L’adoption pour l’International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) ligne directrice : Q9 : Gestion des risques liés à la qualité 

Date d'approbation 2016/02/05
Date mis en vigueur 2016/02/05

Avis

Le 5 février 2016

Notre référence : 16-100155-230

Q9 : Gestion des risques liés à la qualité

Santé Canada a le plaisir d'annonce l'adoption de cette ligne directrice de l'ICH Q9 : Gestion des risques liés à la qualité.

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Santé Canada est conscient que la portée et l'objet de ses lignes directrices actuelles peuvent ne pas toujours correspondre en totalité à ceux des lignes directrices de l'ICH qui sont introduites dans le cadre de l'engagement du Santé Canada envers l'harmonisation à l'échelle internationale et le Processus de l'ICH. Dans de tels cas, les lignes directrices de l'ICH adoptées par du Santé Canada auront préséance.

Santé Canada a pris l'engagement d'éliminer ces incohérences par la mise en oeuvre d'un plan de travail graduel qui examinera l'impact lié à l'adoption des lignes directrices de l'ICH . Ce processus aboutira à la modification ou, si les révisions à apporter sont trop nombreuses, au retrait de certaines lignes directrices du Santé Canada.

Si vous avez des questions ou commentaires concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)
Courriel : bps_enquiries_enquetes_bsp@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-941-3184
Télécopieur : 613-941-0571

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec la lettre d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables à Santé Canada.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document doit accompagner cet avis et les sections appropriées des autres lignes directions concernées.

Table des matières

• 1. Introduction
• 2 Portée
• 3 Principes de la gestion des risques liés à la qualité
• 4 Processus général de gestion des risques liés à la qualité
  • 4.1 Responsabilités
  • 4.2 Lancement du processus de gestion des risques liés à la qualité
  • 4.3 Appréciation des risques
  • 4.4 Maîtrise (ou contrôle) des risques
  • 4.5 Communication des risques
  • 4.6 Examen des risques
• 5 Méthodologie de gestion des risques
• 6 Intégration de la gestion des risques liés à la qualité dans les opérations de l'industrie et des organismes de réglementation
• 7 Définitions
• 8 Documents de référence
• Annexe I : Méthodes et outils de gestion des risques
  • I.1 Principaux outils d'aide à la gestion des risques
  • I.2 Analyse des modes de défaillance et de leurs effets (amde)
  • I.3 Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (amdec)
  • I.4 Analyse par arbre de panne (aap)
  • I.5 Analyse des risques et maîtrise des points critiques (haccp)
  • I.6 Analyse risques-exploitabiité (hazop)
  • I.7 Analyse préliminaire des dangers (apd)
  • I.8 Classement et filtrage des risques
  • I.9 Outils statistiques
• Annexe II : Applications potentielles de la gestion des risques liés à la qualité
  • II.1 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la gestion intégrée de la qualité
  • II.2 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre des activités de réglementation
  • II.3 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la mise au point du produit
  • II.4 Gestion des risques liés à la qualité concernant les installations, l'équipement et les services publics
  • II.5 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la gestion des matériaux
  • II.6 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la production
  • II.7 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre du contrôle en laboratoire et des études de stabilité
  • II.8 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de l'emballage et de l'étiquetage

1. Introduction

Les principes de la gestion du risque sont appliqués efficacement dans un grand nombre de secteurs du milieu des affaires et du gouvernement, notamment les milieux de la finance, de l'assurance, de la sécurité au travail, de la santé publique et de la pharmacovigilance, de même que par les organismes réglementant ces secteurs. Bien qu'il y ait des exemples d'une gestion des risques liés à la qualité dans l'industrie pharmaceutique aujourd'hui, ceux-ci sont peu nombreux et ne rendent pas dûment compte de tous les avantages que la gestion des risques a à offrir. De plus, l'importance des systèmes qualité a été reconnue dans l'industrie pharmaceutique, et il devient évident que la gestion des risques liés à la qualité est un élément précieux d'un système qualité efficace.

Le risque est généralement défini comme étant la combinaison de la probabilité d'occurrence d'un préjudice et de la gravité de ce préjudice. Cependant, il est difficile d'obtenir un consensus parmi les divers intervenants quant à l'application de la gestion des risques, compte tenu de leurs perceptions différentes concernant les préjudices potentiels, la probabilité de survenue et la gravité de chacun de ces préjudices. Dans le contexte des produits pharmaceutiques, malgré la diversité des intervenants, parmi lesquels on trouve les patients et les médecins ainsi que les secteurs public et privé, la protection du patient par le biais de la gestion des risques liés à la qualité devrait être considérée comme d'une importance capitale.

La fabrication et l'utilisation d'un produit pharmaceutique (médicamenteux), y compris de ses ingrédients, comportent nécessairement un certain degré de risque. Le risque lié à sa qualité n'est qu'un seul des éléments du risque global. Il est important de comprendre que la qualité du produit devrait être maintenue durant tout le cycle de vie du produit, de sorte que les caractéristiques qui sont importantes pour la qualité des produits pharmaceutiques (médicamenteux) demeurent inchangées par rapport à celles utilisées dans le cadre des études cliniques. Une approche efficace de gestion des risques liés à la qualité peut en outre assurer la bonne qualité du produit pharmaceutique (médicamenteux) pour le patient en fournissant un moyen proactif de déterminer et de régler les problèmes de qualité potentiels au cours de la mise au point et de la fabrication du produit. De plus, le recours à la gestion des risques liés à la qualité peut améliorer la prise de décisions si un problème se pose concernant la qualité. Une gestion efficace des risques liés à la qualité peut permettre une prise de décisions plus pertinentes et éclairées, rassurer les organismes de réglementation quant à la capacité de l'entreprise de gérer les risques potentiels et avoir des répercussions positives sur la portée et le niveau de surveillance réglementaire directe.

Le présent document vise à proposer une approche systématique de la gestion des risques liés à la qualité. Il sert de fondement ou de document de référence qui, malgré qu'il soit indépendant des autres documents de l'ICH sur la qualité, appuie ces derniers, et complète les pratiques, exigences, normes et lignes directrices actuellement en vigueur dans l'industrie pharmaceutique et le milieu de la réglementation. En l'occurrence, il fournit des renseignements sur les principes et certains des outils de gestion des risques liés à la qualité qui permettent éventuellement, tant aux organismes de réglementation qu'à l'industrie, de prendre des décisions plus judicieuses et cohérentes, basées sur les risques, en vue d'assurer la qualité des substances pharmaceutiques et des produits pharmaceutiques (médicamenteux) tout au long de leur cycle de vie. Il ne s'agit pas d'ajouter de nouvelles attentes aux exigences réglementaires actuelles.

