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Médicaments et produits de santé

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur PrJAKAVI

Contact : Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction (BMOSR)

PrJAKAVI
Ruxolitinib, comprimés de 5 mg, 15 mg et 20 mg
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
Numéro de contrôle de la présentation : 151723
Émis le : 2012/11/06

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et des groupes qui s'intéressent aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments » au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada »,  qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la phase I de la stratégie de mise en œuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Pour obtenir de l'information au sujet d'avis, de mises en garde et de retraits émis à la suite d'effets indésirables (EI), les personnes intéressées devraient consulter le site Web de Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé « Gestion des présentations de drogues ».

Table des matières

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :
PrJAKAVI
Fabricant/promoteur :
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
Ingrédient médicinal :
Ruxolitinib, sous forme de phosphate de ruxolitinib
Dénomination commune internationale :
Ruxolitinib
Concentration :
5 mg, 15 mg et 20 mg
Forme posologique :
Comprimés
Voie d'administration :
Orale
Identification numérique de drogue (DIN) :
Plusieurs DIN :
02388006 - 5 mg
02388014 - 15 mg
02388022 - 20 mg
Classe pharmacothérapeutique :
Agent antinéoplasique
Ingrédients non médicinaux :
Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdal, glycolate d'amidon sodique (type A), povidone.
Type et numéro de présentation :
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 151723
Date de la présentation :
2011/11/29
Date de l'autorisation :
2012/06/19

2 Avis de décision

Le 19 juin 2012, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique Jakavi.

Jakavi contient l'ingrédient médicinal ruxolitinib, qui est un agent antinéoplasique agissant comme inhibiteur de la Janus kinase 1 (JAK1) et de la JAK2. Le ruxolitinib est le premier inhibiteur de JAK de cette catégorie à recevoir une autorisation de mise en marché au Canada.

Jakavi est indiqué dans le traitement de la splénomégalie et des symptômes qui y sont associés chez les patients adultes atteints de myélofibrose primaire (aussi appelée myélofibrose idiopathique chronique), de myélofibrose post-polycythémie ou de myélofibrose post-thrombocythémie essentielle.

La myélofibrose est un trouble de la moelle osseuse qui se caractérise par la transformation de la moelle en tissu fibreux. La moelle osseuse anormale ne peut plus produire suffisamment de globules rouges, ce qui entraîne de l'anémie, des problèmes de saignements et un risque potentiellement accru d'infection. Il peut s'ensuivre une hématopoïèse extramédullaire (formation de composants cellulaires sanguins à l'extérieur des os), qui se manifeste en général par une splénomégalie (hypertrophie de la rate). Ce trouble est associé à l'activation de la voie de signalisation JAK2/STAT. Jakavi contribue à réduire la taille de la rate chez les patients atteints de différentes formes de myélofibrose en bloquant l'action des protéines JAK1 et JAK2, ce qui soulage les symptômes associés à la splénomégalie.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité clinique et l'innocuité de Jakavi ont été démontrées dans deux études pivotales de phase III (COMFORT-I et COMFORT-II), menées chez des patients atteints de myélofibrose (myélofibrose primaire, myélofibrose post-polycythémie ou myélofibrose post-thrombocythémie essentielle), et dans une étude de phase II à l'appui. Dans les études pivotales, le principal paramètre d'évaluation de l'efficacité était la proportion des patients dont la rate présentait une diminution de volume ≥ 35 % à la semaine 24 (COMFORT-I) ou à la semaine 48 (COMFORT-II) par rapport au début de l'étude. Une proportion significativement plus importante des patients du groupe traité par Jakavi (41,9 % et 28,5 %, respectivement) ont présenté une réduction du volume de leur rate ≥ 35 %, comparativement à 0,7 % pour le groupe sous placebo à la semaine 24 (COMFORT-I) et à 0 % pour le groupe ayant reçu le traitement le plus efficace à la semaine 48 (COMFORT-II) par rapport au début de l'étude. Les patients des groupes traités par Jakavi ont présenté une réduction du volume de leur rate indépendamment de la présence ou de l'absence de la mutation JAK2V617F ou du sous-type de maladie (myélofibrose primaire, myélofibrose post-polycythémie ou myélofibrose post-thrombocythémie essentielle).

Jakavi est offert en comprimés (5 mg, 15 mg et 20 mg de ruxolitinib). La dose de départ recommandée est fonction de la numération plaquettaire. Un hémogramme et une numération plaquettaire doivent être effectués avant le début du traitement, toutes les deux à quatre semaines jusqu'à ce que les doses soient stabilisées et, par la suite, selon les besoins cliniques. La dose de départ recommandée de Jakavi est de 15 mg deux fois par jour, administrés par voie orale, pour les patients dont la numération plaquettaire se situe entre 100000 et 200000/mm³, et de 20 mg deux fois par jour, pour ceux dont la numération plaquettaire est supérieure à 200000/mm³. Avant le début du traitement par Jakavi, le nombre absolu de neutrophiles des patients devrait être supérieur à 1000/µL. Les données sont limitées quant à la dose de départ recommandée pour les patients dont la numération plaquettaire se situe entre 50000/mm³ et 100000/mm³. La dose de départ maximale recommandée pour ces patients est de 5 mg deux fois par jour. Par ailleurs, la dose qui leur est administrée devrait être ajustée avec précaution. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

Jakavi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au ruxolitinib, à un ingrédient de la formulation de Jakavi ou à un composant du contenant. Jakavi devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Jakavi sont décrites dans la monographie de produit.

Jakavi a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait offrir une hausse considérable de l'efficacité et une baisse considérable du risque, de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages-risques supérieur à celui des produits thérapeutiques actuels pour une maladie grave et potentiellement fatale qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Jakavi est favorable au traitement de la splénomégalie et des symptômes qui y sont associés chez les patients adultes atteints de myélofibrose primaire (aussi appelée myélofibrose idiopathique chronique), de myélofibrose post-polycythémie ou de myélofibrose post-thrombocythémie essentielle.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

L'ingrédient médicinal de Jakavi, le ruxolitinib (sous forme de phosphate de ruxolitinib), est un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur de la Janus kinase 1 (JAK1) et de la JAK2. En tant qu'inhibiteur de la kinase, le ruxolitinib contribue à réduire la taille de la rate chez les patients atteints de différentes formes de myélofibrose en bloquant l'action des protéines JAK1 et JAK2, ce qui soulage les symptômes associés à la splénomégalie.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le phosphate de ruxolitinib est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la International Conference on Harmonisation (ICH).
  • Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le phosphate de ruxolitinib présente systématiquement la structure caractéristique désirée. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées c'est-à-dire qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par la ICH et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques. Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le phosphate de ruxolitinib.

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel qui ont été présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse ont été bien étayées et sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Jakavi (comprimés de ruxolitinib) est offert en trois teneurs. Un comprimé Jakavi contient 5 mg, 15 mg ou 20 mg de ruxolitinib (base libre; sous forme de phosphate de ruxolitinib).

