Interactions médicamenteuses : Études in vitro et in vivo

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21 septembre 2000

Avant-propos

Les documents d'orientation visent à aider l'industrie et les professionnels de la santé à se conformer aux politiques ainsi qu'aux lois et règlements régissant le Programme des produits thérapeutiques. Ils servent également de guides en matière d'évaluation et de conformité au personnel du Programme des produits thérapeutiques, garantissant ainsi que le mandat du Programme est mené à bien de façon juste, uniforme et efficace.

Les documents d'orientation sont des outils administratifs qui n'ont pas force de loi et, à ce titre, laissent une certaine marge de manoeuvre. D'autres façons d'aborder les principes et les pratiques décrits dans ce document peuvent être acceptables si elles s'appuient sur des données scientifiques adéquates. D'autres approches pourraient être discutées à l'avance avec le Programme pour éviter qu'on ne découvre éventuellement que certaines dispositions législatives ou réglementaires n'ont pas été respectées.

Il s'ensuit que le Programme se réserve le droit de demander de l'information ou des documents ou de définir des conditions qui ne sont pas décrits expressément dans ce guide, afin de pouvoir évaluer comme il convient l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique. Le Programme des produits thérapeutiques tient à s'assurer que de telles demandes sont justifiées et que les décisions prises sont bien étayées.

Table des matières

• Introduction
  • Généralités
  • Métabolisme des médicaments
• Études in vitro des interactions métaboliques des médicaments
  • Études in vitro du métabolisme des médicaments et de l'inhibition enzymatique
    • Fractions intracellulaires de tissu hépatique humain
    • Modèles cellulaires
    • Enzymes humaines du métabolisme des médicaments exprimées en système hétérologue et purifiées
    • Sondes pharmacologiques
    • Sondes immunochimiques
  • Études in vitro de l'induction enzymatique
  • Choix de la gamme de concentrations du médicament
  • Place de ces études dans la mise au point du médicament
• Rôle des études animales in vivo
• Étude in vivo des interactions métaboliques des médicaments au cours d'essais cliniques
  • Méthodologie
  • Population
  • Choix du substrat et des médicaments en jeu dans l'interaction
  • Voie d'administration
  • Choix de la dose
  • Paramètres d'évaluation
  • Événements indésirables
  • Considérations statistiques
• Corrélation entre études in vitro et in vivo
• Facteurs influant sur les interactions médicamenteuses
• Monographie
• Références bibliographiques
• Références de sites web
• Annexe A

Introduction

Le Programme des produits thérapeutiques est d'avis que l'innocuité et l'efficacité de tout nouveau produit pharmaceutique ou biologique utilisé à des fins thérapeutiques (que nous appellerons ici médicament) doivent faire l'objet d'une investigation adéquate avant sa commercialisation et que cette investigation doit porter notamment sur son métabolisme et ses interactions avec les autres médicaments. Ce document d'orientation vise à fournir des pistes aux chercheurs de l'industrie et aux évaluateurs du Programme des produits thérapeutiques sur les approches actuelles relatives à la tenue et à l'examen réglementaire des études in vitro et in vivo portant sur les interactions médicamenteuses. Ces pistes ne se veulent pas des exigences, mais de simples suggestions à l'intention des chercheurs et des médecins qui travaillent en recherche ou à l'évaluation réglementaire des interactions médicamenteuses. Le Programme des produits thérapeutiques reconnaît que chaque investigation de nouveau médicament doit être adaptée au produit, selon ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, ses caractéristiques d'innocuité, ainsi que l'application clinique à laquelle il est destiné. Vu que les méthodes utilisées dans les études du métabolisme et des interactions des médicaments évoluent rapidement, vous êtes invités à consulter régulièrement les publications scientifiques pour connaître en tout temps l'état exact de la recherche dans ce domaine.

Généralités

Les interactions médicamenteuses sont des réponses pharmacodynamiques, pharmacocinétiques ou cliniques qui résultent de l'administration de deux ou plusieurs médicaments et qui diffèrent des effets connus de chacun des médicaments administré seul. Les effets cliniques de ces interactions peuvent être antagonistes, additifs, synergiques ou idiosyncrasiques et entraîner l'échec du traitement, une amplification de l'effet pharmacologique prévu ou des effets toxiques pouvant être graves, voire fatals.

Les interactions médicamenteuses de nature pharmacodynamique modifient la réponse à un ou plusieurs médicaments sans que leur concentration dans le plasma ne soit changée (p. ex. par déplacement du produit des sites de liaison des récepteurs). Par ailleurs, les interactions médicamenteuses de nature pharmacocinétique ont pour conséquence de modifier les niveaux d'exposition au médicament ou à ses métabolites par l'un des mécanismes suivants^{(1, 2)} :

• Modification de l'absorption : L'absorption d'un médicament peut être modifiée par chélation et formation de complexes (p. ex. la cholestyramine peut former des complexes avec la warfarine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les sulfamides), par des effets stimulant ou inhibant la motilité (p. ex. l'absorption de l'acétaminophène est accrue par la métoclopramide et retardée par la propanthéline) ou par le pH (p. ex. l'augmentation du pH due aux antagonistes des récepteurs H2 et aux antiacides peut réduire l'absorption du kétoconazole)³.

• Modification de la distribution : La compétition entre deux médicaments pour le même site de liaison sur les protéines plasmatiques peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de la forme libre du médicament qui a le moins d'affinité pour ces protéines. Des interactions notables peuvent survenir lorsqu'un médicament fortement lié aux protéines et ayant un faible volume de distribution est administré en même temps qu'un médicament possédant lui aussi une affinité élevée pour ces protéines et dont la concentration approche ou dépasse la concentration molaire des sites de liaisons des protéines; ce dernier médicament déplacera le premier (p. ex. le déplacement de la warfarine par l'acide trichloracétique, le principal métabolite de l'hydrate de chloral)¹.

• Modification du transport : Les interactions médicamenteuses peuvent résulter du déplacement d'un médicament des protéines de transport ABC (ATP-binding cassette), comme la glycoprotéine P codée par le gène MDR-1, une pompe d'expulsion, énergie-dépendante, de plusieurs médicaments et qui est située sur la surface luminale des entérocytes et des hépatocytes biliaires et la bordure en brosse de l'épithélium du tubule rénal proximal (p. ex. l'inhibiteur de la glycoprotéine P, la quinidine, fait augmenter la concentration plasmatique de digoxine) ^{3, 4}.

• Induction : L'induction (ou stimulation de la synthèse) d'une ou de plusieurs enzymes métabolisant les médicaments stimule le métabolisme et fait augmenter la clairance hépatique de tous les substrats de ces voies enzymatiques⁵. On sait maintenant que bon nombre de médicaments agissent comme inducteurs d'enzymes qui métabolisent les médicaments^1A.

