Exploration des questions d'actualité liées à la qualité des herbes médicinales: Document de travail (Février 2002)

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Table des matières

• Sommaire
• Exploration des questions d'actualité liées à la qualité des plantes et des produits botaniques
• 1. Introduction
• 2. Sémantique - Définir la qualité et les termes connexes
• 3. Aperçu historique des paramètres et méthodes d'évaluation de la qualité
• 4. Normes de qualité des produits - anciennes et actuelles
• 5. Nature et portée des données existantes sur l'efficacité et la puissance
• 6. Nature et portée des données sur l'innocuité
• 7. Problèmes et défis dans le domaine de la qualité botanique
• 8. Résumé : thèmes communs, lacunes dans le savoir et problèmes fondamentaux
• Annexe 1 - Stratégies de financement
• Ouvrages de référence

Sommaire

Ce rapport a été commandé par la Direction des produits de santé naturels (DPSN) de Santé Canada pour servir de matériel de base aux participants invités à assister à un atelier d'établissement des priorités pour discuter des normes et du contrôle de la qualité des produits de santé naturels (PSN) et faire des recommandations à la Direction concernant des initiatives futures dans ce domaine. On pourra obtenir le compte rendu et les recommandations de cette conférence de la DPSN au printemps 2002. La conférence d'établissement des priorités se tiendra les 8 et 9 mars 2002 à Vancouver.

Tout au long du processus de consultation sur les PSN, depuis les auditions du Comité permanent sur la santé tenues en 1997-1998 jusqu'à maintenant, on a constamment défini la qualité des produits comme l'un des problèmes les plus critiques. En 1999, lors de la conférence de Halifax sur l'établissement des priorités de recherche financée par le Bureau des produits de santé naturels (maintenant la Direction des produits de santé naturels), on a précisé que la qualité des produits est une des priorités de la recherche sur les PSN, particulièrement en ce qui concerne les produits botaniques. Lors des consultations, les intervenants ont engagé la DPSN à jouer un rôle de premier plan dans l'établissement des priorités de recherche et l'appui à la recherche dans ce domaine. Toutefois, bien que tous les intervenants semblent s'entendre sur l'importance de la recherche et de normes fondées sur la qualité des produits, leurs opinions concernant les priorités de recherche précises varient considérablement.

C'est pourquoi la DPSN a invité les intervenants à participer à la conférence d'établissement des priorités de recherche sur les contrôles de qualité et les normes pour les produits de santé naturels qui aura lieu à Vancouver les 8 et 9 mars 2002. On a rédigé ce document d'information pour jeter les bases des discussions de la conférence, en familiarisant les participants avec la diversité des questions et des perspectives sur le sujet ainsi qu'avec des thèmes communs. Le contenu de ce document de travail est fondé sur une étude de la documentation et des organisations pertinentes et porte principalement sur la qualité botanique.

Comme la définition du terme « qualité » est un élément déterminant des discussions sur la qualité des produits, on s'est d'abord penché sur certaines des questions sémantiques entourant l'utilisation du mot qualité et des termes connexes comme normalisation. On a donné un aperçu des critères et des méthodes utilisés pour évaluer la qualité au cours des 2000 dernières années pour fournir un contexte historique aux autres discussions sur les réglementations existantes et proposées en matière de qualité de produits au Canada et aux États-Unis.

Dans l'étude de la littérature scientifique, on n'a trouvé aucune information propre à la qualité des produits de santé naturels, mais on a dégagé trois thèmes principaux : l'identité botanique des ingrédients, la pureté du produit et la puissance. On a trouvé très peu de données scientifiques fiables sur la puissance des produits. En comparaison, on a trouvé un nombre important de preuves sur des problèmes de sécurité graves causés par des identifications botaniques incorrectes et des impuretés. La majorité des effets indésirables signalés sont causés par l'inclusion involontaire ou non déclarée de plante toxique, non par les ingrédients indiqués sur l'étiquette.

De même, on a relevé de nombreux exemples de risques posés par des impuretés non botaniques, incluant la contamination microbienne, la contamination par métaux lourds et les résidus de pesticides. La présence de métaux lourds est la deuxième cause la plus courante d'événements indésirables. Le niveau élevé de risque posé par l'adultération avec des médicaments pharmaceutiques est une préoccupation tout aussi importante, sinon plus. On a également relevé un nombre important de cas au Canada et à l'étranger de produits à base de plantes médicinales contenant des adultérants pharmaceutiques. Ces cas englobent un vaste éventail de médicaments, incluant des stupéfiants, des stimulants, des sédatifs, des corticostéroïdes et des antibiotiques.

À la lumière de cette documentation sur les défauts de qualité, on a ensuite exploré certains des problèmes et des défis posés par l'évaluation de la qualité des produits. Pour l'évaluation de la puissance des produits, certains des principaux problèmes concernaient la sélection des marqueurs, la validation des méthodes analytiques, la compétence analytique et les normes de référence. Pour l'évaluation de l'identité et de la pureté, on a relevé un bon nombre des mêmes problèmes ainsi que le manque de formation adéquate et l'utilisation de technologies inappropriées.

Au cours des discussions, on a dégagé plusieurs thèmes communs, incluant : la validation des méthodes, les documents de référence et les normes de qualité. Même si le Canada possède la capacité technique pour le faire, jusqu'à maintenant, on n'a proposé aucune stratégie constructive pour résoudre ces problèmes. Les autres points soulevés comprennent l'absence d'infrastructure et de capacité nécessaires pour répondre au besoin d'évaluation de la qualité des produits, la nécessité de former les chercheurs ainsi que des méthodes efficaces de diffusion et de recherche d'information.

Pour combler ces lacunes, il faut s'entendre sur :

• les leaders en matière de recherche et les rôles de premier plan;
• la portée adéquate des programmes de recherche pour corriger ces lacunes;
• l'équilibre approprié entre la rigueur scientifique et l'applicabilité;
• les priorités botaniques précises dans chaque domaine;
• les stratégies les plus efficaces pour faciliter la réalisation des objectifs de recherche.

À l'heure actuelle, au Canada, la recherche sur la qualité des produits ne semble pas être coordonnée, car la plupart des projets sont entrepris individuellement et souvent les résultats ne sont pas diffusés à grande échelle. Le transfert du savoir, en particulier des universités à l'industrie et au gouvernement, et la diffusion d'information entre les membres de l'industrie sont plutôt limités. Encourager les partenariats et la collaboration entre les intervenants, éventuellement par la mise sur pied d'un réseau unifié de recherche de qualité, pourrait permettre de régler ces problèmes et faciliter le développement de stratégies pour combler les lacunes en recherche.

Exploration des questions d'actualité liées à la qualité des plantes et des produits botaniques

1. Introduction

Au cours de la consultation des divers groupes d'intervenants^1,2, on a mentionné la qualité des PSN et plus particulièrement celle des plantes comme l'un des problèmes les plus graves. Tout le monde semble s'entendre sur le fait que la DPSN devrait jouer un rôle prépondérant dans l'établissement des priorités de recherche et l'appui à la recherche dans ce domaine. À la Conférence d'établissement des priorités de recherche de Halifax, on a indiqué que l'élaboration de méthodologies d'évaluation de la qualité et de normes de qualité appropriées était une des priorités de recherche absolues³.

Toutefois, même si on semble s'entendre sur l'importance du sujet, les priorités de recherche qui ont par la suite été définies varient beaucoup, et on prévoit que d'autres éléments seront mentionnés lors de la conférence d'établissement des priorités de recherche qui aura lieu à Vancouver les 8 et 9 mars 2002. Le présent document ne prétend pas faire un résumé approfondi des priorités potentielles, mais vise plutôt à jeter les bases des discussions de la conférence, en familiarisant les participants avec la diversité des questions et des perspectives sur le sujet ainsi qu'avec des thèmes communs. Les discussions porteront essentiellement sur les questions liées aux plantes médicinales et à la qualité botanique.

Le contenu de ce document de travail est fondé sur une étude de la documentation et des organisations pertinentes et examine :

• les définitions de qualité et les termes connexes (p. ex. normalisation);
• les paramètres anciens et actuels d'évaluation de la qualité;
• les normes existantes de qualité des produits;
• la nature et la portée des données existantes sur la qualité des produits;
• les problèmes et défis liés à l'évaluation de la qualité, incluant;
• les avantages et les limites des techniques d'analyse actuelles;
• les initiatives de recherche prévues ou déjà en cours au Canada et à l'étranger;
• les lacunes dans nos connaissances et nos capacités de recherche;
• le soutien fédéral et provincial à la recherche et les ressources de financement;
• des thèmes communs, des difficultés en recherche et des problèmes clés.

Un élément clé de la portée des discussions sur la qualité des produits, est comment on définit la qualité. En conséquence, l'objectif secondaire est de stimuler la réflexion, les commentaires des participants et l'établissement d'un consensus sur la définition de qualité et de termes connexes étant donné que la divergence d'opinions semble en partie attribuable à la sémantique plutôt qu'à des différences d'idéologie fondamentales.

2. Sémantique - Définir la qualité et les termes connexes

a. Qu'est-ce que la qualité et comment l'évalue-t-on ou la mesure-t-on?

Même si, lors des consultations continues avec les intervenants, la qualité des produits a été constamment définie comme une question prioritaire, un examen plus attentif des commentaires révèle que le mot « qualité » revêt différentes significations pour diverses personnes. Les commentaires faits par le public semblent indiquer que beaucoup de personnes assimilent la qualité des produits à l'efficacité et/ou à la puissance. D'autres font valoir que même si la qualité peut certainement avoir des effets sur l'efficacité potentielle d'un produit, en termes de risques, il est beaucoup plus important de s'attarder à la relation qui existe entre la qualité et l'innocuité des produits. Les deux termes suivants, efficacité et innocuité, sont utilisés pour diriger notre examen de la qualité des produits.

Perspective des consommateurs

Qu'est-ce qu'un produit de bonne qualité du point de vue des consommateurs? Il semblerait que beaucoup de Canadiens et de Canadiennes tiennent pour acquis que tous les PSN sur le marché sont fondamentalement sécuritaires et qu'ils sont soumis aux mêmes examens réglementaires et aux mêmes mesures de protection que les aliments et les drogues, qui garantissent que les produits ne contiennent pas de contaminants ni d'adultérants nocifs. Il est probable que les consommateurs qui achètent des PSN croient également qu'ils sont efficaces.

Au cours des dix dernières années, les fabricants ont mis de plus en plus l'accent sur la question de la qualité et de la normalisation en particulier pour différencier leurs produits des produits génériques à base de plantes. Les campagnes de marketing ont mis en vedette l'utilisation de techniques scientifiques modernes pour garantir que les produits contiennent des quantités précises de composés marqueurs, faisant valoir que cette méthode de normalisation garantit la puissance. En faisant ressortir exclusivement les analyses des composés marqueurs comme mesure de la puissance, les reportages télévisés récents sur la qualité des PSN ont laissé entendre que les produits « normalisés » sont supérieurs aux produits non normalisés, mais ce qui est plus important, que la puissance des produits est la mesure de la qualité la plus importante ou même l'unique mesure de la qualité.

Les témoignages des consommateurs devant le Comité permanent de la santé⁴ en 1997-1998 et d'autres commentaires recueillis au cours des consultations menées par la DPSN indiquent que les consommateurs ont largement adopté cette définition de qualité des PSN voulant que la normalisation d'un composé marqueur en particulier garantisse la puissance et donc la qualité du produit. Cependant, les consommateurs n'ont pas les moyens de déterminer le bien-fondé des allégations figurant sur l'étiquette.
Quelles autres caractéristiques les consommateurs peuvent-ils utiliser pour évaluer la qualité des produits? Bien que des caractéristiques esthétiques et/ou organoleptiques peuvent être utilisées pour juger de la qualité des plantes médicinales en vrac ou des extraits fluides, on ne peut pas appliquer ces critères aux produits emballés. Pour les produits mis en gélules et les comprimés qui dominent maintenant le marché, le seul indicateur potentiel de la qualité du produit est la réputation du fabricant.

Même si la majorité des consommateurs assimilent la qualité à la puissance, évaluant la qualité du produit en fonction du composé marqueur allégué, certains utilisent une définition de la qualité beaucoup plus vaste. Beaucoup de clients informés sont plus préoccupés par les questions comme l'origine, les conditions de culture et de récolte, la certification organique, les contaminants et les adultérants. Certains consommateurs et praticiens ont une définition beaucoup plus holistique de la qualité qui englobe une structure de caractéristiques, qui dans certains cas peuvent inclure des attributs énergétiques et même spirituels ou métaphysiques. Ces sous-groupes de consommateurs peuvent fonder leur évaluation de la qualité des produits en grande partie sur la réputation du fabricant et l'utilisation du produit par le passé.

Perspective de l'industrie

Qu'est-ce qu'un produit de qualité pour les membres de l'industrie? Pour les décisions concernant les achats, le contrôle de la qualité et le marketing, le composé marqueur peut certainement être un élément important. Toutefois, le contenu marqueur n'est pas le seul aspect de la qualité des produits dont les membres doivent se soucier. Les analyses des marqueurs à elles seules pourraient ne pas être suffisantes pour assurer l'identité botanique exacte des matières premières. Il y a de nombreuses autres caractéristiques physiques (comme la taille des particules, l'humidité, l'homogénéité, l'acidité/l'alcalinité [pH], la polarité, les matières étrangères, etc.) qui peuvent influencer le processus de fabrication, la stabilité du produit, la limite de conservation et/ou la biodisponibilité. On doit également prendre des mesures appropriées pour assurer la conformité aux règlements et l'innocuité des produits (ingrédients et étiquetage adéquats, pas de contaminants ni d'adultérants). Omettre de respecter un de ces éléments peut être potentiellement fatal pour l'existence de l'entreprise. En conséquence, pour les membres de l'industrie, la qualité des produits va bien au-delà des questions relatives au composé marqueur; la qualité des matières premières, les méthodes de fabrication et les produits finis doivent également satisfaire aux exigences réglementaires et aux spécifications de l'entreprise relatives à l'identité, aux propriétés physiques, à la pureté, aux étiquettes, à l'emballage, à la stabilité et à la biodisponibilité.

