Exjade - Lettre aux professionnels de la santé

Date 2006-10-17

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Le 16 octobre 2006

Avis aux professionnels de la santé

Novartis Pharma Canada inc. est heureuse d'annoncer que Santé Canada a accordé à EXJADE* (déférasirox), en comprimés à dissoudre dosés à 125 mg, à 250 mg et à 500 mg, un avis de conformité avec conditions (AC-C). EXJADE est un chélateur du fer qui s'administre 1 fois par jour par voie orale pour le traitement de la surcharge en fer chronique causée par des transfusions sanguines chez les patients âgés d'au moins 6 ans atteints d'anémie et chez les patients âgés de 2 à 5 ans atteints d'anémie qui ne peuvent recevoir de traitement approprié par la déferoxamine.

Santé Canada a émis une autorisation de commercialisation avec conditions, conformément aux modalités des avis de conformité avec conditions, pour EXJADE* (déférasirox), compte tenu des données prometteuses d'EXJADE* quant à son efficacité et à son innocuité cliniques chez les patients atteints de cette maladie grave et de la nécessité de poursuivre l'examen du produit pour en vérifier les bienfaits cliniques.

Cet AC-C se fonde sur les résultats d'un programme mondial d'essais cliniques ayant réuni plus de 1000 patients. Les données sur l'innocuité et l'efficacité d'EXJADE* chez les enfants de 2 à 5 ans sont plus limitées (52 patients). Le programme d'essais comportait un essai ouvert de phase III avec répartition aléatoire, d'une durée de 1 an, visant à comparer directement EXJADE* à la déferoxamine chez des patients souffrant de bêta-thalassémie et d'hémosidérose transfusionnelle [essai 0107], un essai ouvert non contrôlé de phase II, d'une durée de 1 an, mené chez des patients atteints d'anémies chroniques et d'hémosidérose transfusionnelle qui ne pouvaient pas recevoir de déferoxamine [essai 0108] et, enfin, un essai contrôlé avec répartition aléatoire de phase II sur l'innocuité et la tolérabilité mené chez des patients souffrant d'anemie falciforme présentant une surcharge en fer chronique causée par des transfusions sanguines répétées [essai 0109].

Lors de l'essai 0107, les critères établis pour le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité n'ont pas été remplis; toutefois, une analyse a posteriori d'un sous-groupe de patients a montré, chez les patients dont la Concentration Hépatique en Fer (CHF) était ≥7 mg Fe/g poids sec (ps) qui recevaient de 20 à 30 mg/kg/jour d'EXJADE*, une réduction statistiquement significative de la CHF par rapport aux valeurs de départ (-5,3 ± 8,0 mg Fe/g ps; p < 0,001, test t), résultat qui n'était pas différent de celui qu'on a obtenu avec la déferoxamine (-4,3 ± 5,8 mg Fe/g ps; p = 0,367). On a également constaté des effets proportionnels à la dose quant au taux sérique de ferritine et au ratio fer excrété/apport en fer sous l'effet de doses de 5 à 30 mg/kg d'EXJADE.

De même, une analyse a posteriori d'un sous-groupe de patients de l'essai 0108 a montré, chez des patients dont la CHF était ≥7 mg Fe/g ps pour lesquels on connaissait la CHF de départ et celle de fin d'essai et qui sont traités par EXJADE* à raison de 20 à 30 mg/kg/jour, que le taux de réussite se chiffrait à 58,5 % (p = 0,022 [50,3; 66,6]). À la fin de l'essai, on a enregistré une réduction statistiquement significative de la CHF absolue par rapport aux valeurs de départ (-5,5 ± 7,4 mg Fe/g ps; p < 0,001, test t. On a en outre noté un effet proportionnel à la dose quant au taux sérique de ferritine et au ratio fer excrété/apport en fer à des doses de 5 à 30 mg/kg/jour.

Indications et usage clinique

EXJADE* (déférasirox) est indiqué pour le traitement de la surcharge en fer chronique causée par des transfusions sanguines chez les patients âgés d'au moins 6 ans atteints d'anémie.

