Symposium international de Santé Canada sur les interactions entre les médicaments, les aliments et les produits de santé naturels

2007-10-09

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Santé Canada est très fier de rendre public le compte rendu du premier Symposium international sur les interactions entre les médicaments, les aliments et les produits de santé naturels, organisé sous les auspices du gouvernement. Le Symposium s'est tenu les 9 et 10 février 2006, à Gatineau (Aylmer), au Québec. Le Symposium avait pour but de permettre une meilleure compréhension des interactions entre les médicaments, les aliments et les produits de santé naturels (PSN).

Le Symposium a rassemblé plus de 260 participants, y compris des représentants du monde universitaire, de l'industrie, de groupes de consommateurs et d'organismes de défense des droits des patients, ainsi que des professionnels de la santé, venus de partout au Canada. M. Neil Yeates, le sous-ministre adjoint de la Direction générale des produits de santé et des aliments, et M. Omer Boudreau, directeur général de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada, ont prononcé les discours d'ouverture. Ils ont une nouvelle fois fait part de la volonté de Santé Canada de travailler en collaboration avec l'ensemble des intervenants afin de définir des stratégies visant à réduire les risques pour la santé associés aux interactions potentielles.

Trois séances scientifiques ont été organisées : les effets indésirables d'interactions entre les médicaments, les aliments et les produits de santé naturels; les mécanismes d'action et les moyens d'évaluer les données; les stratégies de surveillance internationale. Les exposés mettaient l'accent sur le fait que les conséquences graves, et potentiellement mortelles, que peuvent avoir certaines interactions sont bien connues mais que beaucoup d'incertitudes demeurent quant aux risques réels pour la santé d'un grand nombre d'autres interactions potentielles. Pour l'utilisateur individuel, le niveau de risque variera en fonction d'un certain nombre de facteurs, notamment l'âge de la personne, son régime alimentaire, son sexe, sa constitution génétique, son état de santé, ainsi que la quantité de médicaments et de PSN consommés concurremment et la durée de cette consommation. Les personnes qui doivent consommer de nombreux produits en raison de leurs graves problèmes de santé (on peut donner comme exemples possibles le cancer, le VIH/sida et les transplantations d'organes) courent les plus grands risques d'être victimes d'interactions indésirables, car une diminution de l'efficacité de leurs traitements peut entraîner une pharmacorésistance potentiellement mortelle.

Santé Canada est reconnaissant aux conférenciers et aux participants d'avoir assuré le succès de ce symposium par leurs interventions pertinentes.

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Bureau des politiques, de la science et des programmes internationaux

Direction des produits thérapeutiques
1600, rue Scott
Holland Cross, tour B
2^e étage, I.A. 3102C5
Ottawa (Ontario ) K1A 0K9

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Courriel : Policy_Bureau_Enquiries@hc-sc.gc.ca

PROCÉS-VERBAL

Direction générale des produits de santé et des aliments

Brian C. Foster¹, Jenna Griffiths², Joel Rotstein³, and Edzard Ernst⁴

¹ Direction des produits thérapeutiques, Santé Canada, Ottawa (Ontario) Canada
² Direction des produits de santé commercialisés, Santé Canada, Ottawa (Ontario) Canada
³ Direction des aliments, Santé Canada, Ottawa (Ontario) Canada
⁴ Complementary Medicine, Peninsula Medical School, Universités d'Exeter et de Plymouth, R. U.

Résumé

Santé Canada a tenu un symposium d'experts internationalement reconnus présidé conjointement par les D^rs B. Foster et E. Ernst les 9 et 10 février 2006; l'objet de cette rencontre était de mieux faire connaître les interactions entre les médicaments (« drogues »), les aliments et les produits de santé naturels (PSN). Dans le présent document, les plantes médicinales, les produits phytothérapeutiques, les suppléments et autres produits connexes sont désignés collectivement par l'abréviation PSN.

Trois séances scientifiques ont porté respectivement sur les effets néfastes des interactions entre les médicaments, les aliments et les PSN, sur les mécanismes d'action et les façons d'évaluer les données, et sur les stratégies de surveillance à l'échelle internationale. Il a été souligné lors des présentations que certaines interactions pouvaient donner lieu à des incidents graves mettant la vie en danger; toutefois, il existe beaucoup d'incertitude quant au risque réel pour la santé publique de nombreuses autres interactions possibles. Pour l'utilisateur individuel, le degré de risque peut varier en fonction de divers facteurs comme l'âge, l'alimentation, le sexe, le bagage génétique, l'état de santé et la consommation d'autres médicaments ou PSN. Les patients qui suivent un traitement contre un état pathologique grave (cancer, VIH-sida, greffe d'organe, etc.) sont ceux qui courent le plus grand risque d'interactions indésirables; en effet, toute altération de l'efficacité du traitement est susceptible de mener à une pharmacorésistance qui peut être mortelle. Dans une quatrième séance, des présentations ont été données par un consommateur, un médecin et un naturopathe.

Le symposium portait sur des sujets tels que la croyance selon laquelle les remèdes préparés de manière traditionnelle présenteraient un risque plus faible que les formulations commerciales; le fait que l'on ne connaisse pas le niveau de risque d'interactions entre le pamplemousse et tous les médicaments et qu'il serait donc prudent d'éviter cet aliment; et le fait qu'il faille améliorer l'étiquetage de tous les produits, notamment ceux qui représentent un risque important d'interactions. Le symposium a permis de souligner à quel point il est important, pour réduire les risques d'événements indésirables, de s'appuyer sur l'éducation et la sensibilisation du public quant aux interactions possibles entre les aliments, les médicaments et les PSN. Jusqu'à présent, la plupart des études sur ces interactions concernaient les effets sur le cytochrome P450 3A4, une enzyme du métabolisme, et la glycoprotéine P, une protéine de transport. Toutefois, il est évident qu'il peut y avoir un effet sur d'autres enzymes métaboliques et protéines de transport, et que dans le cas de la majorité des produits, les risques réels à cet égard n'ont pas été évalués.

Le symposium a fait ressortir qu'une surveillance efficace de la qualité des produits thérapeutiques ainsi que le signalement d' événements indésirables constituaient de bons outils de protection du public contre les interactions nocives. Les participants se sont entendus pour dire que l'utilisateur individuel devrait consulter un professionnel de la santé pour savoir s'il y a risque d'interactions entre certains aliments ou PSN avec des médicaments. Les patients qui prennent actuellement des médicaments et des PSN en association ne devraient pas cesser leur traitement sans consulter au préalable un professionnel de la santé. Il est également ressorti des conférences et des débats que les gouvernements, l'industrie et les professionnels de la santé devraient chercher les façons d'assumer une plus grande part de responsabilité dans la réduction des risques d'interactions médicamenteuses possibles chez les consommateurs. Tous les participants ont convenu qu'il fallait intensifier l'éducation du public pour aider les usagers à prendre des décisions éclairées.

Interactions entre les produits phytothérapeutiques et les médicaments : perspectives sur les questions et les risques

1.1. Utilisation/portée

Les PSN proviennent de sources naturelles, et de façon générale, le public les perçoit comme étant sans danger et bénéfiques. Globalement, l'utilisation de ces produits est très répandue et en grande partie non réglementée (tableau 1). Le mécanisme d'action pharmacologique de la plupart des PSN est inconnu; chacun d'eux contient probablement plusieurs substances actives qui peuvent interagir avec d'autres substances et en accroître l'activité pharmacocinétique (PC) ou pharmacodynamique (PD). Ces mêmes interactions peuvent être synergiques ou antagonistes, ce qui peut expliquer pourquoi des formulations ou des procédés de fabrication différents peuvent ne pas produire la même activité.

Tableau 1. Utilisation/portée

• L'utilisation de produits phytothérapeutiques est élevée;
• Des sommes importantes sont consacrées à l'achat de produits phytothérapeutiques;
• Il existe peu de mesures de protection visant les produits phytothérapeutiques;
• De nombreux PSN ont un potentiel d'interactions;
• De nombreux patients consomment conjointement des PSN et des médicaments;
• Les patients ignorent quels sont les risques et sont peu enclins à parler de cette question;
• Les médecins n'en savent guère plus que leurs patients sur les différentes interactions;
• Les interactions réelles doivent être confirmées par des études pharmacocinétiques ou in vitro;
• Interactions donnant lieu à des manifestations cliniques (il y a peu de rapports de cas de bonne qualité);
• Interactions d'intérêt clinique.