Il n'est pas toujours approprié ni nécessaire d'utiliser un processus officiel de gestion des risques (utiliser des outils reconnus et/ou des procédures internes, par exemple (p. ex.) des procédures opératoires normalisées). L'utilisation de processus informels de gestion des risques (utilisation d'outils empiriques et/ou de procédures internes) peut également être considérée comme acceptable. Le recours approprié à la gestion des risques liés à la qualité peut aider l'industrie à s'acquitter de son obligation de satisfaire aux exigences réglementaires, sans toutefois la dispenser de cette obligation, et elle ne remplace pas le maintien de communications appropriées entre l'industrie et les organismes de réglementation.

2 Portée

Cette ligne directrice présente des principes et des exemples d'outils de gestion des risques liés à la qualité qui peuvent être appliqués à différents aspects de la qualité des produits pharmaceutiques, notamment la mise au point, la fabrication, la distribution et l'inspection des produits, de même que les processus de présentation/d'examen tout au long du cycle de vie des substances pharmaceutiques, des produits pharmaceutiques (médicamenteux), des produits biologiques et biotechnologiques (y compris l'utilisation de matières premières, de solvants, d'excipients, de matériel d'emballage et d'étiquetage dans les produits pharmaceutiques [médicamenteux] et les produits biologiques et biotechnologiques).

3 Principes de la gestion des risques liés à la qualité

Voici deux des principes fondamentaux de la gestion des risques liés à la qualité :

• L'évaluation des risques liés à la qualité devrait être basée sur des données scientifiques et être reliée, en bout de ligne, à la protection du patient;
• L'intensité des efforts, le caractère officiel et la documentation du processus de gestion des risques liés à la qualité devraient être fonction du niveau de risque.

4 Processus général de gestion des risques liés à la qualité

La gestion des risques liés à la qualité est un processus systématique d'appréciation, de maîtrise ou contrôle, de communication et de surveillance des risques liés à la qualité des produits pharmaceutiques (médicamenteux) tout au long du cycle de vie du produit. Un modèle de gestion des risques liés à la qualité est présenté dans le diagramme ci-après (figure 1). D'autres modèles pourraient également être utilisés. L'accent mis sur chacune des composantes du modèle peut varier d'un cas à l'autre, mais un procédé robuste doit prévoir l'examen de tous les éléments selon un niveau de détail qui dépend du risque en question.

Les nœuds de décision ne sont pas indiqués dans le diagramme, étant donné que des décisions peuvent être prises à n'importe quel moment au cours du processus. Il peut s'agir de la décision de revenir à l'étape précédente et d'obtenir des renseignements additionnels, de modifier les modèles fondés sur les risques ou même de mettre un terme au processus de gestion des risques à la lumière de renseignements justifiant cette décision. Note : le terme « inacceptable » dans le diagramme ne concerne pas seulement les exigences statutaires, législatives ou réglementaires, mais également la nécessité de revoir le processus d'appréciation des risques.

4.1 Responsabilités

Les activités de gestion des risques liés à la qualité sont généralement, mais non systématiquement, exercées par des équipes interdisciplinaires. Lorsque des équipes sont formées, celles-ci devraient comprendre des spécialistes des secteurs concernés (p. ex., service responsable de la qualité, développement des entreprises, génie, affaires réglementaires, opérations de production, ventes et commercialisation, droit, statistiques et services cliniques), en plus de personnes expérimentées dans le domaine des processus de gestion des risques liés à la qualité.

Les décideurs devraient

• assurer la coordination de la gestion des risques liés à la qualité dans les fonctions et services de leur organisation;
• veiller à ce qu'un processus de gestion des risques liés à la qualité soit défini, déployé et examiné, et à ce que les ressources nécessaires soient allouées.

4.2 Lancement du processus de gestion des risques liés à la qualité

La gestion des risques liés à la qualité devrait comprendre des processus systématiques visant à coordonner, faciliter et améliorer la prise de décisions fondées sur la science dans le cadre de la gestion des risques. Les mesures suivantes peuvent éventuellement être prises lorsqu'il s'agit de lancer et de planifier un processus de gestion des risques liés à la qualité :

• Définir le problème et/ou le danger, y compris les hypothèses pertinentes quant au risque potentiel
• Rassembler l'information de base et/ou les données sur le danger, le préjudice ou l'effet potentiel sur la santé humaine dans le contexte de l'appréciation des risques
• Désigner un leader et déterminer les ressources nécessaires
• Établir un échéancier, les produits à livrer et le niveau approprié de prise de décision dans le cadre du processus de gestion des risques

4.3 Appréciation des risques

L'appréciation des risques consiste à déterminer les dangers et à analyser et évaluer les risques associés à l'exposition à ces dangers (définis ci-après). L'appréciation des risques liés à la qualité commence par une description claire du problème ou du danger. Lorsque le risque en question a été défini clairement, il est plus facile de déterminer l'outil approprié de gestion des risques (voir les exemples dans la section 5), de même que la nature des informations nécessaires pour examiner le danger. Les trois questions fondamentales suivantes aident généralement à définir clairement les risques aux fins de leur appréciation :

1. Quels problèmes pourraient se poser?
2. Quelle est la probabilité que ces problèmes se posent?
3. Quelles sont les conséquences (gravité)?

L'identification des risques est l'utilisation systématique de renseignements pour déterminer les dangers évoqués dans la description des problèmes ou des dangers. Ces renseignements peuvent comprendre des données historiques, des analyses théoriques, des opinions éclairées, ainsi que les préoccupations des intervenants. L'identification des risques vise à répondre à la question « Quels problèmes pourraient se poser? », de même qu'à déterminer les conséquences possibles de ces problèmes. Cette question sert de fondement aux étapes suivantes du processus de gestion des risques liés à la qualité.

L'analyse des risques est l'estimation du risque associé aux dangers décelés. Il s'agit du processus qualitatif ou quantitatif qui consiste à établir une corrélation entre la probabilité de survenue et la gravité des préjudices. Avec certains outils de gestion des risques, la capacité de détecter les préjudices (détectabilité) est également prise en compte dans l'estimation du risque.