Les comprimés Jakavidosés à 5 mg sont ronds, d'une couleur allant du blanc à presque blanc et portant, marquées en creux, les mentions « NVR » du côté face et « L5 » de l'autre.

Les comprimés Jakavidosés à 15 mg sont ovaloïdes et bombés, d'une couleur allant du blanc à presque blanc et portant, marquées en creux, les mentions « NVR » du côté face et « L15 » de l'autre.

Les comprimés Jakavi dosés à 20 mg sont fusiformes et bombés, d'une couleur allant du blanc à presque blanc et portant, marquées en creux, les mentions « NVR » du côté face et « L20 » de l'autre.

Les ingrédients non médicinaux sont, notamment : hydroxypropylcellulose; lactose monohydraté; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; dioxyde de silice colloïdal; glycolate d'amidon sodique (type A); et povidone.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du phosphate de ruxolitinib avec les excipients.

Les comprimés Jakavi dosés à 5 mg, à 15 mg et à 20 mg sont fournis dans des flacons de polyéthylène de haute densité (PEHD), munis de bouchons à l'épreuve des enfants (60 comprimés) et sous forme de plaquettes alvéolées (4 plaquettes de 14 comprimés).

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Jakavi a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, le dosage, la dissolution, la taille des particules, la masse moyenne, la teneur en humidité et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites acceptables.

Les rapports de validation de la méthode d'analyse utilisée pour l'évaluation des concentrations de phosphate de ruxolitinib et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée est de 24 mois lorsque les comprimés sont présentés dans des flacons PEHD, et de 12 mois lorsqu'ils sont présentés dans une plaquette alvéolée, à une température de 15 à 30 °C.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Jakavi sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

L'excipient (monohydrate de lactose) provient de lait de vache destiné à la consommation humaine; par conséquent, il ne devrait pas présenter de risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).

Le stéarate de magnésium est d'origine végétale.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Jakavi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

La myélofibrose est une néoplasie myéloproliférative que l'on sait liée à une dysrégulation de la signalisation assurée par JAK1 et JAK2. La signalisation assurée par les JAK repose sur le recrutement et sur l'activation de STAT (signaux transducteurs et activateurs de la transcription). On a fait le rapprochement entre le dérèglement de la voie JAK-STAT et plusieurs types de cancer, une intensification de la prolifération des cellules malignes et une plus grande survie de ces dernières.

Les données recueillies in vitro révèlent que le ruxolitinib est un inhibiteur des enzymes JAK1 [demi-concentration maximale d'inhibition (CI50) de 3,3 nM] et JAK2 (CI50 de 2,8 nM). Le ruxolitinib inhibe la prolifération (CI50 141 nM) et la phosphorylation du STAT3 (CI50 125 nM) dans la lignée cellulaire INA-6 de myélome multiple qui est dépendante des cytokines et exprime la forme sauvage de JAK. En outre, on a également observé une inhibition de la voie de signalisation JAK-STAT et de la prolifération de cellules Ba/F3 devenues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine ayant subi la mutation JAK2V617F (CI50 allant de 80 à 320 nM).

Le ruxolitinib a été étudié in vivo dans des modèles applicables aux néoplasmes myéloprolifératifs. Le traitement de souris avec du ruxolitinib a entraîné une suppression proportionnelle à la dose du STAT3 phosphorylé et de la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe de myélome multiple INA-6 qui exprime le type sauvage de JAK et qui est dépendant des cytokines. Dans le modèle murin de xénogreffe de cellules Ba/F3-EpoR qui est dépendent de la mutation du gène JAK2V617F, le traitement par le ruxolitinib a éliminé la splénomégalie, a réduit le fardeau d'allèle mutant [baisse de 33 %; (p) < 0,01], réduit les concentrations de cytokines inflammatoires circulantes [facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) etinterleukine-6 (IL-6)] et normalisé les signaux de la voie JAK/STAT activée de manière aberrante, comme en a témoigné la détermination des taux de STAT3 phosphorylé dans les lysats spléniques. Au bout de trois semaines de traitement, le ruxolitinib a entraîné une amélioration significative de la survie (> 90 %), comparativement aux animaux ayant reçu un excipient (< 10 %) dans le modèle de xénogreffe de cellules Ba/F3-EpoR dépendant de la mutation du gène JAK2V617F.

L'innocuité du ruxolitinib a été évaluée dans le cadre d'une série d'études pharmacologiques, dont des études sur le système nerveux central (SNC), la fonction respiratoire et la fonction cardiovasculaire, et une recherche de mutation du gène éther-à-go-go (hERG) a également été effectuée in vitro. Le ruxolitinib n'a exercé aucun effet inhibiteur puissant sur le gène hERG (CI50 132 μM) dans les lignées cellulaires humaines. Des effets indésirables sur la fonction respiratoire, le SNC et la fonction cardiovasculaires sont ressortis des études pharmacologiques réalisées in vivo chez des rats et des chiens soumis à des degrés d'exposition supérieurs à ceux obtenus pendant les études menées chez des humains. Parmi ces effets, on comptait un ralentissement de la fréquence respiratoire, une hausse du volume respiratoire, une réduction du débit-volume, une baisse de la température corporelle et du degré d'activité, une réduction de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique, une accélération de la fréquence cardiaque, ainsi qu'une diminution de la pression différentielle et de la pression moyenne. Cependant, ces observations ne se sont pas répétées lors des études de toxicité menées avec des doses multiples de ruxolitinib ni des études cliniques.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

Le ruxolitinib est rapidement absorbé chez les souris, les rats, les lapins et les chiens.

Le ruxolitinib est largement métabolisé, franchement soluble (pH : de 1,0 à 8,0) et perméable, sa biodisponibilité variant en fonction de chaque espèce (de 22 à 105 %).

Distribution

Chez le rat, la distribution du ruxolitinib est rapide et étendue, ses concentrations sériques culminant de 0,5 à 2 heures après son administration par voie orale. Les concentrations les plus élevées ont été observées dans le tube digestif, la vessie, le foie, le cortex rénal, l'aorte, les glandes surrénales, la peau et les reins. Chez les espèces évaluées, le ruxolitinib était fortement lié aux cellules sanguines.

Le ruxolitinib et ses métabolites ont traversé la barrière hémato-encéphalique (moins de 10 % des concentrations plasmatiques) et la barrière placentaire chez le rat. L'excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait maternel de rates allaitantes était considérable.

Métabolisme

On a évalué le profil métabolique du ruxolitinib in vitro après l'incubation du ruxolitinib avec microsomes hépatiques et des hépatocytes humains. L'oxydation constituait la principale voie métabolique in vitro dans les microsomes hépatiques humains. La principale enzyme responsable du métabolisme du ruxolitinib était le cytochrome P450 (CYP) 3A4.

