrés à une étude de toxicité générale, alors une dose maximale adéquate doit être choisie à partir d'une DMA, d'une DMT ou d'une dose limite de 1 000 mg/kg/jour.

Figure 1 : Choix de la dose élevée recommandée pour les études de toxicité générale

2. Études de pharmacologie

Les études pharmacologiques et pharmacodynamiques d'innocuité sont définies dans la directive S7A de l'ICHRéférence 5.

La batterie de tests d'évaluation pharmacologique de l'innocuité comprend l'évaluation des effets sur le système cardiovasculaire, le système nerveux central et le système respiratoire et doit en règle générale être effectuée avant l'exposition humaine, conformément aux directives S7A et S7B de l'ICHRéférence 5,Référence 6. Lorsqu'elles sont justifiées, des études pharmacologiques d'innocuité complémentaires et de suivi peuvent être réalisées à un stade ultérieur du développement clinique. Il convient d'envisager l'inclusion des évaluations in vivo en complément des études de toxicité, dans la mesure du possible, afin de réduire le recours aux essais sur des animaux.

En outre, les études pharmacodynamiques primaires (in vivo et/ou in vitro) ont pour but d'étudier le mode d'action et/ou les effets d'une substance par rapport à la cible thérapeutique recherchée. Ces études sont généralement réalisées pendant la phase de découverte de la mise au point du produit pharmaceutique et, à ce titre, ne sont le plus souvent pas effectuées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL). Ces études peuvent contribuer au choix de la dose pour les essais non cliniques et cliniques.

3. Études toxicocinétiques ete pharmacocinétiques

Les données sur les effets métaboliques et la liaison aux protéines plasmatiques in vitro chez les animaux et chez l'humain et les données sur l'exposition systémique (directive S3A de l'ICH,Référence 7) chez les espèces utilisées pour les études de toxicité à doses répétées doivent généralement être évaluées avant de commencer les essais cliniques chez l'humain. Avant d'exposer un grand nombre de sujets humains au médicament ou d'administrer le traitement pendant une longue durée (généralement, avant la phase III), il convient d'obtenir davantage de renseignements sur la pharmacocinétique (p. ex. absorption, distribution, métabolisme et excrétion) ainsi que sur les effets biochimiques chez les espèces testées et in vitro qui sont pertinents en ce qui concerne les interactions médicamenteuses potentielles. Ces données peuvent servir à comparer les métabolites chez l'humain et chez les animaux et à déterminer si d'autres analyses sont justifiées.

La caractérisation non clinique des métabolites humains n'est nécessaire que lorsque ce ou ces métabolites sont observés à des expositions supérieures à 10 % de l'exposition totale associée au médicament et à des degrés significativement plus élevés chez l'humain que l'exposition maximale constatée dans les études de toxicité. Ces études doivent être effectuées pour étayer les essais cliniques de phase III. Dans le cas des médicaments pour lesquels la dose administrée quotidiennement est inférieure à 10 mg, des fractions plus importantes des substances liées au médicament peuvent constituer des déclencheurs plus appropriés aux fins d'analyse. Certains métabolites ne sont pas préoccupants sur le plan toxicologique (p. ex. la plupart des composés conjugués du glutathion) et ne nécessitent pas d'analyse. La caractérisation non clinique des métabolites qui peuvent s'avérer préoccupants (p. ex. un métabolite humain unique) doit être envisagée au cas par cas.

4. Études de toxicité aiguë

Par le passé, les données sur la toxicité aiguë étaient obtenues dans le cadre d'études de toxicité à dose unique chez deux espèces de mammifères en utilisant à la fois la voie d'administration clinique et une voie d'administration parentérale. Toutefois, ces renseignements peuvent être obtenus au moyen d'études à doses progressives ou d'évaluation du dosage réalisées de façon adéquate qui permettent de définir une DMT chez les espèces soumises à des tests de toxicité généraleRéférence 8,Référence 9.

Lorsque ces données sur la toxicité aiguë sont disponibles, quelle que soit l'étude dont elles proviennent, il n'est pas recommandé d'effectuer des études distinctes à dose unique. Les études permettant d'obtenir des données sur la toxicité aiguë peuvent être limitées à la voie d'administration clinique uniquement, et ces données peuvent être obtenues à partir d'études non conformes aux BPL si la voie d'administration clinique est étayée par des études de toxicité à doses répétées adéquates et conformes aux BPL. La létalité ne doit pas être un résultat volontaire dans les études d'évaluation de la toxicité aiguë.

Dans certains cas précis (p. ex. essais de microdosage; voir la section 7,) les études de toxicité aiguë ou à dose unique peuvent constituer le principal argument à l'appui des études chez l'humain. Dans ces cas, le choix de la dose élevée peut être différent de celui décrit à la section 1.5, mais doit être approprié pour étayer la dose et la voie d'administration cliniques prévues. Ces études doivent être réalisées conformément aux BPL.

Les renseignements sur la toxicité aiguë des agents pharmaceutiques peuvent être utiles pour prévoir les conséquences des situations de surdose chez l'humain et doivent être disponibles à l'appui des essais de phase III. Il peut être important d'effectuer au préalable une évaluation de la toxicité aiguë dans le cas des indications thérapeutiques pour lesquelles les populations de patients présentent un risque plus important de surdose (p. ex. dépression, douleur et démence) dans les essais cliniques ambulatoires.

5. Études de toxicité à doses répétées

La durée recommandée des études de toxicité à doses répétées est habituellement fonction de la durée, de l'indication thérapeutique et de l'ampleur de l'essai clinique proposé. En principe, la durée des études de toxicité animale menées chez deux espèces de mammifères (dont l'une autre qu'un rongeur) doit être supérieure ou égale à celle des essais cliniques effectués sur des sujets humains, jusqu'à concurrence de la durée maximale recommandée pour les études de toxicité à doses répétées (tableau 1). Les doses ou expositions limites qui sont jugées appropriées dans les études de toxicité à doses répétées sont décrites à la section 1.5.

Dans certaines circonstances, lorsqu'un gain thérapeutique significatif a été observé, la durée des essais cliniques peut être prolongée au-delà de celle des études de toxicité à doses répétées fournies à l'appui, au cas par cas.

5.1 Essais de développement clinique

Des études de toxicité à doses répétées menées chez deux espèces animales (dont l'une autre qu'un rongeur) et d'une durée minimale de deux semaines (tableau 1) peuvent généralement étayer toute étude de développement clinique d'une durée pouvant aller jusqu'à deux semaines. Les essais cliniques de plus longue durée doivent être appuyés par des études de toxicité à doses répétées d'une durée au moins équivalente. Des études de six mois sur des rongeurs et des études de neuf mois sur des mammifères autres que des rongeurs doivent généralement étayer la dose choisie pour les essais cliniques de plus de six mois (pour les exceptions, voir les notes au bas du tableau 1).

Tableau 1 : Durée recommandée des études de toxicité à doses répétées étayant la réalisation des essais cliniques
Durée maximale de l'essai clinique Durée minimale recommandée des études de toxicité à doses répétées étayant les essais cliniques
Rongeurs Non-rongeurs

Tableau 1 - Notes

Tableau 1 - Note a

Aux États-Unis, plutôt que des études de deux semaines, les essais à dose unique sur des sujets humains peuvent être étayés par des études prolongées de toxicité à dose unique (voir la note c dans le tableau 3). Les études cliniques de moins de 14 jours peuvent être étayées par des études de toxicité de la même durée que l'étude clinique proposée.