L'évaluation des risques consiste à évaluer le risque identifié et analysé en regard de critères de risque donnés. Elle examine la solidité des données pour les trois questions fondamentales.

Aux fins d'une appréciation efficace des risques, la robustesse de l'ensemble des données est importante, celle-ci déterminant la qualité des résultats. Le fait de révéler les hypothèses et les sources raisonnables d'incertitude améliorera la confiance dans ces résultats et/ou aidera à en déterminer les limites. L'incertitude découle de la combinaison de la méconnaissance d'un procédé et de sa variabilité prévue ou imprévue. Les sources d'incertitude courantes comprennent les lacunes dans les connaissances, les lacunes dans le domaine de la science pharmaceutique et la compréhension des procédés, les sources de préjudices (p. ex., modes de défaillance d'un procédé, sources de variabilité) et la probabilité que les problèmes seront décelés.

Le résultat de l'appréciation des risques est soit une estimation quantitative des risques soit une description qualitative d'une gamme de risques. Lorsque le risque est exprimé quantitativement, une probabilité numérique est utilisée. Le risque peut aussi être exprimé au moyen de descripteurs qualitatifs, comme « élevé », « moyen », ou « faible », qui devraient être définis de la manière la plus détaillée possible. Un « score de risque » est parfois utilisé pour préciser davantage le niveau de risque. Dans les appréciations quantitatives du risque, une estimation du risque indique la probabilité d'une conséquence particulière, compte tenu d'un ensemble de circonstances entraînant des risques. Ainsi, l'estimation quantitative des risques est utile pour une conséquence particulière à la fois. Par ailleurs, certains outils de gestion des risques utilisent une mesure du risque relatif pour intégrer divers niveaux de gravité et de probabilité dans une estimation globale du risque relatif. Les étapes intermédiaires d'un processus de notation peuvent parfois comprendre une estimation quantitative du risque.

4.4 Maîtrise (ou contrôle) des risques

La maîtrise (ou contrôle) des risques comprend la prise de décisions visant la réduction et/ou l'acceptation des risques. Il s'agit de réduire le risque à un niveau acceptable. L'intensité des efforts déployés à cette étape doit être proportionnelle à l'importance du risque. Les décideurs pourraient utiliser différentes méthodes, dont des analyses coûts-avantages, pour déterminer le niveau optimal de maîtrise des risques.

La maîtrise (ou contrôle) des risques pourrait être axé(e) sur les questions suivantes :

• Le risque est-il supérieur au niveau acceptable?
• Que peut-on faire pour réduire ou éliminer les risques?
• Quel est le juste équilibre entre avantages, risques et ressources?
• La maîtrise des risques identifiés entraîne-t-elle l'émergence de nouveaux risques?

La réduction des risques vise principalement à atténuer ou éliminer les risques liés à la qualité lorsqu'ils dépassent un niveau établi (acceptable) [voir la fig. 1]. Elle pourrait comprendre les mesures prises pour réduire la gravité et la probabilité des préjudices. Des méthodes qui améliorent la détectabilité des dangers et des risques liés à la qualité pourraient également être utilisées dans le cadre d'une stratégie de maîtrise des risques. L'utilisation de mesures de réduction des risques peut entraîner l'émergence de nouveaux risques dans le système ou aggraver d'autres risques existants. Par conséquent, il conviendrait peut-être de revoir l'appréciation des risques pour déterminer et évaluer les changements possibles concernant le risque après avoir mis en œuvre un processus de réduction des risques.

L'acceptation des risques est la décision d'accepter le risque. Elle peut consister en une décision officielle d'accepter les risques résiduels ou en une décision passive dans laquelle les risques résiduels ne sont pas spécifiés. Pour certains types de préjudices, même les meilleures pratiques de gestion des risques liés à la qualité pourraient ne pas éliminer le risque complètement. Dans ces circonstances, on pourrait convenir qu'une stratégie appropriée de gestion des risques liés à la qualité a été appliquée et que le risque lié à la qualité a été réduit à un niveau établi (acceptable). Ce niveau (établi) acceptable dépend d'un grand nombre de paramètres, et il devrait être déterminé cas par cas.

4.5 Communication des risques

La communication des risques est le partage de l'information sur les risques et la gestion des risques entre les décideurs et les autres intervenants. Les diverses parties peuvent communiquer à toute étape du processus de gestion des risques (voir la fig. 1 : flèches pointillées). Le produit/résultat du processus de gestion des risques liés à la qualité devrait être dûment communiqué et documenté (voir la fig. 1 : flèches continues). Il s'agit éventuellement des communications entre les parties intéressées : p. ex., entre les organismes de réglementation et l'industrie, entre l'industrie et le patient, au sein d'une société, de l'industrie ou de l'organisme de réglementation. Les renseignements inclus peuvent concerner l'existence, la nature, le genre, la probabilité, la gravité, l'acceptabilité, la maîtrise, le traitement et la détectabilité des risques ou d'autres aspects des risques liés à la qualité. Les communications ne s'appliquent pas systématiquement pour chacun des cas d'acceptation des risques. Entre l'industrie et les organismes de réglementation, les communications concernant les décisions dans le domaine de la gestion des risques liés à la qualité pourraient suivre la voie prévue actuellement dans le règlement et les lignes directrices.

4.6 Examen des risques

La gestion des risques devrait être une composante permanente du processus de gestion de la qualité. Il faudrait mettre en œuvre un mécanisme de surveillance ou de suivi des événements.

Le produit/résultat du processus de gestion des risques devrait faire l'objet d'un suivi visant à tenir compte des nouvelles connaissances et expériences. Lorsqu'un processus de gestion des risques liés à la qualité a été lancé, il faudrait continuer à l'utiliser dans le cas des événements qui pourraient avoir une influence sur la décision initiale concernant la gestion des risques liés à la qualité, que ces événements soient prévus (p. ex. résultats de l'examen du produit, inspections, vérifications, contrôle des changements) ou imprévus (p. ex. cause fondamentale révélée par les enquêtes sur les défaillances, rappel). La fréquence des suivis, de quelque nature qu'ils soient, devrait être basée sur le niveau de risque. La surveillance des risques pourrait comprendre un nouvel examen des décisions concernant l'acceptation du risque (section 4.4).

