Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur REPEL-CV

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Contact: Bureau de renseignements sur les matériels médicaux

REPEL-CV^MC

(BIORESORBABLE ADHESION BARRIER)
SyntheMed, Inc.
No de la demande 123986
No de l'homologation 77558
Émis le : 2008/11/20

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

Notre mission est d'aider les Canadiennes et les
Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada

Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:

• en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
• en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD), REPEL-CV^® (BIORESORBABLE ADHESION BARRIER), SyntheMed, Inc., Application No. 123986, Licence No. 77558.

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans le Guide de l'utilisateur.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision -- Instruments médicaux » au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des demandes d'homologation d'un instrument médical dans le feuillet intitulé « Sûreté des matériels médicaux vendus au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une demande d'homologation d'un instrument médical. Les lecteurs peuvent aussi consulter le document intitulé «  Initiative du sommaire des motifs de décision -- Foire aux questions ». Ces documents sont disponibles sur le site Web de Santé Canada.

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les demandes subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en œuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter le guide de l'utilisateur le plus récent de ce produit. Pour obtenir de l'information au sujet de mises en diffusées garde après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables, les personnes intéressées peuvent consulter le site Web de Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays, en cliquant sur « Liens connexes » dans le site Web de Santé Canada. L'information reçue à l'appui d'une demande d'homologation d'un instrument médical au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices :

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des instruments médicaux, notamment le document intitulé « Gestion des demandes d'homologation d'instruments médicaux et d'autorisation d'essais expérimentaux ».

Table des matières

• 1. Information sur le produit et la présentation
• 2. Avis de décision
• 3. Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
  • 3.1 Introduction
  • 3.2 Renseignements détaillés sur l'instrument
  • 3.3 Instruments contenant des biomatériaux
  • 3.4 Sûreté et efficacité
    • 3.4.1 Liste de normes
    • 3.4.2 Méthode de stérilisation
    • 3.4.3 Fabrication et contrôle de la qualité
      • Procédés de fabrication
      • Études de validation des procédés
      • Plan qualité
      • Certificat de système qualité
    • 3.4.4 Études précliniques
      • Essais physiques
      • Essais de biocompatibilité
      • Essais in vivo chez l'animal
      • Études sur la stabilité/le délai de péremption
    • 3.4.5 Efficacité et sûreté cliniques
    • 3.4.6 Études de validation du logiciel
    • 3.4.7 Étiquetage
  • 3.5 Évaluation des avantages/risques
  • 3.6 Recommandation
• 4. Étapes importantes de la présentation

1. Information sur le produit et la présentation

Nom de l'instrument

REPEL-CV^MC (BIORESORBABLE ADHESION BARRIER)

Fabricant

SyntheMed, Inc.

Medical Device Group

Cardiovasculaire

Biomatériau

S/O

Produit mixte

Oui [ ] Non [X]

Matière médicamenteuse

S/O

Type et n° de la demande

Nouvelle demande d'homologation pour un instrument médical, n° 123986

Date d'émission de l'homologation

2008/07/10

N° de catalogue de l'instrument/no du modèle

Voir http://www.mdall.ca/

N° de l'homologation

77558

Utilisation prévue

REPEL-CV est un adjuvant chirurgical indiqué pour réduire la fréquence, la gravité et l'étendue des adhérences postopératoires chez les patients âgés de moins de 21 ans qui subissent une chirurgie cardiaque et qui sont appelés à subir ultérieurement des chirurgies en plusieurs temps.

REPEL-CV est contre indiqué chez les patients qui portent un dispositif d'assistance ventriculaire gauche.

2. Avis de décision

Le 10 juillet 2008, Santé Canada a délivré à SyntheMed, Inc. une homologation de conditions de classe IV portant sur REPEL-CV [Bioresorbable Adhesion Barrier (barrière adhésive biorésorbable)]. SyntheMed devra présenter des rapports d'étape annuels dans le cadre de l'étude post-approbation portant sur les indications proposées de REPEL-CV pendant au moins les trois premières années de cette étude.

REPEL-CV est un adjuvant chirurgical indiqué pour réduire l'incidence, la gravité et l'étendue des adhérences postopératoires chez les patients âgés de moins de 21 ans qui subissent une chirurgie cardiaque et qui sont appelés à subir ultérieurement des chirurgies en plusieurs temps. REPEL-CV est un film polymère biorésorbable synthétique à usage unique qui est installé à la fin d'une chirurgie cardiaque, avant la fermeture au thorax, pour établir une barrière temporaire entre des surfaces opposées mécaniquement et les empêcher de se toucher, étant donné les adhérences fibreuses qui se forment durant les premiers stades de la réparation tissulaire.