• Inhibition : L'inhibition ou la réduction du métabolisme et de la clairance hépatique des substrats d'une enzyme qui métabolise les médicaments peut être causée par plus d'un facteur : la compétition entre médicaments pour le même site de liaison enzymatique, la modification de l'enzyme par un métabolite réactif qui a établi une liaison covalente, ou la formation d'un complexe réversible catalytiquement inactif entre l'enzyme et un médicament ou son métabolite⁵. Les effets inhibiteurs d'une variété de médicaments ont été mis en évidence à l'égard de plus d'une enzyme métabolisant les médicaments^1A.

• Modification de l'excrétion : Voici quelques-uns des mécanismes qui peuvent influer sur l'excrétion rénale des médicaments : compétition pour les systèmes rénaux de transport d'anions ou de cations (p. ex. le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire des pénicillines), la modification du pH urinaire (p. ex. le bicarbonate de sodium stimule l'élimination du phénobarbital par le rein), et l'inhibition du métabolisme rénal ⁶.

Ce document d'orientation porte sur les interactions métaboliques des médicaments. Un médicament peut être éliminé soit par le métabolisme en un ou plusieurs métabolites, actifs ou non, soit par l'excrétion de la molécule mère par le rein ou le foie, ou par la combinaison des voies d'élimination métabolique et excrétoire. Si l'élimination se fait surtout par métabolisme, le fait de connaître la principale voie métabolique peut avoir des incidences importantes en matière d'innocuité. Certains médicaments ou xénobiotique alimentaires pris de façon simultané peuvent influer sur le métabolisme du ou des médicaments en inhibant ou en induisant les enzymes qui métabolisent les médicaments. Les interactions médicamenteuses peuvent par conséquent provoquer d'importantes augmentations ou diminutions de la concentration du médicament ou de certains de ses métabolites dans le sang et les tissus.

Sur le plan clinique, l'importance des interactions résultant de l'inhibition ou de l'induction dépendra de l'activité pharmacodynamique et de la toxicité relatives de la molécule mère et de ses métabolites. Dans le cas d'un promédicament, qui doit être transformé en métabolite actif (p.ex. codéine), son activité pharmacodynamique sera réduite par les inhibiteurs et accrue par les inducteurs. Dans le cas d'un médicament inactivé par un processus métabolique, les inhibiteurs auront tendance à augmenter son activité pharmacodynamique, tandis que les inducteurs pourront entraîner l'échec thérapeutique. Lorsqu'une interaction médicamenteuse se traduit par des fluctuations des concentrations relatives d'une molécule mère et de son (ses) métabolite(s) qui sont à peu près équivalentes sur le plan de l'efficacité et de l'innocuité, l'inhibition et l'induction portent peu à conséquence pour le traitement.

Les médicaments qui sont des substrats de plus d'une enzyme métabolisant les médicaments ont en général moins de chances d'avoir des interactions médicamenteuses importantes sur le plan clinique en empruntant des voies métaboliques compensatoires si une voie est bloquée. Les interactions médicamenteuses peuvent cependant prendre une toute autre importance dans les situations suivantes ^5,7 :

• lorsque l'élimination du médicament fait appel à une seule voie métabolique;

• lorsque le médicament est un puissant inhibiteur ou inducteur d'une enzyme qui métabolise les médicaments;

• lorsque au moins un des médicaments en cause présente une courbe dose-réponse « aiguë »;

• lorsque au moins un des médicaments en cause possède une zone thérapeutique étroite;

• lorsque l'inhibition de la voie métabolique principale ou l'induction d'une enzyme métabolique secondaire a pour conséquence le recours à une autre voie de dégradation qui produit un métabolite toxique ou présentant une activité pharmacodynamique modifiée;

• lorsque les propriétés pharmacocinétiques du médicament ne sont pas linéaires ou lorsque l'interaction entraîne une modification de la pharmacocinétique, de linéaire à non linéaire.

Métabolisme des médicaments ^{5, 7, 8}

La biotransformation des médicaments s'effectue généralement en deux temps. Les réactions de la phase I mettent en jeu l'oxydation, la réduction ou l'hydrolyse de la molécule mère, et produisent des métabolites de polarité croissante qui peuvent être excrétés ou transformés. Pour les métabolites qui subissent la phase II de la biotransformation, les groupes polaires présents sur l'intermédiaire se conjuguent avec le glutathion, l'acétate, le glucuronate, le sulfate ou la glycine pour produire des composés pouvant être excrétés. Certains médicaments participent directement aux réactions de conjugaison de la phase II, sans passer par la phase I.

La majeure partie du métabolisme de phase I fait appel au cytochrome P450 (CYP), une superfamille d'isoenzymes hémiques qui se trouvent surtout dans les hépatocytes, à l'intérieur des membranes du réticulum endoplasmique lisse. Les entérocytes de l'intestin grêle constituent la principale source extra-hépatique d'isoformes du CYP, de plus petites quantités de CYP étant présentes dans les reins, les poumons et le cerveau. Le CYP humain comprend plus de 70 familles distinctes, définies selon le degré d'homologie de leurs séquences d'acides aminés.

• La famille du gène est désignée par un chiffre arabe (p. ex. CYP3). Les CYP d'une même famille présentent une homologie de séquence supérieure à 40 %.

• Les familles CYP sont subdivisées en sous-familles désignées par une lettre majuscule (p. ex. CYP3A). Les CYP appartenant à une même sous-famille présentent une homologie de séquence de plus de 55 %.

• Le numéro du gène de chaque enzyme est désigné par un deuxième chiffre qui suit la lettre de la sous-famille (p. ex. CYP3A4).

Les isoformes des CYP sont responsables du métabolisme oxydatif des substances endogènes, telles que les hormones stéroïdiennes, les prostaglandines, les lipides et les acides gras, ainsi que de la détoxification des composés exogènes, tels que les médicaments et les xénobiotiques alimentaires. Les principales isoformes du CYP qui participent au métabolisme des médicaments chez l'humain sont CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. Le CYP2A6 et le CYP2B6 jouent également un rôle important dans le métabolisme de certains médicaments.

Les enzymes catalysant les réactions de conjugaison de phase II sont notamment les glutathion S-transférases, les UDP-glucuronosyl transférases, les sulfotransférases, les N-acétyltransférases, les acyltransférases et les méthyltransférases (Annexe A).

Études in vitro Des interactions métaboliques des médicaments

Pour étudier les interactions médicamenteuses in vitro, il faut d'abord identifier toutes les voies métaboliques qui entrent en jeu dans la biotransformation du médicament, les enzymes spécifiques responsables de ces réactions et les métabolites ainsi générés. Bien que de nombreux inhibiteurs du CYP soient également des substrats de l'enzyme touchée (p.ex. l'érythromycine est à la fois un substrat et un inhibiteur du CYP3A4), il faut savoir qu'un médicament peut résister au métabolisme d'une isoforme donnée du CYP, tout en pouvant par ailleurs inhiber l'activité de cette même isoenzyme à l'égard d'autres médicaments (p. ex. la quinidine est un puissant inhibiteur de CYP2D6, mais elle est métabolisée par le CYP3A4). La connaissance de ces faits permet de prévoir et d'étudier rationnellement les interactions médicamenteuses, que le métabolisme du médicament à l'étude soit affecté ou non par d'autres agents, ou vice-versa ^{2 A, 5, 8}.