Perspective du gouvernement

Comment définit-on la qualité du point de vue réglementaire? La mission de Santé Canada est de protéger et de promouvoir la santé des Canadiens et des Canadiennes. En termes de protection, cela signifie des mesures appropriées pour s'assurer que les produits ne contiennent pas d'ingrédients toxiques, ou encore de substances dont l'introduction est involontaire ou non déclarée (contaminants ou adultérants) et qui posent un niveau de risque inacceptable. En termes de promotion de la santé, cela peut être interprété comme signifiant des mesures appropriées pour garantir la puissance et l'efficacité. Pour remplir leur mandat, les organismes de réglementation doivent se pencher sur les problèmes de qualité qui incluent l'identité botanique, la pureté, la puissance, la stabilité et la biodisponibilité.

b. Définition de la qualité

Même si les médias et les spécialistes du marketing ont mis l'accent sur la question du contenu des marqueurs, un examen approfondi donne à penser que les définitions de qualité des intervenants ne sont pas nécessairement divergentes. Bien qu'on semble s'entendre sur le fait que le composé marqueur joue un rôle important, un grand nombre d'intervenants s'entendent également pour dire que « c'est une erreur de croire qu'une quantité spécifique de marqueur est un gage de qualité. ».⁵

Définir la qualité uniquement en termes de composé marqueur ou même de puissance équivaut à simplifier exagérément les nombreux facteurs influençant l'efficacité. Exclure les questions d'innocuité semble également rendre cette définition trop limitée du point de vue de l'industrie ou réglementaire. D'un autre côté, les définitions plus holistiques de qualité sont fondées en grande partie sur un ensemble de caractéristiques difficiles à articuler et à quantifier. Définir la qualité comme la somme des caractéristiques et des propriétés variables qui peuvent influencer de façon importante l'efficacité et l'innocuité pourrait être la position à adopter. L'assurance de la qualité serait alors la méthode par laquelle le fabricant garantit que les variations potentielles de matières premières, de procédés et de produits finis demeurent dans des limites acceptables.

Dans les discussions sur la qualité, Micheal McGuffin⁶, président de l'American Herbal Products Association (AHPA) indique qu'en bout de ligne, la question est de savoir si le produit a répondu à toutes les attentes du consommateur. En faisant une analogie avec la cuisine, il affirme que des matières premières de bonne qualité sont essentielles à la production d'un produit de qualité et que même si des critères objectifs comme les marqueurs quantitatifs pourraient être utiles ou nécessaires dans certains cas, rien ne remplace l'expérience subjective pour évaluer les caractéristiques de la qualité. « Ne pas tenir compte de cette expérience et expertise équivaut à assumer qu'un repas gastronomique peut être fait avec de mauvais ingrédients. »

M. McGuffin poursuit en indiquant que si on utilise des plantes brutes de bonne qualité pour produire un produit fini de qualité, la quantité et la forme de chaque ingrédient doivent être appropriées à l'utilisation prévue du produit. Il indique également que l'on doit utiliser des procédés de fabrication bien conçus et contrôlés pour s'assurer que la quantité exacte de chaque ingrédient entre dans chaque mélange, c'est-à-dire que l'ingrédient soit bien mélangé et ne soit pas détérioré par le procédé. Il conclut en mentionnant que « toute tentative de mesure de la qualité est vouée à l'échec si elle repose uniquement sur des outils quantitatifs » . Il propose que chaque composant essentiel à la production de produits de qualité comprenne :

• des plantes de grande qualité;
• du personnel expérimenté;
• une formulation appropriée;
• d'excellentes méthodes de fabrication;
• des tests adéquats des produits finis tout au long de la durée de conservation prévue.

c. Définition de l'efficacité et de la puissance

La plupart des discussions et débats publics entourant la qualité des PSN portent sur l'efficacité et la puissance. Cependant, comme pour le terme qualité, il y a plusieurs points de vue concernant la signification de ces termes.

Dans la langue de tous les jours, les termes « efficacité » et « puissance » sont souvent utilisés de façon interchangeable. Selon les définitions du dictionnaire^7,8,9, « efficacité » est essentiellement un terme qualitatif, défini comme « la capacité de produire un effet. » En revanche, « puissance » est un terme quantitatif, défini comme « la quantité d'ingrédient actif ou de médicament requis pour produire un effet thérapeutique. » Même si la puissance est souvent considérée comme une mesure quantitative de l'efficacité potentielle, ce n'est pas le seul facteur qui détermine l'efficacité. Si des essais chimiques sont utilisés pour mesurer la puissance, un produit peut être extrêmement puissant mais inefficace si :

• une posologie sous-thérapeutique est utilisée;
• il n'est pas biodisponible (pas absorbé, mal distribué ou métabolisé et/ou éliminé trop rapidement);
• il est neutralisé par d'autres ingrédients ou substances dans le corps;
• il a pour antagoniste d'autres substances (excipients, contaminants, adultérants);
• la constitution du patient diffère considérablement de celle de la personne moyenne (facteurs génétiques, environnementaux ou idiosyncratiques);
• le produit n'est pas utilisé de façon appropriée.

Dans le contexte des médicaments pharmaceutiques, il y a peu de contestation entourant la définition de puissance, car les termes « ingrédients actifs » et « médicaments » sont essentiellement équivalents. Toutefois, dans le contexte des plantes médicinales, les différences sémantiques sont absolument essentielles. Si on adhère aux définitions de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)¹⁰ et de l'Union européenne (UE)¹¹ selon lesquelles la plante complète est l' « ingrédient actif », alors la puissance d'un produit à base de plantes pourrait être quantifiée comme la quantité de plante par unité posologique. Même si beaucoup de praticiens des ACPS approuvent cette approche, elle est difficile à vendre aux spécialistes du marketing et aux consommateurs qui semblent croire qu'on peut avoir le meilleur des deux mondes : utiliser les médecines naturelles au lieu des médicaments et avoir recours aux techniques scientifiques modernes pour s'assurer qu'elles contiennent la quantité appropriée d' « ingrédient actif ».

En réalité, il n'y a que quelques plantes sur lesquelles on s'entend au sujet de l'identité des ingrédients actifs [l'éphédrine dans l'éphédra (Ephedra sinensis), la silymarine dans le silybum marial (Silybum marianum)]. Même dans ces cas, il y a plus d'un composant « actif ». Par exemple, l'éphédra contient un certain nombre d'alcaloïdes actifs sur le plan pharmacologique incluant la pseudoéphédrine (un ingrédient courant dans les médicaments contre le rhume) et la norpseudoéphédrine, et la silymarine contenue dans le silybum marial est en fait un mélange de flavanolignans. Ce qui est plus important, les effets pharmacologiques de ces composés varieront en fonction de la composition de la matrice de la plante, du type d'excipients et de la forme dosifiée. « Même si chaque composant est considéré responsable d'une activité en particulier, l'effet combiné de nombreux composants auxiliaires dont les effets sont moins importants pourrait avoir des influences déterminantes sur la complexité des sujets humains. ».¹²

Les exemples précédents sont des exceptions, car même parmi les plantes les plus vendues et ayant fait l'objet de recherches documentées comme l'échinacée (Echinacea sp.) et le millepertuis commun (Hypericum perforatum), on a défini de nombreuses classes de composés avec des activités in vitro sans preuve claire ni convaincante de celles qui sont le plus « actives » in vivo.

Pour la grande majorité des plantes médicinales, comme on ne peut définir ni mesurer de façon irréfutable la quantité de leurs principes actifs, il est impossible d'en déterminer la puissance à l'aide de méthodes analytiques chimiques. Même dans les quelques cas où des « principes actifs » ont été définis, des tests d'activité biologique sont requis pour obtenir des mesures significatives de la puissance. C'est ce que souligne l'American Herbal Products Association (AHPA) dans son document d'orientation¹³ où elle indique : « la présence de quantités prédéterminées de composé marqueur ne garantit pas la puissance d'un extrait. Le terme puissance... exige une évaluation biologique de l'extrait et ne peut pas être déterminé uniquement par la mesure d'un marqueur ou d'un composé actif. »

Compte tenu de l'état actuel de nos connaissances et de la technologie, la puissance peut être un terme trompeur ou inapproprié. Il pourrait être plus précis d'indiquer que l'évaluation de la quantité d'un composé marqueur donne une indication de la teneur du produit plutôt que de sa puissance.

Marqueurs

« Les composés marqueurs sont un ou plusieurs composés qui sont présents naturellement dans la matière botanique et qui font l'objet d'une attention particulière de la part des chercheurs ou des fabricants. »¹⁴ La quantité de composé marqueur ainsi que les composés marqueurs en soi sont souvent choisis de façon arbitraire. Cette sélection peut être fondée sur une variété de facteurs différents comme :

• la stabilité des constituants;
• la facilité technique de l'analyse;
• le temps et le coût de l'analyse;
  
• l'utilité à confirmer l'identification de la plante médicinale;
• l'applicabilité potentielle aux effets thérapeutiques;
• l'indicateur de la qualité ou de la stabilité du produit;
• l'utilisation antérieure par d'autres fabricants ou chercheurs.

Les marqueurs ne sont pas nécessairement des composés « actifs ». Les éléments « actifs » peuvent être inconnus ou les composés actifs peuvent être très instables ou extrêmement difficiles/chers à analyser. On peut choisir des marqueurs pour s'assurer de l'identité exacte des espèces (p. ex., échinacoside pour Echinacea angustifolia) ou du chimiotype exact (parthénolide pour chrysanthème-matricaire, Tanacetum parthenium). Des constituants de plantes très répandus comme les flavonoïdes ou l'acide férulique peuvent être utilisés comme indicateurs de la qualité des produits pendant la fabrication ou de la stabilité des produits pendant l'entreposage. Dans certains cas, plus d'un constituant ou plus d'une classe de constituants peuvent être utilisés comme composés marqueurs. Cette façon de faire est représentative des difficultés analytiques, de l'évolution de nos connaissances scientifiques et de notre capacité technique ou des marqueurs utilisés pour différents besoins.

À la lumière des définitions de l'OMS et de l'UE selon lesquelles l' « ingrédient actif » est la plante entière ou la préparation à base de plantes complètes, les spécialistes européens ont adopté une nouvelle série de termes qui décrit et différencie clairement les divers rôles des composés marqueurs. Il s'agit de « principe actif », « marqueur actif », « marqueur analytique » et « marqueur négatif ». Busse a défini ces termes de la façon suivante.¹⁵ Les principes actifs sont des composés avec une activité pharmacologique connue qui sont bien définis sur le plan chimique et généralement admis comme contribuant de façon importante à l'effet thérapeutique. Comme nous l'avons vu plus tôt, très peu de plantes entrent dans cette catégorie selon laquelle on peut considérer que la puissance du produit a un lien étroit avec le contenu des principes actifs, justifiant ainsi des modifications à leur contenu. Les plantes dont les marqueurs actifs sont connus constituent un groupe sensiblement plus grand. Les marqueurs actifs sont des constituants définis chimiquement, pertinents sur le plan pharmacologique qui contribuent à l'efficacité, mais pour lesquels il n'a pas encore été complètement prouvé qu'ils sont seuls responsables de l'efficacité clinique. La majorité des plantes entrent dans la troisième catégorie, c'est-à-dire des plantes dont on ne connaît ni les principes actifs ni les marqueurs actifs. Dans ces cas, on peut utiliser des composés caractéristiques ou des constituants principaux comme marqueurs analytiques pour lesquels on peut préciser des limites de contenu. Les marqueurs négatifs sont des constituants indésirables comme des allergènes, des toxines ou des composés qui entravent la biodisponibilité. Les marqueurs négatifs peuvent être utilisés pour dépister la présence de plantes médicinales toxiques ou de variétés botaniques ou de races chimiques indésirables ainsi que de constituants indésirés.

Normalisation

Dans un article récent sur les extraits normalisés¹⁶, Kerry Bone indique que le terme a une signification différente pour diverses personnes. La plupart des consommateurs et même beaucoup de fabricants pensent que la normalisation est un phénomène relativement récent, provoqué par l'application de méthodes scientifiques « ultramodernes » à la production de produits à base de plantes. Ils seraient sûrement très surpris d'apprendre que l'industrie réclame depuis au moins 300 ans des produits normalisés.^17,18,19 Même de nos jours, certains fabricants utilisent le terme dans son contexte historique pour signifier un extrait de plante produit selon des normes uniformes, comme un indice d'extraction spécifique, une formule-type ou une procédure opérationnelle standard.

Cependant, la grande majorité des spécialistes du marketing ont réussi à convaincre les consommateurs et les médias que « normalisé » signifie que le produit contient une quantité précise d' « ingrédient actif ». « De plus en plus maintenant, on fixe sur une plante un composant ou des composants similaires identifiables par essai et extraits normalisés du contenu. »²⁰ Certains croient que cette mesure quantitative garantira des résultats qualitatifs (c.-à-d., un produit efficace). D'autres y voient une signification négative selon laquelle le produit est un extrait manipulé artificiellement et pour lequel :

• un ou plusieurs composants ont été isolés et/ou concentrés aux dépens de tous les autres constituants;
• l'extrait est altéré par des produits chimiques purs pour obtenir le contenu marqueur allégué;
• les procédures de fractionnement et d'isolation provoquent une substance qui n'est plus naturelle et qui fait davantage figure de médicament pharmaceutique.

Au coeur de la controverse entourant la normalisation, il semble y avoir beaucoup de confusion et d'incompréhension concernant l'objectif de la normalisation et ce en quoi la procédure consiste. Par nature, la composition des plantes médicinales peut être très variable. La variabilité de la saveur, de l'arôme et des caractéristiques physiques du vin et du café d'une année à l'autre et d'une région à l'autre est bon exemple.

De nombreux facteurs peuvent influencer le profil chimique final d'une plante et le contenu d'un marqueur spécifique, incluant des facteurs intrinsèques, comme des facteurs génétiques et des facteurs extrinsèques telles les conditions de culture, de récolte, de séchage et d'entreposage. Par exemple, une étude de la production courante²¹ de plusieurs numéros de millepertuis commun a révélé qu'il y a une variation importante non seulement du contenu marqueur tout au cours des saisons de croissance, mais également entre les mêmes numéros cultivés dans des endroits différents, ainsi qu'entre les différents numéros cultivés à un même endroit.

Cette variation naturelle de la composition chimique des plantes pose un défi important, en particulier aux chercheurs qui doivent utiliser des produits de force constante pour obtenir des résultats reproductibles. Avec la technologie actuelle, il est impossible de quantifier les centaines de constituants chimiques présents dans les matières à base de plantes de façon opportune et efficace. La solution à ce dilemme est de sélectionner un composé marqueur et de s'assurer que chaque lot de produit contienne la même quantité de composé marqueur. Cette approche pour garantir la constance est fondée sur l'hypothèse selon laquelle le contenu des autres constituants variera en proportion du composé marqueur et que si le lot contient la même quantité normalisée de marqueur, le contenu des autres constituants sera lui aussi relativement constant.