REPEL-CV est contre-indiqué chez les patients qui portent un dispositif d'assistance ventriculaire gauche.

La demande d'homologation comprenait un plan qualité, les spécifications du matériel/détails de fabrication, des renseignements sur la validation des processus, des données sur la stérilisation, des études de biocompatibilité, des essais au banc, des études chez l'animal, des études cliniques, des données sur le conditionnement et la durée de conservation ainsi que l'étiquetage.

La sûreté et l'efficacité cliniques de REPEL-CV ont été évaluées dans quatre études cliniques. Les résultats dans la population en intention de traiter ont fait ressortir une réduction statistiquement significative du pourcentage moyen individuel de la surface à l'étude présentant des adhérences graves. Aucun écart statistiquement significatif n'a été observé entre le groupe traité par REPEL-CV et le groupe témoin non traité en ce qui concerne les effets indésirables et les effets indésirables graves.

REPEL-CV devrait être utilisé selon les conditions décrites dans l'étiquetage, en tenant compte des risques potentiels associés à son utilisation. Les conditions détaillées relatives à l'utilisation de REPEL-CV sont décrites dans la section Mode d'emploi de l'étiquetage.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, la sûreté et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de REPEL-CV est favorable à son utilisation comme adjuvant chirurgical pour réduire l'incidence, la gravité et l'étendue des adhérences postopératoires chez les patients âgés de moins de 21 ans qui subissent une chirurgie cardiaque et qui sont appelés à subir ultérieurement des chirurgies en plusieurs temps.

3. Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Introduction

REPEL-CV est un film polymère synthétique biorésorbable à usage unique qui est installé à la fin d'une chirurgie cardiaque, avant la fermeture du thorax, pour établir une barrière temporaire entre des surfaces opposées mécaniquement et les empêcher de se toucher, étant donné les adhérences fibreuses qui se forment durant les premiers stades de la réparation tissulaire. Les adhérences résultent d'un traumatisme, de la coagulation sanguine et d'une activité fibrinolytique réduite et peuvent se transformer en adhérences fibreuses étendues, denses, cohésives et vascularisées reliant des structures adjacentes.

Il n'existe pas de données sur la commercialisation de REPEL-CV aux États-Unis. Toutefois, l'instrument a été l'objet de trois études sur l'exemption des dispositifs de recherche (EDR) aux États-Unis et a été utilisé chez 100 patients au total dans ces essais. REPEL-CV est vendu en Europe depuis septembre 2006, de même qu'en Afrique du Sud, à Hong Kong et au Qatar. Environ 1000 unités ont été vendues, et on n'a signalé aucun rappel de produit. On n'a pas reçu de demande concernant REPEL-CV dans le cadre du Programme d'accès spécial de Santé Canada.

Jusqu'à maintenant, aucun événement indésirable n'a été signalé.

3.2 Renseignements détaillés sur l'instrument

Le film REPEL-CV, composé d'acide polylactique (APL) et de polyéthylèneglycol (PEG), a été conçu pour tenir lieu de barrière pendant les premiers stades de la guérison, lorsque la fibrine se forme. Cette phase coïncide avec la fin de la fibrinogenèse; la constitution de bandes de fibres accolées menant à la formation d'adhérences est inhibée, et les multiples facteurs de risque qui lui sont associés s'en trouvent réduits. Le film se fragmente et se dégrade (résorbe) au fil du temps. REPEL-CV a été conçu pour être absorbé par l'organisme dans les 28 jours chez l'humain.

3.3 Instruments contenant des biomatériaux

Sans objet. Cet instrument ne contient pas de matière d'origine humaine ou animale.