Études in vitro du métabolisme des médicaments et de l'inhibition enzymatique

Les modèles et sondes expérimentaux qui suivent ont été utilisés avec succès dans l'étude des interactions médicamenteuses :

Fractions intracellulaires de tissu hépatique humain

Les microsomes hépatiques humains (vésicules du réticulum endoplasmique) sont couramment utilisés pour l'exploration des effets d'un nouveau médicament sur les CYP et pour l'obtention de données préliminaires sur les interactions susceptibles de survenir entre médicaments ^9,10. Les microsomes hépatiques constituent une fraction intracellulaire de tissu que l'on obtient par centrifugation différentielle à haute vitesse d'un homogénat de foie. Les principales enzymes du métabolisme des médicaments présentes dans cette fraction microsomale comprennent la superfamille du cytochrome P450, les monooxygénases à flavine, les époxydes hydrolases et diverses transférases (p. ex. les UDP-glucuronyltransférases). Il faut utiliser des microsomes provenant de plusieurs donneurs, soit en préparations individuelles soit en pool, pour éviter de tirer des conclusions à partir de microsomes possédant une ou plusieurs vois métaboliques aberrants. Toutefois, dans certaines situations, l'utilisation de microsomes aberrants peut être indiquée dans les études de détermination du métabolisme.

Les préparations de microsomes nécessitent l'ajout de cofacteurs exogènes, y compris une source de NADPH. Les transférases peuvent être étudiées moyennant l'ajout de l'autre molécule de conjugaison. La prévision des interactions médicamenteuses à partir de systèmes acellulaires tels que les microsomes peut être non pertinente si les différences marquées observées in vivo entre les concentrations plasmatiques et les concentrations à l'intérieur des hépatocytes ne sont pas prises en compte. Les microsomes ne sont généralement pas appropriés pour l'étude des séquences de réactions métaboliques (p. ex. le couplage des réactions de phases I et II), car l'organisation naturelle des éléments intracellulaires est détruite. Ce système comporte toutefois des avantages : il est facile à préparer, il est disponible sur le marché et il est stable à long terme en cryoconservation.

La fraction intracellulaire S9 (surnageant d'homogénat de foie résultant de la précipitation des noyaux et des mitochondries par centrifugation à des vitesses permettant d'obtenir des forces centrifuges de 9 000 à 20 000g) est utile pour l'étude du métabolisme des médicaments faisant appel à la fois aux enzymes microsomales et cytosoliques ¹⁰.

Modèles cellulaires

Les biopsies du foie, ainsi que les foies qui ont été prélevés à des fins de transplantation mais qui ne peuvent pas servir, constituent des sources de foie humain pour les études. Les caractéristiques de ces préparations varieront selon l'âge, l'état de santé et le génotype du donneur, ainsi que d'autres facteurs tels que l'alimentation, la consommation de tabac ou d'alcool et la prise de médicaments. Les hépatocytes isolés en suspension ou en culture primaire ^{11, 12} et les coupes précises de foie ¹³ offrent de nombreux avantages par rapport aux suspensions infracellulaires, notamment la totalité des enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments, les cofacteurs endogènes, l'orientation naturelle des enzymes liées, et une reproduction plus exacte des différences susceptibles d'exister entre la concentration du médicament de part et d'autre de la membrane cellulaire. Ces modèles permettent également d'étudier le rôle d'autres voies métaboliques pour un substrat donné en présence de médicaments qui inhibent la principale voie métabolique des médicaments en cause.

Les coupes de foie possèdent un autre avantage : l'architecture cellulaire du tissu et les communications intercellulaires sont préservées. Toutefois, les valeurs de clairance prévues à partir de coupes de foie peuvent être inférieures à celles qui sont obtenues à partir d'hépatocytes ou de microsomes si, à cause de l'épaisseur des coupes, l'équilibre n'est pas atteint entre les cellules de la coupe et le milieu d'incubation ⁵.

La stabilité à court terme des enzymes représente le principal problème des hépatocytes et des coupes de foie (habituellement, moins de 3 ou 4 heures pour les suspensions et moins de 24 heures pour les coupes). La viabilité de ces préparations varie en fonction des conditions de culture et de la stabilité relative des isoformes à l'étude.

Les monocouches de cellules Caco-2 servent de modèle substitut pour l'absorption et le métabolisme dans l'intestin humain ¹⁴. Les cellules Caco-2 dérivent de cellules de cancer du côlon humain. Cultivées sur des membranes poreuses, elles se différencient spontanément en monocouches de cellules polarisées. Ces monocouches de cellules Caco-2 sont utiles pour l'étude des interactions médicamenteuses dues à l'inhibition du mécanisme d'égression par la glycoprotéine P. Par contre, les monocouches présentent les inconvénients suivants : les enzymes du métabolisme sont sous-exprimées et l'activité enzymatique s'atténue avec le temps.

Enzymes humaines du métabolisme des médicaments exprimées en système hétérologue et purifiées

Les ADNc des CYP les plus courants ont été clonés et les enzymes humaines recombinantes ont été exprimées dans une variété de cellules qui présentent une faible activité intrinsèque cytochrome P450, notamment bactéries, levures, cellules d'insectes, cellules mammaliennes et cellules lymphoblastoïdes humaines ou cellules d'hépatome humain HepG2 ^{15, 16}. Des lysats de ces cellules transgéniques sont fractionnés l'échelle intracellulaire. L'activité de l'enzyme exprimée en système hétérologue peut être étudiée soit dans des préparations de microsomes obtenues à partir de lysats de cellules transgéniques soit dans des systèmes reconstitués contenant l'enzyme purifiée par électrophorèse. En raison de la faible concentration de CYP endogènes dans ces types de cellules, il est possible d'obtenir des rendements protéiques adéquats avec une spécificité élevée à l'égard de l'enzyme exprimée en système hétérologue. Par contre, la purification de CYP de microsomes de foie humain est un processus compliqué, avec lequel il est souvent difficile d'obtenir une résolution acceptable des CYP de la même sous-famille. Les enzymes exprimées par l'ADNc présentent généralement une affinité (K_m, K_i) représentative de celle de l'enzyme native, bien que les taux de métabolisme (V_max) puissent varier davantage.

Les modèles recombinants ont l'avantage d'offrir un seul système enzymatique pour l'étude du métabolisme d'un médicament spécifique par une isoforme ou de la capacité d'un médicament à inhiber le métabolisme d'un substrat par cette isoforme. Toutefois, en raison de l'absence de voies métaboliques compétitives dans ces systèmes, il est impossible d'obtenir des données sur la contribution relative de l'isoforme en question sur le métabolisme global du médicament in vivo. Néanmoins, les enzymes exprimées par l'ADNc et les enzymes purifiées peuvent servir à confirmer les résultats obtenus à partir de microsomes ou de tissu hépatique humain à l'état natif. On trouve maintenant sur le marché des préparations purifiées d'enzymes humaines métabolisant les médicaments qui ont été exprimées en systèmes hétérologues : CYP, mono-oxygénase à flavine, époxyde hydrolase et glutathion S-transférase.