Comment un fabricant produit-il ces produits normalisés avec la même quantité de marqueur dans chaque lot? À vrai dire, la « normalisation » du composé marqueur est réalisée en mélangeant différents lots.²² C'est la meilleure méthode pour assurer la constance selon les directives de l'American Herbal Products Association (AHPA).²³ Toutefois, malgré les allégations selon lesquelles leurs produits sont « normalisés », de nombreux fabricants utilisent la normalisation pour créer des produits avec le composant marqueur ciblé - ajustant le taux d'extraction et/ou ajoutant des agents de remplissage pour obtenir le composant marqueur ciblé. Selon les directives de l'AHPA, cette façon de faire est acceptable seulement dans des limites étroites, et des ajustements importants ne sont appropriés que lorsqu'il a été établi que le marqueur est responsable de l'activité pharmacologique. De plus, on précise que l'ajout de composés marqueurs à un extrait n'est pas une méthode acceptable pour obtenir un contenu marqueur « normalisé » et que si ces ajouts ne sont pas indiqués sur l'étiquette, le produit qui en est issu doit être considéré comme étant adultéré.

En soi, « fournir une certaine quantité d'un marqueur précis, bien que rassurant sur le plan psychologique, ne garantit pas nécessairement une qualité supérieure ou de meilleurs résultats. »²⁴ Plusieurs chercheurs ont indiqué que même dans les produits qui renferment la quantité spécifiée de marqueur, le contenu d'autres constituants importants et/ou l'efficacité thérapeutique peuvent varier considérablement.^25,26,27,28 En Allemagne, d'où vient cette méthode, la normalisation d'un contenu spécifique de marqueur actif ou analytique n'est qu'un des divers moyens utilisés pour conserver la qualité des produits.

Dans les récents documents d'orientation publiés par l'American Herbal Products Association (AHPA)²⁹, on donne une définition beaucoup plus large de normalisation : « la normalisation fait référence aux informations et aux contrôles nécessaires pour produire des matières raisonnablement constantes. On y parvient en minimisant les variations inhérentes de la composition des produits naturels au moyen de méthodes d'assurance qualité qu'on applique aux procédés agricoles et de fabrication. » La normalisation a un grand nombre d'utilités, notamment :

• la constance d'un lot à l'autre;
• la confirmation de la quantité exacte d'extrait par unité posologique;
• le contrôle positif pour indiquer les pertes ou dégradations possibles pendant la fabrication.

Même si la vérification de la constance du contenu marqueur est un aspect important de la normalisation, elle n'équivaut pas en soi à un produit normalisé - la normalisation exige une surveillance attentive de la qualité des matières premières et des procédés de fabrication.³⁰ Cette définition de normalisation reflète l'opinion européenne bien que certains spécialistes l'élargissent en affirmant qu'elle comprend toutes les mesures menant à un produit reproductible, sans l'ajout de substances étrangères (excipients, principes actifs isolés, etc.).

3. Aperçu historique des paramètres et méthodes d'évaluation de la qualité

Depuis que les humains utilisent des plantes médicinales, ils en évaluent à n'en pas douter de leur qualité. On peut probablement présumer que dès que les populations ont commencé à échanger des plantes médicinales, en détecter les adultérations était un aspect important des évaluations de la qualité. Les travaux de plusieurs anciens érudits grecs et romains examinent non seulement les propriétés thérapeutiques des médecines naturelles, mais également les divers aspects de leur qualité.

Il y a plus de 2000 ans, Théophraste³¹ (vers 370-287 avant J.-C.) a décrit les facteurs qui pourraient influencer la qualité des plantes (âge de la plante, méthode de récolte, partie de la plante utilisée, origine géographique, méthode de préparation et conditions d'entreposage) ainsi que l'utilisation de méthodes organoleptiques pour évaluer la qualité. Un des textes médicaux qui a eu le plus d'influence s'intitule De Materia Medica (Sur la matière médicale)³² écrit par Dioscoride (1er siècle, vers 40-80 apr. J.-C.), un traité sur la préparation, les propriétés et l'essai de plus de 1000 médecines naturelles. Dioscoride a également mis ses lecteurs en garde contre les problèmes de qualité éventuels (comme les substitutions, les contaminants, les adultérants et la détérioration causée par le temps, les parasites et le stockage inapproprié) et fournit des tests et des instructions précises en vue de les détecter. Même si ces tests étaient surtout organoleptiques, il a également décrit un certain nombre de tests physio-chimiques, comme la coloration de flamme et la solubilité.

Dans l'oeuvre classique Histoire naturelle³³, Pline l'Ancien (vers 23-79 apr. J.-C.) commente les propensions frauduleuses et les adultérations, critiquant l'avarice et l'avidité de l'homme. Les tests qu'il recommande pour détecter les problèmes de qualité sont essentiellement organoleptiques, bien qu'il décrive également des tests physio-chimiques comme les réactions acides, la viscosité, la volatilité et la densité. Galen³⁴ (vers 129-210 apr. J.-C.) a également souligné l'importance d'apprendre à distinguer des produits de bonne qualité en fonction des qualités organoleptiques, de la puissance pharmacologique et de la source géographique.

Les travaux de Dioscoride et de Galen en particulier ont été la référence ultime de la médecine européenne pendant les 1800 ans qui ont suivi. Selon Stieb³⁵, il a fallu attendre au XIXe siècle avant que des solutions efficaces au problème de qualité variable des plantes soient mises au point, bien que l'homme était confronté à ce problème depuis des milliers d'années. Un certain nombre de publications de la fin du XVIIIe et du début du XIXe siècles mentionnent que les pratiques de falsification des médicaments et d'adultération étaient chose courante à cette époque. Les pratiques courantes comprenaient la préparation spéciale d'une substance pour en camoufler ses lacunes et/ou faire croire qu'elle était plus efficace qu'elle ne l'était, l'ajout non mentionné de substances étrangères, la suppression de constituants importants et la vente de produits dont la puissance ou la qualité était inférieure.^36,37,38

L'adoption des analyses microscopiques dans les années 1850 a entraîné l'amélioration remarquable de la qualité botanique, bien que leurs effets révolutionnaires soient difficiles à comprendre en rétrospective. Le physicien anglais Arthur Hill Hassle a été le premier à appliquer de façon systématique et globale la microscopie à la qualité des aliments et des médicaments, ouvrant la voie à un tout nouveau domaine de la science analytique et fournissant les premiers moyens sûrs de détection de l'adultération.³⁹ Les pratiques frauduleuses que les experts avaient tacitement reconnues pendant des centaines d'années étaient finalement révélées sous le microscope. La preuve objective présentée par Hassle de la fréquence et de l'étendue de l'adultération dans presque tous les médicaments et aliments courants a provoqué une telle fureur publique que le gouvernement britannique a été forcé de régler le problème en promulguant la première loi britannique sur l'adultération en 1860.

Même après l'adoption de cette loi, les professionnels de la santé en particulier ont continué de souligner la nécessité d'avoir des normes de qualité plus rigoureuses, d'assurer plus efficacement leur observation ainsi que d'avoir des produits plus normalisés. Compte tenu que les mêmes sentiments étaient partagés en Amérique du Nord, il est encore plus difficile de comprendre pourquoi il a fallu attendre 50 ans de plus avant que des lois similaires soient promulguées au Canada et aux États-Unis. Il est également difficile de comprendre pourquoi les descriptions microscopiques ne sont devenues des caractéristiques standard des pharmacopées qu'au début du XXe siècle alors que la microscopie est rapidement devenue une pierre angulaire de la nouvelle science de la pharmacognosie. Au cours du XIXe et au début du XXe siècles, la plupart des autres évaluations de l'identité et de la pureté des médicaments utilisées étaient des tests physiques et chimiques simples, qui avaient une utilité très limitée pour évaluer les plantes médicinales. Aux États-Unis, les United States Pharmacopoeia (USP) et la National Formulary (NF) sont devenues les normes nationales officielles en matière de médicaments16 avec l'adoption de la première loi sur les aliments et drogues en 1906. Le Canada n'a jamais eu de pharmacopées ni de formulaire national officiel, et la Loi sur les aliments et drogues ne mentionne aucune pharmacopée ni formulaire comme normes nationales.

Au début du XXe siècle, les paramètres de qualité et les tests de plantes médicinales continuaient d'être fondés sur des évaluations macroscopiques et microscopiques. Par exemple, les monographies botaniques de l'édition des NF de 1916 incluaient des spécifications pour les espèces, les parties des plantes, le niveau permis de matières étrangères, l'odeur, la couleur et le goût, ainsi que des descriptions macroscopiques et microscopiques.¹⁶ Cependant, avec les progrès réalisés en chimie organique, on a progressivement instauré des essais chimiques qualitatifs et quantitatifs.

Dans les années 50, on a mis au point des techniques plus complexes pour déterminer l'identité, la pureté et la puissance, comme la spectrophotométrie et la chromatographie. Au cours des décennies suivantes, le rythme des progrès en technologie analytique a constamment augmenté, comme en témoigne le passage rapide de la chromatographie sur papier et sur colonne à la chromatographie liquide à haute performance (CLHP). Toutefois, pendant la même période, le nombre de plantes utilisées comme médicament a diminué aussi rapidement de sorte qu'en 1970, seules quelques plantes médicinales étaient couramment utilisées et on était peu motivé à appliquer les techniques les plus récentes et complexes à l'analyse de leur qualité. En réalité, les techniques les plus perfectionnées comme la spectrophotométrie de masse (SM) et la résonance magnétique nucléaire (RMN), qui sont couramment utilisées pour analyser des composés de médicament isolés purs, ont des applications limitées pour l'analyse des plantes médicinales.

À l'heure actuelle, il n'y a aucune norme de qualité des plantes médicinales ni de méthodes de test officielles au Canada. Bien que les chercheurs aient adapté des techniques comme la CLHP à l'étude des produits naturels, ce n'est que dans la dernière décennie que l'industrie nord-américaine des PSN a utilisé ces méthodologies. De même, aux États-Unis, même si de nombreuses méthodes de CLHP sont utilisées dans l'industrie, il n'y a que des normes de qualité pour les quelques plantes médicinales toujours énumérées dans le USP-NF. En 1996, le USP-NF a entrepris l'élaboration de monographies modernes pour les suppléments alimentaires à base de plantes médicinales à l'aide de méthodes analytiques pour l'identification et la caractérisation des produits naturels.⁴⁰ À ce jour, il a publié des monographies de 12 plantes qui contiennent des descriptions, des spécifications et des tests pour l'identification et le contenu marqueur. Une fois le projet terminé, chaque monographie contiendra des méthodes et des normes de qualité officielles pour la plante entière, la plante en poudre ainsi que des formules de préparation courantes, comme les extraits fluides et en poudre.37 Toutefois, l'observation de ces monographies sera volontaire et n'aura force exécutoire qu'aux États-Unis si le fabricant prétend se conformer à ces normes. En comparaison, l'édition actuelle de la pharmacopée européenne contient environ 130 monographies sur la qualité pharmaceutique des plantes médicinales.⁴¹

4. Normes de qualité des produits - anciennes et actuelles

a. Réglementation canadienne

Jusqu'à ce que le nouveau cadre réglementaire proposé pour les PSN, défini dans la Partie I de la Gazette du Canada du 22 décembre 2001, entre en vigueur, les PSN sont soumis aux règlements contenus dans la Loi sur les aliments et drogues. La Direction des produits thérapeutiques (DPT) de Santé Canada est responsable de la réglementation des PSN visés par des allégations santé ainsi que des produits contenant des substances dont l'activité pharmacologique a été démontrée. La DPT a mis en place des systèmes pour l'approbation de certaines plantes médicinales. On trouve une identification numérique de la drogue (DIN) sur l'étiquette des produits qui ont obtenu cette approbation avant leur mise en marché.

L'évaluation des applications DIN est fondée sur la documentation fournie et les antécédents d'utilisation sécuritaire du produit. Le choix des ingrédients, du dosage, des indications et d'autres informations de base pour l'étiquetage doit être appuyé par au moins deux autres références reconnues en matière des plantes traditionnelles. Une des références les plus souvent citées est la British Herbal Pharmacopoeia, qui comprend des descriptions botaniques et des normes de qualité minimales. Comme le processus d'approbation ne comprend aucune évaluation physique du produit, une DIN ne garantit pas la qualité du produit. Théoriquement, ces produits sont soumis aux mêmes normes réglementaires que les médicaments.

Les allégations thérapeutiques permises par la DPT pour une DIN relative à une plante médicinale traditionnelle sont très limitées, car elles doivent concerner des conditions autolimitatives pouvant être soumises à des autodiagnostics et à l'automédication. En conséquence, beaucoup de compagnies vendent des plantes médicinales en tant que produit " alimentaire " sans allégation médicale, ce qui a pour effet de les soumettre aux normes de réglementation des aliments pour la conformité de la composition de l'aliment à l'étiquette et la pureté du produit.

Peu importe que les PSN soient vendus comme aliments ou médicaments, ils ne sont pas soumis à un examen réglementaire systématique de la qualité. La position réglementaire est essentiellement réactive : on prend des mesures à la suite de plaintes sur le produit, de rapports d'événement indésirable et d'informations transmises par d'autres instances. Les produits importés provenant de fabricants étrangers connus pour des problèmes de qualité (comme la présence de métaux lourds et/ou d'ingrédients pharmaceutiques non déclarés) peuvent être soumis à des examens plus fréquents aux douanes.

Exigences en matière de bonnes pratiques de fabrication

En plus de la documentation requise, les entreprises canadiennes qui présentent une demande de DIN doivent se conformer aux directives en matière de bonnes pratiques de fabrication (BPF) relatives aux plantes médicinales traditionnelles (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/index_f.html). Elles décrivent les principes et méthodes à suivre pendant la fabrication et la distribution de PSN au Canada, et définissent les pratiques standard nécessaires pour garantir la qualité des produits et précisent les exigences concernant :

• l'hygiène des lieux et les programmes de lutte contre les ravageurs;
• la conception et l'efficacité de l'équipement de transformation;
• des programmes de contrôle de la qualité des matières premières, du matériel d'emballage et des produits finis;
• des programmes de test de la stabilité des produits;
• la mise à jour de la documentation sur le traitement et la distribution appropriés.

Avant d'octroyer une DIN, on procède à une vérification des lieux pour évaluer si les installations, les programmes et le personnel de l'entreprise respectent les directives en matière de BPF. Après la certification initiale, on mène des inspections annuelles pour garantir la conformité continue. La Division 1A exempte les plantes médicinales traditionnelles de licence d'établissement. Ainsi, il n'y a aucune garantie de qualité même si elles doivent satisfaire aux BPF.