Il y a un risque d'altération de l'élimination de certains médicaments et, par conséquent, de leur activité. De nombreux PSN sont employés depuis longtemps et ont un index thérapeutique large, une faible toxicité et produisent peu d'événements indésirables; cependant, à l'heure actuelle, beaucoup d'entre eux sont utilisés de façon non traditionnelle alors que les données existantes ne permettent pas de faire une analyse des risques et des avantages qui en découlent.

Parmi les raisons qui motivent le choix d'un PSN plutôt que d'un médicament d'ordonnance, on trouve la préférence pour les produits naturels ou biologiques (43 %), la croyance voulant que ceux-ci entraînent moins d'effets secondaires (21 %) ou qu'ils soient plus efficaces (14 %), le désir de se soigner soi-même (11 %), le prix (8 %), et le fait qu'ils soient plus doux (6 %) (Prevention Magazine, National Survey of Consumer Use of Dietary Supplements, avril/mai 1999). Détail intéressant, on indique dans cet article qu'environ 51 % des consommateurs sont prêts à se servir de produits phytothérapeutiques pendant environ un mois ou plus même sans résultats. Lors d'un sondage sur l'usage de médicaments par les personnes d'âge moyen ou avancé, 76 % des répondants ont déclaré prendre régulièrement au moins un médicament d'ordonnance, et ceux qui disaient utiliser régulièrement de tels médicaments en prenaient quatre par jour, en moyenne (Prescription Drug Use Among Midlife and Older Americans, AARP, décembre 2004). Plus de 90 % des répondants âgées de ce sondage prenaient au moins un médicament, et 12 % d'entre eux en prenaient plus de 10 par semaine (Kaufman et coll. 2002). Gurwizt et coll. (2003) signalent que sur 1 523 cas d'événements indésirables relevés chez des personnes âgées, 38 % étaient graves ou mortels ou mettaient la vie en danger. Quarante-deux pour cent des ces événements étaient évitables. De nombreux patients consomment simultanément des PSN et des médicaments (Peng et coll. 2004; Smith et coll. 2004) et il y a des risques d'interactions (Clement et coll. 2005; Ernst 2002; Mathews et al. 2003; Peng et coll. 2004; Sparreboom et coll. 2004). Ernst (2003), dans une revue des interactions théoriquement possibles pour plus de 200 PSN (de l'acacia au yohimbe), conclut qu'il est difficile d'imaginer un produit phytothérapeutique qui ne présenterait aucun risque d'interactions. Certaines des interactions signalées sont très graves, mais les rapports de cas peuvent être trompeurs, car les essais contrôlés sur les PSN sont rares (Fugh-Berman et Ernst 2001; Mills et coll. 2005).

De nombreux facteurs confusionnels peuvent brouiller l'interprétation des données sur la fréquence des risques (Bruno et coll. 2005; McNaughton et coll. 2005; Ness et coll. 2005; Quandt et coll. 2005; Roy-Byrne et coll. 2005; Wheaton et coll. 2005). Voici quelques-uns des principaux aspects à prendre en considération : durée, région ou emplacement géographique, âge, état de santé, origine ethnique, et l'auteur. Il se peut que les patients ne pensent pas aux risques liés à des produits qu'ils auraient eux-mêmes décidé de consommer conjointement avec d'autres PSN ou aliments, ou pendant un traitement pharmacologique. Dans la plupart des rapports sur la fréquence, on fait remarquer que les patients peuvent ne pas juger utile de signaler aux professionnels de la santé qu'ils consomment ce type de produits et, inversement, que de nombreux professionnels de la santé ne posent pas systématiquement la question à leurs patients (Giveon et coll. 2004).

Un nombre limité de cas cliniques liés à des interactions entre des PSN et des médicaments a fait l'objet de publications (rapports de cas). De tous les rapports de cas examinés en vue d'établir les causes des interactions entre PSN et médicaments, 13 % étaient bien documentés, 18 % portaient sur des cas possibles et 69 % ne contenaient pas assez d'information pour permettre une évaluation (Fugh-Berman et Ernst 2001). De tous les cas d'interactions dont il était question dans ces rapports, les plus nombreux concernaient le millepertuis (54 cas, 78,7 %), suivi du ginkgo (3,7 %) et du ginseng (2,8 %). La warfarine (18 cas) et la cyclosporine étaient les deux médicaments ayant le plus souvent produit des interactions avec les PSN. Les professionnels de la santé devraient savoir que de nombreux médicaments, aliments et PSN peuvent interagir avec la warfarine, et qu'on devrait vérifier le ratio international normalisé (RIN) après tout changement de médicament ou toute modification importante du régime alimentaire, et également en commençant ou en terminant un traitement par un produit phytothérapeutique. Par exemple, le Dong quai, le Danshen et Lycium barbarum font augmenter le RIN alors que le thé vert et le ginseng le font diminuer.

Un sondage Gallup sur les PSN mené en 2003 a révélé que 49 % des consommateurs de PSN hésiteraient à prendre certains produits phytothérapeutiques parce qu'ils ne disposent pas d'assez d'information sur leur innocuité. Le sondage a également montré que 58 % des consommateurs de PSN disaient s'inquiéter des effets secondaires et des interactions néfastes des produits phytothérapeutiques. De ces répondants, seulement 16 % disent bien connaître les plantes médicinales, et 83 % reconnaissent qu'ils aimeraient en savoir plus sur les suppléments à base d'herbes médicinales. Un autre sondage montre que peu de problèmes graves surviennent lorsqu'on associe les PSN avec des médicaments classiques (Peng et coll. 2004).

Tableau 2. Pourquoi les cas sont-ils sous-déclarés ou si peu nombreux?

• Dans de nombreux pays, il n'y a pas de système de surveillance des effets indésirables associés aux PSN;
• Les patients hésitent à en parler à leur médecin;
• Les médecins ne reconnaissent pas toujours le lien existant entre les effets indésirables et les PSN;
• Certains cas ne sont pas documentés;
• Les causes ne sont pas claires.

La réponse au traitement pharmacologique varie selon le bagage génétique, la nature de la maladie et l'environnement. L'élimination des substances médicamenteuses varie également d'un sujet à l'autre en fonction de l'âge, du sexe et de la masse corporelle. La régulation des enzymes métaboliques et des protéines de transport est effectuée par le noyau cellulaire. Les principaux récepteurs nucléaires intervenant dans l'élimination des substances médicamenteuses sont le pregnane X receptor (PXR) et le constitutive androstane receptor (CAR). Ils sont présents dans le foie et le rein ainsi que dans d'autres tissus qui répondent à différents ligands. Ces récepteurs assurent la médiation des mêmes gènes cibles (CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, MDR1 et MRP2).

Certaines interactions entre les produits phytothérapeutiques et les médicaments sont dues à l'inhibition ou à l'induction de transporteurs ou d'enzymes de métabolisation des substances médicamenteuses. De nombreux PSN interagissent avec des récepteurs nucléaires et provoquent l'expression de ces mêmes transporteurs et enzymes métaboliques. Il faut mener des études systématiques sur le potentiel d'interactions entre les composants des produits phytothérapeutiques et les enzymes de métabolisation des substances médicamenteuses, les transporteurs et les récepteurs nucléaires.