L'étude d'enzymes recombinantes aptes au métabolisme dans des cellules transfectées représente une technologie toute récente.

Sondes pharmacologiques

On peut mettre en évidence les voies métaboliques du médicament à l'étude dans des fractions infracellulaires ou des modèles cellulaires en utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs des enzymes CYP spécifiques ^{5, 8, 17, 18}. L'activité inhibitrice peut être exprimée sous la forme de la constante d'inhibition (K_i) ou de la concentration inhibant 50 % de l'activité (CI₅₀). La CI₅₀ est une estimation de la concentration de médicament inhibant de 50 % le taux maximal de métabolisme d'une concentration donnée de substrat et, de ce fait, mesure sa capacité inhibitrice. Les mesures de la CI₅₀ ont l'avantage d'être indépendantes du mécanisme biochimique d'inhibition des enzymes. La CI₅₀ ne s'applique cependant qu'à la concentration de substrat étudiée. L'extrapolation à des situations in vivo risque donc de ne pas être fiable si la concentration du substrat dans le plasma diffère grandement de la concentration de substrat étudiée in vitro. Dans le cas des inhibiteurs compétitifs, la CI₅₀ ne donnera une idée de la K_i que si la concentration étudiée de substrat est beaucoup plus faible que la K_m (concentration de substrat où la vitesse du métabolisme est à la moitié du maximum).

Pour évaluer la probabilité d'interaction médicamenteuse, il est ainsi plus utile de connaître la constante d'inhibition (K_i) in vitro d'un médicament pour une isoforme donnée du CYP. La K_i mesure l'affinité de l'inhibiteur pour l'enzyme. Pour obtenir la valeur de K_i, il faut mesurer le degré d'inhibition de l'enzyme à différentes concentrations d'inhibiteur et de substrat. Bien que la valeur de K_i dépende en théorie des caractéristiques de liaison de l'inhibiteur, on peut obtenir différentes valeurs de K_i avec différents substrats. Il est par conséquent souhaitable d'effectuer des estimations indépendantes de la K_i en présence d'une variété de substrats. Il faut de plus y ajouter des témoins positifs pour connaître la sensibilité de la méthode. L'effet de la concentration sur la sélectivité de l'inhibition doit également être pris en compte.

Dans le système utilisé, il faut justifier le choix de la durée de l'incubation du médicament à l'étude avec la sonde pharmacologique. La linéarité de la vitesse de métabolisme par rapport à la durée de l'incubation doit avoir été confirmée par des études préliminaires ¹⁸.

Sondes immunochimiques

Il est également possible d'inhiber sélectivement certaines enzymes CYP dans des préparations de microsomes en utilisant des anticorps polyclonaux ou monoclonaux contre des isoformes spécifiques ¹⁹. L'inhibition de la formation de métabolites par un anticorps spécifique d'un cytochrome donné implique que cette isoforme est l'enzyme qui métabolise le médicament de l'étude. Parmi les problèmes associés à cette méthode, on note l'absence de ces anticorps sur le marché, la trop faible sélectivité des membres de la sous-famille à l'égard des anticorps, l'impossibilité d'obtenir une inhibition maximale lorsque la concentration molaire de l'anticorps n'est pas équivalente à celle de l'enzyme, l'impossibilité d'observer une inhibition à 100 % (probablement à cause de la grosseur de la molécule d'anticorps, qui l'empêche d'accéder à toutes les molécules d'isoformes) et un degré élevé de variation inter-laboratoires quant au degré d'inhibition obtenu.

Études in vitro de l'induction enzymatique

Les cultures primaires d'hépatocytes humains et les lignées cellulaires d'hépatocytes (p. ex. lignée cellulaire d'hépatome humain HepG2) se sont parfois révélées utiles pour l'étude de l'induction^{1 1}. Les artéfacts, ou phénomènes parasites, sont cependant fréquents, car les hépatocytes présentent habituellement une perte de l'expression du CYP qui augmente avec le temps, ainsi qu'une diminution de leur capacité d'induction. La valeur prédictive des résultats obtenus à partir des lignées d'hépatocytes est souvent limitée par les différences phénotypiques substantielles qui existent entre ces cellules et les tissus dont elles proviennent. L'induction enzymatique peut être mesurée par le dosage de l'activité des isoformes spécifiques, par immunodétection de la protéine isoforme ou par le dosage quantitatif de l'ARNm. Le recours à des inducteurs connus à titre de témoins positifs s'impose et permet de vérifier la sensibilité des systèmes.

Choix de la gamme de concentrations du médicament

Les études sur les interactions médicamenteuses in vitro doivent porter sur des concentrations du substrat et des concentrations de l'inhibiteur ou de l'inducteur qui sont pertinentes sur le plan clinique. Les études menées à des concentrations de médicament supérieures à l'indice thérapeutique peuvent donner lieu à des interactions in vitro qui ne sont pas représentatives de la situation in vivo. D'ailleurs, la principale voie métabolique qu'un médicament donné emprunte peut dépendre de sa concentration. Par exemple, la N-déméthylation est la principale voie métabolique in vivo du diazépam aux concentrations thérapeutiques, mais la 3-hydroxylation prédomine in vitro à des concentrations élevées (100 µM).

La controverse existe toujours à savoir laquelle, de la concentration plasmatique in vivo de médicament libre (non lié) ou de la concentration totale du médicament (lié + non lié), représente la valeur appropriée pour la prévision d'interactions médicamenteuses à partir d'études in vitro. Certains composés présentent un ratio de partition élevé entre le foie et le plasma, malgré le fait qu'ils soient liés aux protéines dans une grande proportion. Le recours à la concentration plasmatique de médicament libre dans ces cas a entraîné une sous-estimation du résultat clinique : en effet, il peut arriver que la concentration de médicament dans le foie dépasse de plusieurs fois sa concentration totale dans le plasma ^{5, 17, 20}.

Si le médicament est élaboré sous la forme de son énantiomère résolu, les études précliniques de métabolisme in vitro doivent être effectuées non pas avec le mélange racémique, mais avec cet énantiomère, car la voie métabolique peut être stéréosélective (p. ex. la S-warfarine est métabolisée par le CYP2C9, alors que la R-warfarine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP1A2).

Place de ces études dans la mise au point du médicament

Les études in vitro sur le métabolisme devraient être menées avant les investigations cliniques de phase II. Les études in vitro appropriées sur le métabolisme et les interactions médicamenteuses devraient être terminées avant le début des essais cliniques de phase III.

Rôle des études animales in vivo

Autant que possible, le métabolisme des médicaments doit être étudié dans des tissus, humains, des cellules ou des fractions intracellulaires, car les différences inter- et intra-espèces sur le plan des enzymes qui métabolisent les médicaments restreint la capacité d'extrapoler à l'humain les résultats expérimentaux obtenus chez l'animal. Bien que les lignées de cellules animales et les fractions microsomales de cellules de foie animal puissent servir à l'acquisition de données préliminaires, celles-ci doivent toujours être confirmées par des études effectuées sur des préparations obtenues à partir de foie humain.