Nouveau cadre réglementaire sur les PSN proposé

Le nouveau cadre réglementaire proposé⁴² n'est pas très différent des normes actuelles concernant les médecines traditionnelles. Les premiers points de contrôle seraient la demande d'homologation de produit et les licences de lieux (exigeant une certification BPF pour les PSN). Dans l'état actuel des choses, le déposant serait responsable de préciser les méthodes appropriées pour garantir que le produit est conforme à l'allégation sur l'étiquette. Une fois l'homologation délivrée, la principale vérification réglementaire consisterait en des inspections annuelles pour garantir la conformité continue aux directives en matière de BPF. Dans l'état actuel des choses, ces directives exigent du fabricant des spécifications sur les matières premières, l'emballage et le produit fini qui définissent les critères et les méthodes de test pour l'évaluation de la qualité des produits.

b. Réglementation américaine

Avant 1994, la loi américaine sur les aliments et les drogues était similaire à celle du Canada en ce sens où les produits destinés à l'alimentation humaine étaient définis comme aliment ou comme drogue. L'adoption de la Dietary Supplements and Health Education Act (DSHEA) en 1994⁴³ représente un changement important dans le statut juridique des suppléments alimentaires. En vertu de la DSHEA, les suppléments alimentaires sont reconnus comme une catégorie distincte de produits qui doivent être réglementés comme des aliments même si certaines allégations santé (allégations de structure-fonction) sont autorisées.⁴⁴

Les fabricants sont tenus d'assurer l'innocuité d'un supplément alimentaire, mais ils n'ont pas besoin d'obtenir l'autorisation de la Food and Drug Administration (FDA) avant de produire ou de vendre des suppléments alimentaires. La FDA a le pouvoir de prendre des mesures contre des suppléments alimentaires dangereux après leur mise en marché.

La DSHEA indique que les suppléments alimentaires sur le marché américain depuis le 15 octobre 1994 peuvent continuer d'être vendus et sont donc maintenus parce qu'ils ont démontré leur innocuité. Les nouveaux suppléments alimentaires peuvent être mis sur le marché en vertu d'une procédure de notification selon laquelle la FDA a 75 jours pour examiner la justification des allégations d'innocuité soumises par le fabricant. En 1997, la FDA a présenté des règlements sur les bonnes pratiques de fabrication pour les suppléments alimentaires.⁴⁵

Les fabricants doivent également veiller à ce que les informations sur l'étiquette du produit soient véridiques et non trompeuses. Une des exigences précisées dans la DSHEA est que chaque ingrédient doit être quantifié sur l'étiquette. La FDA a statué que ses définitions de nutriments de classe I et II seront utilisées pour les normes réglementaires d'évaluation de la conformité de l'étiquette. Les ingrédients de classe I (nutriments ajoutés) doivent être présents à 100 p. 100 selon les allégations sur l'étiquette, tandis que les ingrédients de classe II (nutriments d'origine naturelle) doivent être présents à 80 p. 100.⁴⁶ Les limites de tolérance de ces normes varient de 5 à 25 p. 100, selon la marge d'erreur de la méthode analytique utilisée. Comme des marqueurs ne sont pas ajoutés au produit, il semblerait que les extraits normalisés puissent être considérés comme des nutriments de classe II. Toutefois, la FDA a conclu que la définition de classe I s'applique non seulement dans le cas où un constituant est ajouté, mais également quand son niveau est contrôlé, ajusté ou manipulé.38 En conséquence, les produits normalisés sont inclus dans la classe I. Les produits adultérés avec des médicaments pharmaceutiques sont réglementés par la loi sur les drogues. Pour les contaminants tels les matières étrangères, les métaux lourds, les pesticides et les micro-organismes, les normes des aliments s'appliquent.

En outre, la U.S. Federal Trade Commission (FTC) réglemente l'emballage et l'étiquetage des produits domestiques en vertu du Fair Packaging and Labeling Act (FPLA).⁴⁷ Le FPLA, adopté en 1967, empêche l'emballage et l'étiquetage trompeurs des produits de consommation. Le FPLA exige qu'une étiquette identifie la marchandise, indique le nom du fabricant, de l'empaqueteur ou du distributeur et de son lieu d'affaires, ainsi que la quantité nette du contenu en termes de poids, de mesure ou de nombre.

5. Nature et portée des données existantes sur l'efficacité et la puissance

Il y a très peu de renseignements précis sur la puissance des PSN sur le marché canadien. Les meilleures données proviennent du Ginseng Evaluation Project (GEP)⁴⁸ de l'American Botanical Council's (ABC). L'ABC a retenu les services de laboratoires universitaires spécialisés dans l'analyse botanique pour évaluer les produits à l'aide d'une méthode validée. Ils ont testé des formulations d'ingrédients uniques de trois espèces commerciales (Panax ginseng, P. quinquefolius et Eleutherococcus senticosus) et inclu certaines marques disponibles au Canada. Certains des produits testés n'étaient pas conformes aux allégations sur l'étiquette relativement à la quantité de ginseng contenue et/ou au contenu marqueur allégué.

Un article récent sur le Ginkgo fait état de la présence de lactone terpène dans des produits commerciaux d'Europe, d'Asie et des États-Unis.⁴⁹ À part une exception, tous les produits manufacturés allemands et français sont conformes à leurs allégations sur l'étiquette, mais plus de la moitié des produits manufacturés en Asie ne sont pas conformes. Dans deux échantillons, on n'a détecté aucun terpène et le contenu de deux produits dépassait largement le composé marqueur allégué.

On doit également mentionner la conclusion selon laquelle les proportions des divers terpènes varient également dans les produits finis. 15 produits ne présentent aucune quantité détectable de bilobalide, mais quatre de ces produits sont quand même conformes à leur allégation sur l'étiquette en ce qui concerne le contenu total de terpène. Dans un produit, le niveau élevé disproportionné de bilobalide par rapport aux autres terpènes laisse entrevoir l'ajout possible de marqueur.

Une étude croisée à double insu réalisée avec 12 volontaires en santé a révélé la pertinence clinique des variations dans les proportions de marqueur. Dans cette étude, seul un des trois produits ginkgo soi-disant normalisés a entraîné une activation cognitive importante.⁵⁰

Dans un essai clinique aléatoire dose-effet de deux produits de millepertuis commun (Hypericum perforatum) dont le contenu en hyperforine varie (0,5 % et 5 %) comparé à un placebo,⁵¹ on a découvert que seul le produit dont le contenu en hyperforine est élevé (5 %) a entraîné des améliorations significatives sur le plan statistique. Les deux produits contenaient 0,3 % d'hypéricine. À la lumière de cette preuve et d'autres preuves in vitro, il semble que l'hyperforine et non l'hypéricine joue un rôle important dans l'activité antidépressive du millepertuis.⁵² Dans une autre étude CLHP de sept produits de millepertuis américains soi-disant normalisés pour contenir 0,3 % d'hypéricine, le contenu en hyperforine varie entre 0 et 3,26 %.⁵³

Ces études révèlent que non seulement le contenu marqueur total varie dans les produits commerciaux " normalisés ", mais aussi que le contenu d'autres constituants pharmacologiques importants peut varier de façon significative. Ces variations peuvent être responsables des résultats cliniques contradictoires signalés pour les préparations de plantes comme le millepertuis et le ginkgo.

Ce qui est encore plus important, ces études indiquent clairement que la normalisation selon un contenu marqueur précis ne garantit pas nécessairement la puissance ni l'efficacité clinique.

D'autres facteurs qui influencent l'efficacité sont la stabilité et la biodisponibilité. Très peu de résultats ont été publiés sur la stabilité des produits à base de plantes, mais les données disponibles semblent indiquer qu'il s'agit d'un facteur important. Par exemple, des études évaluant les effets des conditions d'entreposage sur les niveaux d'alkamide et d'acide cichorique de l'Echinacea purpurea révèlent que dans un extrait fluide, les niveaux d'alkamide n'ont pas été modifiés, mais que les niveaux d'acide cichorique ont grandement diminué après sept mois d'entreposage à la température ambiante.⁵⁴ Inversement, dans un extrait en poudre, il n'y a pas eu de changement significatif des niveaux d'acide cichorique, mais les niveaux d'alkamide ont considérablement diminué.³³ Après 16 mois d'entreposage, les niveaux d'alkamide avaient chuté de plus de 80 % dans les échantillons de racines séchées.⁵⁵

Les données sur la biodisponibilité sont également limitées, mais les informations existantes indiquent qu'elle peut être un facteur important. Dans le cas du silybum marial, la biodisponibilité varie plus de dix fois entre deux formules de préparation différentes (extrait et extrait conjugué avec de la phosphotidylcholine).^56,57,58 On a signalé que seulement de 20 à 50 % de l'extrait non conjugué est absorbé.⁵⁹

Au cours des cinq dernières années, CBC's Marketplace, WTN's Shopping Bag, le journal Toronto Star et le fabricant Wampole ont effectué des analyses concurrentielles du contenu marqueur de certains PSN canadiens. Les études de CBC, du Toronto Star et de Wampole⁶⁰ révèlent que certains produits ne sont pas conformes aux allégations sur l'étiquette relativement au contenu marqueur. Des études américaines menées par ConsumerLab⁶¹ et divers journaux ont formulé des conclusions similaires. Toutefois, les résultats des tests peuvent varier beaucoup selon la méthode analytique utilisée. En l'absence de données sur les numéros de lot testés, les procédures d'échantillonnage et les protocoles de test, on ne peut reproduire ces résultats ni les réfuter, et c'est pourquoi leur crédibilité scientifique est limitée.

La question des variations des résultats analytiques est devenue une préoccupation importante dans l'industrie. Quand on soumet des échantillons provenant du même lot à différents laboratoires, le contenu marqueur peut varier considérablement d'un laboratoire à l'autre - dans certains cas, jusqu'à dix fois. Les méthodes analytiques différentes peuvent être responsables de certaines de ces différences, mais la compétence analytique est également un facteur important. Par exemple, un programme pilote de validation des laboratoires⁶² a révélé une variation importante des résultats analytiques (~40 %) même si on avait utilisé une méthode validée.

6. Nature et portée des données sur l'innocuité

a. Identité botanique

Quand on examine soigneusement un rapport d'événement indésirable (REI) sur un produit à base de plantes, on constate chaque fois que le REI ne concerne pas la plante visée mais plutôt la présence involontaire ou non déclarée de substances - généralement, une plante médicinale toxique.⁶³ La présence de plantes toxiques peut être classée dans la catégorie substitution, contamination ou adultération.

Substitutions

Dans certains cas, les espèces médicinales peuvent être substituées par des espèces inférieures pour économiser de l'argent. Bien que souvent les substitutions causent uniquement des déceptions pour le client et ne posent pas de danger, certaines peuvent influencer sérieusement l'innocuité du produit. Dans le cas horrible du « bébé poilu », une femme de Toronto a donné naissance à un garçon atteint d'androgénisation néonatale (développement sexuel précoce et système pileux anormal). Dans le Journal of the American Medical Association (JAMA), on a indiqué que ce trouble était attribuable au soi-disant ginseng de Sibérie (Eleutherococcus senticosus) que la mère avait consommé pendant sa grossesse.⁶⁴ Toutefois, après avoir évalué scientifiquement l'identité du produit à base de plantes, on a découvert qu'il n'y avait aucune trace de ginseng de Sibérie dans le produit suspect. En réalité, il contenait le substitut courant periploca chinois ou Periploca sepium.⁶⁵ D'autres investigations ont révélé que la substance contenue dans un certain nombre d'autres produits à base de ginseng de Sibérie sur le marché canadien (et un produit de ginseng) était également Periploca sepium.⁶⁶

Des cas de substitution d'aristoloche fournissent des preuves encore plus concluantes des conséquences extrêmement graves de certaines substitutions. Au début des années 90, on a rapporté 33 cas de néphropathie chez des femmes belges prenant un produit pour maigrir.⁶⁷ En plus de plusieurs plantes, incluant Stephania tetrandra et Magnolia officinalis, le produit contenait un certain nombre de médicaments pharmaceutiques. Bien que les médicaments pharmaceutiques puissent avoir joué un rôle dans la néphrotoxicité, on était également préoccupé par les ingrédients d'origine végétale. Un examen approfondi du produit a révélé qu'on avait substitué S. tetrandra (han fang ji ou han fang chi) par Aristolochia westlandii (guan fang ji ou guan fang chi), qui contient un acide aristolochique néphrotoxique⁶⁸. On rapporte que deux autres cas d'insuffisance rénale terminale ont été causés par la substitution d'une autre plante contenant de l'acide aristolochique, A. manshuriensis, par Clematis armandii, deux sources de la médecine traditionnelle « chuan mu tong » selon la Pharmacopoeia of the People's Republic of China.⁶⁹ De nombreux cas de néphropathie associée à un autre membre du gène Aristolochia, A. fangchi, ont été signalés en Europe et en Asie.^70,71,72,73 À ce jour, il y a plus de 100 cas documentés de néphropathie par aristoloche, dont 30 ont entraîné des insuffisances rénales terminales nécessitant des greffes de rein.⁷⁴ En 2002, Santé Canada et la FDA ont émis une nouvelle série d'avis enjoignant les consommateurs à ne pas utiliser de produits contenant de l'aristoloche ou d'autres plantes pour lesquelles elle peut servir de substitut.⁷⁵

À Taiwan uniquement, on dénombre plus de 30 cas de REI graves qui sont attribuables à la présence d'une autre plante potentiellement toxique, aconit napel (Aconitum sp.). D'autres exemples de substitutions potentiellement mortelles comprennent la racine d'Atropa belladonna substituée à la racine de guimauve, la racine de Veratrum album substituée à la racine de primevère et la noix de kola (Cola acuminata) en remplacement de Gotu kola (Centella asiatica, syn. Hydrocotyle asiatica.^76,77,78

Contamination par d'autres plantes médicinales

Le terme contamination est généralement utilisé pour décrire l'introduction accidentelle de substances non déclarées. Il y a de nombreux cas de contamination par des plantes médicinales toxiques dont les suivants ne sont que quelques exemples :

• Rauwolfia serpentina et Mandrogora officinarium(alkaloïdes toxiques) dans le ginseng.⁴⁵
• Graines de grande aiguë dans l'anis.⁴⁴
• Racine de bardane contaminée par Atropa belladonna.^79,80,81
• Deux Canadiens empoisonnés par du thé à grande consoude contaminé par Atropa belladonna.⁸²
• On a également signalé la belladone comme contaminant de la mauve, de la grande ortie et du maté.^83,84
• Goodyérie rampante contaminée par Digitalis lanata (digitale), distribuée à plus de 150 entreprises sur deux ans avant que des effets indésirables d'un médicament (EIM) n'incitent la FDA à faire enquête.⁸⁵

Certains contaminants botaniques toxiques dont la présence est couramment signalée dans l'industrie^86,87,88 incluent : Atropa belladonna, Conium maculatum, Digitalis lanata, Illicium anisatum, Symphytum x uplandicum.

