Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur ^PrSAMSCA^MC

Si vous avez besoin d'aide pour accéder aux formats de rechange, tels que Portable Document Format (PDF), Microsoft Word et PowerPoint (PPT), visitez la section d'aide sur les formats de rechange.

Contact : Bureau de cardiologie, allergologie et des sciences neurologiques

^PrSAMSCA^MC

Tolvaptan, 15 mg, 30 mg, et 60 mg, comprimés
Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd.
Numéro de contrôle de la présentation 139413
Émis le 2011/12/08

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non é répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments » au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ». Ces documents sont disponibles sur le site Web de Santé Canada.

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en œuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Pour obtenir de l'information au sujet d'avis, mises en garde et retraits émis à la suite d'effets indésirables (EI), les personnes intéressées devraient consulter le site Web de Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays, en cliquant sur « Liens connexes » dans le site Web de Santé Canada. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices :

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé « Gestion des présentations de drogues ».

Table des matières

• 1 Information sur le produit et la présentation
• 2 Avis de décision
• 3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
  • 3.1 Motifs d'ordre qualitatif
    • 3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
    • 3.1.2 Produit pharmaceutique
    • 3.1.3 Installations et équipement
    • 3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
    • 3.1.5 Conclusion
  • 3.2 Motifs non cliniques de la décision
    • 3.2.1 Pharmacodynamique
    • 3.2.2 Pharmacocinétique
    • 3.2.3 Toxicologie
    • 3.2.4 Résumé et Conclusion
  • 3.3 Motifs cliniques de la décision
    • 3.3.1 Pharmacodynamique
    • 3.3.2 Pharmacocinétique
    • 3.3.3 Efficacité clinique
    • 3.3.4 Innocuité clinique
  • 3.4 Évaluation des avantages/risques et recommandation
    • 3.4.1 Évaluation des avantages/risques
    • 3.4.2 Recommandation
• 4 Étapes importantes de la présentation

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

^PrSAMSCA^MC

Fabricant/promoteur :

Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd.

Ingrédient médicinal :

Tolvaptan

Dénomination commune internationale :

Tolvaptan

Concentration :

15 mg, 30 mg, 60 mg

Forme posologique :

Comprimés

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

Plusieurs DIN :
02370468 - 15 mg/comprimé
02370476 - 30 mg/comprimé
02370484 - 60 mg/comprimé

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Antagonistes des récepteurs V₂ de la vasopressine

Ingrédients non médicinaux :

Amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, monohydrate de lactose, hydroxypropylcellulose de basse substitution, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, eau purifiée et carmin d'indigo (laque d'aluminium)

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle,
Numéro de contrôle :  139413

Date de la présentation :

 2010/08/18

Date de l'autorisation :

 2011/07/25

2 Avis de décision

Le 25 juillet 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Otsuka Pharmaceuticals Company, Ltd. un avis de conformité du produit pharmaceutique Samsca.

Samsca contient l'ingrédient médicinal tolvaptan, qui est un antagoniste du récepteur V₂ de la vasopressine de façon sélective. L'arginine vasopressine (AVP) est une hormone qui provoque une vasoconstriction par le biais des récepteurs V_1a et favorise la réabsorption de l'eau dans les reins par le biais des récepteurs V₂. Les récepteurs V₂ sont principalement responsables des effets antidiurétiques de l'AVP, aussi connu comme hormone antidiurétique (ADH). Le blocage de ce récepteur peut donc favoriser l'aquarésie, c'est-à-dire (c.-à-d.), l'excrétion d'eau libre, faible en sodium ou en potassium.

Samsca est indiqué pour le traitement de l'hyponatrémie cliniquement importante et non hypovolémique, par exemple (p. ex.) le sodium sérique < 130 mEq/L ou l'hyponatrémie symptomatique. Samsca contribue à rehausser les niveaux de sel dans le sang en éliminant l'eau du corps supplémentaire à l'aide de l'augmentation de la miction.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité, et d'études non cliniques et cliniques. Deux études de 30 jours, à double insu, contrôlée avec placebo et multicentriques ont évalué l'efficacité et l'innocuité du Samsca chez les patients atteint d'une hyponatrémie euvolémique ou hypervolémique, due à une variété de causes sous-jacentes, c.-à-d., l'insuffisance cardiaque, la cirrhose du foie, le syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), et d'autres causes. La conception de l'étude était similaire dans les deux études où un total de 424 patients ont été stratifiés selon le statut d'hyponatrémie, et ont ensuite reçu soit Samsca à une dose initiale de 15 mg/jour [nombre (n) = 223], ou un placebo (n = 220). La dose de Samsca pourrait ensuite être augmentée à 30 mg/jour, et ensuite à 60 mg/jour, soit jusqu'à ce que la dose maximale ou la normonatrémie (sodium sérique > 135 mEq/L) a été atteinte. Après l'achèvement de l'étude, tous les patients ont repris les thérapies précédentes pour l'hyponatrémie et ont été réévalués le jour 37 pour le suivi. Dans les deux études, les résultats ont montré que le traitement Samsca était supérieur au placebo, avec des concentrations de sodium sérique qui augmente dès 8 heures après l'administration de la première dose, et est maintenu jusqu'à 30 jours. Cet effet a également été observé chez tous les patients, chez les patients hyponatrémique de nature sévère (< 130 mEq/L) et légère (< 135 mEq/L), et indépendamment des causes sous-jacentes, p. ex., l'insuffisance cardiaque, la cirrhose du foie, et le SIADH.