3.4 Sûreté et efficacité

3.4.1 Liste de normes

Au moment de la conception du produit, on s'est fondé en tout ou en partie sur les normes suivantes :

Norme	Description	Reconnaissance
ISO 10993-1	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 1 : Évaluation et essais	2003
ISO 10993-2	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 2 : Exigences relatives à la protection des animaux	1992
ISO 10993-3	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 3 : Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction	2003
ISO 10993-4	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 4 : Choix des essais pour les interactions avec le sang	2002
ISO 10993-5	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 5 : Essais concernant la cytotoxicité in vitro	1999
ISO 10993-6	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 6 : Essais concernant les effets locaux après implantation	1994
ISO 10993-7	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 7 : Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène	1995
ISO 10993-9	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 9 : Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation	1994
ISO 10993-10	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 10 : Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée	2002
ISO 10993-11	Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 11 : Essais de toxicité systémique	1993
ISO 11135	Dispositifs médicaux -- Validation et contrôle de routine de la stérilisation à l'oxyde d'éthylène	1994
ISO 11607-1	Emballage des dispositifs médicaux stérilisés au stade terminal - Partie 1 : Exigences relatives aux matériaux, aux systèmes de barrière stérile et aux systèmes d'emballage -- Première édition	1997/2006
ISO 11607-2	Emballage des dispositifs médicaux stérilisés au stade terminal - Partie 2 : Exigences de validation pour les procédés de formage, scellage et assemblage -- Première édition	1997/2006
ISO 11737-1	Stérilisation des dispositifs médicaux -- Méthodes microbiologiques -- Partie 1 : Estimation de la population de micro-organismes sur les produits	1995
ISO 11138-1	Stérilisation des produits de santé -- Indicateurs biologiques -- Partie 1 : Généralités	1994
ISO 14971	Dispositifs médicaux -- Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux	2000/2003
ISO 13485	Dispositifs médicaux -- Systèmes de management de la qualité -- Exigences à des fins réglementaires	2003
21 CFR Part 820	Règles du système qualité	Aucune
AS™ D1708-06a	Standard Test Method for Tensile Properties of Plastics by Use of Microtensile Specimens (used for Hydrated Tensile Strength)	Aucune
AS™ F1140	Standard Test Methods for Internal Pressurization Failure Resistance of Unrestrained Packages for Medical Applications	Aucune
AS™ F88-06	Seal Strength of Flexible Barrier Materials	Aucune
AS™ F2096-04	Detecting Gross Leaks in Medical Packaging by Internal Pressurization	Aucune
AS™ D4169-05	Performance Testing of Shipping Containers and Systems	Aucune
EN 550	Stérilisation des dispositifs médicaux -- Validation et contrôle de routine pour la stérilisation à l'oxyde d'éthylène	Aucune
EN 868-1	Matériaux et systèmes d'emballages pour les dispositifs médicaux devant être stérilisés -- Partie 1 : Exigences générales et méthodes d'essai	Aucune
USP XXIII	American Pharmacopoeia	Aucune
USP XXVIII	American Pharmacopoeia	Aucune

3.4.2 Méthode de stérilisation

Le REPEL-CV est stérilisé à l'aide d'un cycle à l'oxyde d'éthylène (EtO) à 100 %, d'après la norme de stérilisation à l'oxyde d'éthylène 11135:1994 de l'ISO/AAMI/ANSI qui a été validée pour produire un niveau garanti de stérilité d'au moins 10^-6. Les résidus se situent dans des limites acceptables.

3.4.3 Fabrication et contrôle de la qualité

Procédés de fabrication

Les spécifications des matières, les critères d'acceptation et les certificats du vendeur portant sur les composantes de REPEL-CV ont été examinés et jugés satisfaisants.

Études de validation des procédés

L'information concernant la validation des procédés a été fournie en ce qui concerne les installations, l'équipement et les procédés. L'information a été passée en revue et jugée satisfaisante.

Plan qualité

Le plan qualité a été examiné et jugé acceptable.

Certificat de système qualité

Un certificat de système qualité (norme ISO 13485) délivré par des registraires reconnus par le Système canadien d'évaluation de la conformité des instruments médicaux (SCECIM) a été fourni.

3.4.4 Études précliniques

Essais physiques

Une étude sur la résistance à la traction en milieu humide a été menée afin de comparer la résistance à la traction de REPEL (mais non REPEL-CV) lorsqu'il est hydraté, à sa résistance à la rupture des sutures. En raison de la similarité entre les instruments REPEL et REPEL-CV, il a été proposé d'appliquer également l'étude et ses conclusions à REPEL-CV. En effet, les deux produits sont fabriqués avec les mêmes matières dans une proportion similaire, et leur résistance à la traction en milieu humide est essentiellement équivalente. Comme il existe des différences dans l'épaisseur (l'épaisseur de REPEL est de 7,5 mm; celle de REPEL-CV, 5,5 mm), on a tenu compte de ce facteur dans l'essai, de manière à pouvoir comparer directement la résistance à la traction des deux produits. Par ailleurs, on a testé la résistance à la traction en milieu humide de chaque lot de REPEL-CV, et ces derniers n'ont été mis en circulation que lorsqu'ils satisfaisaient ou dépassaient les critères de conception.