Adultération avec d'autres plantes médicinales

Le terme adultération est utilisé pour faire état de l'ajout intentionnel de substances non déclarées. Il n'est pas étonnant que les plantes les plus couramment adultérées sont celles qui ont la valeur commerciale la plus élevée. Dans de nombreux cas, il est difficile d'obtenir des preuves irréfutables que l'inclusion ou la substitution est volontaire. Certaines substitutions et/ou adultérations relevées dans l'industrie (*espèces potentiellement toxiques ou allergènes)52 comprennent :

Certaines substitutions et/ou adultérations relevées dans l'industrie (* espèces potentiellement toxiques ou allergènes) comprennent:

Plante commerciale	Adultérant
Arnica (Arnica montana)	Heterotheca inuloides, Calendula officinale
Camomille (Matricaria recutita)	Anthemis cotula
Pissenlit (Taraxacum officinale)	Leonotodon sp., Cichorium intybus
Griffe du diable (Harpagophytum procumbens)	autres espèces amères
Gentiane sp. (Gentiana sp.)	Podophyllum emodii
Grande ortie (Urtica dioica)	Lamium album
Feuille de plantain lancéolé (Plantago lanceolata)	Digitalis lanata
Racine de primevère (Primula sp.)	Veratrum album*, Vincetoxicum hirundinaria, V. officinale*
Scutellaire latériflore (Scutellaria lateriflora)	Teucrium chamaedrys
Racine de stephania (Stephania tetrandra)	Aristolochia fangchi
Ginseng de Sibérie (Eleutherococcus senticosus)	Periploca sepium
Raisin d'ours (Arctostaphylos uva-ursi)	Vaccinium sp.
Valériane (Valeriana officinalis)	Apiaceae sp.*

En général, les substituts, contaminants ou adultérants botaniques les plus courants sont d'autres membres du même gène ou un genre étroitement reliés. La présence d'espèces apparentées est souvent relevée dans les espèces médicinales suivantes.⁵² (* espèce potentiellement toxique)

• Pétasite des régions froides (Petasites sp.)
  
• Grande consoude (Symphytum sp.*)
  
• Échinacée (Echinacea sp.)
  
• Baie de sureau (Sambucus sp.)
  
• Chrysanthème matricaire (Tanacetum sp.)
  
• Aubépine (Crataegus sp.)
  
• Prêle (Equisetum sp.*)
  
• Tilleul (Tilia sp.)
  
• Fleur de la passion (Passiflora sp.)
  
• Framboisier (Rubus sp.)
  
• Sauge (Salvia sp.)
  
• Senecio (Senecio sp.*)
  
• Menthe verte (Mentha sp.)
  
• Millepertuis (Hypericum sp.)
  
• Fraise (Fragaria sp.)
  
• Thym (Thymus sp.)
  
• Valériane (Valeriana sp.)
  
• Épilobe en épis (Epilobium sp.)

Recherches sur les plantes et publications scientifiques

Malheureusement, la littérature scientifique est remplie de rapports fondés sur des produits à base de « plantes » mal identifiés ou non identifiés. La faute la plus souvent commise par les professionnels de la santé et les chercheurs novices dans le domaine de la recherche sur la phytomédecine est le défaut d'identifier adéquatement et de caractériser les plantes utilisées.

Par exemple, une grande quantité de recherches sur l'Echinacea angustifolia publiées avant 1989 doivent maintenant être considérées suspectes pour deux raisons. La recherche chimiotaxonomique a fourni des preuves irréfutables que certains produits d' « angustifolia » étudiés étaient en fait des substituts courants de l'échinacée, Parthenium integrifolium.⁸⁹ Deuxièmement, des études taxonomiques ont révélé que la plupart des produits d'échinacée fournis étaient en réalité E. pallida et non E. angustifolia.⁹⁰ En Amérique du Nord, les investigations ont révélé qu'il y a une contamination répandue de cultures commerciales de
E. angustifolia par des espèces non médicinales.

On a soutenu à tort qu'un certain nombre de plantes était toxique parce que l'identité exacte et la partie de la plante n'étaient pas indiquées ni adéquatement établies dans le rapport original. Malheureusement, des auteurs continuent de citer ces rapports erronés et perpétuent la
mésinformation. Certains de ces cas sont résumés ci-contre.⁹¹

Plantes blâmées à tort pour leurs effets toxiques :

Bardane (Arctium lappa)
Bourrache (Borago officinalis)
Camomille (Matricaria recutita)
Ginseng de Sibérie (Eleutherococcus senticosus)
Ginseng (Panax ginseng)
Magnolier (Magnolia officinalis)
Mauve (Malva sylvestris)
Maté (Ilex paraguariensis)
Grande ortie (Urtica dioica)
Stephania (Stephania tetrandra)
Scutellaire latériflore (Scutellaria lateriflora)
Valériane (Valeriana officinalis)

b. Pureté

Il est important de faire la distinction entre les termes « contamination » et « adultération ». L'ajout volontaire d'une substance non indiquée sur l'étiquette porte le nom d'adultération. Les adultérants peuvent être des composés marqueurs, des médicaments pharmaceutiques ou d'autres plantes médicinales qu'on ajoute pour augmenter la puissance perçue. Ou il peut s'agir de substances bon marché comme de la fécule, de la farine de briques ou des plantes médicinales épuisées (déjà extraites) qui sont ajoutées pour augmenter le poids ou réduire les coûts.

L'introduction involontaire ou non déclarée de substances dans un produit porte le nom de contamination. Les contaminants éventuels incluent des micro-organismes, des métaux lourds, des pesticides, des herbicides ou des résidus fongiques et la radioactivité ainsi que la mauvaise plante (plante nuisible) ou la mauvaise partie de la plante.

Contamination

Contamination microbienne

La contamination microbienne et fongique est un problème très grave autant en termes de risques pour la santé que de pertes financières pour les producteurs et les fabricants. Des niveaux inacceptables de contamination microbienne sont le plus souvent attribuables au séchage ou au stockage inapproprié du matériel végétal et entraînent généralement sa dégradation. Il s'agit d'un problème grave, car des niveaux très faibles de contamination peuvent causer des infections graves. Une étude suédoise⁹² révèle que la contamination par des organismes pathogènes pourrait causer des infections cliniques, ce qui est vraiment alarmant pour les consommateurs immunodéprimés et immunosupprimés comme les personnes vivant avec le VIH/sida, les personnes âgées et les bébés. (On n'a trouvé aucune donnée sur les niveaux microbiens dans les PSN nord-américains.)

Des évaluations de la charge microbienne des produits européens à base de plantes révèlent que 70 % de ceux-ci présentent des niveaux insatisfaisants. Dans la plupart des cas, cela est attribuable à la numération sur plaques élevée, bien que dans 10 % des échantillons on ait trouvé des organismes pathogènes tels Pseudomonas et Klebsiella⁹³.

La contamination microbienne peut également rendre du matériel végétal toxique dans certains cas, soit en transformant les produits chimiques bénins de la plante en des substances nuisibles ou par la production de composants toxiques par les microbes. Par exemple, le moulage du mélilot (Melilotus officinalis) cause une transformation chimique de ses constituants et les composants résultants peuvent causer des hémorragies.⁹⁴ Bien qu'on retrouve ce problème le plus souvent chez les bovins, un cas a également été signalé chez l'homme.⁹⁵ Les effets toxiques éventuels des endotoxines bactériennes et fongiques comme l'endotoxine Escherichia coli et l'aflatoxine provenant de l'espèce Aspergillus sont bien connus.

Contamination par les pesticides et les herbicides

Les consommateurs mentionnent souvent qu'ils sont préoccupés par la contamination par les pesticides ou les herbicides. Bien qu'on constate une tendance à cultiver des produits biologiques, qui selon les consommateurs sont exempts de pesticide et d'herbicide, un examen des étiquettes de produits semble indiquer que moins de 10 % des produits à base de plantes actuellement sur le marché prétendent être certifiés biologiques. Plusieurs études européennes révèlent qu'un pourcentage important de produits à base de plantes testés contiennent des résidus de pesticides qui dépassent largement les limites permises pour les aliments.^{96,97,98,99,100} Dans une de ces enquêtes sur la qualité¹⁰¹, 26 % des produits à base de plantes testés présentaient des résidus de pesticides excédant de 100 fois la limite permise. Voici des exemples précis de ces produits :

• 18 % des 293 échantillons de camomille;
• 29 % des 130 échantillons de menthe verte;
• 62 % des 115 échantillons de séné;
• 69 % des 132 échantillons de graines de citrouille.

Toutefois, dans deux études, on a également constaté que lorsque ces plantes sont extraites avec de l'eau chaude ou de l'éthanol, seule une faible proportion (0-25 %) des résidus de pesticides est présente dans l'extrait.^102,103

Contamination par des métaux lourds

Les fabricants de produits de qualité procèdent systématiquement à des dépistages de métaux lourds, car ce type de contamination peut causer des effets indésirables graves. Un article récent présente une compilation des résultats des tests de dépistage de métaux lourds menés par des fabricants allemands, représentant plus de 12 000 échantillons de 118 plantes médicinales. Leurs résultats indiquent que non seulement on détecte souvent la présence de métaux lourds dans les plantes, mais aussi que certaines plantes accumulent naturellement des métaux lourds.¹⁰⁴

Il y a un certain nombre de rapports sur l'intoxication par métaux lourds dans la documentation¹⁰⁵, et dans certains produits en vente au Canada, on a décelé des métaux lourds. Des études européennes évaluant le contenu en métaux lourds des plantes ont révélé des niveaux
beaucoup plus importants de métaux lourds que ceux permis pour les aliments.^106,107,108

L'évaluation du contenu en métaux lourds des plantes

	Résultats des études	Niveau tolérable/semaine
PLOMB	42 % contenait > 1,2 mg/kg 22 % contenait > 1,2 mg/kg Échantillon de grande ortie 6,1 mg/kg	0,05 mg/kg Adulte 0,025 mg/kg Enfant
CADMIUM	58 % contenait > 0,1 mg/kg 40 % contenait > 0,1 mg/kg Échantillon de millepertuis 0,85 mg/kg	0,007 mg/kg
MERCURE	14 % contenait > 0,03 mg/kg	0,005 mg/kg

L'examen des avis courants et archivés qui sont affichés sur le site Web de Santé Canada (www.hc-sc.gc.ca) indique que la contamination par métaux lourds est un problème continu. Par exemple, en 1998, au cours d'une période de six mois, on a émis des avertissements pour six produits dans lesquels on a décelé des métaux lourds.¹⁰⁹ En avril 1996, Santé Canada a envoyé une lettre demandant le retrait du marché de 27 produits parce que les analyses indiquaient qu'ils contenaient des métaux lourds toxiques.

Radioactivité

Au Canada, en général, on ne pense pas que la radioactivité constitue un problème potentiel. Toutefois, comme une grande quantité des plantes européennes proviennent des pays de l'ancien bloc de l'Est, elles peuvent poser des risques pour la santé. Depuis l'incident de Tchernobyl, un certain nombre d'études européennes ont révélé des contaminations importantes et dans un cas extrême, 61 % des échantillons de plantes testées présentaient des niveaux dépassant la limite européenne de 600 Bq/kg.^{110,111,112,113,114,115,116} Bien que les tests de dépistage de la radioactivité soient pratiquement inconnus en Amérique du Nord, certains pays européens et au moins un fabricant américain en effectuent.

Adultération

L'adultération des produits revêt différentes formes. La plus courante est l'ajout de matières bon marché (p. ex., fécule, plomb, plantes peu coûteuses, etc.) pour augmenter le poids ou la vente de plantes médicinales épuisées (on extrait les plantes, puis on sèche et revend le marc ou la matière végétal restante).

Une forme d'adultération qui pose éventuellement des risques importants pour la santé est l'ajout de médicaments non déclarés aux produits à base de plantes. Selon les preuves dans la documentation scientifique, il semble que ce soit une pratique courante dans certains pays et elle inclut un vaste éventail de médicaments comme des amphétamines, des stupéfiants, des barbituriques, des corticostéroïdes et des antibiotiques.41 Les taux d'adultération pharmaceutique mentionnés dans les études de dépistage des plantes médicinales asiatiques brevetées varient de 7 à 23,7 %.^117,118

Les avis affichés sur le site Web de Santé Canada indiquent que la présence d'adultérants pharmaceutiques est un problème permanent; nous n'en mentionnons que quelques-uns ici. Le 8 février 2002, Santé Canada a mis en garde les Canadiens et les Canadiennes contre la consommation des produits PC-SPES et SPES parce qu'on a découvert qu'ils contenaient des ingrédients actifs non déclarés des produits de prescription warfarine et alprazolam.¹¹⁹ Une semaine plus tard, on avisait les consommateurs de ne pas consommer de comprimés Hua Fo, car ils contiennent du sidénafil (Viagra).¹²⁰ Auparavant, on avait recommandé aux Canadiens et aux Canadiennes de ne pas consommer deux autres produits dans lesquels on avait décelé la présence de sildénafil : les capsules V-King et V-King Extra.¹²¹ Dans un autre cas, on avait mis la population en garde contre la consommation d'un produit breveté contenant des composés de strychnine et de brucine.¹²² Au moins deux femmes de la côte Ouest ont développé une dépendance à l'égard d'un somnifère à base de « plantes » contenant des benzodiazépines et des traces de narcotiques. La bouteille du produit analysé renfermait des capsules de plusieurs couleurs, dont certaines ne contenaient que des plantes et d'autres contenaient des plantes et des drogues.^123,124 En 1996, Santé Canada a demandé le retrait de 12 produits importés la même année en raison de la présence de médicaments non déclarés.

Plus récemment, il y a eu des rapports de l'industrie sur des plantes volontairement enrichies ou fortifiées avec des composés marqueurs pour que les analyses indiquent un contenu marqueur extrêmement élevé et qu'ainsi le produit soit perçu comme extrêmement puissant. Une autre variation consiste à mélanger des matières provenant d'autres espèces de plantes contenant également le même composé marqueur.