Samsca (15 mg, 30 mg, et 60 mg) est offert sous forme de comprimés. La dose de départ recommandée de Samsca est un comprimé de 15 mg une fois par jour. Après 24 heures, la dose peut être augmentée à 30 mg une fois par jour, et ensuite à un maximum de 60 mg une fois par jour, au besoin, pour atteindre le niveau désiré de sodium sérique. Samsca doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans la gestion de l'hyponatrémie cliniquement importante. Durant l'initiation et le titrage, les électrolytes sériques et le volume sérique doivent être surveillés régulièrement pour tout changement. Durant les 24 premières heures de thérapie, une restriction hydrique doit être évitée et les patients devraient être avisés de continuer à boire des liquides en réponse à la soif. Après l'arrêt du Samsca, les patients dont la cause de l'hyponatrémie n'a pas été déterminée devraient être évalués en ce qui concerne la maintenance des niveaux acceptables de sodium sérique et un traitement approprié, si nécessaire. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

Samsca est contre-indiqué chez les patients ayant ces contre-indications :

• hyponatrémie hypovolémique;
• un besoin urgent d'augmenter le sodium sérique de façon aiguë;
• l'incapacité des patients à détecter ou à répondre adéquatement à la soif;
• l'utilisation concomitante d'inhibiteurs forts du cytochrome P450 (CYP) 3A (p. ex., kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, saquinavir, et néfazodone);
• patients anuriques;
• chez les patients qui sont hypersensibles à Samsca ou à tout autre ingrédient de la formulation. Pour une liste complète, voir les formes posologiques, la composition et le conditionnement dans la monographie de produit.

Samsca devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage du Samsca sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Samsca est favorable aux indications ci-dessus.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

Le tolvaptan, l'ingrédient médicinal de Samsca, est un antagoniste des récepteurs V₂ de la vasopressine. Ces récepteurs V₂ sont principalement responsables des effets antidiurétiques de la vasopressine arginine (AVP). Le blocage de ce récepteur peut donc favoriser l'aquarésie, c'est-à-dire l'excrétion d'eau libre, faible en sodium ou en potassium. Cette activité permet d'augmenter la natrémie (taux de sodium dans le sang) en éliminant l'eau du corps supplémentaire dans les urines.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le tolvaptan est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme étant contrôlée à l'intérieur des limites acceptables.

Caractérisation

La structure du tolvaptan a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. On a déterminé que ces produits respectent les limites fixées par l'International Conference on Harmonisation (ICH) contrôle de la substance médicamenteuse.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le tolvaptan.

Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai proposée et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Samsca (tolvaptan) est disponible sous forme de comprimés aux dosages et dans les emballages suivants :

• Les comprimés de 15 mg de Samsca sont des comprimés insécables, à bord biseauté, bleus, triangulaires, minces et convexes, portant les mentions « OTSUKA » et « 15 » marquées en creux sur un côté et présentés dans des plaquettes alvéolaires de 10 comprimés ou en flacons de 10, 30, 90 ou 500 comprimés.
• Les comprimés de 30 mg de Samsca sont des comprimés insécables, à bord biseauté, bleus, ronds, minces et convexes, portant les mentions « OTSUKA » et « 30 » marquées en creux sur un côté et présentés dans des plaquettes alvéolaires de 10 comprimés ou en flacons de 10, 30, 90 ou 500 comprimés.
• Les comprimés de 60 mg de Samsca sont des comprimés insécables, à bord biseauté, bleus, triangulaires, minces et convexes, portant les mentions « OTSUKA » et « 60 » marquées en creux sur un côté et présentés dans des plaquettes alvéolaires de 10 comprimés ou en flacons de 10, 30, 90 ou 500 comprimés.

Chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : amidon de maïs; hydroxypropylcellulose; monohydrate de lactose; hydroxypropylcellulose de basse substitution; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; eau purifiée; et carmin d'indigo (laque d'aluminium) comme colorant.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du tolvaptan avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Le Samsca a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, l'activité, la dissolution, et les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées aux médicaments et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites.

Le processus de validation est jugé complet. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés acceptables.

Stabilité

D'après les résultats des études de stabilité en temps réel, de longue durée et accélérées soumis, la durée de conservation proposée de 48 mois entre 15 et 30 °C pour les comprimés de Samsca dans les emballages proposés est considérée acceptable.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Samsca sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

3.1.4    Évaluation de l'innocuité des agents adventices

À l'exception du monohydrate de lactose, aucun ingrédient servant à la fabrication des comprimés de Samsca n'est d'origine humaine ou animale. Le lactose provient de Nouvelle-Zélande, et ce pays n'est pas considéré comme une source de risques d'encéphalopathie spongiforme bovine. De plus, le monohydrate de lactose est dérivé de lait destiné à la consommation humaine; par conséquent il est peu probable qu'il présente des risques ou qu'il soit contaminé.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication du Samsca montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Le résultat des études pharmacologiques indique que le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine arginine (AVP) concurrentiel, doté d'une affinité bien supérieure pour les récepteurs V₂ que pour les récepteurs V_1a. L'AVP entraîne une vasoconstriction par l'intermédiaire des récepteurs V_1a, et elle favorise la réabsorption d'eau dans les reins par l'intermédiaire des récepteurs V₂. Ces récepteurs V₂ sont principalement responsables des effets antidiurétiques de l'AVP.