Retour à la référence de la note a du tableau 1

Tableau 1 - Note b

Dans certaines circonstances, il est possible d'entreprendre des essais cliniques d'une durée supérieure à trois mois, sous réserve que les données d'une étude de trois mois sur des rongeurs et d'une étude de trois mois sur des non-rongeurs soient disponibles et que les données complètes de l'étude de toxicité chronique sur des rongeurs et des non-rongeurs aient été obtenues, conformément aux procédures réglementaires locales relatives aux essais cliniques, avant de prolonger l'administration de la dose au-delà de trois mois dans le cadre de l'essai clinique. Pour les indications de maladies graves ou mettant en jeu le pronostic vital ou au cas par cas, cette prolongation peut être étayée par des données complètes sur la toxicité chronique pour les rongeurs et par des données sur les animaux en vie et autopsiés dans le cadre de l'étude sur les non-rongeurs. Les données histopathologiques complètes de l'étude sur les non-rongeurs doivent être obtenues dans un délai supplémentaire de trois mois.

Retour à la référence de la note b du tableau 1

Tableau 1 - Note c

Il peut y avoir des cas où les enfants constituent la population primaire et où les études existantes sur des animaux (toxicologie ou pharmacologie) ont mis en évidence des inquiétudes potentielles pour le développement des organes cibles. Dans ces cas, des essais sur la toxicité à long terme commençant chez de jeunes animaux peuvent être appropriés dans certaines circonstances (voir la section 12).

Retour à la référence de la note c du tableau 1

Tableau 1 - Note d

Dans l'Union européenne, les études d'une durée de six mois chez les non-rongeurs sont considérées comme acceptables. Toutefois, lorsque des études d'une plus longue durée ont été réalisées, il n'est pas approprié d'effectuer une étude supplémentaire de six mois.

Retour à la référence de la note d du tableau 1

Jusqu'à 2 semaines 2 semainesTableau 1 - Note a 2 semainesTableau 1 - Note a
Entre 2 semaines et 6 mois Même durée que l'essai cliniqueTableau 1 - Note b Même durée que l'essai cliniqueTableau 1 - Note b
Plus de 6 mois 6 moisTableau 1 - Note b,Tableau 1 - Note c 9 moisTableau 1 - Note b,Tableau 1 - Note c,Tableau 1 - Note d

Voici des exemples dans lesquels des études sur des animaux autres que des rongeurs d'une durée allant jusqu'à six mois peuvent également être adéquates au Japon et aux États-Unis :

  • cas où l'immunogénicité ou l'intolérance vont à l'encontre de la réalisation d'études de plus longue durée;
  • exposition répétée et de courte durée au médicament, même si la durée de l'essai clinique dépasse six mois, par exemple dans le traitement intermittent de la migraine, de la dysfonction érectile ou de l'Herpes simplex;
  • médicaments administrés en traitement chronique pour réduire le risque de récurrence du cancer;
  • médicaments destinés à des indications pour lesquelles l'espérance de vie est courte.

5.2 Autorisation de mise en marché

Étant donné la taille de la population vulnérable et les conditions relativement moins contrôlées dans la pratique clinique par rapport aux essais cliniques, des essais non cliniques de plus longue durée peuvent être utiles. La durée recommandée des études de toxicité à doses répétées à l'appui de la mise en marché pour différentes durées de traitement est décrite au tableau 2. Cependant, dans le cas d'un petit nombre d'affections, pour lesquelles l'utilisation indiquée est comprise entre deux semaines et trois mois, mais au sujet desquelles il existe une vaste expérience clinique semblant indiquer une utilisation à la fois plus répandue et de plus longue durée que celle recommandée (p. ex. anxiété, rhinite allergique saisonnière, douleur), il peut être plus approprié que la durée des essais soit équivalente à celle recommandée pour un traitement de plus de trois mois.

Tableau 2 : Durée recommandée des études de toxicité à doses répétées étayant la mise en marché
Durée du traitement indiqué Rongeurs Non-rongeurs

Tableau 2 - Notes

Tableau 2 - Note c

Il peut y avoir des cas où les enfants constituent la population primaire et où les études existantes sur des animaux (toxicologie ou pharmacologie) ont mis en évidence des inquiétudes potentielles pour le développement des organes cibles. Dans ces cas, des essais sur la toxicité à long terme commençant chez de jeunes animaux peuvent être appropriés dans certaines circonstances (voir la section 12).

Retour à la référence de la note c du tableau 2

Tableau 2 - Note d

Dans l'Union européenne, les études d'une durée de six mois chez les non-rongeurs sont considérées comme acceptables. Toutefois, lorsque des études d'une plus longue durée ont été réalisées, il n'est pas approprié d'effectuer une étude supplémentaire de six mois.

Retour à la référence de la note d du tableau 2

Jusqu'à 2 semaines 1 mois 1 mois
De 2 semaines à 1 mois 3 mois 3 mois
De 1 à 3 mois 6 mois 6 mois
Plus de 3 mois 6 moisTableau 2 - Note c 9 moisTableau 2 - Note c,Tableau 2 - Note d
 

6. Estimation de la première dose chez l'humain

L'estimation de la première dose chez les êtres humains constitue un élément important pour protéger les sujets qui participent aux premières études chez l'homme. Toutes les données non cliniques pertinentes, notamment la réaction à la dose pharmacologique, le profil pharmacologique et toxicologique et la pharmacocinétique, doivent être prises en considération pour déterminer la dose de départ recommandée chez les sujets humains.

En général, la dose sans effet nocif observé (DSENO) déterminée dans les études d'innocuité non cliniques réalisées chez les espèces animales les plus appropriées fournit l'information la plus importante. La dose initiale clinique proposée dépendra également de plusieurs facteurs, notamment de la pharmacodynamie, des aspects particuliers de la molécule et de la conception des essais cliniques. Il convient de consulter les directives régionales disponibles pour connaître les approches précises pouvant être adoptées.

Les essais cliniques exploratoires (voir la section 7) sur des sujets humains peuvent débuter même s'ils sont étayés par des données non cliniques moindres ou différentes de celles qui sont généralement requises pour les essais de développement clinique (voir la section 5.1); par conséquent, l'estimation de la dose initiale clinique (et maximale) peut varier. Les critères recommandés pour la détermination des doses de départ selon diverses conceptions d'essais cliniques exploratoires sont décrits au tableau 3.

7. Essais cliniques exploratoires

Il est reconnu que, dans certains cas, avoir accès plus tôt aux données sur les sujets humains peut permettre d'avoir une meilleure idée de la physiologie et de la pharmacologie du produit chez l'humain, de mieux connaître les caractéristiques du médicament candidat et de mieux comprendre la pertinence de la cible thérapeutique pour la maladie. C'est à cela que servent les approches exploratoires anticipées et simplifiées. Aux fins de la présente directive, les études cliniques exploratoires sont celles censées être effectuées au début de la phase I, qui impliquent une exposition limitée des sujets humains, n'ont aucune vocation thérapeutique et n'ont pas pour objet d'examiner la tolérabilité clinique. Elles peuvent servir à étudier toutes sortes de paramètres, comme la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et les autres biomarqueurs, pouvant inclure le repérage par tomographie par émission de positrons (TEP) des liaisons aux récepteurs et de leur déplacement ou d'autres mesures diagnostiques. Les sujets inclus dans ces études peuvent être des patients choisis dans certaines populations ou des personnes en bonne santé.

La quantité et le type de données justificatives non cliniques qui sont adéquats dans ces situations dépendront de l'ampleur de l'exposition humaine proposée, aussi bien sur le plan de la dose clinique maximale que sur celui de la durée d'administration de la dose. Cinq différents exemples d'approches cliniques exploratoires sont résumés ci-dessous et décrits plus en détail au tableau 3, accompagnés des programmes d'essais non cliniques qui seraient recommandés dans le cadre de ces approches particulières. Toutefois, d'autres approches non décrites dans la présente directive peuvent également être adoptées, notamment des stratégies visant à étayer l'utilisation de produits dérivés des biotechnologies. Il est recommandé de discuter de ces autres approches en vue de parvenir à un accord avec l'organe de réglementation concerné. L'utilisation de l'une de ces approches peut réduire le recours global à des animaux dans la mise au point du médicament.