Le ruxolitinib et son métabolite, le M18, n'ont pas inhibé les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C8. Aux concentrations appropriées sur le plan clinique, le ruxolitinib na pas agi comme un inducteur des enzymes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6. Le ruxolitinib n'est pas un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P ni un inhibiteur des anions organiques (OAT) OATP1B1 et OATP1B3. Cependant, le ruxolitinib est un inhibiteur de OAT1 et OAT3 ainsi que des transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2. Le métabolite M18 n'est pas un inhibiteur des transporteurs évalués.

Élimination

Les profils d'élimination étaient comparables chez les rats et les rates. Après l'administration d'une dose radiomarquée de ruxolitinib, 45,4 à 52 %, 36,9 à 39,5 % et 11,9 à 20,1 % de la dose a été récupérée dans l'urine, la bile et les fèces, respectivement. L'élimination était rapide, près de 100 % de la dose ayant été récupérée moins de 24 heures après l'administration du médicament.

Chez les chiens mâles et femelles, l'excrétion dans l'urine compte pour 34,4 % et 36,3 % de la dose, respectivement, et l'excrétion dans les fèces, pour 54,8 % et 57,9 % de la dose, respectivement. L'élimination était essentiellement complète, la récupération totale chez les chiens mâles et femelles étant de 94,0 % et de 96,1 % de la dose, respectivement, moins de 96 heures après l'administration du médicament.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

L'administration par voie orale d'une dose unique de ruxolitinib allant jusqu'à 100 mg/kg chez le rat et jusqu'à 40 mg/kg chez le chien a été bien tolérée. À ces doses, une légère léthargie et des vomissements ont été observés chez les rats et les chiens, respectivement.

Toxicité à doses répétées

Des études ont été effectuées pour évaluer l'administration par voie orale de doses multiples de ruxolitinib durant une période pouvant aller jusqu'à 4 semaines chez la souris, 6 mois chez le rat et 12 mois chez le chien. Les organes cibles ayant un rapport avec l'activité pharmacologique du ruxolitinib comprenaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphoïde. Parmi les observations relevées, on trouve une diminution de l'hématocrite et des concentrations de lymphocytes, d'éosinophiles, de réticulocytes, d'érythrocytes et d'hémoglobine, de même qu'une cytopénie de la moelle osseuse et des organes lymphoïdes (rate, thymus, ganglions lymphatiques). Des infections bactériennes, parasitaires et virales généralement imputables à une immunosuppression ont été diagnostiquées chez les chiens (études de 6 et de 12 mois). Les autres observations concernaient, entre autres, une inflammation gastro-intestinale [étude de 4 semaines chez des chiens; exposition environ 5 fois supérieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'aire sous la courbe (ASC)], une atrophie prostatique (étude de 6 mois chez des chiens; exposition environ 1,9 fois plus élevée que celle produite par la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC), une fibrose cardiaque (étude de 13 semaines chez des rates; exposition environ 9,5 fois supérieure à celle observée avec la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC), atrophie corticosurrénalienne (étude de 6 mois chez des rats; exposition environ 0,14 fois plus élevée que celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC), une hyperplasie de l'estomac non glandulaire (étude de 4 semaines chez des souris; exposition environ 6,5 fois supérieure à celle produite par la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC), une hausse des concentrations des phosphatases alcalines (PA) et de la gammaglutamyl transpeptidase (GGT) (étude de 13 semaines chez des rates exposées à des doses environ 9,6 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC), ainsi que des diminutions de la phosphorémie et de la calcémie (≥ 5 mg/kg/jour chez des chiens; exposition environ 1,6 fois plus élevée que celle observée avec la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC).

Génotoxicité

Le ruxolitinib en tant que tel ne s'est pas montré mutagène lorsqu'il a été soumis à une épreuve sur la mutagenèse des bactéries (test d'Ames) pas plus qu'il ne s'est révélé clastogène lors d'une recherche d'aberration chromosomique in vitro (mise en culture de lymphocytes provenant du sang périphérique humain) ou du test du micronoyau effectué in vivo sur de la moelle osseuse de rat. Par conséquent, le ruxolitinib est considéré non génotoxique.

Cancérogénicité

Au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois, aucune hausse significative de l'incidence de lésions néoplasiques n'a été observée chez les souris à des degrés d'exposition excédant (ASC 8 fois plus élevée) ceux mesurés lors des essais cliniques. Une inflammation intranasale non néoplasique a été objectivée dans les modèles de souris traitées et exposées à des doses environ 8 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC. Le ruxolitinib a été considéré non carcinogène dans le modèle de souris.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le ruxolitinib ne s'est pas révélé tératogène, mais il a été relié avec une maternotoxicité, une embryolétalité (hausse des pertes survenant après l'implantation, d'où des portées moins nombreuses) et une fœtotoxicité (fœtus de plus petit poids) chez des rates et des lapines. Il n'a toutefois pas eu d'effet nocif sur la performance de reproduction ni sur la fécondité. Aucune observation indésirable n'est ressortie d'une étude sur le développement prénatal et postnatal pour ce qui est des index de fécondité, de la survie maternelle et de la survie embryofœtale, de la croissance et des paramètres du développement. Toutes ces observations ont été faites à des degrés d'exposition significativement plus faibles que ceux qui sont relevés dans les populations cliniques (degré d'exposition de 0,07 à 0,34 fois environ la dose maximale recommandée chez l'humain selon l'ASC).

Phototoxicité

Le ruxolitinib absorbe la lumière aux longueurs d'onde comprises entre 290 et 700 nm, l'absorption étant maximale à 310 nm. Au cours des études réalisées chez le cobaye, le ruxolitinib n'a pas fait preuve d'un pouvoir photoallergène ou phototoxique après des applications topiques ou dermales à des concentrations inférieures ou égales à 1,5 %. L'application topique de ruxolitinib tous les jours, avec ou sans simulation de la lumière solaire, pendant 13 semaines n'a provoqué aucun effet indésirable observable chez des souris nudes. Cependant, aucune étude ayant porté expressément sur les propriétés phototoxiques, photoallergènes ou irritantes n'a été effectuée avec le ruxolitinib administré par voie orale.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées comme acceptables. Le programme non clinique de pharmacologie et de toxicologie pour Jakavi (ruxolitinib) a montré que le composé est relativement sûr pour l'indication approuvée. Des énoncés adéquats figurent dans la monographie de produit pour répondre aux problèmes soulevés en matière d'innocuité. Les données non cliniques figurant dans cette présentation de médicament ne soulèvent aucun problème substantiel qui pourrait empêcher l'autorisation de commercialisation de Jakavi dans le traitement de la splénomégalie et des symptômes qui y sont associés chez les patients adultes atteints de myélofibrose primaire (aussi appelée myélofibrose idiopathique chronique), de myélofibrose postérythrémie ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle.