Dans l'étude sur la résistance à la traction en milieu humide, les films REPEL étaient hydratés pendant une certaine période, à la suite de laquelle on déterminait la résistance à la traction et la résistance à la rupture des sutures. Les résultats ont indiqué que plus le temps d'hydratation augmentait, plus la résistance à la traction et la résistance à la rupture des sutures diminuaient. Il a été déterminé que la résistance à la traction en milieu humide acceptable était d'au moins 400 psi; toutefois, 900 psi a été la valeur minimale choisie comme étant la limite inférieure d'un produit acceptable. Il se peut qu'un produit affichant une résistance à la rupture des sutures inférieure à cette valeur ne soit pas assez résistant pour éviter que les sutures aux agrafes se déchirent ou pour que son intégrité soit maintenue, ce qui compromettrait sa capacité à agir comme une barrière pour empêcher la formation d'adhérences. La valeur minimale de 900 psi garantit aussi qu'en cas de perte de résistance à la traction en milieu humide pouvant aller jusqu'à 50 % pendant la durée de conservation, le produit sera toujours suffisamment résistant pour jouer son rôle de barrière contre les adhérences.

Les essais de stabilité ont aussi permis d'établir que, pour obtenir des résultats optimums,  on doit hydrater l'instrument dans une solution saline pendant une période pouvant atteindre cinq minutes, avant l'installation; cependant, son intégrité est maintenue même s'il subit une hydratation de 30 minutes (au maximum). L'essai sur le produit fini a été réalisé avec un échantillon hydraté de chacun des lots pendant une période d'au plus 30 minutes afin de s'assurer que l'instrument réponde aux spécifications concernant son comportement.

Les résultats des tests montrent que REPEL-CV répond aux objectifs de la conception physique et mécanique, et qu'il est sûr et acceptable pour un usage clinique.

Essais de biocompatibilité

Tous les essais ont été réalisés conformément à la norme internationale ISO 10993-1 « Évaluation biologique des dispositifs médicaux -- Partie 1 : Évaluation et essais ». On a effectué les essais de biocompatibilité suivants : cytotoxicité; génotoxicité; sensibilisation; implantation sous-cutanée, musculaire et intra/péritonéale; irritation/ réactivité intradermique; toxicité systémique aiguë; développement embryonnaire et fœtal; biocompatibilité cardiaque; hémocompatibilité (hémolyse) et pyrogénicité. Aucun événement indésirable important n'a été observé. Tous les résultats ont indiqué que l'endoprothèse était biocompatible et que l'utilisation prévue est acceptable.

Essais in vivo chez l'animal

On a mené neuf études chez le chien et le lapin pour évaluer l'efficacité de plusieurs prototypes biorésorbables de REPEL-CV à réduire la formation d'adhérences après une intervention chirurgicale au cœur. Tous les animaux ayant reçu un prototype ont affiché de meilleurs résultats que les témoins n'ayant pas reçu de traitement. Le prototype qui est devenu REPEL-CV s'est révélé le plus efficace pour diminuer la formation d'adhérences entre l'épicarde et le sternum, et entre l'épicarde et le péricarde; c'est également celui

dont l'intégrité a été maintenue pendant le plus longtemps. Comme les études animales ont établi que REPEL-CV est sûr et efficace pour réduire la formation d'adhérences, son utilisation clinique a été jugé acceptable.

Études sur la stabilité/le délai de péremption

Les données sur la stabilité fondées sur des essais en temps réel confirment le délai de péremption de 18 mois de REPEL-CV lorsqu'il est conservé selon les conditions approuvées.

3.4.5 Efficacité et sûreté cliniques

On a mené quatre études cliniques pour examiner la sûreté et l'efficacité de REPEL-CV.