Les doses de départ et maximales recommandées pour les cinq approches sont précisées au tableau 3. Dans tous les cas, la caractérisation de la pharmacodynamie et de la pharmacologie au moyen de modèles in vivo et/ou in vitro comme indiqué au tableau 3 et à la section 2 est importante et doit être utilisée à l'appui du choix de la dose administrée aux sujets humains.

7.1 Essais de microdosage

Deux approches différentes de microdosage sont présentées ci-dessous et décrites en détail au tableau 3.

Dans la première approche, une dose totale ne dépassant pas 100 microgramme (µg) peut être administrée en dose unique ou en doses fractionnées chez n'importe quel sujet. Cette approche peut être utile pour examiner la liaison aux récepteurs cibles ou la distribution dans les tissus dans une étude par TEP. Elle peut également servir à évaluer la pharmacocinétique avec ou sans l'administration d'un agent isotopiquement marqué.

La seconde approche de microdosage consiste en cinq administrations ou moins d'une dose maximale de 100 µg par administration (dose totale de 500 µg par sujet). Cette méthode peut être utile pour des applications similaires à celles de la première approche de microdosage décrite ci-dessus, mais avec moins de ligands actifs pour la TEP.

Dans certaines situations, il peut être approprié de mener une étude clinique de microdosage par voie intraveineuse (i.v.) sur un produit destiné à une administration par voie orale et pour lequel il existe déjà un ensemble de données sur la toxicologie non clinique par voie orale. Dans ce cas, la microdose administrée par voie i.v. peut être qualifiée par les études de toxicité orale existantes décrites au tableau 1 ou au tableau 3, approche 3, lorsque des marges d'exposition adéquates ont été atteintes. Il n'est pas recommandé d'étudier la tolérance locale par voie i.v. de la substance pharmaceutique dans cette situation, car la dose administrée est très faible (100 µg maximum). Si un nouveau véhicule i.v. est employé, il convient alors d'évaluer la tolérance locale du véhicule.

7.2 Essais à dose unique à des doses sous-thérapeutiques ou dans la marge thérapeutique prévue

La troisième approche consiste en une étude clinique à dose unique débutant généralement à une dose sous-thérapeutique et augmentant éventuellement pour atteindre la marge pharmacologique ou thérapeutique prévue (voir le tableau 3). La dose maximale autorisée doit être déterminée en fonction des données non cliniques, mais peut être limitée davantage au vu des renseignements cliniques émergents obtenus au cours de l'étude. Cette approche peut permettre, par exemple, la détermination des paramètres pharmacocinétiques avec un médicament non radiomarqué à la dose active sur le plan pharmacodynamique prévue ou près de cette dose. Un autre exemple peut être l'évaluation de l'engagement de la cible ou de la pharmacologie après une dose unique. Cette méthode n'est pas censée étayer la détermination de la dose clinique maximale tolérée (voir l'exception à la note a au bas du tableau 1).

7.3 Essais à doses multiples

Deux approches non cliniques différentes (numérotées 4 et 5) pour étayer les essais cliniques à doses multiples sont présentées au tableau 3. Ces approches appuient une administration de la dose pendant une durée allant jusqu'à 14 jours pour la détermination de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie chez l'humain dans la marge thérapeutique, mais ne visent pas à étayer la détermination de la dose clinique maximale tolérée.

L'approche 4 consiste en des études de toxicité à doses répétées de deux semaines sur des rongeurs et des non-rongeurs au cours desquelles le choix de la dose chez les animaux est basé sur les multiples d'exposition de la SSC prévue à la dose clinique maximale.

L'approche 5 comprend une étude de toxicité de deux semaines sur une espèce de rongeurs et une étude de confirmation sur des non-rongeurs conçue pour étudier si la DSENO chez les rongeurs n'est pas non plus une dose toxique chez les non-rongeurs. Si des effets toxiques sont observés chez les non-rongeurs exposés à la DSENO pour les rongeurs, l'administration clinique doit être reportée jusqu'à ce que d'autres études non cliniques dans cette espèce aient été effectuées (habituellement une étude de toxicité normale [voir la section 5]).

Tableau 3 : Études non cliniques recommandées pour étayer les essais cliniques exploratoires
Études cliniques : Études non cliniques :
Dose à administrer Doses de départ et maximale Pharmacologie Études de toxicité généraleTableau 3 - Note a GénotoxicitéTableau 3 - Note b/ Autres

Tableau 3 - Notes

Tableau 3 - Note a

Les études de toxicité générale doivent être effectuées conformément aux règlements relatifs aux BPL.

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Tableau 3 - Note b

Voir la référence10 concernant la conception des études de génotoxicité et le choix de la dose.

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Tableau 3 - Note c

En règle générale, les études de toxicité prolongées à dose unique doivent être conçues pour évaluer les données d'hématologie, de chimie clinique, d'autopsie et d'histopathologie (groupe témoin et dose élevée uniquement si aucune pathologie associée au traitement n'est observée à la dose élevée) après une seule administration, et d'autres analyses doivent être effectuées deux semaines plus tard pour évaluer la toxicité différée et/ou la guérison. La conception habituelle des études sur les rongeurs consiste à évaluer 10 animaux par sexe et par groupe le lendemain de l'administration de la dose et 5 animaux par sexe à la ou aux doses choisies 14 jours après l'administration de la dose. La conception habituelle des études sur les non-rongeurs consiste à évaluer 3 animaux par sexe et par groupe pour tous les groupes le lendemain de l'administration de la dose et 2 animaux par sexe à la ou aux doses évaluées 14 jours après l'administration.

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Tableau 3 - Note d

Une dose unique pour évaluer la réversibilité ou la toxicité différée 14 jours après l'administration peut étayer l'approche par microdosage. La dose utilisée ne doit pas nécessairement être la dose élevée, mais doit être au moins équivalente à 100 fois la dose clinique.

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Tableau 3 - Note e

En l'absence d'effets indésirables dans l'essai clinique, il peut être approprié d'augmenter la dose au-dessus de cette SSC s'il est anticipé que les résultats des études de toxicité pourront être surveillés, seront réversibles et présenteront une faible gravité chez les sujets humains.

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Approche 1 :

Dose totale = 100 µg (pas de limites relatives à l'intervalle entre les doses)

ET

Dose totale = 1/100e de la DSENO et = 1/100e de la dose pharmacologiquement active (définie en mg/kg pour l'administration par voie i.v. et en mg/m2 pour l'administration par voie orale)
Les doses maximales et de départ peuvent être identiques, mais ne doivent pas dépasser une dose totale cumulée de 100 µg. Le profilage in vitro des cibles et des récepteurs doit être effectué.

La caractérisation appropriée de la pharmacologie primaire (mode d'action et/ou effets) dans un modèle pertinent sur le plan pharmacodynamique doit être disponible pour étayer le choix de la dose chez les êtres humains.
Étude de toxicité à dose unique prolongée (voir les notes c et d) chez une espèce, généralement de rongeurs, par la voie d'administration prévue, s'il existe des données toxicocinétiques, ou par voie i.v. Une dose maximale correspondant à 1 000 fois la dose clinique, exprimée en mg/kg pour l'administration par voie i.v. et en mg/m2 pour l'administration par voie orale, peut être utilisée. Les études de génotoxicité ne sont pas recommandées, mais les éventuelles études ou évaluations du rapport structure-activité (RSA) effectuées doivent être incluses dans la demande d'essai clinique.

Dans le cas des agents extrêmement radioactifs (p. ex. agents d'imagerie par TEP), des estimations pharmacocinétiques et dosimétriques appropriées doivent être soumises.
Approche 2 :

Dose totale cumulée = 500 µg, maximum de 5 administrations sans élimination entre les doses (6 demi-vies réelles ou prévues ou plus)

ET

Chaque dose ≤ 100 µg

ET

Chaque dose = 1/100e de la DSENO et = 1/100e de la dose pharmacologiquement active
Les doses quotidiennes maximales et de départ peuvent être identiques, mais ne doivent pas dépasser 100 µg. Le profilage in vitro des cibles et des récepteurs doit être effectué.

