Gélules GLEEVEC^® (mésylate d'imatinib) Lettre à l'intention des professionnels de la santé

2003-10-31

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Contact : Enquêtes du BMOSR

Octobre 2003

Objet : Approbation conditionnelle de GLEEVEC^® pour le traitement des cas de leucémie myéloïde chronique nouvellement diagnostiqués

Docteur, Madame, Monsieur,

Novartis Pharma Canada inc. est heureuse d'annoncer que Santé Canada a accordé un Avis de conformité conditionnel (AC-C) à GLEEVEC^® (mésylate d'imatinib connu anciennement sous le nom STI571), un traitement par voie orale destiné aux patients adultes porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie myéloïde chronique (LMC).

Le patient doit être averti de la nature conditionnelle de l'autorisation de mise en marché de GLEEVEC^®.

GLEEVEC^® est un inhibiteur des tyrosines-kinases qui inhibe spécifiquement la protéine bcr-abl à activité tyrosine-kinase. GLEEVEC^® inhibe aussi le récepteur de la tyrosine-kinase associé au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), au facteur des cellules souches (SCF) et la protéine c-kit.

L'autorisation conditionnelle accordée au préalable à GLEEVEC^® était fondée sur des marqueurs de substitution et portait sur l'emploi du médicament dans les cas suivants :

• traitement des patients adultes porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) atteints de LMC en crise blastique, en phase d'accélération ou en phase chronique (après l'échec du traitement par l'interféron alfa [IFN]);
• traitement des patients adultes porteurs d'une tumeur stromale gastro-intestinale inopérable et (ou) maligne.

Efficacité

Santé Canada a émis une autorisation de mise en marché conditionnelle en raison, d'une part, de la nature prometteuse des données cliniques et, d'autre part, de la nécessité de mener des études pour confirmer les bienfaits cliniques à long terme (notamment sur la survie) offerts par ce produit. GLEEVEC^® ne doit pas se substituer à la greffe de moelle osseuse allogénique, lorsque celle-ci est indiquée, puisqu'il s'agit du seul traitement curatif contre la LMC chronique. De plus on ne sait pas quelles sont les conséquences d'un traitement préalable par GLEEVEC^® sur l'issue de la greffe de moelle osseuse.

Une seule étude multinationale est en cours. Elle porte sur quelque 1 100 patients adultes chez qui un diagnostic de LMC a récemment été posé, et vise à comparer GLEEVEC^® à un traitement d'association par l'interféron alfa (IFN) et la cytarabine (Ara-C). Au cours de cette étude, un traitement préalable par l'hydroxyurée a permis de ramener au moins 80 % des patients à leur état initial. De plus, on a autorisé l'administration concomitante d'hydroxyurée durant les 6 premiers mois de l'étude chez 44,6 % et 74,3 % des patients recevant GLEEVEC^® et le traitement d'association, respectivement. Le délai avant la progression constituait le principal paramètre d'efficacité de cette étude. La progression était définie par l'évolution de la maladie vers la phase d'accélération ou la crise blastique, le deces, l'augmentation du nombre de globules blancs, ou la perte de la réponse hématologique complète (RHC) ou de la réponse cytogénétique majeure (RCM). Les données préliminaires obtenues au terme des 6 premiers mois de l'étude concernant ce paramètre indiquent que GLEEVEC^® est plus efficace que l'association IFN et Ara-C. Cela dit, on ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et l'innocuité d'emploi de GLEEVEC^® à long terme, et les données sur les interactions entre GLEEVEC^® et d'autres médicaments sont limitées.

Recommandations quant à la posologie et à l'administration :

GLEEVEC^® doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'emploi de la chimiothérapie et le traitement de la LMC.

La posologie recommandée de GLEEVEC^® s'établit à 400 mg/jour chez les patients adultes ayant récemment reçu un diagnostic de LMC. La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un repas et un grand verre d'eau.

Le traitement doit se poursuivre tant qu'il se révèle profitable pour le patient.

Des effets indésirables surviennent chez la majorité des patients à un moment donné; cependant, la plupart de ces effets sont légers ou modérés.

Innocuité

Tableau 1 Effets indésirables

Fréquence	Intensité	Effets	Intervention
Fréquents (>10 %)*§	Tous grades confondus†	Rétention liquidienne (oedème superficiel et autre type de rétention), nausées, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, éruption cutanée, fatigue, diarrhée, céphalées, arthralgie, douleurs abdominales, myalgie, rhinopharyngite, hémorragie, dyspepsie, vomissements, douleurs pharyngo-laryngiennes, étourdissements, toux, infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, gain pondéral, insomnie, dépression, constipation, insuffisance hépatique, frissons, anxiété, dyspnée, prurit, symptômes pseudogrippaux, sueurs nocturnes, anorexie, hyperhidrose, alopécie, perte pondérale, asthénie, sécheresse de la bouche, inflammation des muqueuses	Traitement symptomatique
Moins fréquents (< 1,0 %)	Modérés ou graves	Épanchement pleural, épanchement péricardique, oedème pulmonaire, ascite, oedème superficiel	Arrêt du traitement et administration de diurétiques
Rares (< 0,1 %)	Graves	Fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose hépatique, hépatites cytolytique et cholestatique, rétention liquidienne grave, mort	Arrêt du traitement

*Indépendamment du lien soupçonné avec le traitement.
§Effets énumérés par ordre décroissant de fréquence.
†Les effets de grade 3 ou 4 sont survenus à une fréquence variant de 0 à 3,1 %.