1.2. Détermination des risques

La fréquence des interactions est faible en Europe et en Amérique du Nord, peut-être à cause d'une sous-déclaration des cas (tableau 2). En 2005, l'OMS faisait connaître les chiffres suivants : 54 % de ses pays membres n'avaient aucun système de surveillance des produits phytothérapeutiques après la mise en marché, 35 % n'avaient pas de loi ni de règlement sur ces produits, 20 % n'exigeaient aucun contrôle en cours de fabrication et 73 % autorisaient les allégations médicinales. Le risque d'interactions est considérable, mais les données fiables sont rares. En matière de signalement d'événements indésirables et des interactions impliquant des produits phytothérapeutiques, les normes sont moins rigoureuses. Les revues et les commentaires contiennent souvent des données erronées sur les PSN et les interactions théoriques. Dans la littérature médicale, on trouve également des articles qui ont été écrits par des rédacteurs payés par l'industrie (plus de 11 %), et il ne s'agit là que d'un exemple de l'influence occulte des entreprises qui peuvent se « cacher » derrière des « sociétés d'enseignement médical ». Il est difficile de repérer les articles de cette nature, qui peuvent faire la promotion d'un produit, dénigrer celui d'un concurrent ou souligner les événements indésirables observés avec un produit concurrent (même d'un PSN). Il faut donc lire les publications en faisant preuve de prudence.

Pour déterminer et évaluer les risques, il faut caractériser et classer les dangers en fonction des preuves, de la probabilité et de l'importance. L'interprétation des publications sur l'innocuité des PSN présente de nombreuses difficultés : l'insuffisance de la documentation ou de la caractérisation des PSN dans les rapports de cas et les études cliniques; le signalement d'événements indésirables à la suite d'un seul rapport; la réalisation d'études sur un composé pur peut ne pas être sous sa forme biologique active mais plutôt sous forme d'un extrait entier ou botanique; et l'extrapolation des essais in vitro au contexte clinique. La situation est encore compliquée par la question de la phytoéquivalence (tableau 3), c'est-à-dire lorsque les résultats d'une étude portant sur un produit donné sont extrapolés à tous les produits semblables bien que ceux-ci puissent présenter des différences importantes.

Tableau 3. Interactions entre les produits de santé naturels et les médicaments : Question sur la Phytoéquivalence.

• De nombreux produits de marque déposée possèdent des caractéristiques chimiques distinctes et définies;
• Une bonne partie des articles cliniques sont fondés sur des extraits brevetés dont les propriétés chimiques et pharmacocliniques sont connues;
• Les résultats de ces essais peuvent ne pas être transposables à d'autres préparations phytothérapeutiques.

Pour prendre des dispositions en matière de sécurité, les évaluateurs en réglementation doivent tout d'abord évaluer les signaux à travers la revue de divers types d'évidences incluant des données d'essais cliniques réalisés avant la mise en marché, des registres, des études faisant appel à un couplage de dossiers et des études d'observations comparatives, qui peuvent ne contenir que rarement des données sur les interactions entre les médicaments et les PSN. Des rapports de cas de réactions spontanées relevés au moyen d'une surveillance passive peuvent avoir motivé l'évaluation ou peuvent servir aux fins de celle-ci. L'évaluation des cas individuels peut nécessiter d'autres éléments d'information tels que des avis d'experts ou des études de vérification d'hypothèses. Comme il existe peu de données sur la consommation, il peut être difficile de quantifier les risques (déterminer la fréquence). Après avoir confirmé un lien de causalité, il faut déterminer ses implications pour la santé publique (gravité, analyse risques-bénéfices). Il faut élaborer et mettre en oeuvre une stratégie de prévention et de communication visant les groupes à risque. L'intervention réglementaire peut être limitée, mais on devrait identifier toutes les options et en discuter avec les sociétés concernées.

Le signalement des effets indésirables a mené au retrait du marché de produits tels que Piper methysticum et Larrea tridentata (Pishvaian et coll. 2004, Kauma et coll. 2004). Toutes les interactions ne sont pas nécessairement néfastes : certaines combinaisons ont des effets bénéfiques, par exemple Plavix et l'hespéridine (Granados 2003). On voit donc bien le dilemme auquel sont confrontés les organismes de réglementation, qui ont pour tâche de protéger la santé publique en se fondant sur des données limitées.

1.2.1. Est il nécessaire de faire la distinction entre PC et PD?

Les rapports de cas chez l'humain sont pertinents dans la mesure où ils sont appuyés par d'autres données, par exemple des résultats d'études in vitro ou d'études in vivo chez l'animal ou l'humain. Les produits phytochimiques dont on sait qu'ils sont PD actifs peuvent être étudiés isolément si les paramètres PC de l'isolat montrent qu'ils sont biodisponibles en quantités suffisantes après une prise orale.

Comme il existe peu d'études visant à déterminer les effets PD néfastes résultant de la prise orale de PSN conjointement avec des médicaments chez l'humain, on s'appuie sur les données PC. Cependant, si l'on connaît le mode d'action du PSN et du médicament, on peut raisonnablement prédire les résultats probables de la combinaison d'agents agonistes ou antagonistes. On a besoin de résultats d'études portant sur les combinaisons de PSN et de médicaments et ces résultats doivent provenir d'études chez l'humain. Les hypothèses les plus valables sur les interactions PC se fonderaient sur des études effectuées chez l'humain et montrant l'effet des PSN sur les substrats de transporteurs (p. ex. glycoprotéine P) ou certaines isozymes du cytochrome P450 (CYP450). Les hypothèses sur les interactions PD se fonderaient sur les activités pharmacologiques connues observées in vitro ou in vivo chez l'animal ou l'humain. Les effets in vivo découlant de l'association de PSN chez les animaux s'appliquent davantage à l'administration par voie orale qu'à l'administration par voie parentérale.

En 1998, Eisenberg et coll. signalaient qu'un Américain sur cinq prenait des médicaments d'ordonnance en même temps qu'au moins un PSN, une vitamine à forte dose, ou les deux. Au moins 15 millions de citoyens des États-Unis sont donc exposés à des risques d'interactions néfastes (dont 3 millions de personnes de 65 ans ou plus). La Food and Drug Administration (FDA) dispose de divers outils pour étudier les interactions entre médicaments : (http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm;
http://www.fda.gov/cder/mapp/4000.4.pdf;
http://www.fda.gov/cder/drug/drugInteractions/default.htm ).

Tableau 4. Questions clés modifiées à poser sur les interactions avecles médicaments.

• Un PSN donné modifie-t-il l'exposition à des médicaments?
• Certains médicaments modifient-ils l'exposition aux PSN?
• Ces modifications de l'exposition sont-elles assez importantes pour justifier un rajustement de la dose?

Il s'avère que ces mêmes outils conviennent également à l'étude des interactions des aliments ou des PSN avec les médicaments; en effet, si l'on modifie légèrement la terminologie employée, les trois questions essentielles relatives aux interactions entre médicaments sont tout aussi pertinentes aux autres types d'interactions (tableau 4). La figure 1 représente une comparaison des courbes d'efficacité et d'innocuité de la plupart des produits, laquelle dépend de divers paramètres d'ordre génétique (intrinsèques) et environnementaux (extrinsèques), y compris les interactions néfastes. La courbe d'innocuité associée à la plupart des produits est normalement liée à des événements indésirables; cependant dans les cas où l'exposition se situe très loin, dans un sens ou dans l'autre, de la zone thérapeutique, la courbe peut également être inversement associée avec l'exposition décroissante. Les graphiques sont plus complexes dans le cas des promédicaments ou des produits phytothérapeutiques conjugués qui ne deviennent biologiquement actifs qu'après une transformation métabolique.

Figure 1. Relations entre l'exposition pharmacocinétique (PC) et la réponse pharmacodynamique (PD) pour la plupart des produits. Aire sous la courbe, aire sous la courbe temps-concentration. Adaptation de Huang et coll. 1999.

Les réponses aux questions du tableau 4 permettent de déterminer si le médicament ou le PSN est à l'extérieur de sa zone thérapeutique, là où il pourrait y avoir un décalage à la fois des courbes d'efficacité et d'innocuité (événements indésirables). On devrait procéder à l'évaluation d'interactions entre les PSN et les médicaments par l'évaluation systématique des rapports de cas, en plus des études portant sur les effets des PSN sur des médicaments ou des sondes spécifiques d'enzymes et de transporteurs (études in vivo et in vitro). Une exposition unique peut inhiber un ou plusieurs transporteurs ou enzymes et permettre ainsi à de plus grandes quantités de la substance médicamenteuse ou du composant actif du PSN d'atteindre le sang. Cela peut accroître l'effet thérapeutique, mais également renforcer les effets indésirables associés à ces produits. La prise de doses répétées peut induire ces enzymes et transporteurs et réduire les concentrations sanguines, d'où une diminution de l'efficacité et des effets indésirables. Cependant cette diminution peut mener à un échec thérapeutique, comme le rejet d'une greffe cardiaque associé à la consommation de millepertuis (Ruschizka et coll. 2000), ou mener à un accroissement des coûts de santé occasionné par une résistance aux médicaments ou par un prolongement de l'hospitalisation.

