nom du contact Renseignements du Bureau des politiques

Et aussi disponible en format PDF [nonlin_pol-fra.pdf] pages : 06, taille : 21K, date : 2003-06-11

Date: Le 3 juillet, 2003

AVIS

Notre référence: 03-112908-574

Publication de l'ébauche de la politique: (à des fins de commentaires seulement) Exigences en matière de bioéquivalence : médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire

En mars, 2003,le Comité consultatif d'experts sur la biodisponibilité & la bioequivalence a fait des recommandations finales concernant les exigences en matière de bioéquivalence qui s'appliquent aux médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire. Vous trouverez ci-jointe l'ébauche de la politique de la Direction des produits thérapeutiques (DPT) décrivant les exigences relatives à la bioéquivalence basées sur ces recommandations. La DPT développe actuellement une ligne directrice pour une méthode de calculer la déviation de linéarité de 25%.

Nous vous serions reconnaissants de nous faire parvenir vos commentaires concernant cette ébauche d'ici le 15 septembre, 2003. La Direction des produits thérapeutiques prendra en considération tous les commentaires reçus lorsqu'elle rédigera la version finale de cette politique. Faites parvenir vos questions ou commentaires a:

Dr. Conrad Pereira
Conseiller principale scientifique
Direction des produits thérapeutiques
Holland Cross, Tour B
1600 rue Scott
Ottawa, Ont. K1A 1B6
IA# 3102C3

Tél: 613-957-6445
Téléc. 613-941-5035
Courriel: Conrad_Pereira@hc-sc.gc.ca

Plusieurs politiques et lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Internet de la Direction des produits thérapeutiques:
http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt

DOCUMENT DE POLITIQUE - ébauche

Driection des produits thérapeutiques

Exigences en matière de bioéquivalence : médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire

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TABLE DES MATIÈRES

1. OBJET
2. GÉNÉRALITÉS
3. PORTÉE
4. POLITIQUE

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1. OBJET

La présente ébauche de politique a pour but de présenter aux intervenants la position la plus récente de la Direction des produits thérapeutiques (DPT) sur les exigences en matière de bioéquivalence applicables aux médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire. Cette ébauche qui s'inspire des recommandations du Comité consultatif d'experts sur la biodisponibilité et la bioéquivalence (CCE-BB), servira de point de départ à une politique de la DPT, lorsque tous les commentaires qu'elle suscitera auront été étudiés. En attendant la publication d'une politique définitive, la politique actuelle de la DPT concernant les exigences en matière de bioéquivalence applicables aux médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire reste inchangée.

2. GÉNÉRALITÉS

En 1992, le CCE-BB a recommandé, dans le Rapport C¹, l'application d'exigences particulières aux études comparatives de biodisponibilité portant sur les médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire. Les exigences actuelles de la DPT en matière de bioéquivalence applicables aux médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire s'inspirent des recommandations de ce rapport.

En 1997, une ébauche de politique relative aux exigences en matière de bioéquivalence pour les médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire avait été distribuée dans le but de recueillir des commentaires. Cette politique tenait compte des recommandations émises par le CCE-BB en 1992. Les commentaires reçus ont été analysés et intégrés, s'il y avait lieu, dans un document de travail.

En 2001, le CCE-BB a fait un premier examen de ce document et émis ses premières recommandations. En novembre 2002, ce document a fait l'objet d'une discussion dans le cadre d'un atelier avec les intéressés, puis lors de la réunion du CCE-BB qui lui a fait suite. Aucune recommandation finale n'a toutefois été formulée. En mars 2003, le CCE-BB a repris le débat sur cette question et formulé des recommandations finales. Les exigences énoncées ci-après tiennent compte des recommandations les plus récentes.

¹ Comité consultatif d'experts sur la biodisponibilité - Rapport C : Rapport sur la biodisponibilité des formes pharmaceutiques orales à libération non modifiée des médicaments à effet systémique présentant une pharmacocinétique complexe ou variable. Décembre 1992.