Les espèces animales peuvent néanmoins fournir des modèles utiles pour déterminer, d'une part, si un nouvel agent produit in vitro par les microsomes de foie humain entraîne des effets pharmacologiques ou toxiques in vivo et, d'autre part, comment ces effets se comparent à ceux de la molécule mère. Une certaine connaissance des propriétés pharmacodynamiques et toxicologiques des métabolites d'un médicament chez l'humain permet de prévoir dans une certaine mesure les incidences cliniques des interactions médicamenteuses.

La comparaison du métabolisme d'un médicament chez l'humain et chez l'animal joue un rôle utile dans la sélection rationnelle de modèles animaux pour les études de toxicologie. L'existence d'écarts notables dans le métabolisme d'un médicament chez un animal et chez l'humain atténue la valeur prédictive des données toxicologiques obtenues chez cet animal.

L'élaboration de modèles animaux transgéniques pour l'expression d'enzymes métabolisant les médicaments en systèmes hétérologues ou pour l'inactivation génique par recombinaison homologue constitue une démarche in vivo pour l'étude du rôle d'enzymes spécifiques participant au métabolisme des médicaments ^{21, 22}. Toutefois, en raison des différences entre les espèces, les paramètres d'évaluation de ces études ne refléteront pas nécessairement la situation chez l'humain ²¹.

Étude in vivo des interactions métaboliques des médicaments au cours d'essais cliniques ^{3A, 6, 7, 23}

L'étude clinique des interactions médicamenteuses potentielles devrait être un procédé systématique d'essais. La méthodologie choisie devrait permettre de sélectionner de façon appropriée les cohortes de sujets ou de patients qui recevront les deux médicaments soupçonnés d'interactions. Ces médicaments seront administrés à des doses semblables à celles proposées ou approuvées dans la recommandation thérapeutique. Les études devraient porter sur les paramètres d'évaluation pharmacocinétique et pharmacodynamique pertinents et avoir recours aux analyses statistiques appropriées.

Méthodologie

En général, les études sur les interactions pharmacocinétiques sont ouvertes (sans insu), sauf lorsque l'évaluation des interactions comprend des mesures pharmacodynamiques.

Il peut s'agit d'études croisées avec randomisation (randomisation A, puis A+B, ou A+B, puis A); croisées à une séquence (A, puis A+B); ou avec groupes parallèles (randomisation A ou A+B). En tenant compte des variations intra-sujets, les études croisées procurent une meilleure puissance statistique pour un nombre donné de sujets que ne le font les études avec groupes parallèles. Celles-ci nécessitent un plus grand nombre de sujets pour une plus courte durée, tandis que les études croisées exigent moins de sujets pendant plus longtemps. L'avantage des études croisées est que les sujets sont leurs propres témoins. Les études croisées avec randomisation constituent une amélioration par rapport aux études croisées à une séquence, car elles sont sensibles à la séquence et aux effets de résiduels, ainsi qu'aux effets de période. Les études avec groupes parallèles peuvent se révéler préférables dans le cas des médicaments possédant de longues demi-vies, car les délais requis pour l'atteinte de l'équilibre ou l'élimination complète du médicament sont très longs.

Le choix d'un schéma à dose unique ou à doses multiples pour chacun des médicaments visés dans une étude sur les interactions doit reposer sur plusieurs facteurs : 1) usage chronique ou aigu de ces agents dans les populations ciblées; 2) présence ou absence de considérations de sécurité interdisant l'usage de doses multiples; et 3) caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des médicaments (c.-à-d. demi-vie, délai d'action, propriétés inductrices d'enzymes, etc.). Dans l'ensemble, les schémas à doses multiples donnent lieu à des intervalles de confiance plus étroits à l'équilibre. Toutefois, dans le cas des médicaments à faible ratio d'accumulation, les intervalles de confiance peuvent être similaires pour les schémas à dose simple et à doses multiples.

Le moment d'administration de chacun des médicaments peut représenter une variable importante dans les études d'interactions médicamenteuses (p. ex. administration concomitante par rapport à l'administration isolée de chaque médicament à 1, 2 ou 3 heures d'intervalle). L'ordre dans lequel ces médicaments sont administrés peut également influer sur l'intensité de l'interaction.

Dans le cas d'un médicament qui est l'inhibiteur compétitif d'un substrat, l'inhibition est habituellement maximale lorsque la concentration de l'inhibiteur est à l'équilibre (4 ou 5 demi-vies) et lorsque la concentration du produit inhibé atteint l'équilibre à sa nouvelle demi-vie, qui est plus longue. Dans le cas des inducteurs d'enzymes, l'induction maximale peut survenir après l'obtention de l'équilibre des concentrations plasmatiques, ce qui peut compliquer la prévision. Si les médicaments doivent être étudiés à l'équilibre, il faut noter le délai d'obtention de l'équilibre de la concentration plasmatique de la molécule mère et des métabolites visés, en analysant les échantillons recueillis pendant plusieurs jours avant le moment où les effets des interactions doivent être étudiés. Il faut reconnaître que les propriétés pharmacocinétiques d'un médicament peuvent changer avec le temps pendant un traitement à long terme, et qu'il est possible que l'exposition plasmatique et le tableau des métabolites se stabilisent seulement plusieurs mois après le début du traitement.

L'étude des concentrations de médicament durant la phase d'élimination qui suit la dernière exposition à l'inhibiteur ou à l'inducteur peut s'imposer pour que la durée de la période pendant laquelle le patient reste vulnérable aux interactions médicamenteuses soit établie. La demi-vie du renouvellement des protéines CYP, plutôt que la demi-vie de l'inducteur, constitue peut-être le facteur cinétiquement limitant dans l'arrêt de l'induction.

Des données utiles sur les interactions médicamenteuses peuvent parfois être obtenues à partir des dosages effectués sur des échantillons de sang prélevés en plus ou moins grand nombre pendant une période de temps donnée au cours des essais cliniques de phase II et III ²⁴. Ces études pharmacocinétiques sur des populations ont l'avantage de fournir des données sur les populations de patients ciblées. Elles permettent de repérer les corrélations entre les variations inter et intra-individuelles et des facteurs comme les données démographiques, la comorbidité ou la prise concomitante de médicaments. Des estimations quantitatives de l'importance de ces variations peuvent ainsi être obtenues. Ces données peuvent se révéler utiles pour confirmer une interaction soupçonnée à la lumière des résultats obtenus in vitro ou pour identifier des interactions inattendues. Toutefois, comme la puissance des évaluations pharmacocinétiques des populations pour la détection des interactions médicamenteuses n'est pas bien établie, de telles données ne devraient pas servir à rejeter la possibilité d'une interactions médicamenteuse soupçonnée, surtout si des études systématiques portant sur les interactions médicamenteuses in vitro ou in vivo ont produit des résultats positifs. L'obtention de résultats faussement négatifs peut poser problème si le nombre de patients étudiés qui reçoivent l'association médicamenteuse est insuffisant. De plus, il peut être difficile d'interpréter les données pharmacocinétiques relatives à une population si l'ordre et le moment de l'administration simultanée n'ont pas été uniformisés.