La fortification fait référence à l'ajout de substances non déclarées qui augmenteront l'effet pharmacologique du produit, tandis que l'enrichissement fait référence à l'ajout de produits chimiques non déclarés en vue d'augmenter artificiellement le contenu marqueur. Dans le marché nord-américain, les produits qui prétendent favoriser la perte de poids, augmenter l'énergie, améliorer les performances athlétiques et même des produits aphrodisiaques présumés peuvent être enrichis de stimulants notamment de la caféine, de l'éphédrine et des amphétamines. Selon les membres de l'industrie, d'autres plantes qui peuvent être enrichies ou
fortifiées incluent :

Autres plantes qui peuvent être enrichies ou fortifiées

Plante	Adultérant
Camomille	Chamazulène
Échinacée à feuilles étroites	Echinacoside
Échinacée pourpre	Acide cichorique
Éphédra	Éphédrines
Chrysanthème-matricaire	Parthénolide
Ginseng	Kola ou caféine pure
Hydraste du Canada	Mahonie ou berbérine
Guarana	Caféine
Millepertuis	Hypéricine

Un exemple qui a fait la manchette dans le monde entier est le cas de dopage positif d'un cycliste professionnel qui avait consommé un supplément à base de plantes censé contenir de l'éphédra. Dans ce cas, la proportion inhabituelle de norpseudoéphédrine par rapport à l'éphédrine et à d'autres composants a établi clairement la fortification non déclarée du produit, et la réputation du cycliste a été restaurée.¹²⁵ Après un examen approfondi, on a découvert que beaucoup d'effets indésirables attribués à des produits censément naturels contenant de l'éphédra étaient causés par la fortification avec de l'éphédrine; dans certains cas, la seule partie de l' « éphédra » présente était de l'éphédrine alkaloïde.

7. Problèmes et défis dans le domaine de la qualité botanique

a. Puissance

Dosages biologiques

Bien que des dosages biologiques validés qui ont démontré une forte corrélation entre l'activité in vitro et l'efficacité clinique offriraient la mesure laboratoire la plus efficace de la puissance du produit¹²⁶, l'élaboration et la validation de dosages biologiques pertinents posent des défis importants. Compte tenu de la technologie actuelle, il est extrêmement difficile, voire impossible, de concevoir des dosages biologiques appropriés à certaines applications, comme la durée de vie accrue. Par ailleurs, il y a de nombreux dosages biologiques qui sont utilisés dans les laboratoires universitaires et pharmaceutiques qui pourraient être adaptés aux plantes médicinales. Certains membres de l'industrie ne savent peut-être pas que ces outils existent ou qu'ils peuvent constituer une approche plus rentable.

La recherche coordonnée orientée vers l'élaboration et la validation de dosages biologiques a été très limitée jusqu'à présent. Deux techniques déjà utilisées dans l'industrie ainsi que dans plusieurs laboratoires universitaires sont les tests d'antioxydants et les tests de lipoxydase (utilisés comme indicateur de l'activité immunostimulante). L'avènement de technologies des puces à ADN abordables a ouvert la voie à une série de méthodes qui pourraient éventuellement offrir des mesures de la puissance plus pertinentes sur le plan clinique. Compte tenu de la tendance du marché vers une utilisation accrue des dosages biologiques, des stratégies pour faire le pont entre les universités et l'industrie n'aideraient pas seulement les entreprises à rester compétitives, mais faciliteraient également l'adoption de mesures de la puissance plus précises.

Pour les produits qui échappent actuellement aux analyses significatives à l'aide des dosages biologiques, le défi est de s'assurer que les techniques utilisées offrent la meilleure approximation possible de la puissance du produit. À cet égard, il n'y a aucun doute que la première question est de déterminer quels paramètres ou caractéristiques devraient être utilisés pour faire l'évaluation, surtout que dans la plupart des cas, les ingrédients actifs n'ont pas été identifiés formellement. On pourrait formuler ici plusieurs réserves, en commençant par la question des composants marqueurs.

Marqueurs

D'après les connaissances scientifiques actuelles, les composants dont l'activité in vitro a été démontrée sont généralement choisis comme marqueurs, même s'ils pouvaient y avoir d'autres constituants non identifiés qui joueraient un rôle important dans la détermination de la puissance. Dans la plupart des cas, on choisit arbitrairement la quantité ciblée de composant marqueur en se basant souvent sur le contenu moyen du marqueur dans une matière première ou un extrait semi-purifié. À mesure que nos connaissances augmentent, on peut cibler d'autres marqueurs.

En Amérique du Nord, jusqu'à présent, bien que non réglementées et quelque peu désordonnées, la sélection et l'utilisation des marqueurs sont essentiellement régies par les progrès scientifiques et les forces du marché. Bien que ce système de laissez-faire ait fonctionné jusqu'à un certain degré, il y a de nombreux écarts entre les marques en termes de marqueurs choisis et de quantité ciblée de marqueur. Par exemple, les produits de Panax Ginseng peuvent prétendre être normalisés pour contenir de 7 à 70 % de ginsenosides. Les produits de kava (Piper methysticum) peuvent prétendre être normalisés pour contenir entre 30 à 70 % de kavalactones. De même, le soi-disant contenu marqueur normalisé des produits de silybum marial (Silybum marianum) varie entre 30 et 80 % de silymarine ou de silybine. Certains produits d'Echinacea purpurea sont normalisés pour contenir une quantité précise d'acide cichorique alors que d'autres sont normalisés en fonction du contenu « phénolique total ».

Ce dernier cas de produit normalisé en fonction du contenu « phénolique total » (l'acide chlorogénique est utilisé comme norme) illustre bien la « guerre de puissance » à laquelle se livre l'industrie nord-américaine. Du point de vue scientifique, la normalisation en fonction du contenu phénolique total est absurde pour plusieurs raisons : les composés phénoliques sont une catégorie extrêmement vaste et mal définie de composants qui englobe presque la moitié de tous les éléments d'origine végétale; l'acide chlorogénique est un élément d'origine végétale très répandu et il n'a pas d'activité immunostimulante. La normalisation en fonction du contenu phénolique total est ridicule tant du point de vue de la fabrication d'un produit conforme que de l'efficacité potentielle. Mais pour le consommateur imprudent, un produit contenant 4 % de produits phénoliques semble beaucoup plus « puissant » que celui qui contient 1 % d'acide cichorique.

Les membres de l'industrie devraient-ils tous être tenus d'utiliser les mêmes marqueurs et/ou niveaux de contenu marqueur? Si oui, qui devrait déterminer les marqueurs et le contenu marqueur appropriés et quels critères devraient être utilisés pour prendre ces décisions? Bien qu'une exigence de la sorte pourrait aider à protéger les intérêts des consommateurs, elle mettrait également un frein à la recherche et à la mise au point de produits novateurs. La promotion des composants marqueurs comme « ingrédients actifs » est également trompeuse pour les consommateurs tout comme les allégations relatives au contenu marqueur croissant. Des allégations du genre devraient-elles être limitées aux produits pour lesquels il existe des preuves concluantes et si c'est le cas, quel niveau de preuve serait suffisant? L'adoption de la terminologie européenne, qui fait la distinction entre les principes actifs, les marqueurs actifs sur le plan pharmacologique et les marqueurs analytiques, aiderait-elle à clarifier la question?

Bien qu'on ait identifié les marqueurs actifs sur le plan pharmacologique ou les marqueurs analytiques utiles de la plupart des plantes les plus vendues, on n'a pas identifié les marqueurs de la grande majorité des 3 000 plantes médicinales les plus couramment vendues. En conséquence, pour la majorité des plantes médicinales, bien qu'on puisse choisir des marqueurs de substitution, plusieurs questions se posent :

• Qui devrait être responsable de déterminer les marqueurs et les niveaux de marqueur appropriés?
• Quels critères devraient être utilisés pour déterminer les marqueurs appropriés?
• Quels critères devraient être utilisés pour déterminer le contenu marqueur approprié et l'éventail d'écart permis?
• Quels critères devraient être utilisés pour déterminer si des marqueurs additionnels ou des nouveaux marqueurs devraient être utilisés?
• Comment ces marqueurs s'harmoniseront-ils avec ceux des autres pays? (c.-à-d. l'harmonisation internationale)
• Comment devrait-on régler les questions de la stabilité des marqueurs et de la biodisponibilité?
• Qui devrait être responsable d'authentifier et de distribuer les normes de référence de ces marqueurs?

Méthodes de validation

La question des allégations relativement au contenu marqueur et à la normalisation a été incontestablement le principal sujet, voire l'unique sujet, des récentes discussions sur la qualité des produits. Tout le monde croit à tort que la quantification du contenu marqueur est une question simple. Beaucoup de personnes ne savent pas que de nombreuses méthodes peuvent être utilisées et ce qui est encore plus important, que les résultats peuvent varier grandement selon la méthode utilisée. La plupart des fabricants utilisent actuellement des méthodes maison pour déterminer le contenu marqueur ou donnent ce travail à contrat à un laboratoire indépendant qui peut aussi utiliser une méthode maison (c.-à-d. une méthode unique élaborée pour répondre aux besoins et aux capacités précises de l'entreprise). Compte tenu de la diversité des méthodes actuellement utilisées, d'un point de vue scientifique, il n'est pas du tout étonnant qu'il y ait des variations importantes de contenu marqueur entre les marques. De la même façon, il n'est pas surprenant que des produits qui sont conformes aux allégations de l'étiquette d'après la méthode d'analyse du fabricant ne soient pas conformes quand on utilise d'autres méthodes d'analyse.

Idéalement, pour créer des règles uniformes en termes d'allégations relatives au contenu marqueur et pour mieux protéger les intérêts des consommateurs, les fabricants utiliseraient tous la même méthode. En outre, la rigueur de la méthode utilisée serait validée pour s'assurer d'obtenir des résultats cohérents malgré les différences d'équipement, de personnel et d'opérations de laboratoire.

Certains intervenants croient que la solution consiste à adopter au sein de l'industrie une méthode validée pour chaque plante médicinale et que la première étape pour y parvenir, c'est la création d'un programme de validation des méthodes. Voici certaines des questions et des défis liés à la mise sur pied d'un tel programme :

• Quels critères devrait-on utiliser pour sélectionner les méthodes potentielles? (p. ex. quel est l'équilibre approprié entre la rigueur scientifique et des considérations d'ordre pratique comme le temps et les coûts?)
• Qui devrait être responsable de sélectionner et de valider les méthodes?
• Qui effectuerait les travaux de validation et qui paierait pour ceux-ci?
• Quelles sont les priorités pour déterminer les méthodes qui devraient être élaborées en premier?
• Quels mécanismes devrait-on utiliser pour s'assurer que ces priorités sont conformes aux nouvelles préoccupations?
• Quels critères devrait-on utiliser pour déterminer si de nouvelles méthodes doivent être élaborées et validées?

On soulève également plusieurs questions plus globales relativement à la création d'un programme de validation des méthodes, à savoir si les recherches seraient limitées aux méthodes d'analyses des matières premières ou si les produits finis seraient également ciblés. Une autre question est de savoir si on limite l'initiative de validation des méthodes à l'analyse des marqueurs ou si on inclut des méthodes d'évaluation des autres aspects de la qualité étant donné que plusieurs préoccupations concernent également les tests d'identité et de pureté.

La compétence analytique est également une autre question importante. De nombreux intervenants ont indiqué qu'ils étaient préoccupés par cette question et fait valoir que des mécanismes pour assurer la compétence analytique sont nécessaires. La disponibilité de méthodes validées et même d'exigences réglementaires régissant leur utilisation n'entraînerait pas nécessairement des améliorations de la qualité si les laboratoires n'utilisent pas les méthodes de façon appropriée et constante. Des variations dans la préparation des échantillons, une mauvaise adaptation de la méthode à un équipement spécifique ou des calculs erronés ne sont que quelques causes potentielles expliquant les différences de résultats. Avant de régler cette question, on doit obtenir des données réelles sur la nature et la portée du problème. Plus particulièrement, il faudrait une étude scientifique pour définir les principaux facteurs qui en sont la cause.

Il y a également un certain nombre de questions entourant l'adoption de méthodes validées, plus particulièrement la question sur la façon d'y arriver. L'utilisation de méthodes validées serait-elle volontaire ou les fabricants qui font des allégations relatives au contenu marqueur devraient-ils être obligés d'utiliser une méthode validée en particulier?

Au-delà de la validation de la méthode et des laboratoires, on doit relever le défi qui consiste à faire cadrer les analyses quantitatives avec les évaluations qualitatives de la puissance du produit. Quelle importance devrait-on donner aux évaluations qualitatives par rapport aux évaluations quantitatives? S'il n'y a pas d'allégation relative au contenu marqueur, la quantification du poids de la matière première ou la proportion d'extraction suffit-elle à évaluer la puissance? Si en bout de ligne les mesures quantitatives ne mesurent pas adéquatement la qualité, combien d'évaluations qualitatives seront utilisées?

Capacité actuelle - Méthodes de validation

Les protocoles et procédures de validation des méthodes d'analyse d'autres substances sont bien établis et il y a beaucoup de laboratoires qui possèdent l'expérience nécessaire en validation des méthodes, quoique peu de ces laboratoires ont l'expérience et l'expertise pour analyser des plantes médicinales. Aux États-Unis, il y a deux projets de validation des méthodes actuellement en cours auxquels les Canadiens et les Canadiennes pourraient participer ou desquels ils pourraient s'inspirer.

En 1998, l'Institute for Nutraceutical Advancement (INA) en collaboration avec plus de 30 partenaires du gouvernement et de l'industrie, dont des Canadiens et des Canadiennes, a entrepris un programme de validation des méthodes. Jusqu'à présent, l'INA a publié 20 méthodes qui peuvent être utilisées pour l'analyse de 15 ingrédients botaniques. (www.inanetwork.com)

Plus récemment, c'est-à-dire en 2001, l'Association des chimistes analytiques officiels (AOAC) a entrepris un programme de validation des méthodes de concert avec le gouvernement américain et des partenaires de l'industrie et des universités. L'AOAC a mis sur pied un groupe de travail sur les suppléments alimentaires en collaboration avec la Food and Drug Administration (FDA), le Center for Drug and Evaluation Research (CEDAR), les National Institutes of Health (NIH), le National Institute of Standards and Technology (NIST), l'Office of Dietary Supplements (ODS), le Bureau of Alcohol, Tobacco, and Firearms (BATF), la United States Pharmacopoeia (USP), l'American Herbal Pharmacopoeia (AHP), cinq associations corporatives et d'autres parties intéressées (incluant des représentants de la Division de la recherche sur les aliments de Santé Canada et du National Research Council).

« L'AOAC a créé ce groupe de travail pour identifier les suppléments alimentaires pour lesquels il est le plus urgent d'avoir des méthodes validées et pour faciliter leur élaboration et leur validation, en réponse à la demande croissante de méthodes validées pour les suppléments alimentaires. » La FDA et les NIH ont demandé à l'AOAC de produire des méthodes de test validées pour l'éphédra (alkaloïdes d'éphédrine) et l'acide aristolochique.

Il faut également souligner que le gouvernement fédéral américain a pris des mesures à cet égard. Reconnaissant le besoin urgent de normes de qualité et de documents de référence, le Congressional Budgetary Appropriations Committee de 2002 a affecté 2 millions de dollars à l'ODS pour examiner la question des méthodes validées et des normes de référence. Le docteur Joe Betz a joint l'ODS en janvier 2002 pour diriger cette initiative en tant que directeur du programme des méthodes pour les suppléments alimentaires et des documents de référence.