Le tolvaptan n'a pas stimulé la production d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), ce qui montre qu'il n'a pas d'action agoniste. Le résultat des études in vivo dans différents modèles chez au moins quatre espèces animales indique clairement que le tolvaptan a des propriétés aquarétiques avec un effet salurétique très léger ou absent. Ces résultats ont également été confirmés sans exception dans les modèles animaux expérimentaux d'insuffisance cardiaque, d'hyponatrémie et de maladie polykystique des reins. La combinaison de tolvaptan et de furosémide a permis d'augmenter le volume urinaire davantage que chaque médicament seul. Il a été déterminé que les effets de ces deux médicaments sont indépendants et qu'ils s'additionnent, ce qui appuie la faisabilité de combiner le traitement au tolvaptan avec d'autres agents diurétiques.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après administration d'une dose unique de 30 mg/kg de tolvaptan radiomarqué chez des rats mâles et femelles et des chiens mâles, la concentration sérique de radioactivité a atteint son maximum deux à quatre heures après administration, avec des concentrations plasmatiques maximales (C_max) de 4,441 et de 7,739 µg eq/mL chez les rats mâles et femelles, respectivement, et de 6,193 µg eq/mL chez les chiens mâles. La demi-vie d'élimination était de 4,4 h et de 6,4 h pour les rats mâles et femelles, respectivement, et de 4,8 h pour les chiens mâles. Dans une étude sur 14 jours d'administration répétée par voie orale de 30 mg/kg/jour de tolvaptan radiomarqué chez le rat mâle, on a observé une augmentation graduelle de la concentration de radioactivité, atteignant un plateau au 12^e jour d'administration du produit. La concentration a diminué progressivement après la dernière dose.

Distribution

Suite à l'administration par intraveineuse d'une dose unique de 1 à 30 mg/kg de tolvaptan, le volume de distribution chez le rat mâle était compris entre 3400 et 5002 mL/kg, ce qui suggère une distribution extravasculaire importante du composé inchangé chez le rat. Le volume de distribution chez le chien (3526 mL/kg) était également élevé.

Après administration par voie orale d'une dose unique de 30 mg/kg de tolvaptan radiomarqué chez des rats mâles et femelles, on a observé une radioactivité élevée dans le foie, l'estomac, l'intestin grêle, les surrénales, le gros intestin et les reins des mâles comme des femelles. Chez ces dernières, la radioactivité était également élevée dans l'hypophyse, la glande de Harder, la glande mandibulaire, le cœur, les poumons et le pancréas. Chez les rats femelles gravides, la concentration de radioactivité était faible dans le fœtus et le liquide amniotique au 18^e jour de gestation.

Le tolvaptan est fortement lié (≥ 97,2 %) aux protéines plasmatiques in vitro de la souris, du rat, du chien et de l'humain. L'importance de cette fixation était indépendante de la concentration de médicament. De même, les métabolites du tolvaptan étaient fortement liés (≥ 98,3 %) aux protéines plasmatiques humaines. La fixation du tolvaptan et de ses métabolites sur les protéines plasmatiques humaines est restée élevée (≥ 98,3 %) en présence de médicaments concomitants (furosémide, spironolactone, propranolol, dispyramide, lidocaïne et warfarine). Ces résultats semblent indiquer un faible potentiel d'interaction entre les médicaments due à une compétition sur les sites de fixation des protéines. De plus, aucun effet n'a été observé sur la fixation protéinique du propranolol, de la lidocaïne ou du spironolactone dans le plasma humain.

Métabolisme

Chez la souris, le rat, le lapin, le chien et l'être humain, le tolvaptan s'est métabolisé selon trois voies principales de biotransformation : la déshydrogénation; l'hydroxylation; et la déamidation. Celles-ci produisent un certain nombre de métabolites. D'après les études in vitro réalisées à l'aide d'isoformes de cytochromes P450 (CYP) humains recombinés, on a déterminé que le CYP3A4 était l'agent responsable des réactions métaboliques principales.

Excrétion

L'excrétion du tolvaptan s'est principalement effectuée par clairance métabolique chez les animaux et les êtres humains, comme on l'a déterminé à l'aide de l'excrétion des métabolites et du composé inchangé. La principale voie d'élimination était dans les selles.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

La toxicité aiguë du tolvaptan est faible chez le rat et le chien. On n'a observé aucune mortalité ni aucun signe de toxicité après administration de doses uniques par gavage jusqu'à 2000 mg/kg.

Chez la souris, les doses uniques par voie orale de 300 mg/kg de tolvaptan étaient tolérées, mais les doses de 1000 mg/kg étaient fatales.