Population

Les groupes de sujets ou de patients suivants représentent des exemples de populations appropriées pour les études sur les interactions médicamenteuses :

• Sujets en bonne santé qui satisfont à des critères d'admissibilité favorisant l'homogénéité de la cohorte étudiée
• Membres de la population générale qui satisfont à des critères élargis d'admissibilité favorisant l'homogénéité de la cohorte étudiée
• Patients à qui le médicament de l'étude est destiné
• Sujets sélectionnés d'après leur phénotype et/ou leur génotype à l'égard de polymorphismes métaboliques, une prédisposition à des effets médicamenteux indésirables ou le résultat thérapeutique.

Le choix d'un groupe de volontaires en bonne santé comme sujets d'études sur les interactions médicamenteuses présente l'avantage suivant : les effets confusionnels dus à des maladies ou à la prise de médicaments concomitants qui peuvent influer sur l'absorption, le métabolisme, la distribution ou l'élimination du médicament sont réduits au minimum. Par ailleurs, le choix des sujets dans la population générale ou de patients à qui est destiné le médicament de l'étude peut produire des résultats qui concordent mieux avec la situation clinique. La détermination du phénotype ou du génotype pendant la sélection peut servir à inclure, à exclure ou à stratifier les sujets. De telles approches facilitent la caractérisation de l'effet de la vitesse du métabolisme (p. ex. métabolisme faible, extensif ou très rapide) sur l'amplitude de l'interaction médicamenteuse, mais introduit un biais qui restreint la possibilité de généraliser les résultats. Aussi, l'accès aux données sur le phénotype ou le génotype peut être utile après l'étude, pour l'interprétation des résultats pharmacocinétiques extrêmes ou aberrants, ainsi que celle de la variabilité inter-individuelle dans les effets pharmacodynamiques et indésirables.

Choix des médicaments pouvant entrer en jeu dans l'interaction

Le choix des médicaments pouvant interagir dont il faut tenir compte dans les études sur les interactions médicamenteuses doit reposer sur la connaissance des enzymes qui peuvent être inhibées ou stimulées par le médicament expérimental ou qui sont responsables de son métabolisme, tel qu'identifié au cours d'études in vitro.

Les médicaments choisis doivent être puissants et inhiber ou induire spécifiquement les principaux enzymes responsables de la biotransformation du médicament expérimental.

Les médicaments choisis doivent être des substrats ayant une bonne affinité pour les principales enzymes du métabolisme des médicaments qui seront inhibées ou induites par le médicament expérimental ou qui participent à sa biotransformation.

Le choix peut se porter sur les médicaments homologués qui peuvent être administrés en concomitance selon l'indication et les caractéristiques du médicament expérimentale en ce qui concerne la population cible.

Le choix peut être fait d'après les interactions connues qui influent sur des médicaments de structure chimique apparentée appartenant à la même classe thérapeutique.

Le choix peut favoriser les médicaments qui possèdent des indices thérapeutiques étroits, pour lesquels on s'attend à ce que des interactions aient des conséquences cliniques importantes (p. ex. digoxine warfarine).

Le choix de substances consommées dans certains contextes sociaux (p. ex. alcool) ou dans l'alimentation (p. ex. jus de pamplemousse) peut être souhaitable lorsqu'on croit qu'elles peuvent influer sur le métabolisme du médicament à l'étude.

Voie d'administration

Les voies d'administration choisies dans l'étude clinique des interactions médicamenteuses doivent correspondre à celles recommandées dans les monographies proposées ou approuvées des médicaments en question.

Lorsqu'un médicament peut être administré par plusieurs voies d'après sa monographie, les résultats positifs ou négatifs relatifs à une interaction médicamenteuse obtenus par une voie ne doivent pas être nécessairement extrapolés à d'autres voies d'administration (p. ex. une étude des interactions médicamenteuses effectuée sur un produit administré par voie intraveineuse ne pourrait pas mettre en évidence un effet sur l'activité CYP3A4 intestinale susceptible d'influer sur la biodisponibilité).

Choix de la dose

Il faut choisir les doses les plus fortes proposées ou homologuées des médicaments à l'étude, ainsi que le plus court intervalle entre les prises pour maximiser la possibilité de déceler une interaction.

Il sera parfois acceptable de choisir des doses plus faibles, pour des raisons de sécurité.

L'étude préliminaire des effets différentiels de diverses doses du médicament peut être utile pour la caractérisation d'une interaction dont l'amplitude dépend de la dose.

Paramètres d'évaluation

• 1. Pharmacocinétiques
  • Les paramètres utiles pour l'analyse des données pharmacocinétiques d'une interaction médicamenteuse comprennent la surface sous la courbe de la concentration du médicament dans le sang, le plasma ou le sérum par rapport au temps (SSC), la concentration maximale (C_max), le délai d'obtention de la C_max (T_max), la concentration minimale (C_min), la clairance (CL), le volume de distribution (V_d) et la demi-vie (t_1/2).
  • La fraction de médicament libre dans le plasma peut servir à l'évaluation des interactions médicamenteuses mettant en jeu certains agents fortement liés aux protéines, qui sont distribués plutôt dans le plasma que dans les tissus (c.-à-d. faible V_d).
  • Il faut déterminer les paramètres pharmacocinétiques de la molécule mère et des principaux métabolites actifs ou toxiques.
  • Il peut être souhaitable de connaître les données pharmacocinétiques des deux médicaments responsables de l'interaction, surtout dans les cas où les effets interactifs sont complexes (p. ex. usage concomitant d'un inhibiteur et d'un inducteur, administration simultanée de deux médicaments ayant des effets sur chacune des voies métaboliques primaires ou secondaires de l'autre par leur activité d'inhibition de différentes enzymes du métabolisme des médicaments, ou utilisation d'un inhibiteur ayant des métabolites actifs ou toxiques qui sont des substrats des enzymes affectées par l'élévation des concentrations du médicament en cause dans l'interaction). Dans certains cas, il peut être nécessaire d'effectuer deux études indépendantes pour caractériser adéquatement les effets d'une interaction sur chacun des médicaments en cause, alors que dans d'autres cas, cette information peut être obtenue au moyen d'une seule étude (plan croisé incluant trois périodes).
• 2. Pharmacodynamiques
  • Les paramètres pharmacodynamiques peuvent être utiles lorsque les effets pharmacocinétiques ne suffisent pas à eux seuls à expliquer les interactions (p. ex. effets anticoagulants ou hémodynamiques additifs).

Événements indésirables

Dans les études de pharmacologie clinique portant sur les interactions médicamenteuses, l'attention doit être orientée sur les événements indésirables se manifestant plus souvent ou plus intensément au cours du traitement par l'association médicamenteuse que durant le traitement par l'un ou l'autre des agents pris seul.