Les données sur le métabolisme et les interactions du composant actif et de tout métabolite actif sont essentielles à l'analyse des bénéfices et des risques (il faut une bonne définition des voies de clairance actives). Une approche intégrée permettrait peut-être de réduire le nombre d'études non nécessaires et d'optimiser les connaissances. Il faut définir des « limites d'équivalence thérapeutique », telles que des limites d'effet nul, avec une courbe exposition-réponse bien définie. La méthodologie de l'étude et l'analyse des données sont essentielles à la détermination de cette courbe exposition-réponse et, par la suite, à un étiquetage approprié rédigé dans un langage utile et cohérent. Étant donné que de nombreux facteurs peuvent se répercuter sur la méthodologie des essais cliniques, les critères d'exclusion doivent être réévalués selon le principe suivant : pendant au moins deux semaines avant le début de l'étude et jusqu'à la fin de celle-ci, on ne permettra pas aux volontaires de prendre des médicaments d'ordonnance ou des produits en vente libre, y compris des PSN, ni des boissons alcoolisées; ils ne devront pas non plus consommer les boissons ou aliments suivants : pamplemousses, pommes, oranges ou jus de ces fruits, légumes de la famille de la moutarde (chou vert, brocoli, cresson, feuilles de chou vert, chou-rave, choux de Bruxelles, moutarde) et viandes grillées.

1.2.2. Interactions avec les médicaments : données cliniques

Hypericum perforatum (millepertuis) est employé comme antidépresseur dans le traitement de la dépression de légère à modérée (Linde et coll. 1996, Linde et coll. 2005, Linde et Knuppel 2005). Cette plante contient de nombreuses substances, mais ses principaux composants actifs sont l'hyperforine, l'hypéricine et des flavonoïdes qui bloquent la captation des neurotransmetteurs. Le millepertuis ne provoque aucun effet indésirable grave et est considéré comme plus sûr que les antidépresseurs classiques, mais sa valeur a été contestée à la suite de nombreux cas d'interactions avec des médicaments (immunosuppresseurs, contraceptifs oraux, anticoagulants, inotropes cardiaques, hypolipémiants, médicaments anti-sida, anticancéreux, anxiolytiques et antidépresseurs). La consommation répétée de millepertuis mène à l'activation des PXR et à l'induction subséquente du CYP3A4, ce qui a pour effet de réduire la concentration de ces médicaments dans le sang (Johne et coll. 1999, Kliewer et Willson 2002, Sugimoto et coll. 2001, Wentworth et coll. 2000). (Remarque : Le millepertuis peut également agir sur d'autres isozymes du cytochrome P450 et, par conséquent, sur d'autres classes de médicaments.)

Après la publication des premiers rapports, le pamplemousse a fait l'objet de nombreuses études visant à identifier les constituants actifs (flavonoïdes et furanocoumarines [psoralène]) qui inhibent le CYP3A4. L'effet clinique total dépend vraisemblablement de l'action combinée de l'ensemble des furanocoumarines et du site de l'exposition. Les furanocoumarines sont des substances chimiques de défense présentes dans de nombreux produits phytothérapeutiques (Guo et Yamazoe 2004). Les principales furanocoumarines sont la bergamottine, la dihydroxybergamottine et les dimères et trimères apparentés; in vitro, elles produisent une forte inhibition du CYP3A4 par un mécanisme dit du substrat suicide. Les isozymes 2A6, 2A13, 2B1, 2B4, 2B6 et 3A5 du cytochrome P450 sont également touchées par un tel mécanisme d'inhibition (médiée par le psoralène) (Fontana et coll. 2005). Parmi les autres mécanismes d'inhibition semblables associés aux PSN, citons les suivants : capsicine (poivrons, 2E1), glabridine (réglisse, 2B6 et 3A4), resvératrol (vin rouge, 1A1 et 3A4), et silybine (chardon-Marie, 2C9 et 3A4). Le jus de pamplemousse peut également inhiber le métabolisme médié par les isozymes 1A2, 2C9/19 et 2D6 (Guo et Yamazoe 2004). Le pomélo et plusieurs de ses variétés contiennent également des furanocoumarines (Guo et Yamazoe 2004).

Le jus de pamplemousse peut aussi inhiber le transport des médicaments. La glycoprotéine P(P-gp) est un transporteur d'efflux que l'on trouve couramment dans l'intestin et d'autres tissus. L'inhibition de cette protéine peut faire augmenter les concentrations sanguines de composés qui sont également des substrats de ce transporteur. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) forment une autre famille de transporteurs présents dans l'intestin, le foie et d'autres tissus; il s'agit toutefois de transporteurs d'influx. L'inhibition de l'OATP-A intestinal (OATP1A2) réduit généralement la biodisponibilité par voie orale des composés transportés par cette même isozyme. In vitro, le jus de pamplemousse inhibe davantage l'OATP-A que la glycoprotéine P. Il a également été démontré que l'OATP-A était aussi inhibé par d'autres aliments tels que le jus d'orange et le jus de pomme (Dresser et Bailey 2003).

Le jus de pamplemousse a permis de mieux connaître l'incidence possible d'aliments courants sur les mécanismes qui déterminent l'élimination des médicaments et leurs effets cliniques chez les humains. Parmi les questions d'intérêt clinique concernant le jus de pamplemousse et la non-observance des patients, la perte d'efficacité médicamenteuse. À ceci s'ajoute la toxicité grave par surdose de médicaments servant au traitement d'affections graves ;cette surdose dépend de la relation entre la quantité et les effets, de la variabilité et la reproductibilité entre sujets, et de la durée de l'effet inhibiteur du jus de pamplemousse. Le rétablissement de l'activité intestinal du CYP3A4 intestinal nécessite la synthèse de l'enzyme, de sorte qu'on peut parler de remplacement des entérocytes. Le jus de pamplemousse produit une inhibition prolongée de l'activité du CYP3A4 intestinal, la moitié de cette activité étant rétablie après environ 12 heures après l'ingestion d'une dose unique de 200 ml. Par conséquent, le fait de boire du jus de pamplemousse la veille peut accroître la biodisponibilité d'un médicament le lendemain. La consommation répétée de jus de pamplemousse épuisera continuellement l'isozyme. On remarque que les personnes âgées, chez qui la sensibilité gustative est moins grande, préfèrent les aliments au goût prononcé, comme le jus de pamplemousse; ces personnes sont considérées comme les principaux consommateurs de jus de pamplemousse. Le risque est d'autant plus grand que les personnes âgées consomment souvent des médicaments avec lesquels le jus de pamplemousse peut interagir et qu'elles réagissent moins bien à l'élévation de la concentration des médicaments. L'avertissement de Santé Canada concernant le jus de pamplemousse fait état d'interactions possibles avec certains médicaments et produits de santé servant au traitement des affections suivantes : angine de poitrine, anxiété, cancer, convulsions, dépression, dysfonction érectile, reflux gastro-intestinal, hypertension artérielle, hyperlipidémie (cholestérol), VIH-sida, infections, arythmie cardiaque, rejet de greffes, troubles psychotiques. La caractéristique principale de la plupart de ces médicaments associés aux interactions avec le jus de pamplemousse est une biodisponibilité de faible à modérée, d'où la concentration sanguine de ces médicaments peut augmenter de façon notable après interaction avec du jus de pamplemousse. Le jus de ce fruit est un produit complexe qui peut perturber plusieurs systèmes agissant sur l'élimination des médicaments. La nature variable du produit et les aspects cliniques de cette question permettent d'expliquer en partie l'incertitude qui prévaut dans la littérature. De nombreux médicaments sont susceptibles d'interagir avec le jus de pamplemousse, et les interactions possibles n'ont pas été étudiées dans tous les cas; ainsi, par précaution, on suggère d'éviter le jus de pamplemousse lorsqu'on utilise un médicament ou un PSN. Sur le plan clinique, si l'on s'inquiète d'une interaction possible avec un médicament, il faut éviter totalement le pamplemousse. La consommation d'autres aliments ou jus peut aussi intensifier l'effet en question.