Toxicité à dose répétée

Dans l'étude-clé de la toxicité chronique menée chez le rat, l'administration orale de tolvaptan desséché par pulvérisation à raison de 30, 100 et 1000 mg/kg/jour pendant 26 semaines a entraîné une détérioration clinique chez plusieurs femelles ayant reçu des doses élevées, ce qui a nécessité le remplacement de ces animaux pendant la première semaine de l'étude. Par la suite, le tolvaptan a été bien toléré sur le plan clinique, mais on a observé une diminution mineure du poids du corps et de la consommation alimentaire avec les doses moyennes et élevées. On a également noté à toutes les doses une augmentation proportionnelle à la dose de la consommation d'eau et du volume des urines correspondant, une réduction de la densité urinaire et de l'osmolarité, ainsi qu'un certain nombre de résultats pathologiques cliniques légers.

Ainsi, on a observé une baisse du taux de globules rouges, surtout avec la dose élevée, un temps de prothrombine et un temps de thromboplastine partielle activée légèrement prolongés (jusqu'à 30 %) chez les mâles ayant reçu une dose élevée, une augmentation de la concentration totale de bilirubine chez les mâles et les femelles ayant reçu une dose moyenne ou élevée, une baisse des taux de potassium à toutes les doses chez les mâles et avec la dose élevée chez les femelles, ainsi qu'une hausse du taux de phosphate inorganique chez les mâles ayant reçu une dose élevée et les femelles ayant reçu une dose moyenne ou élevée. En outre, l'augmentation de poids du foie, des reins, des surrénales, de l'hypophyse et de l'utérus et la baisse de poids du thymus observées chez les mâles et femelles ayant reçu une dose élevée n'étaient pas corrélées sur le plan microscopique, à l'exception potentielle d'une incidence deux fois plus importante d'hydronéphrose chez les mâles comme les femelles à la dose élevée par rapport au groupe témoin.

On a considéré la dose de 100 mg/kg comme étant la dose sans effet nocif observé (DSENO) chez le rat, compte tenu de la mauvaise tolérance clinique initiale chez les femelles à 1000 mg/kg, de la gravité des effets diurétiques chez les deux sexes, de l'augmentation du poids des reins et de l'incidence d'hydronéphrose chez les deux sexes, ainsi que de l'augmentation du temps de coagulation chez les mâles à 1000 mg/kg. Par rapport à l'exposition à la dose maximale recommandée pour l'humain (DMRH) de 60 mg/kg/jour, l'exposition au médicament chez le rat à raison de 100 mg/kg était 2,4 fois plus importante pour les mâles et 6,4 fois plus importante pour les femelles.

Lors d'une étude de la toxicité chronique du tolvaptan chez le chien, on a observé que l'administration du médicament pendant 52 semaines était bien tolérée à 30 et à 100 mg/kg/jour, mais qu'à raison de 1000 mg/kg/jour, elle entraînait des décès et des diminutions transitoires du poids corporel et de la consommation alimentaire. On a également observé une augmentation de la consommation d'eau et du volume urinaire à toutes les doses, une augmentation du poids des glandes surrénales, une baisse de la vacuolisation des corticosurrénales et un accroissement de la largeur des corticosurrénales avec les doses moyennes et élevées, ainsi qu'avec la dose faible, où il était probablement dû à l'action pharmacologique du médicament. De plus, l'augmentation de la phosphatase alcaline sérique, de la gammaglutamyl transpeptidase, de la bilirubine et du cholestérol à 1000 mg/kg chez les deux sexes à un ou plusieurs intervalles de temps correspondait à un effet hépatobiliaire. Toutefois, on n'a pas constaté d'augmentation de l'activité sérique des transaminases ou de la bilirubine urinaire, ni de modification microscopique du foie liée au traitement. Les autres légers changements pathologiques cliniques ont été observés principalement avec la dose élevée, mais n'ont pas été considérés comme ayant une importance toxicologique : baisse des paramètres érythrocytaires, augmentation des triglycérides et des phospholipides (également, dans une moindre mesure, chez les femelles ayant reçu une dose moyenne), baisse de la protéine brute et du quotient protéinique en raison d'une baisse de l'albumine, et légère diminution du sodium et du chlorure. Les changements ont été considérés réversibles.

Chez le chien, la DSENO était de 100 mg/kg. Par rapport à l'exposition à la DMRH de 60 mg/jour, l'exposition au médicament chez le chien à raison de 100 mg/kg était 9,8 fois plus importante pour les mâles et 13,2 fois plus importante pour les femelles. Il a été supposé que les résultats microscopiques dans les surrénales concernant la vacuolation corticale et l'augmentation de la largeur corticale correspondant à l'augmentation du poids des glandes surrénales constatés aux doses de 100 et 1000 mg/kg, ainsi que l'augmentation de la largeur corticale observée à 30 mg/kg, étaient probablement dus à l'activité pharmacologique du tolvaptan.

Génotoxicité

Aucun potentiel génotoxique n'a été observé avec le tolvaptan dans le test de mutation bactérienne inverse, dans le dosage de mutation allélique directe dans des cellules lymphoïdes de souris, dans le test d'aberration chromosomique et dans l'épreuve du micronoyau chez le rat.