5 Méthodologie de gestion des risques

La gestion des risques liés à la qualité appuie une approche scientifique et pratique de la prise de décisions. Elle prévoit des méthodes documentées, transparentes et reproductibles pour la réalisation des étapes du processus de gestion des risques liés à la qualité à la lumière des connaissances actuelles sur l'évaluation de la probabilité, de la gravité et, dans certains cas, de la détectabilité du risque.

Dans le passé, les risques liés à la qualité ont été évalués et gérés selon diverses méthodes officieuses (empiriques et/ou internes) basées, par exemple, sur la compilation d'observations, de tendances et d'autres données. Ces approches continuent de fournir des renseignements utiles qui pourraient servir sur différents plans : traitement des plaintes, défauts de qualité, écarts et allocation des ressources.

De plus, l'industrie pharmaceutique et les organismes de réglementation peuvent apprécier et gérer les risques au moyen d'outils reconnus de gestion des risques et/ou de procédures internes (p. ex. procédures opératoires normalisées). Vous trouverez ci-après une liste non exhaustive de certains de ces outils (l'annexe 1 et le chapitre 8 fournissent des précisions) :

• Principaux outils d'aide à la gestion des risques
  (diagrammes, listes de contrôle, etc.)
• Analyse des modes de défaillance et de leurs effets (AMDE)
• Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC)
• Analyse par arbre de panne (AAP)
• Analyse des risques et maîtrise des points critiques (HACCP)
• Analyse risques-exploitabilité (HAZOP)
• Analyse préliminaire des dangers (APD)
• Classement et filtrage des risques
• Outils statistiques

Il conviendrait peut-être d'adapter ces outils en vue de les utiliser dans des domaines particuliers liés à la qualité des substances pharmaceutiques et des produits pharmaceutiques (médicamenteux). Les méthodes de gestion des risques liés à la qualité et les outils statistiques peuvent être utilisés ensemble (p. ex., évaluation probabiliste du risque). L'utilisation conjointe de ces outils assure une souplesse qui peut faciliter l'application des principes de gestion des risques liés à la qualité.

Le degré de rigueur et le caractère officiel de la gestion des risques liés à la qualité devraient tenir compte des données disponibles et être fonction de la complexité et/ou de l'importance de la question visée.

6 Intégration de la gestion des risques liés à la qualité dans les opérations de l'industrie et des organismes de réglementation

La gestion des risques liés à la qualité est un processus qui appuie les décisions pratiques, fondées sur la science, lorsqu'elles sont intégrées dans des systèmes qualité (voir l'annexe II). Comme on l'a souligné dans l'introduction, l'utilisation appropriée de la gestion des risques liés à la qualité ne dispense pas l'industrie de son obligation de satisfaire aux exigences réglementaires. Cependant, une gestion efficace des risques peut permettre une prise de décisions plus pertinentes et éclairées, rassurer les organismes de réglementation quant à la capacité de l'entreprise de gérer les risques potentiels et avoir des répercussions positives sur la portée et le niveau de surveillance réglementaire directe. Elle peut en outre améliorer l'utilisation des ressources par toutes les parties.

La formation du personnel de l'industrie et des organismes de réglementation concernant les processus de gestion des risques liés à la qualité améliore la compréhension des processus décisionnels et raffermit la confiance dans les résultats de la gestion des risques liés à la qualité.

La gestion des risques liés à la qualité devrait être intégrée aux opérations courantes et dûment documentée. L'annexe II présente des exemples de cas où l'utilisation du processus de gestion des risques liés à la qualité pourrait fournir de l'information qui pourrait subséquemment être utilisée dans le cadre de diverses activités pharmaceutiques. Ces exemples sont présentés à titre indicatif seulement et ne devraient pas être considérés comme une liste définitive ou exhaustive. Il ne s'agit pas d'ajouter de nouvelles attentes aux exigences réglementaires actuelles.

Exemples concernant les opérations de l'industrie et des organismes de réglementation (voir l'annexe II) :

• Gestion de la qualité

Exemples concernant les opérations et les activités de l'industrie (voir l'annexe II) :

• Mise au point
• Installations, équipement et services
• Gestion des matériaux
• Production
• Contrôle en laboratoire et essais de stabilité
• Emballage et étiquetage

Exemples concernant les opérations des organismes de réglementation (voir l'annexe II) :

• Activités d'inspection et d'évaluation

Même si les décisions réglementaires continueront d'être prises à l'échelle régionale, une compréhension et une application uniformes des principes de gestion des risques liés à la qualité pourraient faciliter l'instauration d'une confiance mutuelle et favoriser une prise de décisions cohérentes par les organismes de réglementation, du fait que celles-ci seraient basées sur les mêmes données. Cette collaboration pourrait être d'une grande utilité dans l'élaboration de politiques et de lignes directrices qui tiennent compte des pratiques de gestion des risques liés à la qualité et appuient ces dernières.

7 Définitions

Acceptation des risques

décision d'accepter un risque (ISO Guide 73)

Analyse des risques

estimation du risque associé aux dangers décelés

Appréciation des risques

processus systématique d'organisation de l'information pour appuyer une décision concernant un risque, laquelle sera prise dans le cadre d'un processus de gestion des risques; il consiste à déterminer les dangers et à analyser et évaluer les risques associés à l'exposition à ces dangers.

Communication des risques

échange ou partage d'information concernant les risques et la gestion des risques entre le décideur et les autres intervenants

Cycle de vie du produit

toutes les phases de la vie du produit, à partir de la mise au point initiale du produit et de sa commercialisation jusqu'à sa discontinuation

Danger

source potentielle de préjudices (ISO/IEC Guide 51)

Décideur(s)

personne(s) ayant la compétence et le pouvoir nécessaires pour prendre des décisions pertinentes et opportunes concernant la gestion des risques liés à la qualité

Détectabilié

capacité de déceler ou de déterminer l'existence, la présence ou un fait du hasard

Évaluation des risques

évaluation du risque estimé en regard de critères de risque donnés, au moyen d'une échelle quantitative ou qualitative permettant de déterminer l'importance du risque

Exigences

besoins ou attentes explicites ou implicites des patients ou de leurs substituts (p. ex., professionnels de la santé, organismes de réglementation et législateur). Dans le présent document, les « exigences » concernent non seulement les exigences statutaires, législatives ou réglementaires, mais également ces besoins et attentes.