La caractérisation appropriée de la pharmacologie primaire (mode d'action et/ou effets) dans un modèle pertinent sur le plan pharmacodynamique doit être disponible pour étayer le choix de la dose chez les êtres humains.
Étude de toxicité à doses répétées de 7 jours chez une espèce, généralement de rongeurs, par la voie d'administration prévue, s'il existe des données toxicocinétiques, ou par voie intraveineuse. Les données d'hématologie, de chimie clinique, d'autopsie et d'histopathologie doivent être incluses. Une dose maximale correspondant à 1 000 fois la dose clinique, exprimée en mg/kg pour l'administration par voie i.v. et en mg/m2 pour l'administration par voie orale, peut être utilisée. Les études de génotoxicité ne sont pas recommandées, mais les éventuelles études ou évaluations du rapport structure-activité (RSA) effectuées doivent être incluses dans la demande d'essai clinique.

Dans le cas des agents extrêmement radioactifs (p. ex. agents d'imagerie par TEP), des estimations pharmacocinétiques et dosimétriques appropriées doivent être soumises.
Approche 3 :

Études à dose unique à des doses sous-thérapeutiques ou dans la marge thérapeutique prévue
La dose de départ doit être établie en fonction des types de résultats de toxicité observés chez l'espèce la plus sensible et en tenant compte de la dose pharmacologiquement active. Pour connaître les autres éléments à prendre en considération pour déterminer la dose initiale chez les sujets humains, il convient de consulter les directives régionales.

La dose maximale peut être celle qui entraîne jusqu'à la moitié de l'exposition correspondant à la DSENO chez l'espèce la plus sensible, dans les cas où il est anticipé que la toxicité pertinente observée chez les animaux puisse être surveillée et soit réversible chez les sujets humains.
Le profilage in vitro des cibles et des récepteurs doit être effectué.

La caractérisation appropriée de la pharmacologie primaire (mode d'action et/ou effets) dans un modèle pertinent sur le plan pharmacodynamique doit être disponible pour étayer le choix de la dose chez les êtres humains.

Batterie de tests d'évaluation pharmacologique de l'innocuité (voir la section 2).
Études de toxicité à dose unique prolongées chez les rongeurs et les non-rongeurs (voir la note c) par la voie d'administration clinique prévue, accompagnées de données de toxicocinétique, d'hématologie, de chimie clinique, d'autopsie et d'histopathologie. Dans cette situation, la dose la plus élevée doit être la DMT, la DMA ou la dose limite (voir la section 1.5). Test d'Ames (ou un autre essai biologique si le test d'Ames est inapproprié, par exemple pour un produit antibactérien).
Approche 4 :

Administration jusqu'à 14 jours d'une dose comprise dans la marge thérapeutique, mais n'ayant pas pour objet d'évaluer la DMT clinique
En cas de toxicité dans les deux espèces, il convient de suivre les directives régionales applicables pour déterminer la dose clinique de départ. Si une toxicité n'est observée dans aucune des deux espèces (c'est-à-dire que la DSENO correspond à la dose maximale d'essai et que les doses administrées n'ont pas été autrement limitées, p. ex. pas une DMA) ou est observée seulement chez une espèce, la dose clinique de départ doit être celle qui donne une valeur prévue de la SSC clinique (d'après la modélisation pharmacocinétique interspécifique ou la conversion en mg/m2) correspondant à environ 1/50e de la SSC à la DSENO constatée chez l'espèce ayant subi la plus faible exposition. Pour connaître les autres éléments à prendre en considération dans la détermination de la dose initiale chez les sujets humains, notamment l'activité pharmacodynamique prévue, il convient de consulter les directives régionales.

Si aucune toxicité n'est observée chez les deux espèces, il est recommandé que la dose clinique maximale ne dépasse pas 1/10e de l'exposition la plus faible (SSC) pour l'une des deux espèces à la dose maximale d'essai chez les animaux.

Lorsqu'une toxicité est démontrée dans une seule espèce, la dose maximale clinique ne doit pas excéder la DSENO pour l'espèce chez laquelle la toxicité a été observée, ou la moitié de la SSC à la dose maximale d'essai dans l'espèce chez laquelle aucune toxicité n'a été constatée, selon la plus faible de ces deux doses
Si une toxicité est observée chez les deux espèces, la dose maximale clinique doit être déterminée en fonction des approches habituelles d'évaluation des risques et, dans ce cas précis, la DMT clinique peut être envisagée.
Le profilage in vitro des cibles et des récepteurs doit être effectué.

La caractérisation appropriée de la pharmacologie primaire (mode d'action et/ou effets) dans un modèle pertinent sur le plan pharmacodynamique doit être disponible pour étayer le choix de la dose chez les êtres humains.

Batterie principale de tests d'évaluation pharmacologique de l'innocuité (voir la section 2) en utilisant des doses similaires à celles administrées pour les études de toxicité.
Études de toxicité à doses répétées de 2 semaines chez des rongeurs et des non-rongeurs dans le cadre desquelles les paramètres habituels sont évalués et où le choix de la dose chez les animaux est basé sur les multiples d'exposition de la SSC clinique prévue à la dose maximale. Test d'Ames (ou un autre essai biologique si le test d'Ames est inapproprié, par exemple pour un produit antibactérien), ainsi qu'un essai biologique (in vitro ou in vivo) permettant de détecter les altérations chromosomiques dans un système de cellules de mammifères.
Approche 5 :

Administration jusqu'à 14 jours, sans dépasser la durée d'administration chez les non-rongeurs, d'une dose comprise dans la marge thérapeutique, mais ne visant pas à évaluer la DMT clinique.
Les expositions prévues à la dose de départ ne doivent pas dépasser 1/50e de la DSENO chez l'espèce la plus sensible, exprimée en mg/m2. Pour connaître les autres éléments à prendre en considération afin de déterminer la dose initiale chez les sujets humains, il convient de consulter les directives régionales.

L'exposition maximale chez les sujets humains ne doit pas dépasser la SSC à la DSENO observée chez l'espèce de non-rongeurs ou la moitié de la SSC à la DSENO observée chez l'espèce de rongeurs, selon la plus faible des deuxTableau 3 - Note e.
Le profilage in vitro des cibles et des récepteurs doit être effectué.

La caractérisation appropriée de la pharmacologie primaire (mode d'action et/ou effets) dans un modèle pertinent sur le plan pharmacodynamique doit être disponible pour étayer le choix de la dose chez les êtres humains.

Batterie principale de tests d'évaluation pharmacologique de l'innocuité (voir la section 2) en utilisant des doses similaires à celles administrées pour les études de toxicité.
Étude standard de toxicité à doses répétées de 2 semaines chez les rongeurs (accompagnée d'une justification attestant que les rongeurs constituent une espèce appropriée). La dose la plus élevée doit être la DMT, la DMA ou la dose limite (voir la section 1.5).

Étude de confirmation chez des non-rongeurs (n = 3) à l'exposition correspondant à la DSENO prévue chez les rongeurs, d'une durée de 3 jours au minimum et d'au moins la durée de l'étude clinique prévue.

Ou bien, étude à dose progressive chez des non-rongeurs, d'une durée de 3 jours au minimum et d'au moins la durée de l'étude clinique prévue, à l'exposition correspondant à la DSENO prévue chez les rongeurs.
Test d'Ames (ou un autre essai biologique si le test d'Ames est inapproprié, par exemple pour un produit antibactérien), ainsi qu'un essai biologique (in vitro ou in vivo) permettant de détecter les altérations chromosomiques dans un système de cellules de mammifères. Si une évaluation in vivo est utilisée, elle peut alors faire partie de l'étude de toxicité chez les rongeurs.
 