3.3 Motifs cliniques de la décision

La décision réglementaire canadienne portant sur la pharmacologie, l'efficacité et l'innocuité cliniques de Jakavi était fondée sur une évaluation critique de la demande et de la présentation canadiennes. La méthode 3 a été adoptée au cours de l'examen de l'actuelle présentation en vertu des dispositions de l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada. Selon cette méthode, les examens étrangers effectués par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et par l'organisme centralisé de l'Union européenne, soit l'Agence européenne du médicament (EMA) ont servi de référence supplémentaire dans l'évaluation de Jakavi.

3.3.1 Pharmacodynamique

Le facteur de transcription STAT3 est directement phosphorylé par JAK en réponse à une stimulation des cytokines et, par conséquent, il peut être utilisé en tant que marqueur pharmacodynamique de l'inhibition de JAK. Après l'administration de plusieurs doses orales de ruxolitinib chez des sujets à jeun, on a observé une inhibition proportionnelle à la dose et au temps de STAT3 phosphorylé (p) stimulé par les cytokines. Cette inhibition a culminé une à deux heures après l'administration des doses, ce qui correspondait à l'atteinte de la concentration plasmatique maximale (Cmax). L'inhibition maximale de STAT3p variait entre près de 40 % et plus de 90 % à la dose la plus faible (5 mg) et à la dose la plus élevée (200 mg), respectivement. Le taux de STAT3p est revenu aux taux de référence en moins de 24 heures, avec tous les traitements évalués. Le ruxolitinib a entraîné une inhibition de STAT3p stimulé par les cytokines (CI50 de 224 nM).

Au cours d'une étude croisée, menée à double insu et par comparaison avec un placebo chez des sujets sains (n = 49), aucune prolongation de l'intervalle QTc à l'électrocardiogramme (ECG) n'a été notée après l'administration de doses uniques de 25 et de 200 mg de ruxolitinib.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Le ruxolitinib est une molécule de Classe 1 selon le Système de classification biopharmaceutique [Biopharmaceutical Classification System (BCS)] compte tenu de sa grande perméabilité, de sa solubilité marquée et de sa dissolution rapide. Le ruxolitinib administré par voie orale a été rapidement absorbé, sa concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte environ une heure plus tard. Les concentrations plasmatiques ont diminué de façon monophasique ou biphasique. L'absorption du ruxolitinib administré par voie orale s'élevait à 95 % ou plus. Après l'administration d'une dose unique, la Cmax moyenne du ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) à ce médicament ont augmenté proportionnellement à la dose, celle-ci allant de 5 à 200 mg, et on a observé une pharmacocinétique linéaire. Il a été démontré que le ruxolitinib ne s'accumule pas, et que sa pharmacocinétique est indépendante du temps.

On a évalué l'effet des aliments chez des sujets volontaires en santé. Les résultats pharmacocinétiques n'ont révélé aucune différence cliniquement significative après l'administration du ruxolitinib avec des aliments ou à jeun.

Distribution

Le ruxolitinib était fortement lié à l'albumine sérique humaine, la fraction libre se chiffrant à 3,3 %. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre se situait entre 53 et 65 L chez les patients atteints de myélofibrose.

Métabolisme

La CYP3A4 est la principale enzyme qui intervient dans la biotransformation du ruxolitinib. La biotransformation du ruxolitinib est essentiellement oxydative, et les deux principaux métabolites du médicament sont M18 et M16. Ces métabolites présentent une activité pharmacologique. Le composé d'origine constituait l'entité prédominante dans la circulation, comptant pour environ 60 % des substances issues du médicament en circulation.

Élimination

Au total, 74 % du composé d'origine a été récupéré dans l'urine, et 22 %, dans les fèces; par conséquent, l'urine représente la principale voie d'élimination du médicament. Moins de 1 % de la dose totale de médicament a été excrété sous forme inchangée, ce qui confirme l'observation selon laquelle le ruxolitinib est principalement éliminé par oxydation, la demi-vie terminale étant d'environ 3 heures.

Études sur les interactions médicamenteuses

L'administration concomitante du ruxolitinib et du kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a exercé des effets importants sur les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, ASC et clairance); par conséquent, un réglage de la posologie est recommandé. Aucune variation importante des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée avec l'administration conjointe du ruxolitinib et de l'érythromycine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4; par conséquent, aucun réglage de la posologie n'est recommandé avec l'administration conjointe du ruxolitinib et d'inhibiteurs légers ou modérés de la CYP3A4.

Les effets pharmacocinétiques de l'administration conjointe du ruxolitinib et de la rifampicine, un inducteur puissant de la CYP3A4, étaient mineurs, et aucune variation des paramètres pharmacodynamiques n'a été observée. Par conséquent, aucune modification de la dose n'est recommandée lorsque le ruxolitinib est administré conjointement avec des inducteurs puissants de la CYP3A4.

Populations particulières

Dans une étude portant sur l'insuffisance hépatique, on a démontré que l'administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients atteints d'insuffisance hépatique d'intensité légère, modérée et grave a été associée à une ASC 1,87, 1,28 et 1,65 fois plus élevée, respectivement. La demi-vie d'élimination terminale (t½) était 1,6, 1,5 et 1,8 fois plus longue chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et grave, respectivement. La clairance (CL/F) était environ 2 fois moins élevée dans ces trois groupes. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, il est recommandé d'abaisser la dose de ruxolitinib en fonction de la numération plaquettaire.

Dans une étude portant sur l'insuffisance rénale, on n'a observé aucune variation importante des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du ruxolitinib après l'administration du médicament à des patients atteints d'insuffisance rénale à divers degrés (léger, modéré ou grave). Cependant, les huit métabolites actifs ont contribué à la variation des paramètres pharmacocinétiques observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cette variation des paramètres pharmacocinétiques s'est traduite par un effet pharmacodynamique combiné accru (ruxolitinib + métabolites) de 117 % chez les sujets bénéficiant d'une fonction rénale normale et de 123 %, de 134 %, de 153 %, de 212 % et de 192 % chez ceux qui présentaient une insuffisance rénale légère, modérée ou grave, chez ceux qui étaient aux prises avec une insuffisance rénale terminale et qui ont été hémodialysés avant de recevoir la dose de ruxolitinib et chez ceux qui étaient atteints d'une insuffisance rénale terminale et qui ont été hémodialysés après avoir reçu la dose de ruxolitinib, respectivement. Compte tenu de la variation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques attribuable aux métabolites actifs du ruxolitinib, les recommandations définitives sont de réduire la dose chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée et grave. Malgré les données limitées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale soumis à une dialyse, les résultats ont montré une variation significative des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et, par conséquent, les recommandations définitives sont de modifier le schéma d'administration du ruxolitinib.