Gestion des risques

application systématique des politiques, des procédures et des pratiques de gestion de la qualité aux activités d'appréciation, de maîtrise, de communication et de surveillance des risques

Gestion des risques liés à la qualité

processus systématique d'appréciation, de maîtrise, de communication et de surveillance des risques liés à la qualité du médicament (produit médical) tout au long du cycle de vie du produit

Gravité

mesure des conséquences possibles d'un danger

Identification des risques

utilisation systématique d'informations pour déterminer les sources potentielles de préjudice (danger) évoquées dans la description des problèmes ou des dangers

Intervenant

personne, groupe ou organisation susceptible d'avoir une influence sur un risque, d'être concerné par un risque ou de se percevoir comme étant concerné par un risque. Les décideurs pourraient également être des intervenants. Aux fins de la présente ligne directrice, les principaux intervenants sont le patient, le professionnel de la santé, l'organisme de réglementation et l'industrie.

Maîtrise (ou contrôle) des risques

mesures axées sur l'exécution des décisions concernant la gestion des risques (ISO Guide 73)

Préjudice

dommage causé à la santé, y compris tout dommage découlant éventuellement de la perte de la qualité ou de la disponibilité du produit

Qualité

mesure dans laquelle un ensemble de caractéristiques inhérentes d'un produit, d'un système ou d'un processus satisfait aux exigences (voir la ligne directrice Q6A de l'ICH pour la définition de « qualité » des substances pharmaceutiques et des produits pharmaceutiques [médicamenteux])

Réduction des risques

mesures prises pour réduire la probabilité d'un préjudice et la gravité de ce préjudice

Risque

combinaison de la probabilité d'un préjudice et de la gravité de ce préjudice (ISO/IEC Guide 51)

Examen des risques

surveillance ou suivi du produit/résultat du processus de gestion des risques, en tenant compte (le cas échéant) des nouvelles connaissances et expériences concernant le risque

Système qualité

somme de tous les aspects d'un système axés sur la mise en œuvre de la politique qualité et l'atteinte des objectifs liés à la qualité

Tendance

terme statistique désignant l'orientation ou la vitesse de changement d'une ou de plusieurs variables

8 Documents de référence

ICH Q8 Développement pharmaceutique

ISO/IEC Guide 73:2002 - Management du risque - Vocabulaire - Principes directeurs pour l'utilisation dans les normes

ISO/IEC Guide 51:1999 - Aspects liés à la sécurité - Principes directeurs pour les inclure dans les normes

Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 1928593739

IEC 61025 - Analyse par arbre de panne (AAP)

IEC 60812 - Techniques d'analyse de la fiabilité des systèmes - Procédure d'analyse des modes de défaillance et de leurs effets (AMDE)

Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983

Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102

The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996 ISBN 0527763209

OMS, Série de Rapports techniques, No 908, 2003, Annexe 7 - Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals

IEC 61882 - Analyse risques-exploitabilité (HAZOP)

ISO 14971:2000 - Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux

ISO 7870:1993 - Cartes de contrôle

ISO 7871:1997 - Cartes des sommes cumulées

ISO 7966:1993 - Cartes de contrôle pour acceptation

ISO 8258:1991 - Cartes de contrôle de Shewart

What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (traduit par David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339)

Annexe I : Méthodes et outils de gestion des risques

La présente annexe vise à donner un aperçu de certains des principaux outils qui peuvent être utilisés par l'industrie et les organismes de réglementation dans le cadre de la gestion des risques liés à la qualité, de même qu'à indiquer des documents de référence pertinents. Ces sources de référence fournissent des renseignements plus détaillés sur les outils en question. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive. Il est important de souligner qu'il n'existe aucun outil ou ensemble d'outils qui soit systématiquement applicable à tous les cas où une procédure de gestion des risques liés à la qualité est utilisée.

I.1  Principaux outils d'aide à la gestion des risques

Voici une liste de techniques simples, couramment utilisées, qui permettent de structurer la gestion des risques en organisant les données et en facilitant la prise de décisions :

• Diagrammes
• Listes de contrôle
• Description des processus
• Diagrammes cause-effet (également appelés diagrammes Ishikawa ou diagrammes en arête(s) de poisson)

I.2  Analyse des modes de défaillance et de leurs effets (AMDE)

L'AMDE (voir IEC 60812) permet d'évaluer les modes de défaillance potentiels des procédés et leurs effets probables sur les résultats et/ou l'efficacité du produit. Lorsque les modes de défaillance ont été établis, la réduction des risques peut être utilisée pour éliminer, contenir, réduire ou maîtriser les défaillances potentielles. L'AMDE dépend de la compréhension du produit et du procédé. Elle permet de diviser méthodiquement l'analyse de procédés complexes en étapes gérables. Il s'agit d'un outil efficace pour résumer les modes de défaillance importants, les facteurs à l'origine de ces défaillances et les effets probables de ces dernières.

Utilisations potentielles

• L'AMDE peut être utilisée pour prioriser les risques et vérifier l'efficacité des activités de maîtrise des risques.

L'AMDE peut être appliquée au matériel et aux installations, et elle pourrait être utilisée pour analyser une opération de fabrication et ses effets sur le produit ou le procédé. Elle permet de déterminer les éléments/opérations du système qui rendent ce dernier vulnérable. Le produit/résultat de l'AMDE peut servir de fondement aux activités de conception ou à des analyses plus approfondies, ou à guider l'affectation des ressources.

I.3  Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC)

L'AMDE pourrait être élargie de manière à comprendre un examen du degré de gravité des conséquences, de la probabilité de chacune de ces conséquences et de leur détectabilité; il s'agirait alors d'une Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC; voir IEC 60812). Afin de pouvoir procéder à l'analyse en question, il faudrait établir les spécifications du produit ou du procédé. L'AMDEC permet éventuellement de déterminer les secteurs où des mesures de prévention additionnelles pourraient se révéler utiles pour réduire les risques au minimum.

Utilisations potentielles

Dans l'industrie pharmaceutique, l'AMDEC devrait principalement être utilisée dans le cas des défaillances et des risques associés aux procédés de fabrication; cependant, son utilisation n'est pas restreinte à ces cas. Le résultat d'une AMDEC est un « score » de risque relatif pour chaque mode de défaillance, lequel est utilisé pour classer les modes en fonction de leur risque relatif.