8. Études de tolérance locale

Il est préférable d'évaluer la tolérance locale par la voie d'administration thérapeutique prévue dans le cadre des études de toxicité générale; il n'est généralement pas recommandé d'effectuer des études indépendantes à cet effet.

Pour étayer l'administration limitée à des sujets humains par des voies non thérapeutiques (p. ex. une dose unique par voie intraveineuse pour contribuer à déterminer la biodisponibilité absolue d'un médicament administré par voie orale), une étude de tolérance locale à dose unique menée chez une seule espèce est jugée appropriée. Dans les cas où l'exposition systémique prévue (surface sous la courbe [SSC] et concentration plasmatique maximale [Cmax]) associée à l'administration par voie non thérapeutique est couverte par la batterie existante de tests d'évaluation toxicologique, les résultats de l'étude de tolérance locale peuvent être limités aux signes cliniques et à l'examen macroscopique et microscopique du point d'application. La formulation administrée pour étudier la tolérance locale ne doit pas nécessairement être identique à la formulation clinique, mais devrait être similaire.

Dans le cas d'une étude de microdosage par intraveineuse qui est étayée par une batterie de tests d'évaluation toxicologique par voie orale (voir la section 7), l'évaluation de la tolérance locale de la substance pharmaceutique n'est pas justifiée. Si un nouveau véhicule i.v. est employé, alors il convient d'évaluer la tolérance locale du véhicule.

Pour les produits administrés par voie parentérale, il convient d'évaluer la tolérance locale aux points d'injection imprévus, le cas échéant, avant d'exposer un grand nombre de patients au médicament (p. ex. essais cliniques de phase III). L'approche à adopter pour mener de telles études varie entre les différentes régions. Ces études ne sont généralement pas recommandées aux États-Unis (à quelques exceptions près, par exemple la voie intrathécale pour l'administration par voie péridurale). Le Japon et l'UE recommandent l'administration paraveineuse d'une dose unique pour évaluer la tolérance de la voie intraveineuse. Les autres voies parentérales doivent être évaluées au cas par cas.

9. Études de génotoxicité

Un essai biologique permettant de repérer les mutations géniques est en règle générale considéré comme suffisant à l'appui de tous les essais de développement clinique à dose unique. Pour étayer les essais de développement clinique à doses multiples, une évaluation supplémentaire permettant de détecter les altérations chromosomiques dans un système de cellules de mammifères doit être effectuéeRéférence 10. Une batterie complète de tests de génotoxicité doit être menée à terme avant d'entreprendre des essais de phase IIRéférence 10.

En cas de résultat positif, une évaluation, éventuellement suivie d'analyses supplémentairesRéférence 10, doit être effectuée pour déterminer s'il est toujours approprié de continuer l'administration à des sujets humains.

Les études de génotoxicité recommandées pour étayer les approches des études cliniques exploratoires sont abordées à la section 7.

10. Études de cancérogénicité

Les conditions entourant les tests de cancérogénicité sont analysées dans le document S1A de l'ICHRéférence 11. Si des études de cancérogénicité sont recommandées pour l'indication clinique, elles doivent être effectuées pour étayer la demande de mise en marché. Les résultats de ces études ne doivent être soumis à l'appui des essais cliniques que lorsqu'il y a des raisons particulières de s'inquiéter du risque cancérogène. La réalisation d'une étude clinique de longue durée seule n'est pas considérée comme un sujet particulier d'inquiétude.

Quant aux produits pharmaceutiques mis au point pour traiter certaines maladies graves chez les adultes ou les enfants, les tests de cancérogénicité, s'ils sont recommandés, peuvent être effectués après l'approbation.

11. Études de toxicité pour la reproduction

Des études de toxicité pour la reproductionRéférence 3 doivent être conduites au besoin, pour la population exposée.

11.1 Hommes

Des hommes peuvent être inclus dans les essais de phase I et II avant que soit effectuée une étude sur la fécondité masculine, puisqu'une évaluation des organes génitaux masculins est réalisée dans le cadre des études de toxicité à doses répétées (note 2).

Il faut faire une étude sur la fécondité masculineRéférence 3 avant d'entreprendre des essais cliniques de grande ampleur ou de longue durée (p. ex. essais de phase III).

11.2 Femmes ne pouvant pas procréer

Il est possible d'inclure des femmes qui ne peuvent procréer (soit qu'elles aient été stérilisées de façon permanente, soit qu'elles soient ménopausées) dans les essais cliniques sans devoir effectuer des études sur la toxicité pour la reproduction pourvu que les études de toxicité à doses répétées pertinentes (qui comprennent une évaluation des organes génitaux féminins) ait été effectuées. Les femmes ménopausées sont définies comme les femmes n'ayant pas eu de menstruations depuis 12 mois sans autre raison médicale.

11.3 Femmes en mesure de procréer

En ce qui concerne les femmes en mesure de procréer, le risque d'exposition involontaire d'un embryon ou d'un fœtus est très préoccupant tant qu'il n'existe pas de renseignements sur les avantages potentiels du produit par rapport à ses risques potentiels. Les recommandations relatives au moment où les études sur la toxicité pour la reproduction doivent être effectuées de façon à pouvoir inclure des femmes en mesure de procréer dans les essais cliniques sont semblables dans toutes les régions de l'ICH.

Il est important de caractériser et de réduire au minimum le risque d'exposition involontaire de l'embryon ou du fœtus lors de l'inclusion de femmes en mesure de procréer dans les essais cliniques. Pour atteindre cet objectif, une approche consiste à effectuer des études de toxicité pour la reproduction visant à caractériser le risque inhérent à un médicament afin de prendre les précautions adéquates pendant l'exposition des femmes en mesure de procréer dans les essais cliniques. Une seconde approche consiste à limiter le risque en prenant des précautions pour éviter la grossesse pendant les essais cliniques. Au nombre des précautions visant à empêcher une grossesse figurent les tests de grossesse (p. ex. tests fondés sur la sous-unité bêta de l'hormone chorionique gonadotrope [β-HCG]), l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces (note 3) et l'admission uniquement après une menstruation confirmée. Les tests de grossesse pendant l'essai et la sensibilisation doivent être suffisants pour s'assurer que le sujet observe bien les mesures anticonceptionnelles adoptées durant la période d'exposition au produit pharmaceutique (période qui peut dépasser la durée de l'étude). À l'appui de ces approches, le formulaire de consentement éclairé doit inclure toute information pertinente connue concernant les effets toxiques sur la reproduction, comme une évaluation générale de la toxicité potentielle des produits pharmaceutiques présentant une structure apparentée ou ayant des effets pharmacologiques similaires. Si aucune donnée pertinente sur la reproduction n'est disponible, le consentement éclairé doit faire état des risques potentiels non identifiés pour l'embryon ou le fœtus.

Dans toutes les régions de l'ICH, les femmes en mesure de procréer peuvent être incluses dans les essais cliniques précoces sans études non cliniques de toxicité pour le développement (p. ex. études sur les embryons et les fœtus) dans certaines circonstances. L'une de ces circonstances peut être le contrôle intensif du risque de grossesse pendant les essais cliniques de courte durée (p. ex. deux semaines). Une autre circonstance peut être une maladie qui est prédominante dans la population féminine, pour laquelle les objectifs de l'essai clinique ne peuvent pas être efficacement atteints sans admettre les femmes en mesure de procréer, à condition que des précautions suffisantes soient prises pour éviter une grossesse (voir ci-dessus).

D'autres éléments sont à prendre en considération pour la réalisation d'études chez les femmes en mesure de procréer sans études non cliniques de toxicité pour le développement, notamment la connaissance du mécanisme d'action de l'agent, le type d'agent pharmaceutique, le degré d'exposition du fœtus, ou encore la difficulté associée à la réalisation d'études de toxicité pour le développement chez un modèle animal approprié. Par exemple, dans le cas des anticorps monoclonaux pour lesquels il est entendu que l'exposition de l'embryon et du fœtus pendant l'organogenèse est faible chez les humains d'après les connaissances scientifiques actuelles, les études de toxicité pour le développement peuvent être effectuées pendant la phase III. Les rapports complets doivent être soumis avec la demande de mise en marché.