Normalisation

À l'origine, on a adopté le processus de normalisation pour produire des produits botaniques plus conformes. À vrai dire, un produit normalisé est élaboré en mélangeant des lots de matières premières pour obtenir le contenu marqueur visé.^127,128 Toutefois, en pratique, la plupart des fabricants utilisent la normalisation pour obtenir le contenu marqueur cible. En normalisation, on ajuste la concentration du produit en ajoutant des excipients ou en changeant la proportion d'extraction.

Dans beaucoup de cas, les fabricants se préoccupent uniquement de ce que la quantité minimale de marqueur précisée sur l'étiquette soit présente; le produit peut contenir des quantités de marqueur plus élevées que l'allégation sur l'étiquette. Cela va à l'encontre de l'objectif de la normalisation, qui est de fabriquer des produits de même puissance. Dans d'autres cas, l'allégation de normalisation du fabricant est fondée sur le fait qu'une formule ou une technique d'extraction standard est utilisée.

Comme un expert l'a récemment souligné, « il n'y a pas de normes en normalisation »¹²⁹ et une allégation de normalisation ne signifie pas nécessairement un produit de qualité constante. Un consensus dans l'ensemble de l'industrie sur la définition précise de normalisation semblerait être une condition préalable à des discussions fructueuses sur la question. L'importance accordée par le marché au contenu marqueur et à la normalisation a été profitable aux hommes d'affaires sans scrupules. Il est beaucoup plus facile de refiler des matières adultérées à des entreprises qui n'évaluent que le contenu marqueur. L'ambiguïté du terme « normalisation » facilite des pratiques douteuses sinon frauduleuses.

Par exemple, la teneur d'un extrait est exprimée en taux d'extraction; un extrait 10 :1 signifie qu'on a extrait 10 kilos d'élément végétal pour produire un total de 1 kilo d'extrait naturel ou de 10 % de matières extractibles. Si on obtient seulement 1 kilo d'extrait à partir de 100 kilos d'élément végétal, le pourcentage de matières extractibles est très faible (1 %), mais le taux d'extraction est extrêmement élevé (100 :1). On ne peut obtenir de tels extraits à teneur élevée qu'en utilisant des solvants polaires qui n'extrairont que des constituants précis ou une fraction précise des constituants de la plante. Ainsi, bien que ces produits semblent être « très puissants », ils ne contiennent qu'un éventail restreint des constituants et n'ont probablement pas de valeur médicinale. En outre, on peut extraire le matériel végétal restant ou le marc avec plus de solvants polaires pour produire un extrait qui contient un grand nombre des constituants habituels. De cette façon, un lot de matériel végétal peut produire deux produits frauduleux, un extrait à « teneur élevée » et un extrait « normalisé. »¹³⁰

En résumé, voici certains des principaux problèmes et défis liés à l'évaluation de la puissance :

• la mise au point et la validation de dosages biologiques;
• la désignation des marqueurs et du contenu marqueur les plus appropriés;
• l'élaboration de méthodes analytiques validées et rentables;
• l'adoption de méthodes validées : normes volontaires, de la pharmacopée ou licence de produit délivrée par la Direction des produits de santé naturels?
• l'évaluation de la puissance des produits qui ne constitue pas une allégation relative au contenu marqueur.

Voici certains des problèmes auxquels font face les scientifiques qui font des recherches sur les produits commerciaux :

• On ne peut pas considérer le contenu marqueur exact.
• Les marqueurs utilisés ne sont pas nécessairement des composants actifs sur le plan pharmacologique.
• Les produits ayant le contenu marqueur précisé ne sont pas nécessairement efficaces.
• Les produits ayant le même contenu marqueur ne sont pas nécessairement bioéquivalents (de même puissance).
  • Le taux des composants marqueurs spécifiques peut être plus élevé que le contenu total.
  • Le contenu d'autres constituants importants peut varier sensiblement même si le contenu marqueur est le même.
• La teneur ou la puissance des produits ayant les mêmes taux d'extraction ne sont pas nécessairement les mêmes, à moins d'utiliser le même solvant et le même protocole d'extraction.
• Les résultats scientifiques pourraient ne pas être valides scientifiquement (reproductibles) à moins que le produit soit bien caractérisé sur le plan chimique et lorsque possible sur le plan biologique.

b. Identité

L'examen de la littérature laisse entrevoir que le fait de ne pas garantir l'identité botanique exacte est l'une des lacunes les plus courantes de l'assurance-qualité botanique. Le principal défi scientifique est d'élaborer des méthodes validées qui vont faire la distinction entre la présence de substituts, de contaminants et/ou d'adultérants. D'un point de vue pratique, le principal problème, c'est que la mauvaise identification n'est pas reconnue comme un risque grave et/ou que les techniques chimiques actuellement utilisées pourraient ne pas être très efficaces.

La plupart des pharmacopées donnent des descriptions macroscopiques et microscopiques et une méthode de chromatographie sur couche mince (CCM) pour confirmer l'identité botanique des plantes brutes et en poudre. Mais en pratique, beaucoup d'entreprises nord-américaines se fient aux analyses de chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Quand on utilise la technique CLHP pour l'identification, le chromatogramme résultant s'appelle « empreinte ». Comme exemple, voici l'empreinte de lactone CLHP pour le kava (Piper methysticum) :

Visionnez l'empreinte de lactone CLHP pour le kava
(Ceci ouvrira une nouvelle fenêtre avec un volume de fichier de 3 K.)
(Vous pourriez devoir employer la barre déroulement pour voir l'image entière.)

En général, les analyses CLHP de différentes espèces de plantes donnent des empreintes propres à chaque espèce, bien que les intensités relatives des divers produits chimiques présents (indiqués par la zone sous chaque pic) varieront selon de nombreux facteurs, notamment les conditions de croissance, l'âge de la plante et les méthodes de récolte. Un élément clé à cet égard est de déterminer la variation dans la zone de pic et le temps de rétention jugés acceptables. Dans quelle mesure l'empreinte de l'échantillon doit-elle correspondre à l'empreinte de cette espèce? Quelles variations témoignent d'une identification incorrecte de la matière plutôt que d'une variation naturelle infraspécifique?

En termes d'assurance de l'identité botanique, la limite la plus importante de l'analyse CLHP est le fait que l'empreinte représente uniquement une petite partie de l'éventail complet des composants présents dans la plante. À moins d'élaborer le protocole avec énormément de soin, la présence d'autres plantes médicinales ou de substituts pourrait ne pas être détectée. Par exemple, dans une étude utilisant une méthode CLHP pour évaluer le Dong quai (Angelica sinensis, Apiaceae), on a découvert que bien que deux autres espèces d'angéliques (A. dahurica et A. pubescens) pouvaient être facilement distinguées du Dong quai, il n'y a pas de différences qualitatives marquées entre le Don quai et des espèces connexes et deux autres genres d'apiacées (Ligusticum chuanxiong et Levisticum officinalis).¹³¹ Cette découverte laisse entendre que les fabricants qui utilisent la CLHP pour évaluer le Dong quai ne détecteraient pas ces substituts courants.

Les analyses CLHP ne peuvent pas être considérées comme une méthode fiable pour l'évaluation de l'identité à moins que le protocole n'ait été validé pour garantir que les résultats sont cohérents et que les chimiotypes indésirés, espèces apparentées, adultérants botaniques courants et contaminants soient vraiment différenciés.

En comparaison, la chromatographie sur couche mince (CCM) est une méthode chimique plus fiable pour garantir l'identité botanique. Comme un vaste éventail de constituants extraits est représenté sur le chromatogramme, on détecte généralement facilement la présence de marqueurs négatifs et de plantes médicinales étrangères. C'est la principale raison pour laquelle les pharmacopées mentionnent toujours la CCM comme méthode d'identification. En outre, l'analyse CCM est rapide à faire, facile à apprendre et n'exige pas d'équipement, de matériaux et/ou de fournitures coûteuses. Malgré ces avantages, les membres de l'industrie ont tendance à la dénigrer, indiquant que c'est une méthode rudimentaire et scientifiquement inférieure.

D'autres techniques émergentes de vérification de l'identité comprennent l'électrophorèse capillaire (EC) et l'analyse de l'ADN. Certaines publications ont présenté des preuves concluantes de la supériorité de l'EC par rapport à la CLHP dans certains cas, en facilitant la distinction des autres espèces.^132,133 De la même façon, on a publié des méthodes d'analyse de l'ADN pour la caractérisation des espèces et la détection des adultérants.^134,135 Bien qu'on considère actuellement l'analyse de l'ADN comme la technologie d'avant-garde, son application à l'évaluation de l'identité botanique a été largement limitée au milieu universitaire en raison de ses coûts élevés de mise en branle et de son applicabilité limitée. On doit d'abord établir une bibliothèque génétique des espèces en question ainsi que des espèces étroitement reliées, des contaminants botaniques et des adultérants courants, ce qui s'avère être une démarche coûteuse et longue. En général, l'analyse de l'ADN convient uniquement aux plantes médicinales brutes, car l'ADN reste rarement intact après le processus d'extraction. Malgré ces lacunes, l'analyse de l'ADN peut convenir à certaines espèces pour lesquelles on ne peut efficacement établir l'identité avec d'autres techniques, et la technologie des puces à ADN devrait éventuellement entraîner des coûts plus faibles.

Évaluation organoleptique et microscopie

Pour les plantes médicinales brutes et en poudre, les évaluations organoleptiques et l'examen microscopique des caractéristiques anatomiques et histologiques sont généralement les moyens les plus efficaces de vérifier l'identité, à la condition que le personnel soit expérimenté et compétent. Comparativement aux analyses chimiques, ces méthodes sont très rapides et bon marché.

Les évaluations organoleptiques en particulier peuvent être très précises. Malgré tous les progrès récents de la technologie analytique, les sens de l'homme sont toujours supérieurs aux techniques chimiques pour faire des distinctions délicates de goût et d'arôme. Le fait que les machines n'ont pas encore remplacé les dégustateurs de vin, de café et de thé ni les créateurs de parfum en témoigne. Un pharmacognosiste expérimenté peut identifier avec précision des matières botaniques et évaluer leur « qualité » en fonction de caractéristiques organoleptiques, souvent en quelques secondes. Jusqu'à ce qu'on atteigne ce niveau d'expérience, des normes de référence positive pour la comparaison sont essentielles.

Les mêmes dispositions s'appliquent aux évaluations microscopiques; un praticien expérimenté peut confirmer avec précision l'identité et la pureté d'un échantillon et faire une évaluation qualitative assez juste de sa puissance potentielle en quelques minutes. Une fois de plus, pour acquérir l'expérience nécessaire, on doit avoir accès à des normes de référence authentifiées. Des échantillons physiques des poudres authentifiées et des adultérants courants sont préférables, quoique des textes de référence comme ceux de Jackson et de Snowdon¹³⁶ sont également indispensables.

La capacité à faire des évaluations organoleptiques et/ou microscopiques précises ne s'acquiert qu'avec la pratique et sous la supervision d'un expert. À l'heure actuelle, il n'y a aucun programme de formation professionnel qui offre de cours sur ces techniques.

Certification de l'identité botanique

Depuis 1974, l'OMS affirme que le plus grand progrès dans le domaine de l'identité botanique serait la mise en oeuvre d'un programme de certification de l'identité botanique. L'examen de plantes intactes permet des identifications botaniques des plus fiables et peut réduire la nécessité de procéder à des expertises minutieuses à toutes les autres étapes de la chaîne de distribution, si la crédibilité du programme de certification est largement reconnue. Le fait qu'après plus de 25 ans on n'ait pas mis au point de système du genre même si les exigences techniques sont minimales témoigne des problèmes liés à un tel système. Cependant, les progrès importants réalisés récemment dans l'établissement de procédures et de directives de certification organique ainsi que dans le domaine des bonnes pratiques agricoles (BPA) sont très encourageants et indiquent que la mise sur pied d'un projet pilote pourrait être faisable dans un avenir prochain. Cependant, pour connaître du succès, la véracité de la certification doit être sans reproche. Le personnel procédant aux identifications doit posséder une expertise reconnue, le certificateur doit être un tiers reconnu et respecté et les procédures doivent être rigoureuses, avec suffisamment de mesures de protection pour décourager et détecter la falsification.

Sommaire - problèmes dans le domaine de l'identité botanique

Malgré les nombreux avantages des évaluations organoleptiques, de la microscopie et de la CCM, il y a plusieurs obstacles qui empêchent une plus grande diffusion de ces techniques, en particulier la perception qu'elles sont des méthodes non scientifiques et « rudimentaires ». Ces méthodes sont très précises, fiables et abordables quand elles sont utilisées par un pharmacognosiste. Les principaux inconvénients des évaluations organoleptiques et de la microscopie sont qu'on doit faire des investissements importants dans les ressources humaines pour former le personnel, car aucun programme n'est offert dans les collèges et les universités. En outre, des méthodes connexes comme la CCM sont nécessaires pour l'évaluation des extraits. Convaincre les membres de l'industrie de la rigueur scientifique et de la précision de ces techniques pour évaluer les plantes brutes représente un défi de taille.

Les plus grands problèmes associés à l'utilisation de la CLHP pour confirmer l'identité est que les substituts ne sont pas facilement distinguables. La mise au point d'empreintes pour CLHP inclut rarement des études de validation pour s'assurer de pouvoir distinguer des espèces étroitement reliées et d'autres plantes similaires sur le plan chimique de la plante choisie.

À n'en pas douter, la communauté scientifique continuera de mettre au point et d'améliorer des méthodes pour l'évaluation de l'identité des extraits à mesure que de nouvelles techniques font leur apparition. En plus de la nécessité de la validation des méthodes, les problèmes associés à l'utilisation de nouvelles méthodes chimiques et génétiques de pointe sont leurs coûts élevés de démarrage et leur application limitée. La mise sur pied d'un système de certification de l'identité botanique tel que recommandé par l'OMS est une solution éventuelle qui pourrait régler un grand nombre des problèmes associés à l'identité botanique.

c. Pureté

Les risques pour la santé causés par les impuretés sont-ils suffisamment sérieux pour rendre les tests de pureté obligatoires pour tous les PSN? Bien qu'on n'ait fait aucune étude sur les produits canadiens, la documentation générale combinée aux avis relativement fréquents de Santé Canada laissent entendre que la contamination par les métaux lourds et l'adultération pharmaceutique en particulier sont des problèmes graves. Peut-on prévoir leur occurrence? Sont-ils uniquement présents dans des sous-catégories précises de produits ou sont-ils plus répandus? Devrait-on tester les produits pour vérifier la présence de résidus de pesticide et de charge microbienne ainsi que de métaux lourds? On a besoin de données factuelles sur l'occurrence des impuretés dans les produits vendus sur le marché canadien pour répondre à ces questions.