I.4  Analyse par arbre de panne (AAP)

L'AAP (voir IEC 61025) est une approche fondée sur l'hypothèse d'une panne reliée au produit ou au système. Cet outil permet d'évaluer les défaillances du système (ou du sous-système) l'une après l'autre, mais il peut tenir compte de plusieurs causes de défaillance en déterminant les chaînes causales. Les résultats sont décrits graphiquement sous forme d'arbre des modes de défaillance. À chaque niveau dans l'arbre, des combinaisons de modes de défaillance sont présentées avec des opérateurs logiques (ET, OU, etc.). Aux fins de l'AAP, les spécialistes doivent comprendre les procédés pour déterminer les facteurs de causalité.

Utilisations potentielles

L'AAP peut être utilisée pour remonter jusqu'à la cause profonde de la défaillance. Elle peut être utilisée pour mener les enquêtes en cas de plainte ou d'écart afin de bien comprendre leur cause profonde et de veiller à ce que les améliorations prévues règlent le problème sans en entraîner d'autres [c'est-à-dire (c.-à-d.), qu'il ne s'agit pas de régler un problème pour en créer un autre]. L'analyse par arbre de panne est un outil efficace pour déterminer l'incidence de nombreux facteurs sur un aspect donné. Le résultat de l'AAP comprend une représentation visuelle des modes de défaillance. Il est utile tant pour apprécier les risques que pour élaborer des programmes de surveillance.

I.5  Analyse des risques et maîtrise des points critiques (HACCP)

L'approche HACCP est un outil systématique, proactif et préventif permettant d'assurer la qualité, la fiabilité et la sécurité du produit (voir la série de Rapports techniques No 908 de l'OMS, 2003, Annexe 7). Il s'agit d'une approche structurée qui applique les principes techniques et scientifiques à l'analyse, à l'évaluation, à la prévention et à la maîtrise des risques ou des effets néfastes découlant de la conception, de la mise au point, de la fabrication et de l'utilisation des produits.

La méthode HACCP comprend les sept étapes suivantes :

1. réaliser une analyse de risque et déterminer les mesures de prévention pour chaque étape du procédé;
2. déterminer les points de contrôle critique;
3. établir les limites critiques;
4. établir un système de surveillance des points de contrôle critique;
5. déterminer les mesures correctives à prendre lorsque les activités de surveillance indiquent que les points de contrôle critiques ne sont pas maîtrisés;
6. établir un système visant à vérifier si l'approche HACCP est efficace;
7. établir un système de tenue de registres.

Utilisations potentielles

L'approche HACCP pourrait être utilisée pour déterminer et gérer les risques associés aux dangers physiques, chimiques et biologiques (y compris la contamination microbiologique). Elle est très utile lorsqu'on est suffisamment familiarisé avec le produit et le procédé pour pouvoir déterminer les points de contrôle critiques. Le résultat de l'approche HACCP est une somme d'informations sur la gestion des risques qui facilitent la surveillance des points critiques non seulement dans le cadre du procédé de fabrication mais également dans les autres phases du cycle de vie du produit.

I.6  Analyse risques-exploitabiité (HAZOP)

La méthode HAZOP (voir IEC 61882) repose sur la prémisse que les risques découlent d'écarts par rapport aux paramètres de conception ou de fonctionnement du système. Il s'agit d'une technique systématique de remue-méninges visant à identifier les risques au moyen de soi-disant « mots-guides ». Les « mots-guides » (p. ex., « non », « plus », « autre que », « une partie de ») sont appliqués à des paramètres pertinents (p. ex., contamination, température) pour aider à déceler les écarts potentiels par rapport aux paramètres de conception ou d'utilisation normaux. Cette méthode prévoit généralement le recours à une équipe comprenant des personnes ayant de l'expérience dans la conception du procédé ou du produit et de ses applications.

Utilisations potentielles

La méthode HAZOP peut être appliquée aux procédés de fabrication, y compris les activités de production et de formulation imparties, de même qu'aux fournisseurs en amont, au matériel et aux installations utilisés dans le cas des substances pharmaceutiques et des produits pharmaceutiques (médicamenteux). Elle est également utilisée principalement dans l'industrie pharmaceutique pour évaluer les dangers pour la sécurité des procédés. Comme dans le cas de l'approche HACCP, le résultat de la méthode HAZOP est une liste des opérations critiques pour la gestion des risques. Cette liste facilite la surveillance périodique des points critiques dans le procédé de fabrication.

I.7  Analyse préliminaire des dangers (APD)

L'APD est un outil d'analyse qui fait appel à l'application de l'expérience ou de la connaissance d'un danger ou d'une défaillance pour déterminer les dangers, situations et événements dangereux à venir susceptibles de causer des préjudices, de même que pour en estimer la probabilité, pour une activité, une installation, un produit ou un système donné. L'outil comprend : 1) la détermination des probabilités de survenue du risque, 2) l'évaluation qualitative de l'importance de la blessure ou du préjudice potentiels pour la santé, 3) le classement relatif du danger en fonction tant de la gravité que de la probabilité de survenue de ce dernier et 4) la détermination des mesures correctives possibles.

Utilisations potentielles

L'APD pourrait être utile pour l'analyse des systèmes existants ou la priorisation des dangers lorsque les circonstances empêchent la réalisation d'une analyse plus approfondie. Elle peut être utilisée pour concevoir les produits, les procédés et les installations, de même que pour évaluer les types de dangers en ce qui concerne le type général de produit, puis la classe de produit, et enfin le produit proprement dit. L'APD est très couramment utilisée au début de l'élaboration d'un projet, alors qu'on dispose de peu d'information détaillée sur la conception ou les procédures d'exploitation; par conséquent, ce type d'analyse est souvent réalisée préalablement à d'autres études. Les dangers décelés dans le cadre de l'APD sont généralement examinés plus en détail au moyen d'autres outils de gestion des risques, comme ceux décrits dans la présente section.

I.8  Classement et filtrage des risques

Le classement et le filtrage des risques permettent de comparer et de classer les risques. Le classement des risques liés à des systèmes complexes nécessite généralement l'évaluation d'un grand nombre de facteurs quantitatifs et qualitatifs divers pour chaque risque. Il s'agit de subdiviser un élément de danger en autant de composantes qu'il en faut pour déterminer les facteurs intervenant dans le risque. Ces facteurs sont intégrés dans un seul et même score de risque relatif, qui peut ensuite être utilisé pour classer les risques. Des « filtres », sous forme de facteurs de pondération ou de seuils de score de risque, peuvent être utilisés pour réduire le risque ou adapter le classement du risque aux objectifs en matière de gestion ou de politiques.