En règle générale, lorsqu'il existe des données préliminaires appropriées sur la toxicité pour la reproduction (voir la note 4) provenant de deux espèces et que des précautions sont prises pour éviter la grossesse pendant les essais cliniques (voir ci-dessus), des femmes en mesure de procréer (jusqu'à 150) peuvent recevoir le traitement à l'étude pendant une durée relativement courte (jusqu'à trois mois) avant que les études définitives sur la toxicité pour la reproduction soient effectuées. Cette recommandation se fonde sur le très faible taux de grossesse observé dans les essais cliniques contrôlés de cette taille et de cette durée (voir la note 5), ainsi que sur la capacité des études préliminaires correctement conçues à détecter la plupart des résultats de toxicité pour le développement susceptibles d'être préoccupants pour la participation des femmes en mesure de procréer aux essais cliniques. Le nombre de femmes en mesure de procréer et la durée de l'étude peuvent être influencés par les caractéristiques de la population qui modifient les taux de grossesse (p. ex. âge, maladie).

Aux États-Unis, l'évaluation du développement de l'embryon et du fœtus peut être différée jusqu'à avant la phase III pour les femmes en mesure de procréer qui prennent des précautions anticonceptionnelles pendant les essais cliniques (voir ci-dessus). Dans l'UE et au Japon, en dehors des situations décrites dans les paragraphes précédents, les études non cliniques définitives sur la toxicité pour le développement doivent être terminées avant que des femmes en mesure de procréer puissent être exposées au médicament.

Dans toutes les régions de l'ICH, les femmes en mesure de procréer peuvent être incluses dans les essais de phase I et de phase II à doses répétées avant la conduite de l'étude sur la fécondité féminine, car une évaluation des organes reproducteurs féminins est effectuée dans le cadre des études de toxicité à doses répétées (note 2). Des études non cliniques portant spécifiquement sur la fécondité féminineRéférence 3 doivent être effectuées pour étayer l'inclusion des femmes en mesure de procréer dans les essais cliniques de grande ampleur ou de longue durée (p. ex. essais de phase III).

Dans toutes les régions de l'ICH, les résultats d'une étude sur le développement pré- et post-natal doivent être présentés au moment de l'approbation de mise en marché.

Toutes les études sur la toxicité pour la reproduction féminineRéférence 3 ainsi que la batterie standard de tests de génotoxicitéRéférence 10 doivent avoir été effectuées avant que l'on puisse inclure dans un essai clinique quelconque des femmes en mesure de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception hautement efficace (voir la note 3) ou qui sont susceptibles d'être enceintes.

11.4 Femmes enceintes

Avant d'admettre une femme enceinte dans un essai clinique, toutes les études sur la toxicité pour la reproduction chez les femmesRéférence 3 ainsi que la batterie standard des tests de génotoxicitéRéférence 10 doivent avoir été effectuées. Il faut aussi évaluer des données sur l'innocuité provenant d'expositions antérieures de sujets humains.

12. Essais cliniques chez les enfants (populations pediatriques)

Lorsque des enfants sont inclus dans des essais cliniques, les données sur l'innocuité provenant d'expériences antérieures sur des sujets humains adultes constituent habituellement l'information la plus pertinente et doivent généralement être obtenues avant la tenue des essais cliniques pédiatriques. La nécessité d'obtenir des données provenant de sujets humains adultes et l'ampleur de ces données sont déterminées au cas par cas. Il est possible qu'une expérience approfondie chez les adultes ne soit pas disponible avant l'exposition d'enfants (p. ex. pour les indications spécifiquement pédiatriques).

Les résultats d'études de toxicité à doses répétées d'une durée appropriée chez des animaux adultes (voir le tableau 1), de la batterie de tests d'évaluation pharmacologique de l'innocuité et de la batterie standard de tests de génotoxicité doivent être disponibles avant le début des essais sur des enfants. Les études de toxicité sur la reproduction adaptées à l'âge et au sexe des populations de patients pédiatriques à l'étude peuvent également être importantes pour fournir des renseignements sur les risques directs de toxicité pour la reproduction ou pour le développement (p. ex. études sur la fécondité et sur le développement pré- et post-natal). Les études sur le développement embryonnaire et fœtal ne sont pas essentielles pour étayer les études cliniques menées chez des garçons ou chez des filles prépubertaires.

Il convient d'envisager d'effectuer des études de toxicité sur de jeunes animaux uniquement lorsque les données antérieures recueillies sur des animaux et les données sur l'innocuité chez les humains, notamment les effets d'autres médicaments de la même classe pharmacologique, sont jugées insuffisantes pour étayer les études pédiatriques. Si une étude est justifiée, une espèce pertinente, de préférence de rongeurs, est généralement considérée comme adéquate. Une étude sur une espèce autre que de rongeurs peut être appropriée lorsqu'elle est justifiée sur le plan scientifique.

En général, les études de toxicité sur des animaux juvéniles ne sont pas jugées importantes pour les études de pharmacocinétique de courte durée (p. ex. une à trois doses) dans les populations pédiatriques.

En fonction de l'indication thérapeutique, de l'âge des enfants et des données sur l'innocuité obtenues lors de l'exposition d'animaux et d'humains adultes, il convient d'évaluer s'il est nécessaire d'obtenir les résultats d'études sur des animaux juvéniles avant de débuter des essais d'efficacité et d'innocuité à doses multiples de courte durée. L'âge des participants à l'essai par rapport à la durée de l'étude clinique (c'est-à-dire la fraction d'une période de développement préoccupante pendant laquelle les participants à l'étude clinique sont exposés) figure parmi les éléments les plus importants à prendre en considération. Cette évaluation peut déterminer si des études sur des animaux juvéniles sont justifiées et, si c'est le cas, à quel moment elles doivent être effectuées par rapport aux essais cliniques.

Dans le cas des essais cliniques de longue durée chez des enfants pour lesquels une évaluation de la toxicité chez les animaux juvéniles est recommandée, les études non cliniques doivent être effectuées avant le début des essais.

Il peut y avoir des cas où les enfants constituent la population primaire et où les études existantes sur des animaux ont mis en évidence des inquiétudes potentielles pour le développement des organes cibles (toxicologie ou pharmacologie). Dans certains de ces cas, l'analyse de la toxicité à long terme chez les animaux juvéniles peut être appropriée. Une étude chronique commençant à l'âge approprié et dans l'espèce adéquate, permettant d'obtenir des résultats pertinents pour répondre à cette préoccupation relative au développement (p. ex. étude d'une durée de douze mois chez le chien ou de six mois chez un rongeur), peut convenir. Une étude de douze mois peut couvrir l'intégralité de la période de développement du chien. Pour l'une ou l'autre de ces espèces, dans certaines circonstances, cette conception peut être adaptée de façon à remplacer l'étude chronique standard correspondante et une étude distincte sur des animaux juvéniles.

Il faut évaluer la nécessité de faire des tests de cancérogénicité avant toute exposition à long terme dans le cadre d'essais cliniques sur des enfants. Toutefois, à moins qu'il y ait un aspect particulièrement préoccupant (p. ex. signes probants de génotoxicité dans plusieurs tests, ou inquiétude relative à un risque procancérogène fondée sur des considérations liées au mécanisme d'action ou sur les résultats d'études de toxicité générale), les études de cancérogénicité ne sont pas recommandées pour étayer la conduite d'essais cliniques pédiatriques.