EXJADE* est également indiqué pour le traitement de la surcharge en fer chronique causée par des transfusions sanguines chez les patients âgés de 2 à 5 ans atteints d'anémie qui ne peuvent recevoir de traitement approprié par la déferoxamine.

Seuls les médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines doivent amorcer un traitement par EXJADE* et en assurer le suivi.

Les patients doivent être mis au courant de la nature conditionnelle de l'autorisation de commercialisation accordée pour EXJADE*.

Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire : EXJADE* n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë secondaire à une surcharge en fer. L'utilisation d'EXJADE* n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Interactions médicament-médicament : EXJADE* ne doit pas être associé à d'autres chélateurs du fer, étant donné que l'innocuité et l'efficacité de telles associations n'ont pas été établies.

Oreilles/nez/gorge : Des troubles de l'ouïe (perte auditive en hautes fréquences, baisse de l'acuité auditive) ont été signalés pendant le traitement par EXJADE*. Il est recommandé de procéder à un examen de l'auditif avant le début du traitement par EXJADE* et périodiquement par la suite.

Appareil digestif : EXJADE* renferme du lactose (1,1 mg de lactose par mg de déférasirox). Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients atteints de maladies héréditaires rares comme une intolérance au galactose, un déficit grave en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : EXJADE* n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique et doit donc être administré avec précaution chez ces patients. Il est recommandé de vérifier la fonction hépatique tous les mois. En cas d'élévation inexpliquée, persistante et progressive du taux sérique de transaminases, on doit interrompre le traitement par EXJADE*.

Fonction visuelle : Des troubles de la vue (opacité du cristallin, cataractes prématurées, maculopathie) ont été signalés pendant le traitement par EXJADE*. Il est recommandé de procéder à un examen de la vue (dont l'examen du fond de l'oeil) avant le début du traitement par EXJADE* et périodiquement par la suite.

Fonction rénale : EXJADE* n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Le traitement par EXJADE* n'a été entrepris que chez des patients dont le taux sérique de créatinine se situait dans la distribution normale en fonction de l'âge; le médicament doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant un taux sérique de créatinine élevé.

On recommande de mesurer le taux sérique de créatinine 2 fois avant le début du traitement et tous les mois par la suite. On doit envisager de réduire la dose d'EXJADE* ou d'interrompre temporairement ou définitivement le traitement en cas d'élévation du taux sérique de créatinine. Il faut interrompre l'administration d'EXJADE* en cas de hausse progressive du taux sérique de créatinine au-delà de la limite supérieure de la normale.

Peau et annexes cutanées : Il peut se produire des éruptions cutanées graves pendant le traitement par EXJADE* (déférasirox), amenant à l'interruption du traitement.

Surveillance et épreuves de laboratoire : On doit mesurer le taux sérique de ferritine 1 fois par mois pour vérifier la réponse au traitement et l'éventualité d'une chélation excessive du fer. Étant donné que le coefficient de corrélation entre le taux sérique de ferritine et la concentration hépatique en fer (CHF) était de 0,63, les variations du taux sérique de ferritine ne reflètent pas toujours nécessairement les variations de la CHF. Si le taux sérique de ferritine demeure sous le seuil de 500 µg/L, on doit envisager l'interruption temporaire de l'administration d'EXJADE*.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquents (toutes causes confondues) signalés lors des essais sur EXJADE* étaient la diarrhée, les vomissements, les nausées, les céphalées, la constipation, la dyspepsie, la douleur abdominale, la fièvre, la toux, la protéinurie, les hausses des taux sériques de créatinine et de transaminases, le prurit et les éruptions cutanées. Les effets touchant l'appareil digestif (26 %), les hausses légères et non progressives du taux sérique de créatinine (34 %) et les éruptions cutanées (7 %) étaient proportionnels à la dose. Les effets indésirables le plus souvent responsables d'une interruption du traitement, d'un ajustement posologique ou d'un abandon du traitement étaient les éruptions cutanées, les effets digestifs, les infections de même que les élévations des taux de créatinine et de transaminases.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie recommandée et réglage posologique : Il est recommandé d'entreprendre le traitement par EXJADE* (déférasirox) dès que le patient présente des signes de surcharge en fer chronique, comme la transfusion d'environ 100 mL/kg de concentrés d'érythrocytes (environ 20 unités pour un patient de 40 kg) et un taux sérique constant de ferritine > 1000 µg/L. Les doses - en mg/kg - doivent être calculées et arrondies au comprimé entier le plus près. EXJADE* est offert en 3 teneurs (125 mg, 250 mg et 500 mg).