Cancérogénicité

Dans les études sur la cancérogénicité par voie orale sur 104 semaines, le tolvaptan n'a été associé à aucune diminution de la survie ni aucune augmentation de l'incidence de résultats néoplasiques ou non néoplasiques liés au médicament chez les rats et les souris. L'exposition à des doses élevées chez la souris était comparable à celle à la DMRH (60 mg). La dose la plus élevée testée chez le rat a entraîné une exposition environ quatre fois supérieure à la DMRH chez les mâles et dix fois supérieure à la DMRH chez les femelles.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le tolvaptan n'a pas eu d'effet sur la performance de reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour chez les mâles et 100 mg/kg/jour chez les femelles (environ 162 fois plus et 16 fois plus que la DMHR, respectivement). À 1000 mg/kg/jour, la fertilité n'a pas été affectée, ni chez les mâles ni chez les femelles. La DSENO était fixée à 10 mg/kg en ce qui concerne la toxicité maternelle, et la dose sans effet observé (DSEO) était de 100 mg/kg relativement à la toxicité embryofœtale, dose à laquelle l'exposition était environ neuf fois supérieure à l'exposition à la DMHR.

Chez le lapin, la performance de reproduction des mères, évaluée d'après la capacité à mener une gestation à terme, a subi des effets à partir de 300 mg/kg. À ces doses et au-dessus, on a ainsi observé une incidence d'avortements proportionnelle à la dose. On a également constaté une certaine toxicité pour le développement chez le lapin à la dose toxique pour la mère de 1000 mg/kg (soit 324 fois supérieure à l'exposition à la DMHR). Cette toxicité pour le développement se présentait sous forme d'incidence accrue de décès embryofœtaux, de microphtalmies, de paupières ouvertes, de fentes palatines, de brachymélies (malformations du zygopodium) et de phalanges fusionnées. Chez le lapin, la DSENO pour la toxicité maternelle était de 10 mg/kg, d'après la baisse proportionnelle à la dose du poids corporel et de la consommation alimentaire observée aux doses comprises entre 30 à 1000 mg/kg, et les avortements constatés à 300 et 1000 mg/kg. L'exposition à 100 mg/kg de tolvaptan chez le lapin était comparable à celle à la DMHR. En raison des résultats de tératogénicité constatés chez le lapin, de la marge relativement faible d'exposition sans effet et de la toxicité maternelle, il est recommandé que le tolvaptan ne soit pas administré aux femmes qui pourraient être enceintes.

Dans une étude sur le développement postnatal et prénatal chez le rat, la dose élevée de 1000 mg/kg a entraîné une légère augmentation de la mortalité et une baisse du poids corporel des petits durant les phases de lactation et après sevrage de l'étude. Toutefois, aucun effet lié au traitement n'a été observé sur le développement physique et sexuel, les réflexes, la capacité d'apprentissage ou la performance de reproduction des petits. Pour le développement de la descendance, la dose maternelle de 100 mg/kg était considérée comme étant la DSEO.

3.2.4 Résumé et conclusion

La portée des études non cliniques offre suffisamment de renseignements précliniques concernant la pharmacodynamique, la pharmacocinétique et la toxicologie du tolvaptan. D'après le résultat des études pharmacologiques non cliniques in vitro et in vivo présentées, le tolvaptan semble produire les effets pharmacologiques adéquats et appropriés pour son évaluation clinique chez les patients atteints d'hyponatrémie pertinente sur le plan clinique. Le programme de toxicité n'a révélé aucun résultat qui empêche l'administration thérapeutique proposée de Samsca (tolvaptan) chez les patients. Des énoncés adéquats figurent dans la monographie du produit Samsca pour répondre aux problèmes de sûreté déterminés.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Dans les études pharmacologiques cliniques, les concentrations sériques de potassium sont restées inchangées après l'administration de tolvaptan, mais on a observé une augmentation des concentrations sériques de sodium. Chez les sujets sains, cette augmentation s'est produite dans les deux heures suivant l'administration. Chez les sujets ayant reçu une dose unique par voie orale de 60 à 480 mg de produit, l'augmentation de la concentration sérique moyenne de sodium de 0 à 24 heures après l'administration de la dose (4 à 6 mEq/L) était la même pour toutes les doses, ce qui coïncide avec le fait que les volumes urinaires observés étaient les mêmes à toutes les doses durant l'intervalle de 0 à 12 heures. Chez les patients atteints d'hyponatranémie secondaire à une maladie du foie, on a constaté une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration sérique de sodium pour les doses allant de 5 à 60 mg de tolvaptan.

Aux doses cliniques recommandées (15 à 60 mg par jour), le tolvaptan n'a aucune action pharmacologique importante connue chez les sujets autre que d'augmenter l'excrétion urinaire d'eau libre (aquarésie) entraînant une hausse de la fréquence et du volume de la miction, une baisse des concentrations urinaires d'électrolytes sans modification importante sur le plan clinique de l'excrétion totale d'électrolytes, ainsi qu'une augmentation consécutive de la concentration plasmatique en sodium. Ce produit cause également une circulation sanguine accrue dans les reins, sans effet nocif sur le taux de filtration glomérulaire.