Utilisations potentielles

L'approche du classement et du filtrage des risques peut être utilisée pour prioriser les établissements de fabrication en vue de leur inspection/vérification par les organismes de réglementation ou l'industrie. Les méthodes de classement des risques sont particulièrement utiles dans les cas où l'éventail de risques et les conséquences sous-jacentes à gérer sont variés et difficiles à comparer au moyen d'un seul et même outil. Le classement des risques est utile lorsque les gestionnaires doivent évaluer les risques estimés de façon quantitative et qualitative dans le même cadre organisationnel.

I.9  Outils statistiques

Les outils statistiques peuvent appuyer et faciliter la gestion des risques liés à la qualité. Ils permettent éventuellement une évaluation efficace des données, aident à déterminer la signification des ensembles de données et facilitent une prise de décisions plus fiables. Voici une liste de certains des principaux outils statistiques couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique :

• Cartes de contrôle, par exemple :
  • Cartes de contrôle pour acceptation (voir ISO 7966)
  • Cartes de contrôle de la moyenne arithmétique à limites de surveillance (voir ISO 7873)
  • Cartes des sommes cumulées (voir ISO 7871)
  • Cartes de contrôle de Shewhart (voir ISO 8258)
  • Moyenne pondérée mobile
• Plans d'expérience (PE)
• Histogrammes
• Graphiques de Pareto
• Analyse de la capacité du processus

Annexe II : Applications potentielles de la gestion des risques liés à la qualité

La présente annexe vise à déterminer les utilisations potentielles des principes et outils de gestion des risques liés à la qualité par l'industrie et les organismes de réglementation. Cependant, le choix des outils particuliers de gestion des risques dépend exclusivement des faits et des circonstances.

Ces exemples sont fournis à titre indicatif et proposent simplement des utilisations potentielles de la gestion des risques liés à la qualité. Il ne s'agit pas d'ajouter de nouvelles attentes aux exigences réglementaires actuelles.

II.1 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la gestion intégrée de la qualité

Documentation

Examiner les interprétations et l'application actuelles des attentes réglementaires

Déterminer la nécessité des PON (SOP), des lignes directrices, etc. et/ou en élaborer le contenu

Formation et éducation

Déterminer la pertinence de séances de formation initiales et/ou permanentes, compte tenu des études, de l'expérience et des habitudes de travail du personnel et à la lumière d'une évaluation périodique de la formation antérieure (p. ex., son efficacité)

Déterminer la formation, l'expérience, les qualités et les capacités physiques qui permettent au personnel d'exécuter une opération d'une manière sûre et sans compromettre la qualité du produit

Défauts de qualité

Fournir la base pour déterminer, évaluer et communiquer les répercussions potentielles, sur la qualité du produit, d'un défaut de qualité présumé, d'une plainte, d'une tendance, d'un écart, d'une enquête, d'un cas de non-conformité aux spécifications, etc.

Faciliter la communication des risques et déterminer les mesures à prendre pour corriger les défauts majeurs du produit, de concert avec les organismes de réglementation (p. ex., rappels)

Vérification/inspection

Préciser la fréquence et la portée des vérifications, internes et externes, en tenant compte de certains facteurs, notamment les suivants :

• Exigences légales actuelles
• Statut global et antécédents de conformité de l'entreprise ou des installations
• Robustesse des activités de l'entreprise en matière de gestion des risques liés à la qualité
• Complexité de l'établissement
• Complexité du procédé de fabrication
• Complexité et importance thérapeutique du produit
• Nombre et importance des défauts de qualité (p. ex., rappels)
• Résultats des vérifications/inspections antérieures
• Changements majeurs concernant les locaux, l'équipement, les procédés, le personnel clé
• Expérience de la fabrication d'un produit (p. ex., fréquence, volume, nombre de lots)
• Résultats d'essais de laboratoires de contrôle officiels

Examen périodique

Sélectionner, évaluer et interpréter les résultats concernant les tendances dans le cadre de l'examen de la qualité du produit

Interpréter les données de surveillance (p. ex., pour appuyer une évaluation du bien-fondé d'une revalidation ou de changements dans l'échantillonnage)

Gestion des changements/contrôle des changements

Gérer les changements à la lumière des connaissances et des données accumulées dans le cadre du développement pharmaceutique et durant la fabrication

Évaluer les répercussions des changements sur la disponibilité du produit final

Évaluer les répercussions des changements dans les installations, l'équipement, le matériel, le procédé de fabrication ou les transferts techniques sur la qualité du produit

Déterminer les mesures appropriées préalables à la mise en œuvre d'un changement, p. ex., essai additionnel, (re)qualification, (re)validation ou communication avec les organismes de réglementation

Amélioration continue

Faciliter l'amélioration continue des procédés tout au long du cycle de vie du produit

II.2 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre des activités de réglementation

Activités d'inspection et d'évaluation

Faciliter l'allocation des ressources, y compris, par exemple, la planification et la fréquence des inspections, et la portée des inspections et des évaluations (voir la section « Vérification » dans l'annexe II.1)

Évaluer l'importance, par exemple, des défauts de qualité, des rappels potentiels et des résultats des inspections

Déterminer le bien-fondé et la nature du suivi réglementaire postérieur à l'inspection

Évaluer les données soumises par l'industrie, y compris celles concernant le développement pharmaceutique

Évaluer les répercussions des modifications ou changements proposés

Déterminer les risques dont les inspecteurs et les examinateurs devraient s'informer mutuellement pour améliorer leur compréhension de la manière dont ces risques sont maîtrisés ou pourraient l'être (p. ex., mise en circulation en fonction de paramètres, technologie d'analyse des procédés [TAP]).