Il y a différents facteurs de confusion à prendre en considération. Dans un rapport de cas concernant le jus de pamplemousse (normalement consommé au petit déjeuner) et la lovastatine (dose prise le soir), l'intervalle n'était pas précisé, mais il était probablement de l'ordre de 10 à 14 heures. Sur le plan clinique, cela peut ne pas être considéré comme pertinent; cependant dans le cas de l'inhibition produite par les composants du pamplemousse, la période de rétablissement de 50 % de l'activité est d'environ 12 heures. Par conséquent, au bout de 24 h, l'activité est environ de 75 % de la valeur de la veille. Ce déséquilibre peut faire augmenter les concentrations plasmatiques des substances actives des médicaments ou des PSN. L'interaction est-elle plus importante et représente-t-elle un plus grand risque si l'intervalle de temps est plus court (administration simultanée)?

2. Évaluation et gestion des risques

Il existe plusieurs modèles d'évaluation des risques. Brinker (2001) a élaboré, à la lumière des résultats les plus convaincants (tableau 5), un système fondé sur des données probantes pour classer les interactions entre les PSN et les médicaments en quatre catégories selon leur pertinence probable.

Tableau 5. Classement des interactions entre les produits phytothérapeutiques et les médicaments selon les données probantes. (Catégories I, II, III et IV)

1. Études sur l'humain - travaux de recherche publiés menés auprès de sujets sains; études cliniques - travaux de recherche publiés à partir d'essais thérapeutiques menés auprès de patients traités pour une affection donnée; connaissances traditionnelles et empiriques ou consensus découlant de l'expérience d'une utilisation importante; rapports de cas - publications sur des réponses individuelles à l'utilisation de produits phytothérapeutiques;
2. Chez les animaux (liste de types) - essais en laboratoire sur des animaux vivants (in vivo) et divers modes d'administration de PSN ou de composants de plantes médicinales;
3. Ex vivo - résultats relatifs à des interactions provenant d'essais en laboratoire menés sur des cellules, des tissus ou des organes d'animaux ou d'humains ayant reçu des produits phytothérapeutiques (par opposition aux études in vivo, qui portent sur des organismes vivants entiers); in vitro - résultats relatifs à des interactions provenant d'essais en laboratoire menés sur des échantillons de cellules ou de tissus d'animaux ou d'humains; hypothétiques - interactions ou effets probables ou possibles chez l'humain, extrapolées à partir de données pharmacologiques résultant d'essais in vitro ou d'études menées sur des animaux ou sur l'humain;
4. (Interactions douteuses), indiquées entre parenthèses, le nom du médicament étant souligné et non en caractères gras - fondées sur des résultats provisoires, des spéculations, des données inexactes et /ou fausses hypothèses qui ont été contredites par les données établies. http://www.eclecticherb.com/emp/updatesHCDI.html

Un système hollandais de gestion des risques exige que soient identifiés les risques et qu'ils soient classés en fonction des données, de la probabilité et de l'importance. Ce système de classification pour l'évaluation structurée des risques d'interactions entre médicaments se compose de deux parties; il se fonde sur des catégories pour la qualité des données (tableau 6) et pour l'intérêt clinique (tableau 7), le résultat étant présenté sous la forme d'un code alphanumérique (p ex. 3E). Cette information s'accompagne de données sur l'incidence et les facteurs de risque qui font augmenter la gravité de l'incident.

Tableau 6. Catégories de qualité des données. Adapté de Van Roon et coll. (2005).

• 0 Études sur des animaux, études in vitro, données d'archives;
• 1 Rapports de cas incomplets ou de mauvaise qualité, affiches;
• 2 Série de cas ou rapports de cas bien documentés;
• 3 Études contrôlées effectuées sur des patients ou des volontaires sains avec des
  paramètres de substitution;
• 4 Études contrôlées portant sur des patients ou des volontaires sains avec des paramètres d'intérêt clinique.

Tableau 7. Catégories de données d'intérêt clinique. Adapté de Van Roon et coll. (2005).

1. Effet clinique absent ou non significatif;
2. Gêne passagère (moins de 2 jours) sans symptômes résiduels;
3. Gêne prolongée (2 à 7 jours) sans symptômes résiduels;
4. Symptômes résiduels prolongés (plus de 7 jours) ou permanents, ou invalidité; échec du traitement pour une maladie grave mais non mortelle;
5. Accroissement du risque de décès, échec d'un traitement devant éviter la mort, accroissement du risque de grossesse (sans facteurs de risque pour la mère ou l'enfant);
6. Mort, effets indésirables pouvant avoir des conséquences mortelles, accroissement du risque de grossesse (avec facteurs de risque pour la mère ou l'enfant).

Tableau 8. Mises en garde concernant l'analyse informatisée des interactions entre médicaments. Ce que les programmes permettent et ne permettent pas de faire.

• Comment est-il établi que l'information sur le médicament prescrit est à jour?
• L'alerte est plus facile au moment de l'ajout d'un inhibiteur ou d'un inducteur du CYP qu'au moment du retrait;
• Enregistrement régulier ou irrégulier des médicaments en vente libre et des produits phytothérapeutiques;
• Prise en compte des facteurs pouvant modifier les risques (p. ex. âge, dysfonctionnement d'un organe, état pharmacogénétique, etc.);
• Analyse unidimensionnelle ou multidimensionnelle.

Comme dans tous les systèmes de classification, certaines mises en garde s'imposent si l'on veut éviter un sentiment de sécurité trompeur (tableau 8). Il faut toujours interpréter les codes conjointement avec l'évaluation de l'incidence et des facteurs de risque qui accroissent la gravité de l'incident. Il faut un système adéquat et robuste permettant de recueillir et d'évaluer les nouvelles données sans délais inutiles. Les études avec témoin négatif, par opposition aux rapports de cas avec exposition et réexposition, devraient permettre l'utilisation de plus d'un code. Dans l'éventualité d'interactions probables non fondées sur un rapport ou une étude, les examinateurs ne devraient pas hésiter à effectuer des extrapolations prudentes. Une évaluation des risques au cas par cas (un à un) consiste à évaluer individuellement avec le patient les facteurs de risque tels que dosage, double dosage, interactions entre médicaments, interactions entre les médicaments et la maladie, etc. (De Smet 2005). L'évaluation simultanée de plusieurs risques consiste en l'examen de l'ensemble des facteurs, puis en l'établissement d'un lien entre cette évaluation et le patient, lequel peut alors être classé comme étant à risque faible, moyen ou élevé.

2.1. Stratégies de réduction et de gestion des risques

Comme pour ce qui est de la variabilité des produits, il existe plusieurs stratégies de réduction des risques qui devraient être envisagées parallèlement, puisque aucune d'entre elles prise seule ne peut atteindre ni même viser individuellement l'ensemble des consommateurs (tableau 9).

Les consommateurs réclament plus d'information sur l'innocuité des produits, mais la communication relative aux risques est compliquée par le besoin de faire passer un message juste sans créer d'inquiétudes non justifiées, car ce ne sont pas tous les consommateurs ni tous les produits qui sont à risque. Les stratégies actuelles ne sont pas encore tout à fait au point, mais elles sont prometteuses (Edwards et coll., 2004).

On doit évaluer les stratégies de réduction des risques de façon continuelle pour pouvoir déterminer si elles ont été efficaces et efficientes. Parmi les questions pertinentes à cette évaluation, on peut citer les suivantes: 1) Les pharmaciens dispensent-ils encore des combinaisons PSN-médicaments qui devraient être évitées (p. ex. millepertuis et inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine)? 2) Dans les pharmacies et les magasins d'aliments naturels, les clients reçoivent-ils des renseignements à jour sur les interactions entre les produits phytothérapeutiques et les médicaments?