L'administration de GLEEVEC^® est souvent associée à de l'oedème et, à l'occasion, à une rétention liquidienne grave. Les patients doivent être pesés régulièrement et faire l'objet d'une surveillance périodique visant à déceler toute rétention liquidienne qui pourrait se produire après des mois de traitement. La probabilité d'oedème s'est révélée plus élevée par suite de l'administration de doses plus fortes d'imatinib ainsi que chez les sujets de plus de 65 ans. Des cas de rétention liquidienne grave (épanchement pleural ou péricardique, oedème pulmonaire et ascite) et d'oedème superficiel grave ont été signalés chez 0,9 % des patients traités par GLEEVEC^® qui avaient récemment reçu un diagnostic de LMC.

L'emploi de GLEEVEC^® est souvent lié à la neutropénie ou à la thrombocytopénie. Il faut effectuer un hémogramme toutes les semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les 2 semaines pendant le deuxième mois, puis périodiquement par la suite si l'état clinique le justifie (par exemple, tous les 2 ou 3 mois). La survenue de ces cytopénies dépend du stade d'évolution de la LMC et est plus fréquente pendant la phase d'accélération ou la crise blastique que pendant la phase chronique. Les cytopénies, en particulier la neutropénie et la thrombocytopénie, ont été observées de façon constante dans toutes les études, et avaient tendance à se manifester plus fréquemment aux doses de 750 mg ou plus. Cela dit, il ne fait pas de doute que la survenue des cytopénies dépend du stade de la maladie. Les cytopénies étaient moins fréquentes chez les patients ayant récemment reçu un diagnostic de LMC que chez les autres patients atteints de LMC.

L'emploi de GLEEVEC^® peut entraîner des manifestations, parfois graves, d'hépatotoxicité. Il faut donc surveiller la fonction hépatique (dosage des transaminases, de la bilirubine et des phosphatases alcalines) avant la mise en route du traitement, puis tous les mois par la suite ou aussi souvent que l'état clinique le justifie. Il faut corriger les anomalies biologiques en suspendant le traitement et (ou) en réduisant la dose de GLEEVEC^®. Une surveillance étroite s'impose en présence d'insuffisance hépatique, car l'exposition à GLEEVEC^® peut être plus importante. On a dénombré des cas d'hépatite cytolytique ou cholestatique ainsi que d'insuffisance hépatique, dont certains ont connu une issue fatale.

De rares cas de fibrose pulmonaire et de pneumonie interstitielle ont été signalés chez des patients ayant reçu GLEEVEC^®. Toutefois, aucun lien définitif n'a été établi entre la survenue de ces affections et le traitement par GLEEVEC^®.

Des cas d'érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés chez des patients ayant reçu GLEEVEC^®.

Interactions médicamenteuses

• L'administration concomitante de GLEEVEC^® et d'un inhibiteur de l'isoenzyme 3A4 (par exemple, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, itraconazole et jus de pamplemousse) peut occasionner une augmentation de la concentration sérique d'imatinib.
• L'emploi simultané de GLEEVEC^® et d'un inducteur de l'isoenzyme 3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampine, phénobarbital ou millepertuis) peut se traduire par une réduction significative de l'exposition à l'imatinib.

Il convient d'envisager le recours à d'autres agents thérapeutiques présentant un potentiel d'induction enzymatique moindre lorsque l'emploi de la rifampine ou d'un autre inducteur de l'isoenzyme 3A4 est indiqué.

Il existe certains médicaments dont le taux plasmatique peut être altéré par l'emploi de GLEEVEC^®. L'emploi simultané de GLEEVEC^® et de substrats de l'isoenzyme 3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, cyclosporine, pimozide) ou de l'isoenzyme 2D6 commande donc la prudence. Il faut aussi faire preuve de prudence lors de l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP2C9 (par exemple, warfarine). Il faut avertir le patient d'éviter les médicaments vendus sur ordonnance ou en vente libre qui contiennent de l'acétaminophène ou d'en restreindre l'emploi.

On n'a observé aucune différence cliniquement notable quant à l'absorption de GLEEVEC^® selon que ce produit est pris avec des aliments ou à jeun. On doit éviter l'emploi concomitant de jus de pamplemousse.

GLEEVEC^® est offert en gélules dosées à 100 mg en boîtes de 10 plaquettes alvéolées contenant 12 gélules chacune.

Si vous avez des questions d'ordre médical concernant GLEEVEC^®, veuillez communiquer avec le service d'Information médicale, au 1-800-363-8883.

Le vice-président - Affaires réglementaires,
Pier-Giorgio Fontana, Ph.D.

Le vice-président - Affaires médicales,
Jean-Marie Leclerc, M.D., FRCP(C)

La monographie est offerte sur demande aux médecins, aux pharmaciens et aux professionnels de la santé.

GLEEVEC^® est une marque déposée de Novartis Pharma Canada inc.