3.3.3 Efficacité clinique

Les résultats relatifs à l'efficacité et à l'innocuité sont issus de deux études pivots de phase III et d'une étude de phase II supplémentaire. L'étude de phase III COMFORT-I [nombre de patients (n) = 309] a été menée à double insu, par comparaison avec un placebo et avec répartition aléatoire de sujets atteints de myélofibrose primaire (MP), de myélofibrose post-polycythémie (MPP) ou d'une myélofibrose post-thrombocythémie essentielle (MPTE). L'étude de phase III COMFORT-II (n = 219) sur l'efficacité et l'innocuité des comprimés Jakavi a été réalisée en mode ouvert et avec répartition aléatoire. Il s'agissait de comparer les comprimés Jakavi au meilleur traitement existant chez des patients atteints de MP, de MPP ou de MPTE.

La dose de départ recommandée de Jakavi est fondée sur la numération plaquettaire. Les patients dont la numération plaquettaire se situait entre 100000 et 200000/mm³ ont entrepris leur traitement par Jakavi à la dose de 15 mg deux fois par jour, tandis que ceux qui avaient plus de 200000 plaquettes/mm³ l'ont amorcé à raison de 20 mg deux fois par jour. Un schéma posologique normalisé a été employé pour déterminer les ajustements posologiques nécessaires à l'innocuité et à l'efficacité, de façon à ce que chaque patient reçoive la dose lui convenant le mieux. Les doses ne dépassaient pas 25 mg deux fois par jour. Le calendrier d'ajustement posologique recommandé a été entièrement justifié par les résultats des études pivots et par une étude de phase II supplémentaire.

Les groupes témoins étaient pertinents. Dans l'étude COMFORT-I, un placebo a été utilisé comme traitement témoin, comparativement au meilleur traitement existant dans l'étude COMFORT-II. Cependant, aucun des médicaments administrés dans le groupe recevant le meilleur traitement existant n'était approuvé au Canada pour le traitement de la myélofibrose; les résultats de l'étude COMFORT-II appuient ceux de l'autre étude pivot comparant Jakavi à un placebo.

Principaux paramètres d'évaluation

Dans les études pivots, le principal paramètre d'évaluation de l'efficacité était la proportion des patients présentant une diminution d'au moins 35 % du volume de la rate à la 24e semaine (COMFORT-I) ou à la 48e semaine (COMFORT-II), par rapport au début de l'étude, comme évalué par une imagerie par résonnance magnétique (IRM) ou par une tomodensitométrie (TDM).

Le principal paramètre d'évaluation a été satisfait dans les deux études pivots. Une proportion plus élevée et statistiquement significative de patients a présenté une réduction d'au moins 35 % du volume de la rate avec Jakavi, comparativement aux témoins, à la 24e semaine [COMFORT-I; 41,9 % versus (vs.) 0,7 %] ou à la 48e semaine (COMFORT-II; 28,5 % vs. 0 %).

Les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients de sexe masculin, comparativement à ceux de sexe féminin, ce qui laisse croire que le ruxolitinib est moins efficace chez les patients de sexe masculin. Cependant, il n'est pas recommandé d'administrer une dose de départ plus élevée chez les patients de sexe masculin, car cela pourrait accroître le risque de toxicité associée à Jakavi. Toute variation potentielle de l'efficacité chez les patients de sexe masculin peut être prise en charge en réglant la posologie, ce qui permet de protéger ces patients contre une trop grande toxicité.

Les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients ayant reçu une dose de départ de 15 mg, comparativement à ceux ayant reçu une dose de départ de 20 mg. Cependant, l'administration d'une dose de départ de 20 mg chez les patients présentant une numération plaquettaire variant entre 100000/mm³ et 200000/mm³ n'est pas recommandée, car cela pourrait se traduire par un profil risques-avantages inacceptable chez ces patients.

Paramètres d'évaluation secondaires

Parmi les paramètres d'évaluation secondaires de l'étude COMFORT-1, on comptait : la durabilité de la réduction d'au moins 35 % du volume de la rate obtenue depuis le début de l'étude, la proportion de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 50 % du score total de symptomatologie et la variation de ce score entre le début de l'étude et la 24e semaine, celles-ci étant calculées à l'aide de la version 2 du formulaire modifié d'évaluation des symptômes de la myélofibrose [Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF)], la variation du score total de symptomatologie entre le début de l'étude et la 24e semaine, comme évalué à l'aide de la version 2 du MFSAF, et la survie globale (SG).

Dans l'étude COMFORT-II, les paramètres d'évaluation secondaires étaient les suivants : proportion de patients présentant une réduction d'au moins 35 % du volume de la rate, objectivée par une IRM ou une TDM, entre le début de l'étude et la 24e semaine, et la durabilité d'une réduction d'au moins 35 %, par rapport au début de l'étude, chez les patients répondant au traitement.

Dans l'étude COMFORT-I, une proportion significativement plus importante de patients du groupe Jakavi a présenté une amélioration d'au moins 50 % du score de symptomatologie total, entre le début de l'étude et la 24e semaine, comparativement au groupe placebo (45,9 % et 5,3 %, respectivement, probabilité (p) < 0,0001 mesurée à l'aide du test du chi carré), comme évalué à l'aide de la version 2 du MFSAF.

Les principaux critères d'évaluation de l'étude COMFORT-II ont également été satisfaits. Une proportion plus élevée et statistiquement significative de patients traités avec Jakavi ont présenté une réduction d'au moins 35 % du volume de la rate à la 24e semaine, comparativement au début de l'étude (32 % vs. 0 % dans les groupes recevant Jakavi et le meilleur traitement existant, respectivement).

Aucune différence statistique n'a été observée entre les groupes quant à la SG dans l'une ou l'autre des études pivots. Dans l'étude COMFORT-I, on a réalisé une analyse additionnelle de la SG incluant les données d'une période de suivi supplémentaire. Même si les résultats de l'analyse de suivi montraient une amélioration de la SG dans le groupe recevant Jakavi, aucun ajustement n'a été apporté pour tenir compte des tests multiples, et cette analyse ne figurait pas dans le protocole. On estime donc qu'il s'agit de résultats exploratoires.

Dans l'étude COMFORT-II, la durée médiane de la réduction du volume de la rate était de 48 semaines chez les patients recevant Jakavi. La durée médiane de la réponse observée dans l'étude COMFORT-I n'a pas été atteinte, car la majorité des patients répondaient toujours au traitement à la date limite de la collecte des données.

La durée médiane de la réduction d'au moins 35 % du volume de la rate était de 12, 29 semaines dans l'étude COMFORT-II, mais elle pourrait avoir été surestimée puisqu'aucune évaluation de la rate n'a été réalisée avant la 12e semaine.

Aucune donnée issue des études cliniques ne démontre que Jakavi peut modifier l'évolution de la myélofibrose. L'objectif du traitement par Jakavi semble être de mieux maîtriser certains symptômes de la myélofibrose, plus particulièrement la splénomégalie.