Tableau 9. Stratégies de réduction des risques.

• Communication des risques;
• Information claire sur les étiquettes et dans les documents d'information inclus dans l 'emballage;
• Avertissement bien en évidence sur les produits présentant des risques particuliers;
• Amélioration des dossiers de santé des patients;
• Reclassification des PSN présentant des risques graves d'interactions, et restriction de l'accès à ces produits;
• Éducation et formation;
• Surveillance après approbation;
• Évaluation continue des stratégies de réduction des risques.

2.1.1. Pharmacovigilance

Il ne faut pas manquer les signaux; on doit les détecter tôt et réduire le plus possible le nombre de « faux » signaux. Cependant, il subsiste plusieurs problèmes en ce qui concerne la pharmacovigilance relative aux PSN (tableau 10). Le cueilleur inexpérimenté peut confondre des plantes étroitement apparentées telles que Piper methysticum G. Forst (le véritable kava) et les faux kavas que sont P. aduncum, P. wichmannii, P. auritum et P. pubererulum. Afin de conserver le profil sécuritaire et d'efficacité des PSN associé à leurs usages traditionnels, il importe également d'ajuster la dose du produit commercialisé en fonction de celle du produit traditionnel. Traditionnellement, le kava était préparé sous forme d'extrait aqueux, mais sa formulation commerciale est un extrait organique aux propriétés chimiques différentes du produit traditionnel. Des incohérences similaires au niveau de l'usage traditionnel existent également en ce qui a trait au millepertuis, de nombreuses espèces apparentées au millepertuis portent ce même nom familier. Les produits peuvent être chimiquement très différents. H. perforatum L. est associé à un numéro d'identification (9022700000), mais il peut être associé à cinq autres numéros selon qu'il s'agisse d'une préparation de racine, d'un PSN ou d'un extrait. L'emploi des noms latins peut également donner lieu à d'autres problèmes de nomenclature; à cet égard, on peut citer l'exemple d'Aesculus hippocastanum L. (syn. A. procera Salisb., A. castanea Gelib., Hippocastanum aesculus Cav. et H. vulgare Gaert.) Le nom latin Flos Hippocastani désigne l'organe qui est utilisé. L'espèce a également plusieurs noms familiers: châtaignier des chevaux, Suo Lou Zi, Rosskastenie, marron d'Inde et morrone amaro. La situation peut devenir plus confuse lorsque un nom familier, comme le ginseng est utilisé pour désigner plusieurs genres botaniques sans aucune parenté chimique.

Tableau 10. Principaux problèmes liés à la pharmacovigilance.

• Manque d'expérience des cueilleurs;
• Authenticité du fabricant;
• Multiplicité de la terminologie de l'herboristerie;
• Nom familier ou pharmaceutique employé seul;
• Absence de mention des noms scientifiques (binômes latins), des auteurs et des parties;
• Mélange complexe de divers PSN;
• Besoin d'une liste mondiale des plantes médicinales;
• L a dose et l'usage doit respecter la façon dont le produit traditionnel est utilisé;
• Étiquetage peut ne pas refléter le contenu du flacon;
• Presque toutes les substances peuvent être toxiques à forte dose.

2.2.2. Documents inclus dans l'emballage et étiquetage

Les consommateurs réclament plus d'information relative à l'innocuité des PSN sur les étiquettes, mais il subsiste certains problèmes quant à l'interprétation des publications sur l'innocuité de ces produits; par exemple, dans les études de cas et les essais cliniques, les produits végétaux présents dans les PSN ne sont pas adéquatement identifiés. Les sociétés pharmaceutiques doivent joindre aux médicaments d'ordonnance des avertissements concernant les interactions possibles avec des PSN et des aliments et ceci s'applique dans la plupart des juridictions réglementaires. Aux États-Unis, les fabricants de PSN ne sont pas liés par ce type de règlement, mais ils peuvent procéder ainsi lorsque, pour des raisons de responsabilité civile, l'étiquetage doit inclure des avertissements sur les interactions démontrées (et non simplement hypothétiques). L'absence d'avertissement peut accroître la portée de la responsabilité des fabricants. L'ajout d'un avertissement n'élimine pas la responsabilité des fabricants, mais elle peut amoindrir les risques (Rubin 2002). Pour réduire le risque de confusion, il est essentiel que les renseignements figurant dans les documents d'information inclus dans l'emballage des médicaments classiques et des PSN soient rédigés dans un langage simple et clair, avec des termes généraux, par exemple « inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ». Il faut placer les avertissements bien en évidence dans le cas des produits conventionnels ou phytothérapeutiques qui présentent des risques particuliers, avec des directives sur ce qu'il faut faire ou, dans certains cas, ce qu'il ne faut pas faire avant d'avoir consulté un professionnel de la santé.

Pour déterminer s'il est nécessaire d'ajouter un tel avertissement sur l'étiquette d'un produit donné, on doit évaluer divers aspects, notamment la probabilité d'une interaction éventuelle et sa gravité; la bonne connaissance de l'interaction par le public ou la communauté scientifique; la présence, sur l'étiquette d'un médicament, d'un avertissement contre l'ingestion du PSN; et la concentration du PSN dans le produit (Rubin 2002).

Par l'entremise de son programme d'évaluation de l'innocuité, l'American Botanical Council (ABC) fournit des renseignements détaillés relatifs à l'innocuité, aux contre-indications, aux avertissements visant les femmes enceintes ou qui allaitent, aux événements indésirables, et interactions sur les étiquettes des produits pour faciliter l'utilisation responsable des produits par les consommateurs. Ce système présente des avantages, et les organismes de réglementation et l'industrie devraient l'étudier en plus grand détail pour favoriser l'utilisation responsable des PSN.

2.2.3. Éducation et formation

Le matériel de formation doit atteindre un grand nombre d'intervenants (tableau 11). Les divers groupes d'intervenants ont des besoins différents, et l'information devra être dispensée dans des cours de premier cycle, des cycles supérieurs et de formation continue, dans des conférences, des ateliers, des revues d'associations et de sociétés savantes, ainsi que sur l'Internet et dans les magazines d'intérêt général.

Tableau 11. Intervenants devant être ciblés par le matériel de formation.

• Professionnels de la santé (médecins, guérisseurs, naturopathes, infirmières, pharmaciens, etc.);
• Public (consommateur, ami ou membre de la famille du consommateur, médias);
• Décideurs (Santé Canada et autres organismes de réglementation);
• Chercheurs et éducateurs (y compris les organismes subventionnaires tels que l'Alberta Heritage Foundation for Medical Research, les Instituts de recherche en santé du Canada et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie).

Les consommateurs réclament une information exacte et objective leur permettant de prendre des décisions éclairées (analyse des risques et bénéfices) au moment de consommer certains aliments avec des PSN ou avec des médicaments (tableau 12). L'information doit être claire sur ce qui est connu des risques potentiels. Comme il s'agit d'une question de santé publique, le consommateur ne doit pas être submergé d'informations complexes et contradictoires; lorsque des vies sont en jeu, le message doit rester simple. Comme exemple de ce langage clair et concis, on peut citer le cas du jus de pamplemousse : certaines étiquettes et monographies indiquent qu'on ne doit pas le consommer en même temps qu'un médicament d'ordonnance ayant une biodisponibilité de faible à modérée et un index thérapeutique étroit.