L'étude 1 portait sur des patients adultes âgés de 18 à 65 ans (15 patients recevant REPEL-CV; 12 patients témoins) subissant un pontage coronaire (PC) ou chez qui on installait un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (DAVG) et valvulaire en attendant une transplantation. L'objectif de cette étude était d'examiner la sûreté de REPEL-CV utilisé comme traitement d'appoint pour réduire les adhérences chez les patients après une intervention chirurgicale cardiothoracique. La sûreté a été évaluée à l'aide d'une analyse des événements indésirables (EI), des résultats de laboratoire clinique et des médicaments pris en concomitance. On n'a jugé qu'aucun EI n'était lié à l'instrument à l'étude, à l'exception de la tachycardie ventriculaire et de la coagulopathie, deux réactions possiblement liés, chez un patient muni d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche. On n'a noté aucune différence statistiquement significative dans les résultats des tests de laboratoire entre les deux groupes traités, et REPEL-CV n'a pas posé un risque additionnel aux patients subissant une intervention cardiothoracique. Cependant, étant donné le statut immunitaire et la susceptibilité inflammatoire des patients ayant reçu un dispositif d'assistance ventriculaire gauche et le stress mécanique exercé par ce dispositif (qui peut causer une rupture de REPEL-CV), ces patients ne constituent pas une population de choix pour l'utilisation de REPEL-CV.

L'étude 2 portait sur la sûreté et l'efficacité de l'instrument chez des patients pédiatriques (nouveaux-nés) (7 à qui on a installé REPEL-CV, 6 témoins) subissant des interventions chirurgicales au cœur en plusieurs temps ayant pour but de corriger des malformations cardiaques. Cette étude visait à déterminer la sûreté et l'efficacité de REPEL-CV pour réduire les adhérences chez les patients pédiatriques après une intervention cardiothoracique. Les résultats de l'étude ont permis d'établir que REPEL-CV diminuait la fréquence des adhérences denses après une intervention cardiothoracique chez les nouveaux-nés, malgré le petit échantillon. Bien que la tendance des résultats sur l'efficacité concorde avec les résultats de cette étude restreinte, ceux-ci ne sont pas statistiquement significatifs. Les EI observés dans les deux groupes traités ont été considérés comme non liés au traitement et étaient prévisibles dans cette population de patients. Dans l'étude, on n'a pas commenté la gravité des EI, lesquels étaient plus graves dans le groupe dans lequel on a installé REPEL-CV; toutefois, en raison du taux de mortalité élevé dans cette population, qui était prévisible, on n'a pas jugé que REPEL-CV posait un risque additionnel en ce qui a trait à la sûreté.

L'étude 3 était une étude ouverte évaluant la sûreté et l'efficacité chez les patients pédiatriques (19 se sont fait installer REPEL-CV) subissant des interventions chirurgicales au cœur en plusieurs temps visant à corriger des malformations cardiaques. L'efficacité a été évaluée au moment de la deuxième sternotomie (estimée à entre 2 à 8 mois). On a mesuré à la fois la gravité des adhérences et leur étendue (%) au champ opératoire. Pour déterminer la sûreté, on a étudié les données recueillies sur les événements indésirables graves (EIG). Les résultats ont indiqué que l'utilisation de REPEL-CV entraînait moins d'EIG que prévu (13,3 % d'adhérences graves [grade 3] vs 75 % d'adhérences graves prévues sans le traitement). De plus, la moyenne totale des adhérences de grade 0 et de grade 1 au champ opératoire, soit 70 %, indiquait que la plupart des adhérences formées en présence de REPEL-CV nécessitaient, dans le pire des cas, une dissection par clivage pour créer un espace entre l'épicarde et le sternum, et ne posaient pas, ou très peu de difficultés sur le plan chirurgical. On a relevé cinq EIG dans cette étude (3 décès, 1 révision de shunt et 1 crampe cérébrale), mais il a été déterminé qu'aucun d'entre eux n'était lié au traitement.

L'étude 4 était un essai pivotal sur la sûreté et l'efficacité mené chez des patients pédiatriques (73 recevant REPEL-CV, 71 témoins) subissant des interventions chirurgicales au cœur en plusieurs temps visant à corriger des malformations cardiaques. Le paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage de patients ayant des adhérences graves dans le champ défini par l'étude (champ opératoire) dans la population en intention de traiter au moment de la deuxième sternotomie. Les mesures prises pour assurer la sûreté comprenaient un examen physique ainsi qu'une surveillance des événements indésirables, de la variation des résultats de laboratoire et des décès. On a également examiné plusieurs paramètres secondaires.