Le tolvaptan n'a eu aucun effet sur les actions natriurétiques du furosémide ou de l'hydrochlorothiazide. Aucune stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone n'a été constatée non plus. La co-administration de furosémide ou d'hydrochlorothiazide avec du tolvaptan n'a pas produit d'effet additif sur le taux maximal d'excrétion urinaire. Elle a eu un effet minime, voire nul sur le volume urinaire sur 24 heures, tout comme le tolvaptan seul.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Suite à l'administration d'une dose unique de 30 à 480 mg par voie orale, le tolvaptan a été absorbé rapidement. Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était de deux heures (variant entre une à 12 heures). Les valeurs de concentration plasmatique maximale ont affiché une augmentation linéaire avec les doses allant de 30 à 300 mg, et ont atteint un plateau aux doses ≥ 300 mg.

On a signalé une biodisponibilité absolue par voie orale du tolvaptan de 56 % suivant l'administration d'un comprimé clinique de 30 mg. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité du tolvaptan.

Distribution

Le tolvaptan présente un taux de fixation protéinique dans le plasma humain de 99 %. Cette fixation concerne principalement l'albumine sérique et l'α1-glycoprotéine acide.

Métabolisme

Le tolvaptan a été fortement métabolisé par le CYP3A4 en un grand nombre de métabolites. On a identifié 14 d'entre eux dans le plasma, les urines et les selles. Les études in vitro montrent que de nombreux métabolites ont également été métabolisés par le CYP3A4/5. Les métabolites ont eu peu d'activité antagoniste sur les récepteurs V₂.

Excrétion

Le tolvaptan a été éliminé principalement par l'intermédiaire du métabolisme assuré par le CYP3A4. Moins d'un pourcent de tolvaptan inchangé a été éliminé dans les urines. Environ 19 % de la dose administrée a été excrétée sans modification dans les selles.

Interactions médicamenteuses

Le tolvaptan est un substrat du CYP3A4. Les concentrations plasmatiques peuvent présenter une augmentation significative, par exemple une multiplication jusqu'à cinq, lorsqu'il est administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'élévation marquée des concentrations en tolvaptan a entraîné une ampleur de réaction soutenue, mais non supérieure, car les concentrations actives de tolvaptan étaient présentes pendant des périodes plus longues. À l'inverse, la co-administration avec des inducteurs de CYP3A4 peut réduire les concentrations en tolvaptan, jusqu'à perdre toute réaction clinique. Le tolvaptan ne paraît avoir aucune action inhibitrice importante sur le plan clinique sur le CYP3A4, mais il semble être un substrat compétitif et un inhibiteur de la glycoprotéine P avec une activité modérée, et il a entraîné une augmentation des concentrations en digoxine d'environ 20 %.

Populations spéciales

Chez les sujets atteints d'hyponatranémie secondaire à une maladie du foie, on a constaté une accumulation de 1,7 à 1,8 fois des concentrations du tolvaptan après administration de doses multiples. La clairance suivant l'administration d'une dose unique était environ deux fois moins importante que celle des sujets sains, et après administration de doses multiples, elle était environ trois fois inférieure à celle des sujets sains.

Bioéquivalence

Une étude de proportionnalité des doses a été soumise, laquelle présente une comparaison de quatre comprimés de 15 mg, deux comprimés de 30 mg et un comprimé de 60 mg. Les profils comparatifs de dissolution in vitro sont identiques pour les préparations cliniques de phase II/III et les préparations commerciales des comprimés de 30 mg et de 60 mg. De plus, les profils de dissolution comparatifs in vitro sont identiques entre les préparations commerciales de 15 mg et de 30 mg. Les résultats in vitro appuient le fait que les trois dosages de produit sont interchangeables.

3.3.3 Efficacité clinique

Dans le cadre de deux études-clés de phase III à double insu, contrôlées par placebo et multicentriques de 30 jours, on a traité 416 patients atteints d'hyponatrémie euvolémique ou hypervolémique (sodium sérique < 135 mEq/L) due à diverses causes sous-jacentes [insuffisance cardiaque, cirrhose du foie, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) et autres causes] pendant 30 jours avec du Samsca (tolvaptan) ou un placébo, puis on a effectué un suivi pendant sept jours supplémentaires après sevrage. Les patients ont été classés par état d'hyponatrémie (sodium sérique à 130-134 mEq/L pour les cas légers ou < 130 mEq/L pour les cas graves), et ils ont reçu soit du Samsca [nombre de patients (N) = 213] à une dose orale initiale de 15 mg/jour ou un placébo (N = 203). Au début de l'essai, la concentration sérique moyenne de sodium était globalement de 129 mEq/L (133 mEq/L pour les cas légers et de 126 mEq/L pour les cas graves). En règle générale, aucune restriction liquidienne n'a été appliquée durant les 24 premières heures de traitement pour éviter des taux de correction trop rapides (> 12 mEq/L/jour). Par la suite, tous les patients ont pu poursuivre ou commencer une restriction liquidienne (à savoir une consommation quotidienne de liquides ≤ 1,0 L/jour) conformément aux indications cliniques. La dose de Samsca a pu être augmentée à 30 mg/jour, puis à 60 mg/jour jusqu'à atteindre soit la dose maximale, soit la normonatrémie (sodium sérique > 135 mEq/L). Le paramètre primaire pour les deux études était le changement de la surface sous la courbe (SSC) moyenne de 24 heures dans le sodium sérique entre la valeur de référence et celle obtenue le quatrième jour, et entre la valeur de référence et celle obtenue le 30^e jour.