La question de la réduction des atteintes et des risques a une certaine importance pour le consommateur moyen, et tout le monde doit reconnaître la complexité des questions en jeu. Ce qui complique encore la situation, c'est qu'il existe une croyance implicite voulant que tous les produits aient été adéquatement testés et que les divers professionnels de la santé possèdent une connaissance suffisante sur les interactions des PSN avec les aliments ou les médicaments afin d'informer les patients. L'examen de la question, sous l'angle d'un consommateur averti vivant avec le VIH, permet de mieux comprendre la perspective des consommateurs de produits de santé. Le VIH constitue une fenêtre intéressante pour étudier la question : en effet, pour assurer le succès du traitement antirétroviral (et peut-être d'autres formes de traitement), il faut une observance du traitement supérieure à 95 % et il faut tenir compte de l'importance de la biodisponibilité, ce qui implique des restrictions au niveau du régime alimentaire. Tout élément ayant une incidence sur l'observance du traitement peut se répercuter sur la santé du patient à long terme. Il importe de reconnaître que tout ce qui est ingéré (produit synthétique ou « naturel ») est susceptible de causer des effets indésirables. On a souligné qu'une grande importance avait été accordée au risque d'interactions entre les aliments, les médicaments et les PSN, et qu'il fallait également mettre sur pied un système qui assure la surveillance des effets indésirables moins graves une fois les produits approuvés. À l'heure actuelle, seul le consommateur bien informé a des chances d'être conscient du risque d'effets indésirables.

Tableau 12. Changements/besoins

• Recouper les recherches sur l'élaboration de politiques en santé publique et sur les interactions entre les aliments, les médicaments et les PSN;
• Mieux comprendre la pharmacocinétique et la pharmacogénomique (génétique de l'hôte) ainsi que le rôle des oligoéléments;
• Trouver des inducteurs et des inhibiteurs naturels;
• Effectuer un plus grand nombre d'essais de phase IV et recueillir davantage de données sur les médicaments d'ordonnance;
• Resserrer les liens entre la recherche et les politiques;
• Créer un plus grand nombre d'occasions de dialogue entre les utilisateurs éventuels et les chercheurs.

Il faut mieux informer les consommateurs au moyen de campagnes de sensibilisation. Le défi est de comprendre les technologies « pousser-tirer » des fabricants dans un monde « branché » et de savoir comment rejoindre les personnes « non branchées ». En matière de communication des renseignements sur le risque, pour que le Web soit exploité efficacement, le fournisseur d'information doit trouver un moyen de rejoindre le consommateur qui est submergé d'information mais souhaite en apprendre plus sur le sujet. Pour ceux qui sont moins branchés, une rencontre personnelle avec des experts comprenant des pairs serait utile. La communauté médicale doit en connaître un peu plus sur le médicine complémentaire et parall é le (CAM) ainsi que sur le rôle des fournisseurs de services de santé alternatifs. Pour cette fin, il serait utile d'accroître le nombre de programmes d'études interdisciplinaires (naturopathes, médecins, praticiens des médecines traditionnelles chinoises, pharmaciens/pharmacologistes, infirmières et infirmières praticiennes, etc.). Les consommateurs ont besoin d'une aide qui leur permettrait de prendre des décisions éclairées sur les types de traitement à suivre et sur la façon de les intégrer à leur vie quotidienne et à leur alimentation. Pour ce faire, ils doivent comprendre les interactions et les effets secondaires possibles et savoir comment les éviter. L'accès aux outils nécessaires permettant aux consommateurs d'atteindre ce niveau de compréhension est une responsabilité qui est partagée entre les consommateurs, les professionnels de la santé, les agents réglementaires et l'industrie.

Dans un récent sondage, 54 % des patients déclaraient s'informer sur l'innocuité des médicaments auprès de leur pharmacien. Les pharmaciens qui exercent dans la communauté jouent un rôle crucial en matière de communication d'information sur l'innocuité, particulièrement lorsqu'ils se trouvent dans des endroits où l'on vend également des PSN. Il est important pour les pharmaciens de poser des questions sur la consommation avant chaque ordonnance qu'ils exécutent, afin de pouvoir identifier les interactions possibles sur les patients et de les informer des conséquences de ces interactions. Il est important aux fins de la surveillance post-commercialisation que les effets indésirables incluant ceux soupçonnés dans les interactions soient signalés à Santé Canada. Cependant Charrois et coll. (2007) soulignent que la moitié des pharmaciens avaient eu connaissance d'effets indésirables produits par des PSN, mais que seulement deux d'entre eux les avaient signalés à Santé Canada.

Les médecins doivent savoir quels PSN le patient consomme, lesquels il emploie à la place de médicaments d'ordonnance, quels sont ceux dont on a démontré l'innocuité et l'efficacité dans cette population de patients et quels sont les signes et symptômes qui prédisent les effets indésirables associés à ces produits.

Le secteur de la vente au détail doit adopter une approche de précaution plutôt qu'une attitude générale d'« indifférence ». L'ABC remarque que la sensibilisation du consommateur revêt une grande importance, mais qu'on exige peu ou pas de formation pour la vente de PSN, alors que les pharmaciens doivent recevoir une formation très poussée pour vendre des produits pharmaceutiques. L'ABC donne un cours spécialisé de six heures sur les produits phytothérapeutiques (www.herbtraining.com) à l'intention des distributeurs, des praticiens et des vendeurs au détail. Ce cours de certification en ligne en deux parties est fondé sur le contenu du ABC Clinical Guide to NHPs et permet de mieux comprendre les enjeux. Le cours est révisé chaque année et on y ajoute de nouveaux modules.

2.2.4. Programme CARE (Complementary and Alternative Research and Education Program)

CARE est un nouveau programme intégré du Stollery Children's Hospital de l'Université de l'Alberta, à Edmonton (Canada); il s'agit d'un programme axé sur la recherche et l'éducation qui vise à promouvoir l'utilisation pédiatrique du CAM de façon éclairée et sécuritaire, à la lumière de données probantes, en fonction des choix du patient ou de sa famille. L'objectif de CARE est d'habiliter les patients et leurs familles à faire des choix éclairés, d'encourager une communication ouverte, et d'assurer un suivi de l'innocuité et des effets indésirables au moyen d'une approche fondée sur la recherche (chaque patient étant considéré comme un sujet de recherche possible). Le volet éducation regroupe des experts qui travaillent à rejoindre le plus grand nombre possible d'intervenants. Dans le volet recherche et efficacité des PSN, on travaille à la production d'examens systématiques (p. ex. mélatonine pour le sommeil, Agency for Healthcare Research and Quality), d'essais contrôlés randomisés (p. ex. échinacée et ginseng pour les infections des voies respiratoires supérieures chez l'enfant) et d'essais à effectif unique.

L'approche thérapeutique est multidisciplinaire consiste à une coopération conjointe entre les médecins et les naturopathes.

3. Surveillance

3.1 Approche de Santé Canada en ce qui concerne la communication d'information sur les interactions entre médicaments et PSN

Le Règlement sur les produits de santé naturels, entré en vigueur le 1^er janvier 2004, prévoit que le titulaire d'une autorisation de mise en marché présente à Santé Canada les rapports sur les effets indésirables graves associés à l'utilisation de son produit de santé naturel (PSN) (Règlement sur les produits de santé naturels, partie 1, article 24).Afin de maximiser la quantité d'information pertinente sur l'innocuité qui est mise à la disposition des consommateurs pour les aider à choisir de façon éclairée les PSN qu'ils souhaitent utiliser, Santé Canada compte utiliser divers moyens de communication visant à la fois les professionnels de la santé et le public, dont le Bulletin canadien des effets indésirables, publié trimestriellement dans le Journal de l'Association médicale canadienne, les fils de presse, notamment pour transmettre des mises en garde, des avis au public, des mises à jour et des alertes concernant des produits de l'étranger, ainsi que les articles Votre santé et vous. Toutes ces communications sont affichées sur le site Web de Santé Canada et sont envoyées automatiquement aux abonnés de MedEffet (http:/www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/subscribe-abonnement/index_e.html).

Pour ce qui est de la satisfaction à l'endroit de la communication des risques par Santé Canada, le grand public et les professionnels de la santé ont indiqué que leurs attentes et leurs besoins étaient comblés en ce qui a trait la diffusion d'information sur l'innocuité des médicaments par les mécanismes de communication habituels de Santé Canada. Comme pour les médicaments en vente libre et les médicaments d'ordonnance, le public s'est dit le plus susceptible de se renseigner auprès d'un pharmacien pour les PSN et considère les médecins et Internet comme d'importantes sources secondaires. En plus de ces sources, les consommateurs ont ajouté qu'ils se fiaient également aux médias (écrits et télévisuels), aux magasins d'aliments naturels, à leurs amis et à leur famille pour obtenir de l'information sur les PSN (Sondage sur la divulgation des risques, Direction des produits de santé commercialisés, 2003). Pour accroître l'accès des consommateurs aux données sur l'innocuité des PSN, il faut adopter des stratégies de communication novatrices et s'engager davantage vis-à-vis des divers intervenants pour ce qui concerne l'information sur l'innocuité et l'importance du signalement des effets indésirables.