3. PORTÉE

On dit d'un médicament qu'il présente une pharmacocinétique non linéaire si une modification de la dose se traduit par une modification non proportionnelle des concentrations du médicament, à dose unique ou à l'état stationnaire, dans le sang. Aux fins de la présente ébauche, un médicament sera réputé avoir une pharmacocinétique non linéaire s'il est présenté comme tel dans des publications scientifiques approuvées par des pairs ou sur l'étiquette approuvée des conditionnements dans lesquels il est présenté. Toutefois, le médicament peut être traité comme ceux qui présentent une pharmacocinétique linéaire s'il est démontré que les valeurs de la SSC normalisées en fonction de la dose présentent une déviation (vers le haut ou vers le bas ) inférieure à 25 % pour toute la gamme posologique applicable aux indications proposées.

La présente ébauche peut ne pas englober tous les cas de figure concernant les médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire. C'est pourquoi le promoteur doit justifier par des preuves scientifiques acceptables son choix de limiter les études à la posologie ou aux posologies choisies.

La présente ébauche ne traite pas nécessairement des médicaments qui présentent une pharmacocinétique non linéaire dépendante du temps. Ceux-ci seront donc étudiés cas par cas.

Tous les médicaments étudiés dans le présent document doivent également satisfaire aux exigences et normes énoncées dans toutes les lignes directrices et politiques en vigueur de la DPT. Par exemple, un médicament présentant une pharmacocinétique non linéaire qui fait aussi partie de la catégorie des " médicaments à dose critique " doit également satisfaire aux exigences de cette catégorie. On appliquera la combinaison la plus rigoureuse des normes énoncées dans ces politiques.

4. POLITIQUE

Les médicaments qui présentent des caractéristiques pharmacocinétiques non linéaires, après l'administration d'une ou de plusieurs doses, aux concentrations approuvées, doivent satisfaire aux normes de bioéquivalence énoncées dans le document Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence : partie A ou partie B², selon le cas.

Ces exigences sont applicables aux études portant sur une dose unique, chez des sujets à jeun et non à jeun, pour tous les médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire, moyennant les exceptions suivantes :

1. Si la non-linéarité survient après que le médicament a atteint la circulation systémique, sauf s'il est démontré que les aliments ont un effet sur le produit.
   
   
2. Si le fait d'être à jeun ou non est contre-indiqué pour la prise du produit, il est possible de renoncer à cette contre-indication dans le cadre d'une étude de bioéquivalence.

Pour les études de bioéquivalence, les doses à jeun et non à jeun doivent être identiques.

Si, de façon générale, chaque médicament est traité selon son propre mérite, il pourrait être acceptable de mener les études comparatives de biodisponibilité à la dose la plus élevée ou la plus faible de la gamme des concentrations obéissant à une formulation proportionnelle, conformément aux indications ci-dessous :

1. Pour les médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire qui, administrés à doses uniques, dans l'éventail des concentrations approuvées, entraînent lorsqu'on augmente la dose des augmentations de la SSC supérieures aux augmentations proportionnelles attendues, les études comparatives de la biodisponibilité doivent au moins porter sur la concentration la plus élevée. Autrement dit, lorsque la non-linéarité résulte d'une clairance à capacité limitée, il faut tester la concentration la plus élevée pour les indications proposées.
   
   Pour les médicaments qui présentent une pharmacocinétique non linéaire uniquement après l'administration de multiples doses, dans l'éventail des concentrations approuvées, les études portant sur l'administration de plusieurs unités à la concentration la plus élevée ou des études à l'état stationnaire, dans la fourchette de non-linéarité, pourront être exigées. Si des études à l'état stationnaire sont effectuées, les études portant sur les doses uniques ne seront pas exigées.
   
   Dans tous les cas, il importe de tenir compte de l'innocuité lors du dosage.
   
   
2. Pour les médicaments présentant une pharmacocinétique non linéaire qui, administrés à doses uniques, dans l'éventail des concentrations approuvées, entraînent lorsqu'on augmente la dose des augmentations de la SSC inférieures aux augmentations proportionnelles attendues, les études comparatives de la biodisponibilité doivent au moins porter sur la concentration la plus faible (dose unique) Autrement dit, lorsque la non-linéarité résulte d'une absorption à capacité limitée, la dose testée devrait être une dose unique à la concentration la plus faible.

² Conduite et analyse des études de biodisponibilité et de bioéquivalence - partie A : formes pharmaceutiques orales de médicaments à effets systémiques (1992); partie B : formes pharmaceutiques orales à libération modifiée (1996).

Le graphique suivant précise les exigences énoncées dans cette ébauche de politique :

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