Les protocoles d'essais cliniques doivent comporter des directives concernant le prélèvement d'échantillons de sang auprès de patients qui présentent des effets indésirables intenses, graves ou inattendus. Le dosage des médicaments dans le plasma doit également être encouragé dans ces cas.

Considérations statistiques

Il faut fournir les limites des intervalles de confiance à 90 % pour la moyenne du rapport des mesures d'exposition pharmacocinétique, obtenues en présence et en l'absence de l'agent en cause dans l'interaction.

La valeur des tests de signification est faible, car de petites différences constantes dans le degré d'exposition peuvent donner lieu à des valeurs de p statistiquement significatives qui sont peu pertinentes sur le plan clinique.

Pour déterminer la taille de l'échantillon, il faut connaître la largeur de l'intervalle d'équivalence au-delà duquel l'ajustement posologique s'impose.

En l'absence d'information permettant de déterminer l'intervalle d'équivalence, on peut utiliser un intervalle standard de 80 à 125 % dans les études d'interactions médicamenteuses entre agents homologués ou non.

L'échantillon doit être de taille suffisante pour que la puissance statistique de l'étude permette de détecter une différence importante du point de vue clinique entre les groupes traités. La taille de l'échantillon devra être augmentée si la variabilité des résultats pharmacocinétiques intra ou inter-sujets est très élevée.

Corrélation entre études in vetro et in vivo

Pour évaluer la corrélation entre les études d'interactions médicamenteuses effectuées in vitro et in vivo, il faut prendre en compte les éléments suivants :

• Les études d'interactions médicamenteuses in vitro doivent être effectuées à des concentrations similaires à celles qui sont obtenues in vivo.

• La pertinence clinique des résultats positifs obtenus in vitro doit toujours être confirmée in vivo. Selon le rôle joué par le médicament expérimental en cause dans l'interaction présumée, les études in vivo devraient être effectuées à l'aide d'un ou plusieurs substrats sensibles ou puissants et des inhibiteurs/inducteurs spécifiques pour l'enzyme du métabolisme du médicament en question. On peut effectuer une extrapolation qualitative des résultats de ces études à d'autres inhibiteurs, inducteurs ou substrats de l'enzyme concerné.

• Les études d'interactions médicamenteuses réalisées in vitro ne permettent pas toujours de prévoir exactement les interactions in vivo, lorsque d'autres voies de métabolisme ou d'élimination jouent un rôle de premier plan dans la clairance du médicament in vivo.

• Si les études in vitro et in vivo produisent des résultats divergents, les résultats obtenus in vivo doivent avoir préséance, pourvu que les études in vivo aient été menées dans des conditions pertinentes sur le plan clinique.

Voici quelques-uns des facteurs confusionnels qui peuvent empêcher l'établissement de corrélations exactes entre les études menées in vitro et in vivo ²⁰ :

• Les concentrations de médicament libre dans le plasma (in vivo) peuvent être inférieures aux concentrations du même médicament en biophase hépatique, puisque la captation de nombreux composés lipophiles par le foie n'est pas nécessairement limitée par la liaison aux protéines.

• Lorsqu'une interaction médicamenteuse met en jeu à la fois des éléments inductifs et inhibitifs, l'effet prédominant sur la clairance du médicament peut être soit positif, soit négatif, et fonction du temps (p. ex. inhibition métabolique dans des études à dose unique et induction à l'équilibre).

• Les résultats obtenus in vitro sur les interactions médicamenteuses peuvent donner une sous-estimation des interactions survenant in vivo pour les agents qui inhibent le transporteur intestinal glycoprotéine P et ainsi augmenter la biodiosponibiltié des médicaments co-administrés qui sont des substrats de ce mécanisme d'égression.

• Des concentrations élevées de protéines microsomales peuvent entraîner une surestimation de la K_i si l'inhibiteur vient à manquer, à cause du métabolisme microsomal ou de liaisons non spécifiques aux protéines microsomales ⁵.

 

Facteurs influant sur les interactions médicamenteuses

La susceptibilité de différentes personnes aux interactions médicamenteuses peut dépendre d'une grande variété de facteurs, notamment :

Génétique : De nombreuses enzymes qui métabolisent les médicaments, par exemple, CYP2D6, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C9 et la N-acétyltransférase, font l'objet de polymorphisme génétique à un point tel que la capacité de métaboliser les substrats de ces enzymes varie considérablement entre les personnes ^{25, 26}. Certains polymorphismes génétiques sont plus fréquents dans certains groupes ethniques. Par exemple, de 5 à 10 % de la population caucasienne métabolise mal les substrats du CYP2D6, contre seulement de 1 à 2 % de la population asiatique d'origin. Á l'inverse, l'incidence des personnes qui métabolisent mal les substrats de l'enzyme CYP2C19 varie de 18 à 22% chez les asiatiques mais seulement de 2 à 6% chez les caucasiens ^{5, 25, 26}.

Âge : L'amplitude et les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses de nature pharmacocinétique peuvent dépendre de l'âge. Chez le nouveau-né, le métabolisme hépatique et l'excrétion rénale des médicaments sont réduits, car les fonctions hépatique et rénale ne sont pas encore tout à fait matures. La susceptibilité des personnes âgées à l'égard des interactions médicamenteuses peut être attribuable à des modifications de l'absorption, du métabolisme hépatique, de la clairance rénale ou du volume de distribution qui sont liées à l'âge ²⁷.

Sexe : Les études effectuées sur certains médicaments ont laissé entrevoir des différences dans les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques entre les hommes et les femmes qui évoquent des différences liées au sexe quant à la biodisponibilité, au volume de distribution, à l'activité des enzymes qui métabolisent les médicaments, à la clairance rénale ou aux caractéristiques physiologiques. La normalisation des paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel est souhaitable lorsqu'il s'agit d'évaluer les différences apparentes entre hommes et femmes au cours d'études sur les interactions médicamenteuses ²⁸.

État de santé : L'effet de l'atteinte hépatique sur l'ampleur et les conséquences des interactions médicamenteuses peut être complexe et difficile à prédire. Les patients qui présentent une atteinte rénale peuvent également être plus vulnérables aux interactions métaboliques des médicaments, puisque la contribution de la composante excrétoire du processus d'élimination est moins importante.

Consommation de tabac et d'alcool : La fumée de tabac induit les CYP1A1 et CYP1A2, et peut-être même le CYP2E1 ²⁹. La consommation d'alcool sur une longue période provoque l'induction du CYP2E1 ⁷.

Alimentation : Le jus de pamplemousse renferme des substances chimiques qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 dans la couche muqueuse de la paroi intestinale ³⁰. Les légumes crucifères (p. ex. chou de Bruxelles, chou, chou-fleur) et les hydrocardures présents dans la viande grillée au charbon de bois peuvent induire le CYP1A2 ⁷. Le calcium des produits laitiers peut se lier aux médicaments tels que la tétracycline et les fluoroquinolones par chélation ³. Les inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase réduisent le métabolisme de la noradrénaline endogène et de la tyramine exogène provenant des aliments et des boissons qui ont subi une dégradation de leurs protéines par le vieillissement, la fermentation, le marinage, le fumage ou la contamination bactérienne (p. ex. bière, vin, certains fromages et saucisses). La biodisponibilité accrue de la tyramine associée à l'augmentation des réserves de tyramine endogène peuvent entraîner une exagération de l'effet sympathomimétique indirect de la tyramine et provoquer une crise d'hypertension ³¹.