Dans les deux études, le Samsca s'est révélé plus efficace au placébo pour le paramètre primaire de changement moyen de SSC de 24 heures dans la concentration de sodium sérique par rapport au début du traitement, c'est-à-dire (c.-à-d.), de la valeur de référence au quatrième jour, ou de la valeur de référence au 30^e jour, sans égard à la gravité de l'hyponatrémie au début de l'étude ou de l'étiologie sous-jacente de l'hyponatrémie (insuffisance cardiaque congestive, cirrhose, SIADH ou autre). On a observé une amélioration notable des concentrations sériques de sodium dans le groupe Samsca par rapport au groupe témoin dans les huit heures suivant le début du traitement, cette amélioration s'étant maintenue tout au long du traitement. En ce qui concerne les paramètres secondaires, on a également constaté des améliorations très marquées avec le Samsca par rapport au placébo, notamment la proportion de patients présentant un sodium sérique normalisé à différents moments pertinents après le début du traitement. Ce fut le cas pour la population globale de patients atteints d'hyponatrémie, quelle que soit la gravité de l'atteinte, et l'amélioration s'est maintenue même après analyse par la plupart des autres sous-groupes [par exemple (p. ex.), par étiologie, âge et sexe].

Par ailleurs, une étude de prolongation ouverte de phase III a été effectuée pour évaluer l'efficacité et la sûreté du Samsca. Pour celle-ci, on a recruté des patients atteints d'hyponatrémie non hypovolémique due à diverses étiologies. On leur a administré du Samsca par voie orale à des doses quotidiennes de 15, 30 et 60 mg pendant une période allant jusqu'à 214 semaines, suivie d'une semaine d'évaluation après traitement. Le Samsca a été généralement bien toléré, et l'on a observé des augmentations importantes de la concentration sérique de sodium par rapport à la valeur de référence lors de chaque consultation pendant le traitement jusqu'à la 214^e semaine à la fois dans le groupe précédemment traité avec du Samsca et le groupe précédemment traité avec le placébo. Les résultats de cette étude montrent que le Samsca a permis de maintenir les concentrations sériques de sodium à des niveaux normaux chez la plupart des patients atteints d'hyponatrémie due à diverses étiologiques d'une manière sûre et efficace.

Pour résumer, les études de phase III sur l'hyponatrémie contrôlées par placébo qui ont été réalisées afin d'évaluer l'emploi du Samsca pour augmenter la concentration sérique en sodium ont montré de façon fiable l'efficacité aiguë (sur quatre jours) et prolongée (sur 30 jours) de ce produit, quelle que soit la gravité ou l'étiologie de l'hyponatrémie. Après l'arrêt du traitement au tolvaptan, ces études ont montré une baisse relativement constante et reproductible des concentrations sériques de sodium jusqu'à revenir aux concentrations du groupe placébo. Ces observations concernaient uniquement les patients non hypovolémiques atteints d'hyponatrémie.

3.3.4 Innocuité clinique

Dans les deux principales études de phase III (décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique), on a observé qu'à des doses quotidiennes de 15 mg, titrables en doses quotidiennes de 30 ou 60 mg, le Samsca est globalement sûr et bien toléré chez les patients hyponatrémiques. Les effets indésirables les plus courants apparus sous traitement étaient une sécheresse buccale et une soif, qui correspondent au mécanisme d'action du médicament. Dans les deux études combinées, on a observé 27 décès liés à des effets indésirables apparus sous traitement. Parmi ceux-ci, 13 cas se sont produits dans le groupe placébo, contre 14 dans le groupe Samsca. Dans le groupe Samsca, l'enquêteur a jugé qu'un seul décès était lié au médicament de l'étude.

On n'a observé aucune tendance importante sur le plan clinique liée au Samsca dans la population globale de sujets hyponatrémiques en ce qui concerne l'évaluation des signes vitaux ou de l'électrocardiogramme. Dans le groupe Samsca, on a constaté des changements subtils, mais significatifs et attendus dans certaines analyses de laboratoire (potassium sérique, chlorure, acide urique, osmolarité sérique et urinaire et densité urinaire), plus importants que ceux concernant le sodium sérique et liés au mécanisme d'action du Samsca.

Les patients hyponatrémiques avec hypovolémie n'ont pas été étudiés, et le Samsca ne doit pas être utilisé dans ces conditions cliniques en raison de l'augmentation prévue des risques d'insuffisance rénale, avec ou sans collapsus circulatoire, c.-à-d. un état de choc.

Une correction rapide de l'hyponatrémie peut entraîner un syndrome de démyélinisation osmotique, ce qui peut causer une dysarthrie, un mutisme, une dysphagie, une léthargie, des altérations affectives, une quadriparésie spastique, des crises épileptiques, un coma ou la mort. On a observé quelques cas de correction rapide du sodium sérique dus à l'utilisation du Samsca, d'après les normes généralement admises, mais aucun cas de séquelles neurologiques n'a été signalé.