Rien ne démontre les bienfaits cliniques d'un traitement par Jakavi chez les patients atteints de myélofibrose asymptomatiques (c'est-à-dire sans splénomégalie ou symptôme général).

En conclusion, les données tirées des études pivots démontrent que Jakavi entraîne une réduction significative de l'incidence de la splénomégalie chez les patients atteints de MP, de MPP ou de MPTE, y compris ceux présentant une hypertrophie importante de la rate. Jakavi s'est avéré efficace pour freiner l'évolution de la splénomégalie chez presque tous les patients. Les patients ont également tiré des bienfaits cliniques significatifs de la réduction des symptômes importants de la myélofibrose, comme évalué à l'aide de la version 2 du MFSAF. Cependant, on ignore si la réduction des symptômes de la myélofibrose est attribuable à la réduction de l'incidence de la splénomégalie ou à un effet direct de Jakavi sur ces symptômes. À l'heure actuelle, on ignore donc si les patients atteints de myélofibrose (symptomatiques ou asymptomatique) sans splénomégalie pourraient tirer profit d'un traitement par Jakavi.

La population clinique suggérée dans l'indication était trop vaste puisqu'elle incluait tous les patients souffrant de myélofibrose, sans égard à la présence d'une splénomégalie; les résultats sur l'efficacité n'appuyaient pas l'indication suggérée par le promoteur. La population cible devrait être définie en fonction des symptômes à traiter, soit la splénomégalie et les symptômes qui lui sont associés. Par conséquent, l'indication devrait préciser que Jakavi est indiqué pour le traitement de la splénomégalie et des symptômes qui lui sont associés chez les patients adultes atteints de MP, de MPP ou de MPTE.

3.3.4 Innocuité clinique

Le bilan d'innocuité de Jakavi chez les patients atteints de myélofibrose a été dressé à partir des données recueillies chez 589 patients ayant reçu ce médicament dans le cadre de deux études pivots de phase III et d'une étude de phase II de confirmation.

Pendant les deux études de base COMFORT-I et COMFORT-II, 301 patients ont été exposés à Jakavi durant une période médiane de 10,8 mois (plage : 2 semaines et 19,5 mois). La plupart des patients (68,4 %) ont été traités pendant au moins 9 mois. Au début de l'étude, la numération plaquettaire de 111 (36,9 %) de ces 301 patients se situait entre 100000/mm³ et 200000/mm³, tandis que celle des 190 (63,1 %) patients restants était supérieure à 200000/mm³.

D'après les résultats des études, un ajustement de la dose à l'intérieur de la plage de 10 et 25 mg offrait le meilleur équilibre entre l'efficacité et l'innocuité chez un patient. La dose ultimement tolérée semblait principalement dépendre de la numération plaquettaire initiale. Jusqu'à présent, aucune étude n'a été réalisée sur l'administration de Jakavi à des patients présentant une numération plaquettaire inférieure à 100000/mm³ au début du traitement. Une thrombocytopénie de grade 3 et 4 peut habituellement être évitée en interrompant le traitement ou en réduisant la dose.

Dans le groupe recevant Jakavi, la plupart des réactions indésirables liées au médicament courantes étaient associées à une myélosupression, plus particulièrement à une thrombocytopénie et à une anémie. Cela pourrait s'expliquer par une perturbation, par Jakavi, de la voie JAK/STAT, laquelle est une importante voie de signalisation dans l'hématopoïèse. L'anémie et la thrombocytopénie étaient des effets liés à la dose.

L'événement indésirable le plus souvent rapporté et ayant conduit à une interruption et à l'abandon du traitement à l'étude était la thrombocytopénie. L'événement indésirable le plus fréquent ayant conduit à une réduction de la dose était la thrombocytopénie/diminution de la numération plaquettaire. Dans les deux études pivots, on a observé une réduction de la dose attribuable à l'anémie chez 5,3 % des patients recevant Jakavi.

Les autres réactions indésirables liées au médicament rapportées à une fréquence plus élevée dans le groupe recevant Jakavi, comparativement aux groupes témoins (dans les deux études pivots) étaient les suivantes : neutropénie; ecchymoses; pyrexie; céphalées; prise de poids; hématome; étourdissements; infection urinaire; hypercholestérolémie; zona; palpitations; bradycardie/bradycardie sinusale; angine de poitrine/angor instable; et flatulences.

Les hématomes et les hémorragies sont des effets indésirables d'intérêt attribuables au mode d'action du médicament. Malgré la proportion plus élevée de patients ayant souffert d'au moins une hémorragie dans le sous-groupe de patients ayant reçu Jakavi et l'acide acétylsalicylique, comparativement à ceux des groupes témoins ayant reçu l'acide acétylsalicylique, on ne dispose pas de données suffisantes pour démontrer que l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique augmente le risque d'hémorragie chez les patients traités avec Jakavi. En fait, les données montrent un risque d'hémorragie plus faible chez les patients ayant reçu Jakavi et l'acide acétylsalicylique, comparativement à ceux ayant reçu Jakavi sans anticoagulant (33,7 % vs. 51,0 %). Les hémorragies ont été à l'origine de neuf décès (1,1%) dans le groupe recevant Jakavi [hématome sous-dural, hémorragies rétropéritonéale, hémorragie gastro-intestinale (2), hémorragie cérébrale (2) et autre type d'hémorragie (3)] et de deux décès (0,7 %) dans le groupe placebo (hémorragie gastro-intestinale et hématome sous-dural). Par conséquent, on dispose de données suffisantes pour justifier l'ajout d'un avertissement encadré ou de nouvelles données, dans la section Effets indésirables, portant sur le lien entre une hémorragie fatale et l'administration concomitante de Jakavi et d'acide acétylsalicylique.

Dans l'étude COMFORT-I, la proportion de patients ayant souffert d'un événement indésirable grave était supérieure chez les patients du groupe placebo (35,1 %), comparativement à ceux du groupe recevant Jakavi (27,7 %). Dans l'étude COMFORT-II, les événements indésirables graves ont été rapportés chez un pourcentage similaire de patients dans les deux groupes : 30,1% et 28,8 % des patients des groupes recevant Jakavi et le meilleur traitement existant, respectivement.

Des taux accrus de sérum glutamopyruvique transaminase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observés à une fréquence plus élevée dans le groupe recevant Jakavi, comparativement aux groupes témoins. La plupart des cas d'hépatotoxicité rapportés dans le groupe recevant Jakavi étaient d'intensité légère, et semblaient pouvoir être pris en charge. Les cas de lésions hépatiques liées au médicament graves ne semblent pas être associés à Jakavi.