Les résultats chez la population en intention de traité ont révélé une baisse statistiquement significative (26,0 %) du pourcentage moyen de patients ayant des adhérences de grade 3 dans le champ défini par l'étude, diminution favorable à l'utilisation de REPEL-CV (21,3 % vs 47,3 %). Dans une étude faisant appel à des évaluateurs travaillant en insu, on a confirmé l'obtention de résultats similaires concernant le paramètre primaire d'efficacité dans des sous-groupes comprenant des patients masculins et féminins ayant subi une intervention de Norwood, bénéficiant d'une circulation extracorporelle et dont la fermeture du thorax a été retardée. Le pourcentage de patients présentant les adhérences les plus graves dans le champ à l'étude était de 30,4 % (17/56) dans le groupe REPEL-CV et 72,2 % (39/54) dans le groupe témoin. L'analyse de la distribution des adhérences les plus graves a permis d'établir que, dans le cas des patients recevant REPEL-CV, elles affichaient un grade de moins.

Les objectifs concernant l'efficacité de l'étude ont été atteints conformément au protocole. Les nombreuses analyses statistiques établies de façon prospective se sont toutes avérées significatives pour la population en intention de traiter et la population définie par le protocole. Le risque de biais attribuable aux abandons, au délai avant l'abandon et au délai avant la deuxième sternotomie a été exclu, de même que les interactions causées par l'installation et le lieu de traitement.

Malgré le fait que les résultats sur l'efficacité se soient avérés meilleurs que ceux prévus par le protocole de l'étude, l'utilisation d'une barrière contre les adhérences n'a pas eu d'incidence sur le raccourcissement du temps de dissection. Selon l'information fournie, on n'a constaté aucune différence entre le temps de dissection des adhérences chez les patients chez qui on avait installé REPEL-CV même si on avait estimé que la durée globale de la dissection serait écourtée en présence d'adhérences moins graves. Le promoteur a indiqué que ce phénomène était dû au fait que l'étude n'était pas conçue et n'avait pas la puissance nécessaire pour montrer un raccourcissement du temps de dissection, lequel constituait un paramètre secondaire. On a tenu compte de la variabilité inhérente à la durée de la dissection, car les techniques de dissection varient considérablement d'un chirurgien à l'autre et selon l'anatomie du patient; par ailleurs, il existe beaucoup de variables confusionnelles. On a noté, néanmoins, une diminution de l'étendue des adhérences graves en présence de REPEL-CV, si bien qu'avec un grand nombre de patients et de stratégies permettant de réduire au minimum les variables confusionnelles inhérentes, tant l'étendue des adhérences que la durée de la dissection pourraient être sensiblement diminuées par l'installation de l'instrument.

En ce qui concerne la sûreté, on n'a observé aucune différence statistiquement significative entre le groupe REPEL-CV et le groupe témoin quant aux EI ou aux EIG après la répartition aléatoire. On n'a également relevé aucune différence statistiquement significative en ce qui a trait au nombre d'EI associés à un décès entre le groupe REPEL-CV et le groupe témoin, après le traitement.

À des fins de comparaison avec d'autres barrières adhésives, SyntheMed a cité des études où l'on a utilisé Adhibit et SepraFilm lors d'interventions chirurgicales au cœur visant à corriger des malformations chez des patients pédiatriques. Dans les deux études, on a constaté un raccourcissement statistiquement significatif de la durée de la réopération ou de la durée de la dissection, ainsi qu'une diminution du nombre d'adhérences résultant des opérations. Dans une étude, après avoir comparé les complications associées aux adhérences pendant la période de suivi, on a montré que les adhérences denses présentes dans la population témoin entraînaient des lésions chirurgicales à la veine cave supérieure, à l'atrium droit et au péricarde, ainsi qu'une importante déformation anatomique. Pour ces raisons, on considérait que la pertinence clinique d'un traitement au moyen de REPEL-CV dans la population pédiatrique étudiée était discutable. On a demandé à SyntheMed de fournir des éléments appuyant l'intérêt clinique d'une utilisation de REPEL-CV, car les données présentées ne permettaient pas de prouver que la maladie, l'affection ou l'état anormal avaient été traités, atténués ou prévenus puisque les événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de patients, et qu'aucun autre avantage clinique n'avait pu être établi par une comparaison avec la population témoin.