Samsca semble sûr et efficace pour le traitement de l'hyponatrémie, comme indiqué sur l'étiquette. Bien que les bienfaits contre les symptômes et l'amélioration des résultats cliniques n'aient pas encore été prouvés avec l'utilisation de ce médicament, aucun signe de mortalité accrue n'a été constaté dans un grand nombre d'ensembles de données sur des patients, avec ou sans hyponatrémie, exposés au Samsca à court ou à long terme.

À ce jour, plus de 4300 patients ont reçu au moins une dose unique de Samsca dans le cadre de 55 études cliniques terminées ou en cours. Plus de 2500 patients ont été exposés au Samsca pendant au moins 30 jours, plus de 930 pendant au moins 365 jours et plus de 100 pendant plus de 720 jours. Les effets indésirables les plus importants liés à l'administration de Samsca concernent son mécanisme d'action, c.-à-d., une augmentation du sodium sérique, du volume urinaire et de la soif.

3.4 Évaluation des avantages/risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Le Samsca agit sur les tubes collecteurs distaux des reins, où l'inhibition de l'action de la vasopressine entraîne une excrétion d'eau sans électrolyte, ce qui cause une augmentation du sodium sérique et de l'osmolarité. Quelle que soit la gravité ou l'étiologie de l'hyponatrémie, on a constaté que le Samsca produit une augmentation contrôlée et maintenue du sodium sérique dans les huit heures après son administration, qui persiste pendant plusieurs mois. Les risques liés à un sodium sérique très faible ont été bien établis dans la littérature scientifique.

Il existe un nombre limité de traitements de remplacement pour les patients atteints d'hyponatrémie chronique. L'hyponatrémie aiguë ou symptomatique nécessite un traitement par solution saline hypertonique. Il a été établi que la restriction liquidienne est mal tolérée et d'une efficacité limitée pour la prise en charge externe de l'hyponatrémie. Le traitement de l'hyponatrémie au Samsca est facilité par les différents dosages proposés (de 15 à 60 mg par jour), qui permettent d'adapter individuellement la posologie selon la réponse de sodium sérique et les symptômes.

En particulier, l'utilisation du Samsca offre certains avantages pour le traitement de l'hyponatrémie, comme le montrent les signes d'amélioration suivants observés :

• augmentation prévisible du sodium sérique grâce à un dosage titré (contrôlé);
• maintien efficace du sodium sérique durant le traitement continu; et
• signes de surcharge liquidienne (p. ex., poids corporel).

Ces effets thérapeutiques ont été obtenus en situation de profil d'innocuité favorable, sans cas signalé de myélinolyse centrale ou périphérique et de rares cas (< 2 %) d'hypernatrémie. Le profil d'innocuité comprend des effets indésirables, généralement prévus, correspondant au mécanisme d'action de la substance, et par conséquent qui devraient être gérés efficacement.

Bien que l'on dispose d'un nombre limité de données chroniques pour certains groupes (p. ex., SIADH, cirrhose), aucune différence importante n'a été observée dans le profil d'innocuité du Samsca pour les sous-groupes évalués (p. ex., gravité et étiologie de l'hyponatrémie, état du volume, âge et sexe). Comme on l'a constaté dans le sous-groupe d'insuffisants cardiaques, le Samsca n'a pas d'effet nocif sur la pression artérielle, le rythme cardiaque ou les paramètres de l'électrocardiogramme, que ce soit dans les états euvolémiques ou hypervolémiques.

Le Samsca répond à un besoin médical non rempli pour le traitement de l'hyponatrémie. Ces patients présentent déjà des risques fortement accrus de mortalité, et le tolvaptan ne semble pas modifier le taux de mortalité (ni positivement, ni négativement).

Compte tenu de l'action efficace et reproductible du Samsca pour augmenter le sodium sérique, et du profil d'innocuité acceptable montré ci-dessus, les avantages du Samsca l'emportent sur les risques qu'il présente pour les patients atteints d'hyponatrémie non hypovolémique lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions d'un médecin ayant de l'expérience dans la prise en charge de l'hyponatrémie cliniquement importante.

D'autres limites et problèmes de santé importants relatifs aux patients à qui convient ce médicament sont présentés dans la monographie du produit Samsca, notamment la nécessité de commencer ou de reprendre un traitement au Samsca en milieu hospitalier uniquement de manière à pouvoir surveiller attentivement le sodium sérique pour éviter une correction trop rapide de l'hyponatrémie. Une telle correction trop rapide, à savoir de plus de 12 mEq/L sur 24 heures, peut entraîner une démyélinisation osmotique qui peut causer des complications neurologiques graves pouvant conduire à un coma ou à la mort.

3.4.2 Recommandation

D'après son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le profil avantages-risques du Samsca est favorable au traitement de l'hyponatrémie non hypovolémique cliniquement importante, à savoir qui présente un sodium sérique < 130 mEq/L, ou de l'hyponatrémie symptomatique. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation	Date
Dépôt de la présentation :	2010/08/18
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :	2010/09/29
Révision
Évaluation biopharmaceutique terminée :	2011/06/02
Évaluation de la qualité terminée :	2011/07/15
Évaluation clinique terminée :	2011/07/22
Examen de l'étiquetage terminé :	2011/07/19
Avis de conformité émis par le directeur général :	2011/07/25