13. Immunotoxicité

Comme il est énoncé dans la directive S8 de l'ICHRéférence 14, tous les nouveaux produits pharmaceutiques destinés aux humains doivent faire l'objet d'une évaluation du risque d'immunotoxicité au moyen d'études de toxicité standard et d'études d'immunotoxicité supplémentaires réalisées comme il convient et fondées sur l'examen du poids de la preuve, notamment les signaux d'alarme liés au système immunitaire détectés dans les études de toxicité standard. S'il est indiqué d'effectuer des épreuves d'immunotoxicité supplémentaires, ces dernières doivent être terminées avant qu'un grand nombre de patients soient exposés au produit (p. ex. essais de phase III).

14. Analyse de l'innocuité à l'exposition à la lumière

Il convient de déterminer s'il est approprié d'évaluer l'innocuité à l'exposition à la lumière et, si oui, à quel moment par rapport à l'exposition de sujets humains, et ce, en fonction : 1) des propriétés photochimiques (p. ex. photoabsorption et photostabilité) de la molécule; 2) des renseignements sur le potentiel phototoxique des composés chimiques connexes; 3) de la distribution tissulaire; et 4) des résultats cliniques ou non cliniques indiquant une phototoxicité.

Une évaluation initiale du potentiel phototoxique d'après les propriétés photochimiques et la classe pharmacologique ou chimique du médicament doit être effectuée. Si l'évaluation de toutes les données cliniques disponibles et du plan clinique proposé indique un potentiel de risque significatif de phototoxicité pour les humains, des mesures de protection adéquates doivent être prises pendant les études cliniques ambulatoires. En outre, une évaluation non clinique de la distribution du médicament dans la peau et les yeux doit être effectuée par la suite pour fournir des renseignements additionnels à propos du risque chez l'humain et de la nécessité de réaliser des analyses supplémentaires. Ensuite, s'il y a lieu, une évaluation expérimentale du potentiel de phototoxicité (non clinique, in vitro ou in vivo, ou clinique) doit être menée avant l'exposition d'un grand nombre de sujets (phase III).

Il est également possible, au lieu de l'approche par étapes ci-dessus, d'évaluer directement le potentiel de phototoxicité dans le cadre d'une étude non clinique ou clinique. Si les résultats de cette étude sont négatifs, il n'est pas nécessaire d'évaluer dès le début les études de distribution du médicament dans les yeux et la peau ni de mettre en place des mesures cliniques de protection.

Si l'évaluation de phototoxicité indique un risque potentiel de photocancérogénicité, le risque peut habituellement être géré correctement chez les patients en prenant des mesures de protection, notamment au moyen d'une mise en garde dans le consentement éclairé pour les essais cliniques ainsi que dans les renseignements sur le produit destinés à la mise en marché (note 6).

15. Études non cliniques sur le risque d'abus de médicaments

Pour les médicaments produisant une activité sur le système nerveux central, indépendamment de l'indication thérapeutique, il convient de déterminer si une évaluation du risque d'abus est justifiée ou non. Des études non cliniques doivent étayer la conception des évaluations cliniques du risque d'abus, le classement ou la mise sous contrôle du médicament par les organismes de réglementation, ainsi que les renseignements sur le produit. Il existe des documents d'orientation à l'échelle régionale sur la réalisation de l'évaluation non clinique du risque d'abus qui peuvent être utiles pour concevoir des batteries de tests particulières visant à déterminer le risque d'abus.

Les données non cliniques recueillies au début du processus de mise au point du médicament peuvent servir à repérer les indicateurs précoces d'un risque d'abus. En général, ces indicateurs précoces doivent être disponibles avant la première administration de dose à un sujet humain et inclure le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique permettant de déterminer la durée d'action, la similitude de la structure chimique par rapport à des médicaments connus pour être associés à des abus, le profil de liaison aux récepteurs et les signes comportementaux et cliniques observés dans le cadre d'études non cliniques in vivo. Lorsque ces premières études ne mettent en évidence aucun risque d'abus, il peut ne pas être nécessaire d'effectuer des tests approfondis du risque d'abus sur des modèles non cliniques. En règle générale, si la substance active présente des signaux associés à des schémas connus de risque d'abus, ou si la substance active a un nouveau mécanisme d'action sur le système nerveux central, il est recommandé d'effectuer d'autres études non cliniques pour étayer les essais cliniques de grande envergure (p. ex. phase III).

Lorsque le profil des métabolites et la cible de l'activité du médicament sont les mêmes chez les rongeurs que chez les humains, les évaluations non cliniques du risque d'abus doivent être effectuées chez des rongeurs. Le recours à des primates non humains doit être exclusivement réservé aux cas limités où il apparaît clairement que ces animaux permettront de prévoir le risque d'abus chez les humains et où le modèle des rongeurs n'est pas adapté. Le risque d'abus potentiel est souvent évalué au moyen de trois types d'études : discrimination de médicaments, auto-administration du composé et évaluation du sevrage. Lorsqu'elles sont réalisées, les études de discrimination de médicaments et d'auto-administration sont généralement séparées. Les évaluations du sevrage peuvent parfois être intégrées à la conception du volet relatif à la réversibilité dans une étude de toxicité à doses répétées. Une dose maximale produisant une concentration plasmatique plusieurs fois supérieure à celle obtenue à la dose clinique thérapeutique est jugée appropriée pour ces évaluations non cliniques du risque d'abus.

16. Autres études de toxicité

Des études non cliniques supplémentaires (p. ex. pour repérer les biomarqueurs potentiels, pour permettre de comprendre le mécanisme d'action) peuvent être utiles si les résultats cliniques et non cliniques antérieurs obtenus avec le produit ou des produits associés suscitent quelque inquiétude particulière sur le plan de l'innocuité.

Les approches à suivre pour qualifier les impuretés et les produits de dégradation sont décrites dans les directives Q3A et Q3B de l'ICHRéférence 12,Référence 13. Si des études précises sont justifiées pour qualifier une impureté ou un produit de dégradation, elles ne sont généralement pas nécessaires avant les essais de phase III, sauf en cas de modifications entraînant un nouveau profil d'impuretés significatif (p. ex. une nouvelle voie de synthèse, un nouveau produit de dégradation formé par des interactions entre les composants de la formulation). Dans ces derniers cas, des études de qualification appropriées peuvent être justifiées pour étayer la phase II ou les étapes ultérieures de la mise au point du produit.

17. Analyse de la toxicité liée aux associations de médicaments

Cette section porte sur les associations de médicaments qui sont destinés à être emballés ensemble ou administrés sous une seule forme posologique (« formulation fixe »). Les principes présentés peuvent également s'appliquer lors de la mise au point de produits qui comporteront, parmi les renseignements sur le produit, des recommandations pour l'administration en association avec un médicament particulier, même si ce n'est pas dans le cadre d'une association médicamenteuse fixe, et pour lesquels les données cliniques concernant l'association sont très limitées.

Les associations médicamenteuses abordées peuvent comprendre : 1) deux produits ou plus à un stade avancé (définis comme des composés pour lesquels il existe une expérience clinique significative, c'est-à-dire (c.-à-d.) provenant d'études de phase III et/ou réalisées après la mise en marché); 2) un produit ou plus à un stade avancé et un produit ou plus à un stade précoce (défini comme un composé pour lequel il existe une expérience clinique limitée, c.-à-d. provenant d'études de phase II ou antérieures); ou 3) plus d'un produit à un stade précoce.

Pour la plupart des associations composées de deux produits à un stade avancé dont l'administration concomitante a fait l'objet d'une expérience clinique adéquate, il n'est généralement pas recommandé d'effectuer des études sur la toxicité liée à l'association médicamenteuse en vue d'étayer les études cliniques ou la mise en marché, sauf s'il y a des raisons de s'inquiéter sur le plan de la toxicologie (p. ex. toxicité similaire pour l'organe cible). Cette inquiétude peut être modifiée en fonction des marges de sécurité et de la capacité à surveiller les effets indésirables chez les sujets humains. Si une étude est effectuée en réponse à une préoccupation toxicologique importante, elle doit généralement être terminée avant que des études cliniques portant sur l'association médicamenteuse ne soient menées.