Le traitement avec Jakavi a été associé à une prolongation de l'intervalle PR et à une diminution de la fréquence cardiaque statistiquement significatives. Des troubles cardiaques ont été observés à une fréquence plus élevée dans le groupe recevant Jakavi, comparativement aux groupes témoins (COMFORT-I : 18,9% vs. 13,9 %, et COMFORT-II : 19,9 % vs. 11 %). Une bradycardie/bradycardie sinusale, des palpitations et une angine de poitrine/un angor instable ont été observés à une fréquence accrue pendant le traitement avec Jakavi dans les deux études pivots. Le lien entre l'insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive, l'hypertension/les crises d'hypertension et les infarctus du myocarde/infarctus du myocarde aigus et Jakavi est moins évident, car ces événements indésirables n'ont été observés à une fréquence accrue que dans une seule des deux études pivots.

Comparativement à l'étude COMFORT-I et à l'étude portant sur l'intervalle QT menée auprès de sujets en santé, une prolongation statistiquement significative de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) a été observée dans l'étude COMFORT-II à la 4e et à la 24e semaine, mais non à la 12e et à la 48e semaine. Une prolongation de l'intervalle QTcF dans la plage de 450 à 480 ms a été observée chez 7 patients (4,8 %) du groupe Jakavi, mais chez aucun patient du groupe recevant le meilleur traitement existant. Une prolongation variant entre 480 et 500 ms a été observée chez un patient traité par Jakavi (0,7 %) et chez deux patients recevant le meilleur traitement existant (2,7 %). Cependant, l'effet réel de Jakavi sur l'intervalle QTc n'a pas encore été clairement établi, car les études présentées n'étaient pas conçues pour évaluer un tel effet de façon plus approfondie.

Jusqu'à présent, aucune étude n'a été réalisée sur l'administration de Jakavi à des patients présentant un nombre absolu de neutrophiles (NAN) inférieur ou égal à 1000/µL. Chez la plupart des patients, le nombre de neutrophiles est revenu à la normale sans qu'il soit nécessaire d'effectuer un réglage de la posologie. Peu de patients ont dû interrompre le traitement, conformément au protocole, en raison de leur nombre de neutrophiles (NAN < 500/μL).

Dans l'ensemble, les taux d'infection et, plus particulièrement, les infections associées aux agents immunosupresseurs n'ont pas été observés à une fréquence accrue dans les groupes recevant Jakavi, comparativement aux groupes témoins.

Dans l'étude COMFORT-I, un plus grand nombre de patients du groupe recevant Jakavi a développé une dépendance aux transfusions, ce qui laisse croire que Jakavi augmente la probabilité d'un besoin de transfusions. Ces résultats n'ont pu être confirmés dans l'étude COMFORT-II puisqu'on ne disposait d'aucune donnée relative aux transfusions pour un grand nombre de patients.

Après l'interruption ou l'abandon du traitement par Jakavi, les symptômes de myélofibrose peuvent réapparaître sur une période d'environ une semaine. Aucun lien n'a été établi entre l'interruption subite du traitement par Jakavi et l'apparition de ces événements. Cela est bien indiqué dans la monographie du produit.

Des études sur les animaux ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxiques (chez les rats et les lapins). On ignore quel est le risque potentiel de tératogénicité chez l'humain. Les marges d'expositions utilisées dans les études non cliniques étaient faibles, comparativement à la dose clinique la plus élevée; par conséquent, la pertinence des résultats chez les humaines était limitée. De plus, la présence de ruxolitinib dans le sperme humain n'a pu être exclue. À l'heure actuelle, on ignore quel taux de ruxolitinib dans le sperme pourrait représenter un risque accru pour les embryons. Des mises en garde et des contre-indications pertinentes visant à limiter l'exposition des embryons au ruxolitinib figurent dans la monographie.

3.4 Évaluation des avantages et des risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Jakavi a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait offrir une hausse considérable de l'efficacité et une baisse considérable du risque, de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages-risques supérieur à celui des produits thérapeutiques actuels pour une maladie grave et potentiellement fatale qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.

La myélofibrose est un trouble de la moelle osseuse qui se caractérise par la transformation de la moelle en tissu fibreux. Par conséquent, la moelle osseuse ne parvient pas à produire suffisamment de cellules sanguines. En outre, une anémie, des problèmes d'hémorragie et un risque accru d'infection peuvent apparaître. Une hématopoïèse extramédulaire peut donc survenir, se manifestant habituellement sous forme de splénomégalie. Sur le plan clinique, les patients souffrent des conséquences d'une importante splénomégalie qui comptent, entre autres, une douleur abdominale ou sous le rebord costal gauche, un risque d'événements vasculaires (y compris une thrombose et une hémorragie), des symptômes généraux graves (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), un hypermétabolisme, une cachexie et un décès prématuré. Certains de ces symptômes sont directement ou indirectement liés à l'hématopoïèse extramédulaire, et les autres, à une quantité excessive de cytokines proinflammatoires. Chez les patients souffrant de myélofibrose, les causes de décès comptent : transformation en leucémie, infections, hémorragies, thrombose, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique, tumeurs solides, insuffisance respiratoire et hypertension portale.

Les résultats relatifs à l'efficacité sont issus de deux études pivots de phase III. Les principaux résultats sur l'efficacité étaient significatifs sur le plan statistique et clinique. Les données tirées des études pivots démontrent que Jakavi peut entraîner une réduction significative de l'incidence de la splénomégalie chez les patients atteints de MP, de MPP ou de MPTE, y compris ceux présentant une hypertrophie importante de la rate. Jakavi s'est avéré efficace pour freiner l'évolution de la splénomégalie chez presque tous les patients. Des bienfaits cliniques significatifs ont été tirés de la réduction des symptômes importants de la myélofibrose, comme évalué à l'aide de la version 2 du MFSAF Cependant, on ignore si la réduction des symptômes de la myélofibrose est attribuable à la réduction de l'incidence de la splénomégalie ou à un effet direct de Jakavi sur ces symptômes. Par conséquent, les bienfaits d'un traitement par Jakavi chez les patients atteints de myélofibrose (symptomatiques ou asymptomatique) n'ont pas été démontrés.

Les analyses des sous-groupes ont montré un effet favorable constant de Jakavi sur la réduction du volume de la rate, et ce, dans la plupart des sous-groupes. Cependant, les taux de réponse, quant à la réduction du volume de la rate, étaient inférieurs chez les patients de sexe masculin, comparativement à ceux de sexe féminin. Les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients ayant reçu une dose de départ de 15 mg, comparativement à ceux ayant reçu une dose de départ de 20 mg.