 

Monographie

La décision de considérer une interaction médicamenteuse comme une contre-indication, une mise en garde ou une précaution doit reposer sur l'évaluation de l'intensité et de la gravité des conséquences cliniques de l'interaction soupçonnée ou avérée. Toutes les interactions médicamenteuses établies et prévues doivent figurer dans la sous-section « Interactions médicamenteuses » de la section « Précautions », avec les renvois appropriés vers les autres sections. Les interactions médicamenteuses doivent être présentées comme des contre-indications si elles sont susceptibles de menacer la vie, de provoquer des lésions permanentes ou d'autres réactions qui interdiraient l'administration concomitante d'autres médicaments. Les interactions susceptibles de provoquer des événements intenses ou graves qui sont réversibles ou qui ne menacent pas la vie doivent normalement être présentées dans la section « Mises en garde », avec les recommandations relatives aux mesures à prendre pour assurer une gestion appropriée des risques. Les interactions médicamenteuses dont la signification clinique est inconnue ou qui provoquent des effets indésirables simplement ennuyeux peuvent être incluses dans la sous-section « Interactions médicamenteuses » de la section « Précautions ».

Dans la monographie, la description des résultats d'études effectuées in vivo sur les interactions médicamenteuses en contexte clinique doit comporter le nombre de sujets étudiés, que les sujets aient été des volontaires en bonne santé ou des patients, la dose et la durée du traitement avec les médicaments en question et l'amplitude de l'effet observé sur les principaux paramètres pharmacocinétiques (p. ex. % d'augmentation ou multiples de la valeur témoin). Les interactions médicamenteuses relevées au cours d'études pharmacocinétiques sur la population, dans les fiches d'observation d'essais cliniques ou dans les déclarations spontanées d'événements indésirables recueillies après la commercialisation d'un produit doivent être précisées. Lorsque les données sont suffisantes pour le faire, il faut ajouter des commentaires sur le mécanisme de l'interaction, les manifestations cliniques et les mesures à prendre pour éviter l'interaction ou pour y pallier (p. ex. ajustement de la dose ou de la fréquence des prises, coordination et séquence de la coadministration, période sans médicament entre les prises de médicaments qui provoquent une interaction, suivi des concentrations plasmatiques, surveillance pharmacodynamique).

Dans le cas des médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs sélectifs et puissants, ou encore des substrats sensibles de certaines enzymes qui métabolisent les médicaments, l'étiquetage standard relatif aux interactions médicamenteuses peut suffire, même en l'absence de données spécifiques concernant les interactions en question. Par exemple, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2D6 sont susceptibles de réduire le métabolisme de tous les substrats de ces isoformes. Toutefois, les interactions médicamenteuses pressenties au cours des études in vitro doivent être identifiées ainsi, et distinguées de celles qui ont été mises en évidence in vivo.

Pour les mises en garde et précautions reposant sur une interaction avérée avec un médicament donné, il n'est pas nécessaire de les appliquer aux autres membres de la classe thérapeutique de ce médicament s'il existe un motif raisonnable de croire que ces médicaments n'empruntent pas la même voie métabolique. Par exemple, les benzodiazépines triazolam et alprazolam sont des substrats du CYP3A4 et provoquent des interactions significatives sur le plan clinique avec les inhibiteurs de cette isoforme, tandis que le lorazépam, qui est surtout métabolisé par glucuronidation, n'interagit pas avec les inhibiteurs du CYP3A4. Les fabricants qui souhaitent obtenir une exemption d'étiquetage pour la classe thérapeutique concernant les interactions médicamenteuses doivent démontrer de manière convaincante que la possibilité de telles interactions avec leurs produits a été étudiée adéquatement et qu'elle a été rejetée.

La sous-section « Propriétés pharmacocinétiques » de la section « Action et pharmacologie clinique » doit comprendre de l'information sur les principales voies métaboliques qui participent à la biotransformation du médicament, les enzymes spécifiques catalysant ces réactions et les principaux métabolites produits. Il faut inclure une liste complète des enzymes métaboliques qui ont été étudiées.

Lorsqu'une monographie est approuvée et qu'elle contient de l'information sur de nouvelles interactions médicamenteuses importantes sur le plan clinique, les fabricants des autres médicaments en cause dans les interactions doivent être informés afin que les monographies de tous les agents en cause renferment les mêmes éléments d'information à ce sujet.

Document anglais préparé par:

C. F. Strnad, Ph.D.

Document anglais révisé par:

W. Casley, Ph.D. B. Foster, Ph.D. I. Hynie, M.D., Ph.D. S. Robertson, M.D.

 

Références Bibliographiques

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³⁰ Ameer, B., Weintraub, R.A. Drug interactions with grapefruit juice. Clin. Pharmacokinet. 1997; 33(2): 103-121.

³¹ Stockley, I. H. Monoamine oxidase inhibitor drug interactions. In "Drug Interactions" (Stockley ed., 1999) pp. 594-615. Pharmaceutical Press, London, UK.

 

Références de sites web

1A.  Médicaments d'usage clinique qui sont métabolisés par le cytochrome P450.

2A. Document d'orientation pour l'industrie. Guidance for Industry: Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro (1997)  Food and Drug Administration

3A. Document d'orientation pour l'industrie.
Guidance for Industry: In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labelling (1999)  Food and Drug Administration

Annexe A

Enzymes de phase I

Superfamille du cytochrome P450
CYP1
CYP2
CYP3
CYP4
CYP5
CYP7
CYP11
CYP17
CYP19
CYP21
CYP27

Mono-oxygénases à flavine
Alcool déshydrogénase
Aldéhyde déshydrogénase
Dihydropyrimidine déshydrogénase
Butyrylcholinestérases
Cholinestérase
Hydrolases
Monoamine-diamine oxydase
Polyamine oxydase
Xanthine oxydase
Alkylhydrazine oxydase
Paroxonase
Prostaglandine synthétase-lipoxygénase
Aromatases
Azo et nitro réductases
Carbonyl réductase
Époxyde hydrolases

Enzymes de phase II

Glutathion S-transférases
GST A1-1
GST A2-2
GST M1a-1a
GST M1b-1b
GST M2-2
GST M3-3
GST M4-4
GST M5-5
GST P1-1
GST T1-1
GST T2-2
GST microsomale

N-Acétyltransférases
NAT1
NAT2

Uridine diphosphate-glucuronyltransférases
UGT1
UGT2

Méthyltransférases
thiol méthyltransférase
catéchol-O-méthyltransférase
thiopurine méthyltransférase

Sulfotransférases
ST1A2
ST1A3
ST1A5
ST2A3

Acyltransférase

Acyl-CoA synthétases