Lorsque l'association médicamenteuse se compose de deux produits à un stade avancé dont l'administration concomitante n'a pas fait l'objet d'une expérience clinique adéquate, mais qu'il n'y a pas de raisons de s'inquiéter sur le plan de la toxicologie au vu des données disponibles, il n'est généralement pas recommandé d'effectuer des études non cliniques sur l'association médicamenteuse pour étayer des études cliniques de petite envergure et de relativement courte durée (p. ex. études de phase II d'une durée allant jusqu'à trois mois). Les études non cliniques sur l'association médicamenteuse sont en revanche recommandées avant les essais de grande envergure ou de longue durée sur l'association, ainsi que pour la mise en marché.

Dans le cas des associations composées d'un ou plusieurs produits à un stade précoce de développement ayant fait l'objet d'une expérience clinique et d'un ou plusieurs produits à un stade avancé, pour lesquelles la toxicologie n'est pas particulièrement préoccupante, les études sur la toxicité liée à l'association médicamenteuse ne sont pas recommandées pour étayer les études cliniques de validation d'une durée inférieure à un mois. L'étude clinique sur l'association ne doit pas durer plus longtemps que l'expérience clinique dont chaque produit a fait l'objet individuellement. Les études cliniques à un stade plus avancé ou de plus longue durée doivent être étayées par une étude non clinique sur la toxicité liée à l'association médicamenteuse.

Pour les associations composées de deux produits à un stade précoce, il est recommandé d'effectuer des études non cliniques sur la toxicité liée à l'association pour étayer les essais cliniques.

À condition qu'un programme complet de développement non clinique ait été réalisé pour chaque produit, si une étude non clinique sur la toxicité liée à l'association est justifiée pour étayer les essais cliniques sur l'association, la durée de cette étude doit être équivalente à celle de l'essai clinique, jusqu'à une durée maximale de 90 jours. Une étude de 90 jours sur la toxicité liée à l'association servira également à étayer la mise en marché du produit. Une étude de plus courte durée sur la toxicité liée à l'association médicamenteuse peut également étayer la mise en marché, en fonction de la durée de l'utilisation clinique visée.

La conception des études non cliniques recommandées pour caractériser l'association médicamenteuse dépendra des profils pharmacologique, toxicologique et pharmacocinétique de chaque produit, de la ou des indications thérapeutiques, de la population de patients visée et des données cliniques disponibles.

Les études non cliniques sur les associations doivent généralement être limitées à une seule espèce pertinente. Si une toxicité inattendue est détectée, des analyses supplémentaires peuvent être requises.

Lorsque les produits individuels ne font pas l'objet de programmes complets de développement non clinique, alors il peut être adéquat d'effectuer une batterie complète de tests de toxicologie non cliniques portant seulement sur l'association médicamenteuse, à condition que ces produits soient uniquement destinés à une administration concomitante.

Les études de génotoxicité, d'innocuité pharmacologique ou de cancérogénicité ne sont en général pas recommandées pour étayer les essais cliniques ou la mise en marché si chaque agent a fait l'objet d'analyses conformément aux normes en vigueur. Dans les cas où la population de patients inclut des femmes en mesure de procréer et où les études sur un ou plusieurs agents individuels ont donné des résultats indiquant un risque pour l'embryon ou le fœtus, il n'est pas recommandé d'effectuer des études sur l'association, car un risque potentiel pour le développement humain a déjà été identifié. Si les études non cliniques sur l'embryon ou le fœtus ont indiqué qu'aucun des agents ne présente de risque potentiel pour le développement humain, les études sur l'association médicamenteuse ne sont pas recommandées sauf si l'on s'inquiète, au vu des propriétés de chaque composant, que leur association puisse donner lieu à un risque pour les humains. Dans les cas où les agents ont été testés individuellement dans le cadre d'études sur l'embryon ou le fœtus, mais où des études sur les effets de l'association médicamenteuse pour l'embryon ou le fœtus sont justifiées, la ou les études sur l'association doivent être disponibles à l'appui de la demande de mise en marché.

18. Poursuite des efforts d'harmonisation

D'importants progrès ont indéniablement été accomplis dans l'harmonisation du calendrier d'exécution des études d'innocuité non cliniques en vue de la réalisation d'essais cliniques de produits pharmaceutiques sur des sujets humains. Ces progrès sont d'ailleurs décrits dans la présente directive. Toutefois, des différences subsistent dans quelques domaines. Les organismes de réglementation et l'industrie continueront à se pencher sur ces différences et à améliorer encore davantage le processus de mise au point des médicaments.

19. Notes

Note 1 : Dans le présent document, on entend généralement par « exposition » la surface sous la courbe (SSC) moyenne du groupe. Dans certains cas (p. ex. s'il est connu que le composé ou la classe de composés produit des changements cardiovasculaires fonctionnels aigus ou des signes cliniques associés au système nerveux central), il peut être adéquat de calculer les marges d'exposition en fonction des valeurs moyennes de concentration plasmatique (Cmax) du groupe plutôt que de la SSC.

Note 2 : Une évaluation de la fécondité masculine et féminine au moyen d'examens histopathologiques standards complets des testicules et des ovaires effectués dans le cadre d'une étude de toxicité à doses répétées (généralement sur des rongeurs) d'une durée d'au moins deux semaines est considérée comme aussi sensible que les études de fécondité pour détecter les effets toxiques sur les organes reproducteurs masculins et fémininsRéférence 3,Référence 15,Référence 16.

Note 3 : Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode, seule ou en association, ayant un faible taux d'échec (soit moins de 1 % par année) lorsqu'elle est utilisée correctement et assidûment. Dans le cas des sujets qui utilisent une méthode de contraception hormonale, il faut leur fournir de l'information concernant le produit à l'étude et son effet potentiel sur la contraception.

Note 4 : Une étude préliminaire sur l'embryon ou le fœtus utile à cette fin est une étude dans laquelle des doses adéquates sont administrées, qui inclut une évaluation de la survie des fœtus et du poids corporel ainsi que des examens externes et viscéraux et dans laquelle chaque groupe compte au minimum six mères et où les mères sont traitées pendant la période d'organogenèse. Cette étude non clinique préliminaire doit être effectuée selon des normes scientifiques de haute qualité, avec des registres de collecte de données facilement accessible, ou dans des conditions conformes aux BPL.

Note 5 : Le taux de grossesse des femmes qui essaient de tomber enceintes est d'environ 17 % par cycle menstruel. Il a été observé que les taux de grossesse estimés à partir des études de phase III menées sur des femmes en mesure de procréer étaient inférieurs à 0,1 % par cycle menstruel. Au cours de ces études, les sujets étaient encouragés à éviter la grossesse et des mesures anticonceptionnelles étaient mises en place. Des données d'enquête provenant d'études de phase II antérieures portent à croire que les taux de grossesse étaient inférieurs à ceux constatés dans les études de phase III, mais l'étendue de cette réduction n'a pas pu être estimée en raison du nombre limité de femmes participant à ces études. D'après l'expérience susmentionnée en phase III, il est estimé que les essais de phase II auxquels sont admises 150 femmes en mesure de procréer pendant trois mois donnent lieu à un taux nettement inférieur à 0,5 grossesse par produit pharmaceutique en cours de développement.

Note 6 : Les tests de photocancérogénicité chez les rongeurs au moyen des modèles actuellement disponibles (p. ex. rongeur glabre) ne sont pas jugés utiles pour étayer la mise au point d'un produit pharmaceutique et ne sont pas recommandés de manière générale. Dans les cas où l'évaluation de la phototoxicité semble indiquer un risque potentiel de photocancérogénicité, si un essai biologique approprié devenait disponible, l'étude devrait en règle générale être terminée avant la mise en marché et les résultats devraient être pris en considération dans l'évaluation des risques pour les humains.

20. Références

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