L'administration d'un chélateur du fer a pour objectif d'éliminer le fer administré lors des transfusions et, le cas échéant, de réduire la surcharge en fer existante.

EXJADE* s'administre 1 fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée, de préférence à la même heure chaque jour.

Dose initiale : La dose quotidienne initiale recommandée d'EXJADE* est de 10, 20 ou 30 mg/kg/jour, selon la vitesse de transfusion et l'objectif du traitement :

Patients ayant besoin de maintenir un taux de fer corporel acceptable

• On recommande une dose quotidienne initiale de 10 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent moins de 7 mL/kg/mois de concentrés de globules rouges (environ < 2 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise le maintien d'un taux de fer corporel acceptable.
• On recommande une dose quotidienne initiale de 20 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent plus de 7 mL/kg/mois de concentrés de globules rouges (environ > 2 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise le maintien d'un taux de fer corporel acceptable.

Patients ayant besoin d'une diminution de la surcharge en fer

• On recommande une dose quotidienne initiale de 20 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent moins de 14 mL/kg/mois de concentrés de globules rouges (environ < 4 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise une diminution graduelle de la surcharge en fer.
• On recommande une dose quotidienne initiale de 30 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent plus de 14 mL/kg/mois de concentrés de globules rouges (environ > 4 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise une diminution graduelle de la surcharge en fer.

Dose d'entretien : Il est recommandé de mesurer le taux sérique de ferritine 1 fois par mois et d'ajuster la dose d'EXJADE*, le cas échéant, tous les 3 à 6 mois, selon la mesure mensuelle du taux sérique de ferritine. Les ajustements posologiques doivent se faire par paliers de 5 ou de 10 mg/kg et doivent être adaptés à la réponse de chaque patient, conformément à l'objectif du traitement (maintien ou réduction du taux de fer corporel). Si le taux sérique de ferritine demeure sous le seuil de 500 µg/L, on doit envisager l'interruption temporaire de l'administration d'EXJADE*. La dose d'EXJADE* ne doit pas dépasser 30 mg/kg/jour, étant donné le peu d'expérience dont on dispose sur l'administration de doses plus élevées.

La concentration hépatique en fer (CHF) doit être mesurée périodiquement au moyen d'une méthode appropriée, comme une biopsie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM), afin de vérifier la réponse au traitement.

Considérations posologiques

Enfants (2 à 16 ans) : Les recommandations posologiques chez les enfants sont les mêmes que chez les adultes. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition au médicament était environ 50 % inférieure à celle des adultes. Comme la posologie est calculée individuellement en fonction de la réponse au traitement, cette différence d'exposition ne devrait pas avoir de conséquences cliniques. On doit également tenir compte, dans le calcul de la dose, des variations du poids de l'enfant à mesure qu'il grandit.

Si vous avez des questions d'ordre médical sur EXJADE*, veuillez communiquer avec notre service d'Information médicale, en composant le
1-800-363-8883.

Original signé par,

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Pier-Giorgio Fontana, Ph.D.
Vice-président, Affaires réglementaires

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Jean-Marie Leclerc, M.D. FRCP(C)
Chef, Affaires scientifiques et Vice-président, Affaires cliniques et réglementaires

^PrEXJADE* est une marque déposée.