Quelles méthodes analytiques devrait-on utiliser pour tester la pureté? Ce qui est peut-être encore plus important, quelles devraient être les limites admissibles pour chaque type d'impureté? Pour les aliments, les méthodes d'évaluation de la charge microbienne, des métaux lourds et des résidus de pesticides dans un vaste éventail de matrices sont bien établies. Certaines pharmacopées européennes incluent des limites pour les pesticides et les métaux lourds dans les plantes médicinales, mais il n'y a pas de normes canadiennes pour les plantes médicinales. En leur absence, on suppose que les normes alimentaires s'appliquent.

Les normes alimentaires sont-elles appropriées aux plantes médicinales? Elles se fondent sur l'hypothèse selon laquelle la substance peut être consommée en quantités illimitées tous les jours. On consomme des plantes médicinales en quantité relativement petites. En outre, le traitement et les procédures d'extraction auxquelles sont soumises la plupart des plantes médicinales peuvent améliorer ou même éliminer les niveaux inacceptables de contaminants présents dans les matières premières.

Nous ne connaissons pas les risques pour la santé posés par les divers types d'impuretés ni les normes appropriées et méthodes de test pour évaluer les impuretés. Beaucoup plus de recherches sont requises dans ces domaines pour résoudre les problèmes liés à la pureté des produits.

d. Documents de référence

Des normes authentifiées sont essentielles pour tous les types d'évaluation scientifique des PSN. Mais il y a de nombreux problèmes liés à l'obtention des documents de référence nécessaires. Peu de normes chimiques de référence sont disponibles, et les analystes doivent souvent créer leurs propres normes, les synthétiser sur mesure ou se fier à la bonne foi de leurs collègues. Un des problèmes les plus graves, c'est que les produits chimiques peuvent être impurs ou mal identifiés et que ces défauts ne sont souvent pas détectés. D'autres problèmes potentiels en matière de sélection et d'utilisation de normes chimiques sont l'instabilité, les exigences particulières de manutention ou d'entreposage et la durée de vie. Les facteurs économiques sont également un élément important, car le coût de ces normes est souvent excessif pour des analyses de routine.

La création d'un système de normes de référence chimiques dont l'identité et la pureté ont été authentifiées par une autorité reconnue présente un défi important. Par ailleurs, les normes de référence requises englobent plus que des produits chimiques purs, car des documents de référence sont requis pour des tests d'identité et de pureté précis. Elles comprennent des spécimens d'herbier de référence, des échantillons bruts et en poudre et des microplaquettes préparées.

Le fait que l'industrie privée n'a pas tenté de répondre à cette demande témoigne des facteurs économiques prohibitifs : coûts élevés de démarrage, faible demande initiale et manque de crédibilité officielle. Plus particulièrement, il faudrait une grande quantité de recherches fondamentales et de travaux prometteurs.

Capacité actuelle

Les compétences et installations de base pour élaborer une collection de références sont déjà en place. Par exemple, la plupart des universités canadiennes possèdent des herbiers tout comme plusieurs installations d'Agriculture Canada, et ces herbiers contiennent probablement un grand nombre de plantes médicinales courantes. Ces herbiers représentent une ressource extrêmement précieuse mais sous-utilisée. On pourrait procéder à une enquête des plantes présentes dans les herbiers pour créer un inventaire électronique de documents de référence sur les plantes, et la diffusion de ces informations faciliterait une meilleure utilisation des ressources existantes. Il serait également utile de faire des sondages auprès de ces institutions pour connaître leurs domaines d'expertise taxonomique.

Des ententes de collaboration avec d'autres pays qui ont déjà des collections de référence ou qui sont également en train d'en créer (Chine, Angleterre, États-Unis) accélèreraient la création de collections et aideraient à réduire les coûts. Par exemple, les Kew Gardens, reconnus internationalement, ont un important projet en cours en vue de créer une collection de référence de plantes médicinales chinoises en collaboration avec de nombreux taxonomistes botaniques d'avant-garde à l'échelle mondiale. L'American Herbal Pharmacopoeia travaille également à établir une collection de référence.

En termes de normes chimiques de référence, il y a des intervenants de l'industrie et du milieu universitaire qui possèdent de l'expérience en production de documents de référence. On pourrait tirer profit de cette expérience de façon plus formelle pour fournir des documents de référence authentifiés.

Le Canada a la capacité technique de base nécessaire pour créer une collection de référence. La lacune fondamentale, c'est le manque de soutien politique et financier nécessaire pour établir l'infrastructure et faire les recherches et progrès nécessaires. Par exemple, le financement public des herbiers canadiens est pratiquement nul. Le problème le plus important, c'est que ce type de travaux n'est généralement pas considéré comme de « vraies recherches » admissibles au financement des organismes subventionnaires publics.

e. Normes de qualité

La question des normes de qualité a été implicite tout au cours des discussions précédentes, et même si on semble s'entendre sur la nécessité de normes du genre, leur élaboration pose un défi formidable. On pourrait élaborer des normes canadiennes uniques et/ou adopter des normes d'autres pays, mais dans les deux cas, il y a de nombreux problèmes pratiques, scientifiques et juridiques étroitement liés.

Parmi ces questions, les plus importantes sont de déterminer qui devrait être responsable de l'établissement des normes, quels critères seraient utilisés pour définir ou sélectionner les normes, quelle devrait être la portée de ces normes (puissance, identité et pureté) et quelle souplesse les normes devraient avoir. Il faudrait tenir compte de l'harmonisation internationale ainsi que des problèmes éventuels d'obligation légale.

Comme nous en avons discuté dans les sections précédentes, il faut une quantité importante de recherches pour documenter la création de normes sur la puissance des produits, l'identité des ingrédients et la pureté du produit. Ces vastes besoins en recherche incluent des normes de qualité et des méthodes normalisées pour :

• les dosages biologiques;
• les marqueurs, les contenus marqueurs et les taux de marqueur;
• les analyses chimiques;
• les métaux lourds, microbes, résidus de pesticides et autres impuretés;
• les documents de référence;
• la certification de l'identité botanique;
• les certificats d'analyse chimique et de compétence analytique.

f. Évaluation de la qualité des produits

La première étape de toute tentative scientifique est d'examiner et d'évaluer de façon critique les connaissances existantes. Dans le cas de la qualité des produits canadiens ou même nord-américains, il y a très peu de preuves sur le contenu marqueur. De plus, ces analyses concurrentielles ont porté presque exclusivement sur les produits achetés dans les points de vente, même si les données sur les ventes¹³⁷ indiquent clairement que d'autres points de vente comme les commandes faites par l'entremise de la poste et d'Internet, le marketing direct et les clubs d'acheteurs représentent une partie importante du marché des PSN (~ 50%).

Actuellement, dans le nouveau cadre réglementaire proposé, les exigences relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) sont le principal mécanisme de réglementation pour garantir la qualité des produits. Le respect des BPF sera-t-il suffisant pour assurer la qualité des produits? Ces nouvelles réglementations seront-elles efficaces pour améliorer et/ou garantir la qualité des produits? Les évaluations physiques de la qualité des produits sont essentielles pour évaluer concrètement ces questions.

Il n'y a aucune donnée épidémiologique sur le type, la gravité et/ou la fréquence des défauts de qualité des produits en vente sur le marché canadien, car on n'a pas effectué d'évaluation aléatoire objective de la qualité des produits. Les preuves actuelles sont issues essentiellement de rapports de cas et des extrapolations de la documentation internationale.

On a un urgent besoin de recherches pour étayer scientifiquement les prises de décisions et l'élaboration de politiques ainsi que la détermination des priorités de recherche. On aurait plus particulièrement besoin d'un programme de recherche bien coordonné pour évaluer l'identité, la pureté et la puissance des produits choisis au hasard dans tous les segments du marché.

Plusieurs laboratoires universitaires et industriels ont l'expérience et l'expertise nécessaires pour faire des études de la qualité des produits. Comme il faudrait procéder à des tests de validation pour assurer la cohérence et l'exactitude des résultats entre les laboratoires, les laboratoires participants auraient la possibilité de démontrer leurs compétences. Le projet devrait être limité à des plantes pour lesquelles des méthodes validées et des normes de référence authentifiées sont disponibles. On devrait mener d'autres recherches pour identifier les substituts, les contaminants et les adultérants courants de chaque produit et pour évaluer l'efficacité des méthodes analytiques à détecter ces matières.

g. Éducation, formation et expérience professionnelle

La nécessité d'offrir des programmes d'études et de formation dans le domaine de l'évaluation de la qualité est une autre question importante soulevée dans les sections précédentes. Dans les années 60, on a enlevé la pharmacognosie du programme canadien d'enseignement post-secondaire. Ainsi, aujourd'hui, les chercheurs qui débutent dans le domaine des plantes médicinales et même des scientifiques expérimentés ne sont souvent pas au courant des problèmes de qualité potentiels. Pour s'assurer d'avoir du personnel en assurance de la qualité, les membres de l'industrie doivent généralement embaucher et former des personnes qui ont une expertise dans des domaines connexes, tels la qualité des aliments, la biochimie et les produits naturels, ou attirer du personnel expérimenté de l'étranger.

De nombreux établissements post-secondaires possèdent les infrastructures et installations nécessaires. Le problème le plus important est le nombre extrêmement limité de professeurs qualifiés dans ce domaine. Même s'il y a une demande pour des programmes de la sorte, il faut convaincre les établissements de faire les investissements nécessaires dans l'élaboration des cours.

8. Résumé : thèmes communs, lacunes dans le savoir et problèmes fondamentaux

L'examen de la documentation a permis de relever des problèmes non seulement en ce qui concerne la puissance des produits, mais aussi en ce qui concerne l'identité botanique et la pureté. Les allégations relatives au contenu marqueur dominent les préoccupations publiques, même si les questions soulevées dans les médias découlent peut-être des grandes variations dans les méthodes utilisées pour évaluer le contenu marqueur. En réponse à cette controverse, l'adoption de méthodes validées et la certification de la qualité des produits ont été les principaux thèmes de nombreuses discussions avec les intervenants.

Toutefois, même si le contenu marqueur est une question importante, certains peuvent perdre de vue le fait qu'il faut d'abord se pencher sur la plante - les analyses chimiques n'ont pas de portée pratique si on n'a pas la bonne plante ou si les éléments végétaux ne sont pas purs. La fixation de l'industrie sur le contenu marqueur facilite également les pratiques frauduleuses. On a également soulevé les problèmes relatifs aux méthodes, à leur validation et à leur mise en oeuvre en relation avec les recherches sur l'identité et la pureté. Dans le cas des tests d'identité, il y a également des écarts importants entre la meilleure méthode scientifique et les méthodes utilisées par l'industrie. Pour les tests de pureté, on a besoin de recherches fondamentales pour déterminer si les tests normalisés sont fiables pour détecter les impuretés dans les plantes médicinales, en particulier dans les produits finis.

Trois autres thèmes convergents qui se sont dégagés sont la nécessité des documents de référence authentifiés, les normes nationales de qualité et la formation en pharmacognosie.

Les compétences, l'expertise et les installations de base requises pour résoudre toutes ces questions existent déjà mais elles sont dispersées dans tout le pays. La lacune la plus importante est l'absence d'une structure organisationnelle pour planifier, favoriser et faciliter la recherche coordonnée. Il est également évident d'après l'étude de la littérature qu'il y a des lacunes considérables dans les connaissances concernant la qualité des produits sur le marché canadien.

Pour combler ces lacunes, il faut s'entendre sur :

• les leaders en matière de recherche et les rôles de premier plan;
• la portée adéquate des programmes de recherche pour corriger ces lacunes;
• l'équilibre approprié entre la rigueur scientifique et l'applicabilité;
• les priorités botaniques précises dans chaque domaine;
• les stratégies les plus efficaces pour faciliter la réalisation des objectifs de recherche.

À l'heure actuelle, au Canada, la recherche sur la qualité des produits ne semble pas être coordonnée, car la plupart des projets sont entrepris individuellement et souvent les résultats ne sont pas diffusés à grande échelle. Le transfert du savoir des universités à l'industrie et au gouvernement et la diffusion d'information entre les membres de l'industrie sont plutôt limités. Encourager la mise sur pied d'un réseau unifié de recherche de qualité pourrait permettre de régler ces problèmes et faciliter de façon générale l'élaboration de stratégies pour combler les lacunes en recherche.

Annexe 1 - Stratégies de financement

Le budget de recherche de la DPSN est actuellement de 1 million de dollars par année. Bien qu'on doive encore mettre la dernière main au budget, on prévoit que plus de la moitié des fonds seront utilisés en collaboration avec des partenaires communautaires comme les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Les fonds restants serviront à faciliter et à appuyer la mise sur pied de recherches et à diriger des projets prioritaires.

Les IRSC et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie (CRSNG) financent un certain nombre de subventions de partenariat avec l'industrie ainsi que les subventions universitaires classiques pour appuyer les nouveaux chercheurs, les projets entrepris par des chercheurs, les bourses de recherche postdoctorale et les étudiants diplômés. On peut obtenir plus d'information sur les programmes des IRSC, du CRSNG et d'autres programmes d'aide aux adresses indiquées ci-dessous :

Instituts de recherche en santé du Canada

http://www.cihr.ca

Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie

http://www.nserc.ca

Programme d'aide à la recherche industrielle (PARI)

http://irap-pari.nrc-cnrc.gc.ca/french/main_f.html

Agriculture et Agroalimentaire Canada

http://www.agr.gc.ca

Programme de partage des frais pour l'investissement en R et D
http://res2.agr.gc.ca/stjohns/mandate/ppfi-mii_f.htm

Programme de partenariat de recherche
http://res2.agr.gc.ca/index_f.htm

Fonds canadien d'adaptation et de développement rural
http://www.agr.gc.ca/card-fcadr/

Industrie Canada

http://strategis.ic.gc.ca

Répertoire des sources provinciales d'aide et de financement :
http://strategis.ic.gc.ca/epic/internet/insof-sdf.nsf/fr/h_so03316f.html

Programme de recherche sur la politique en matière de santé (PRPS)

http://www.hc-sc.gc.ca/iacb-dgiac/arad-draa/francais/dgdr/prpsindex.html

Programme de l'Agence de promotion économique du Canada atlantique

http://www.acoa.ca/

Diversification de l'économie de l'Ouest du Canada (DEO)

http://www.wd.gc.ca/default_f.asp

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http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/nhpd-dpsn/consult2_nat_recap_cp_f.html

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