Jakavi (ruxolitinib) est le premier inhibiteur de JAK de cette catégorie à recevoir une autorisation de mise en marché au Canada. Le risque clinique associé à cette classe de médicament est présentement tiré d'un ensemble limité d'études cliniques. L'innocuité de Jakavi n'a pas été établie chez les enfants. Jusqu'à présent, aucune étude n'a été réalisée sur l'administration de Jakavi à des patients présentant un NAN inférieur ou égal à 1000/µL et une numération plaquettaire inférieure à 100000/mm³ au début du traitement. Pour réduire le risque d'infection, on précise dans la monographie qu'un traitement par Jakavi ne doit pas être amorcé chez les patients présentant un NAN inférieur ou égal à 1000/µL. Dans la monographie, il est recommandé d'effectuer un hémogramme complet avant et après l'instauration du traitement. Une thrombocytopénie de grade 3 et 4 peut habituellement être évitée en interrompant le traitement ou en réduisant la dose. L'événement indésirable le plus souvent rapporté et ayant conduit à une interruption ou à l'abandon du traitement à l'étude, ou encore à une réduction de la dose, était la thrombocytopénie. Des réductions de la dose attribuables à une anémie ont également été observées. Jakavi augmente la probabilité d'un besoin de transfusions.

Les autres réactions indésirables liées au médicament rapportées à une fréquence plus élevée dans le groupe recevant Jakavi, comparativement aux groupes témoins, (dans les deux études pivots) étaient les suivantes : ecchymoses; pyrexie; céphalées; prise de poids; hématome; étourdissements; infection urinaire; hypercholestérolémie; zona; palpitations; bradycardie/bradycardie sinusale; angine de poitrine/angor instable; et flatulences. Jakavi entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque et une prolongation de l'intervalle PR. À l'heure actuelle, on ignore quel est l'effet de Jakavi sur l'intervalle QTc. Des mises en garde et des précautions adéquates figurent dans la monographie.

Les cas de lésions hépatiques liées au médicament graves ne semblent pas être associés à Jakavi. Afin de réduire la fréquence et l'intensité des événements indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et grave ou d'insuffisance hépatique (peu importe le degré), il est recommandé, dans la monographie, de réduire la dose de Jakavi à 10 mg deux fois par jour. D'après les études pharmacocinétiques, l'insuffisance rénale et hépatique augmente de façon marquée l'exposition au ruxolitinib.

L'administration conjointe de Jakavi et de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 a entraîné une augmentation substantielle de l'exposition au ruxolitinib. Dans la monographie, il est recommandé de réduire la dose de Jakavi lorsque le médicament est administré avec de puissants inhibiteurs de la CYP3A4.

Après l'interruption ou l'abandon du traitement par Jakavi, les symptômes de myélofibrose peuvent réapparaître sur une période d'environ une semaine. Aucun lien n'a été établi entre une interruption subite de Jakavi et l'apparition de ces événements. Une mise en garde concernant le risque d'effets de sevrage après l'interruption subite du traitement par Jakavi figure dans la monographie, et une interruption graduelle du traitement est recommandée, lorsque c'est possible.

Des études sur les animaux ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique. Des recommandations appropriées visant à limiter l'exposition des embryons au ruxolitinib figurent dans la monographie.

Les risques associés à Jakavi, administré conformément à l'indication recommandée, sont bien indiqués dans la monographie. Aucun autre engagement après la mise en marché n'est nécessaire afin de recommander l'autorisation de mise en marché de Jakavi. Néanmoins, le promoteur a confirmé que les résultats des études suivantes seront fournis à Santé Canada dès qu'ils seront disponibles :

  1. Le rapport de l'étude JUMP, une étude ouverte, à groupe unique, multicentrique et d'accès élargi visant à fournir des données supplémentaires sur l'innocuité et l'efficacité du ruxolitinib chez les patients atteints de MP, MPP ou de MPTE ayant déjà été traités, ou non.
  2. Les rapports qui seront soumis à la FDA conformément aux engagements après la mise en marché du promoteur américain. Ces engagements consistent à :
    • Fournir des données sur l'innocuité relativement à la période d'abandon progressif du traitement chez les 75 derniers patients ayant été admis à l'étude INCB-351 afin de déterminer si des mesures spécifiques doivent être prises pour décrire les stratégies relatives à l'abandon du traitement.
    • Fournir des données sur l'innocuité relativement à la période d'abandon progressif du traitement chez les 75 derniers patients ayant été admis à l'étude INCB-352 afin de déterminer si des mesures spécifiques doivent être prises pour décrire les stratégies relatives à l'abandon du traitement.
    • Recueillir et analyser les données sur l'innocuité quant à la myélosuppression sur une période de traitement maximale de 144 semaines après la répartition aléatoire chez les patients admis à l'étude INCB-351 ayant poursuivi le traitement après la 24e semaine.
    • Recueillir et analyser les données sur l'innocuité quant à la myélosuppression sur une période de traitement maximale de 144 semaines après la répartition aléatoire chez les patients admis à l'étude INCB-352 ayant poursuivi le traitement après la 48e semaine.
    • Présenter les données sur l'efficacité et l'innocuité à long terme issues de l'étude clinique INCB-351 présentement en cours afin de fournir des données de suivi sur une période d'au moins 3 ans.
    • Présenter les données sur l'efficacité et l'innocuité à long terme issues de l'étude clinique INCB-352 présentement en cours afin de fournir des données de suivi sur une période d'au moins 3 ans.
  3. Les rapports des phases de prolongation terminées des études pivots de phase III COMFORT-I et COMFORT-II, comme l'exige la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) de Santé Canada.
  4. Le rapport final sur l'innocuité du ruxolitinib chez les patients présentant une numération plaquettaire initiale inférieure à 100000/mm³, comme l'exige la DPSC.

Le promoteur a préparé un plan de gestion des risques acceptable. L'information révisée contenue dans la monographie reflète de façon précise les évaluations de son innocuité, de son efficacité et de sa qualité. Jakavi peut réduire de façon significative l'incidence de la splénomégalie et des symptômes qui lui sont associés chez les patients adultes atteints de MP, de MPP ou de MPTE. Les réactions indésirables liées au médicament sont cliniquement gérables. Le profil des avantages/risques lié à l'administration de Jakavi pour l'indication révisée est hautement favorable. L'autorisation de mise en marché de Jakavi permettrait aux patients atteints de myélofibrose de tirer profit d'un médicament pouvant atténuer la splénomégalie liée à la maladie et les symptômes qui lui sont associés pour lesquels aucun médicament n'est présentement approuvé au Canada.

3.4.2 Recommandation

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Jakavi est favorable au traitement de la splénomégalie et des symptômes qui y sont associés chez les patients adultes atteints de myélofibrose primaire (aussi appelée myélofibrose idiopathique chronique), de myélofibrose post-polycythémie ou de myélofibrose post-thrombocythémie essentielle. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation : Jakavi
Étapes importantes de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2011/07/14
Demande de traitement prioritaire
Dépôt : 2011/08/11
Approbation émise par le directeur, Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction : 2011/09/29
Dépôt de la présentation : 2011/11/29
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2011/12/22
Examen de l'étiquetage terminé : 2012/06/15
Avis de conformité émis par le directeur général : 2012/06/19