II.3 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la mise au point du produit

Concevoir un produit et un procédé de fabrication d'une bonne qualité pour assurer en tout temps l'efficacité visée du produit (voir ICH Q8)

Améliorer la connaissance du comportement du produit en regard d'une gamme variée de caractéristiques matérielles (p. ex. répartition des particules selon la grosseur, degré d'humidité, propriétés de fluidité), des possibilités de traitement et des paramètres du procédé

Évaluer les caractéristiques critiques des matières premières, des solvants, des produits de départ des principes actifs, des principes actifs ou des matériaux d'emballage

Établir des spécifications appropriées, déterminer les paramètres des procédés critiques et établir des mécanismes de contrôle de la production (p. ex., utilisation des données des études de développement pharmaceutique concernant l'importance clinique des caractéristiques liées à la qualité et la capacité de les surveiller durant le traitement)

Réduire la variabilité des caractéristiques liées à la qualité :

• réduire les défauts du produit et du matériel
• réduire les défauts de fabrication

Évaluer la nécessité d'effectuer des études additionnelles (p. ex., de bioéquivalence, de stabilité) concernant la mise à l'échelle et le transfert de technologie

Utiliser le concept de l'« espace de conception » (voir ICH Q8)

II.4 Gestion des risques liés à la qualité concernant les installations, l'équipement et les services publics

Conception des installations et de l'équipement

Déterminer les zones appropriées lors de la conception des immeubles et des installations, p. ex.

• circulation du matériel et du personnel
• réduction des risques de contamination au minimum
• mesures de lutte antiparasitaire
• prévention des cas de confusion
• équipement ouvert par opposition à équipement fermé
• pièces propres par opposition à isolateurs
• installations/équipement spécialisés ou séparés

Déterminer les matériaux de contact appropriés pour l'équipement et les contenants (p. ex., sélection de la nuance d'acier inoxydable, joints, lubrifiants)

Déterminer les services appropriés (p. ex., vapeur, gaz, source d'énergie, air comprimé, chauffage, ventilation et climatisation [CVC], eau)

Déterminer l'entretien préventif approprié pour l'équipement connexe (p. ex., stock suffisant de pièces de rechange)

Aspects liés à l'hygiène des installations

Protéger le produit contre les dangers environnementaux, notamment les dangers chimiques, microbiologiques et physiques (p. ex., déterminer la tenue vestimentaire et les pratiques d'hygiène appropriées)

Protéger l'environnement (p. ex., personnel, possibilité de contamination croisée) contre les risques liés au produit en cours de fabrication

Qualification des installations/de l'équipement/des services

Déterminer la portée et l'étendue de la qualification des installations, des locaux et du matériel de production et/ou des instruments de laboratoire (y compris les méthodes d'étalonnage appropriées)

Nettoyage de l'équipement et contrôle de l'environnement

Différencier les initiatives et les décisions en fonction de l'utilisation visée (p. ex., usage multiple ou unique, production par lots ou continue)

Déterminer les limites de validation acceptables (spécifiées) pour le nettoyage

Étalonnage/entretien préventif

Établir des calendriers d'étalonnage et d'entretien appropriés

Systèmes informatiques et équipement commandé par ordinateur

Choisir l'architecture du matériel et des logiciels informatiques (p. ex., modulaire, structuré, résilience)

Déterminer l'étendue de la validation, p. ex.

• détermination des paramètres critiques de performance
• sélection des exigences et conception
• examen du code
• portée des méthodes de vérification et d'essai
• fiabilité des dossiers et des signatures électroniques

II.5 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la gestion des matériaux

Évaluation des fournisseurs et des sous-traitants

Fournir une évaluation exhaustive des fournisseurs et des sous-traitants (p. ex., vérification, ententes concernant la qualité des fournisseurs)

Produits de départ

Évaluer les différences et les répercussions potentielles de la variabilité des produits de départ (p. ex., âge, voie de synthèse) sur la qualité.

Utilisation des matériaux

Déterminer s'il convient d'utiliser des matériaux en quarantaine (p. ex., pour traitement interne additionnel)

Déterminer le bien-fondé du retraitement, du remaniement, de l'utilisation de produits retournés

Conditions d'entreposage, d'organisation matérielle et de distribution

Évaluer la pertinence des dispositions prises pour assurer le maintien de conditions appropriées d'entreposage et de transport (p. ex., température, humidité, conception des contenants)

Déterminer les répercussions de lacunes éventuelles dans les conditions d'entreposage ou de transport (p. ex., maintien de la chaîne de froid) sur la qualité du produit, en consultant également les autres lignes directrices de l'ICH

Maintenir l'infrastructure (p. ex., capacité d'assurer des conditions appropriées d'expédition, d'entreposage temporaire et de manutention des matières dangereuses et des produits contrôlés, dédouanement)

Fournir de l'information visant à assurer la disponibilité des produits pharmaceutiques (p. ex., classification des risques liés à la chaîne d'approvisionnement).

II.6 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de la production

Validation

Déterminer la portée et l'étendue des activités de vérification, de qualification et de validation (p. ex., méthodes d'analyse, procédés, équipement et méthodes de nettoyage)

Déterminer la portée des activités de suivi (p. ex., échantillonnage, surveillance et revalidation)

Distinguer les étapes critiques et non critiques des procédés pour faciliter la conception des études de validation

Échantillonnage et essai en cours de fabrication

Évaluer la fréquence et l'étendue des contrôles en cours de fabrication (p. ex., pour justifier la réduction des essais dans des conditions de contrôle éprouvé)

Évaluer et justifier l'utilisation de technologies d'analyse de procédé (TAP) conjointement avec des méthodes de mise en circulation en fonction de paramètres et en temps réel

Planification de la production

Établir des plans de production appropriés (p. ex., séquences des procédés de production - spécialisée, consécutive, simultanée).

II.7 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre du contrôle en laboratoire et des études de stabilité

Résultats non conformes aux spécifications

Déterminer les causes fondamentales potentielles et les mesures correctives dans le cadre de l'enquête sur les résultats non conformes aux spécifications

Période pour nouveaux essais / date d'expiration

Évaluer la pertinence de l'entreposage et de l'essai des produits intermédiaires, des excipients et des produits de départ

II.8 Gestion des risques liés à la qualité dans le cadre de l'emballage et de l'étiquetage

Conception des emballages

Concevoir l'emballage secondaire visant à protéger le produit contenu dans l'emballage primaire (p. ex., pour assurer l'authenticité du produit, la lisibilité de l'étiquette)

Sélection du système récipient-fermeture

Déterminer les paramètres essentiels du système récipient-fermeture

Vérification des étiquettes

Élaborer des méthodes de vérification des étiquettes en tenant compte des risques de confusion concernant les étiquettes de différents produits, y compris différentes versions de la même étiquette