En réponse à la demande, SyntheMed a soumis un dossier de questionnaires destinés aux chercheurs, constitué d'un résumé et des formulaires remplis et retournés par neuf chercheurs sur quatorze de l'étude 4. Les neuf évaluations considéraient l'instrument comme « efficace ». Huit chercheurs sur neuf ont jugé que la sûreté devait être « améliorée », et un chercheur a évalué que le produit n'avait « aucun effet sur la sûreté »

Par ailleurs, dans le but de démontrer la pertinence clinique de REPEL-CV, SyntheMed a présenté les éléments suivants :

• un résumé des données de l'étude 4 présenté à la 44^e rencontre annuelle de la Society of Thoracic Surgeons qui a eu lieu en Floride en janvier 2008;
• un article accepté pour publication dans Annals of Thoracic Surgery.

Dans les publications, les données statistiquement significatives d'une étude randomisée de 103 patients ont révélé un nombre globalement moins élevé de patients présentant des adhérences graves à la deuxième sternotomie et un pourcentage plus faible d'adhérences graves dans le groupe REPEL-CV comparativement au groupe témoin. On n'a pas noté de différences statistiquement significatives entre les deux groupes au regard des EI, et aucun de ces derniers n'était causé par l'instrument à l'étude.On a conclu que REPEL-CV :

• est facile à manipuler et à installer;
• s'avère sûr dans le cadre d'une utilisation préclinique et clinique;
• s'est révélé efficace pour diminuer l'étendue et la gravité des adhérences postopératoires chez les nourrissons subissant des sternotomies médianes répétées;
• peut faciliter les réopérations chez les patients qui ont besoin de sternotomies répétées. 

Étant donné le petit nombre de patients, les limites de l'étude étaient :

• la variabilité possible dans le temps de dissection et dans l'évaluation de la gravité des adhérences, car l'étude a été réalisée dans plusieurs centres;
• l'impossibilité de démontrer un avantage en ce qui a trait au temps de dissection et à la réduction des complications lors des réopérations.

3.4.6 Études de validation du logiciel

Sans objet. REPEL-CV ne contient pas de logiciels.

3.4.7 Étiquetage

Le matériel d'étiquetage fourni avec REPEL-CV a été examiné et jugé conforme aux normes de l'article 21 du Règlement sur les instruments médicaux.

3.5 Évaluation des avantages/risques

Une analyse des risques a été réalisée conformément à la norme ISO 14971:2000. Il a été établi qu'il n'existe aucun risque non décelé associé au produit, et que les risques décelés ont été réduits à un niveau acceptable. L'utilisation de REPEL-CV n'est associée à aucun risque inacceptable.

L'évaluation portait sur le risque de problèmes liés à la composition de la matière, la biocompatibilité, le risque de contamination, la détérioration causée par une défaillance mécanique, l'étiquetage approprié ou non et le risque de dégradation de l'instrument en cas d'exposition à la chaleur ou à l'humidité pendant la conservation. En outre, on a effectué une analyse des modes de défaillance et de leurs effets (produit et produit), et on a obtenu des indices de priorité de risque (RPN) de 24 ou moins pour chacun des modes de défaillance possibles.

Par conséquent, comme il satisfait aux critères d'acceptation et que l'analyse des risques est favorable, REPEL-CV a été jugé sûr et efficace pour l'usage auquel il est destiné. Cependant, avant d'obtenir l'homologation de son produit, SyntheMed devra présenter des rapports d'étape annuels dans le cadre de l'étude post-autorisation portant sur les indications proposées de REPEL-CV, pendant au moins les trois premières années de cette étude. La première mise à jour est prévue en août 2009. Ces rapports peuvent comprendre, mais sans s'y limiter, l'état des patients inscrits, leurs caractéristiques, les résultats de l'étude et tout incident. Lorsque l'étude sera achevée, un rapport clinique exhaustif devra être présenté à Santé Canada.

3.6 Recommandation

Selon son examen des données portant sur la qualité, la sûreté et l'efficacité, Santé Canada juge qu'il faudra effectuer une étude post-commercialisation de REPEL-CV en vue de découvrir les événements indésirables rares et imprévus et de garantir que le profil des avantages et des risques de REPEL-CV est acceptable. Santé Canada délivre donc cette homologation avec conditions conformément au Règlement sur les instruments médicaux, article 36(2).

4. Étapes importantes de la demande

Étapes importantes de la demande : REPEL-CV^MC

Étapes importantes de la demande	Date
Demande reçue	2007/07/16
Validation de la demande	2007/07/26
Avis d'acceptation	2007/10/11
Examen	2007/11/30
Examen de l'information supplémentaire	2008/06/30
Homologation délivrée	2008/07/10