Afin de mieux sensibiliser les professionnels de la santé à l'importance de signaler les effets indésirables et au processus de signalement de ces effets, Santé Canada a conçu, en collaboration avec l'Association médicale canadienne (AMC) et l'Association canadienne des docteurs en naturopathie, des modules de formation électronique, qui seront inclus dans les exigences de la formation continue des médecins et des docteurs en naturopathie. De plus, Santé Canada travaille à l'intégration d'un contenu éducatif sur les effets indésirables au programme d'études en naturopathie, en collaboration avec le Canadian College of Naturopathic Doctors. Santé Canada collabore également à la réalisation d'études pour accroître, chez les pharmaciens, la surveillance et le signalement actifs des effets indésirables aux PSN et des interactions entre PSN et médicaments (Charrois et coll. 2007), car ce sont souvent ces professionnels que les consommateurs consultent d'abord lorsqu'ils subissent un effet indésirable dû à un PSN. Comme l'utilisation de PSN se fait souvent sans l'intermédiaire d'un professionnel de la santé, Santé Canada a affiché des modules électroniques sur le signalement des effets indésirables à l'intention du public et des professionnels de la santé sur son site Web (www.santecanada.gc.ca/medeffet).

3.2 Système de déclaration spontanée du Royaume-Uni (R.U.)

Comme au Canada, la pharmacovigilance au R.U. est axée sur 1) des méthodes de génération d'hypothèses et 2) des méthodes de vérification d'hypothèses. La génération d'hypothèses consiste à identifier les effets indésirables dont on soupçonne les médicaments comme étant à l'origine, y compris les interactions médicamenteuses, à l'aide de cas déclarés dans les articles scientifiques et de systèmes de déclaration spontanée, par exemple le système « carte jaune » (yellow card) et le système de surveillance des incidents liés aux médicaments prescrits (Prescription Event Monitoring - PEM) du R.-U.

Le système PEM est une méthode dite « de non intervention » mise au point par la Drug Safety Research Unit (DSRU), à Southampton. Ce système consister à recueillir, auprès des omnipraticiens, les données sur les événements indésirables associés à certains médicaments délivrés sur ordonnance nouvellement commercialisés. La Prescription Pricing Authority identifie toutes les ordonnances visant les médicaments d'intérêt, de même que les omnipraticiens qui ont rédigé les ordonnances et les patients qui ont pris les médicaments en question. Ces données sont ensuite transmises à la DSRU, laquelle fait parvenir un « formulaire vert » aux omnipraticiens prescripteurs six mois suivant la délivrance de la première ordonnance, afin que ceux-ci renvoient des données sur les événements indésirables. On vise, lors de chaque étude menée dans le cadre du système PEM, à recueillir des données auprès de 10 000 patients auxquels on a prescrit un médicament donné, puis on calcule la densité de l'incidence associée à chaque événement indésirable. Cette méthode ne convient malheureusement pas à la surveillance des produits phytothérapeutiques, car ces produits sont le plus souvent utilisés sans ordonnance. On a par conséquent conçu des systèmes PEM modifiés visant les produits phytothérapeutiques. Ces études sont menées par des phytothérapeutes et des pharmaciens (voir la section sur la Nouvelle-Zélande).

De plus, le secteur de la phytothérapie au R.-U. a instauré divers systèmes de déclaration spontanée d'effets indésirables de drogue suspects associés à des produits phytothérapeutiques. Citons notamment le système Phytonet de l'European Scientific Co-operative on Phytotherapy, un système accessible par Internet, protégé par un mot de passe et conçu pour les professionnels de la santé traditionnels, les phytothérapeutes et le public. Ce système sert à transmettre des rapports au Centre de surveillance d'Uppsala de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Le système du National Institute of Medical Herbalists, fut mis en place en janvier 1994. I l y a aussi le Register of Chinese Herbal Medicine et, pour les fabricants, le code de pratique volontaire de la British Herbal Medicine Association. Enfin, mentionnons aussi que l'unité de toxicologie médicale du Guy's and St. Thomas' Hospital Trust, à Londres, font également le signalement d'effets indésirables associés aux médicaments. Il est important que tout les rapports d'effets indésirables associés aux médicaments soient versés dans le système commun ADROIT (Adverse Drug Reactions On-line Information Tracking) du CSM/MHRA afin de prévenir toute dilution des signaux.

Ces méthodes présentent certaines limites en ce qui a trait aux produits phytothérapeutiques parce que certains formulaires de déclaration d'effets indésirables associés aux médicaments ne sont pas adaptés à la consignation d'information sur les produits phytothérapeutiques (Barnes et Aggarwal 2005, tableau 13), qu'il y a une sous déclaration de la part des consommateurs (Barnes et coll. 1998) et des professionnels de la santé (Barnes et Abbot 1999) et que la qualité de certains rapports est insuffisante. De plus, comme pour tout système de déclaration spontanée, il n'est pas possible d'estimer l'incidence des effets indésirables à partir du nombre de déclarations, car on ne dispose pas de données sur l'exposition servant de dénominateur et l'existence d'un problème significatif de sous-déclaration.

Tableau 13. Déclaration spontanée de s effets indésirables soupçonné es à des produits phytothérapeutiques dans le cadre d'une étude transversale internationale; questionnaire structuré envoyé à tous les pays membres en règle et associés du programme UMC de l'OMS (n = 84) - Avril à décembre 2004 (Barnes et Aggarwal 2005).

Caractéristique (Le total peut ne pas être de 100 % car il manque certaines données)	Oui	Non
Le système national prévoit l'acceptation de signalements des effets indésirables associés à des produits phytothérapeutiques (n = 62)	87 %	11 %
Le système national prévoit un formulaire distinct de signalement de s effets indésirables associés à des produits phytothérapeutiques	4 %	93 %
Les groupes reconnus sont spécifiquement encouragés à signaler les effets indésirables associés aux produits phytothérapeutiques (n = 54)	31 %	67 %

Dans la méthode de vérification des hypothèses, on tente de confirmer ou de réfuter l'association soupçonnée entre un médicament donné et un effet indésirable associé aux médicaments à l'aide d'études pharmaco-épidémiologiques. Dans les études cas-témoins, on effectue une analyse rétrospective de l'exposition à des produits de santé chez des patients atteints d'une affection médicale donnée et on effectue une comparaison avec des témoins. Dans les études de cohortes, on suit de manière prospective des personnes exposées à un produit de santé donné afin de déterminer quels ont été les effets sur leur santé par rapport à des témoins. Les méthodes pharmaco-épidémiologiques utilisées pour les médicaments classiques présentent toutefois d'importantes limites lorsqu'il s'agit d'étudier des produits phytothérapeutiques, principalement en raison de l'impossibilité d'estimer de manière exacte l'exposition aux produits phytothérapeutiques et en raison de la tenue incomplète des dossiers (p. ex. en ce qui concerne la marque, la dose). L'utilisation de bases de données informatisées établissant des liens entre les dossiers de santé, comme la base de données General Practice Research Database (GPRD) peut également être employé pour des activités de pharmacovigilance des produits phytothérapeutiques.. Ces bases de données sont cependant sujettes à des biais, lesquels peuvent être plus prononcés dans le cas de produits phytothérapeutiques, car ces produits sont rarement prescrits et, dans bien des cas, leur utilisation n'est pas consignée dans les dossiers médicaux. Enfin, la vérification des hypothèses se fait également à l'aide d'études d'intervention, comme des essais cliniques et des études d'interactions médicamenteuses de phase I. L'utilisation de ce type d'études est de plus en plus fréquente dans le domaine de la phytothérapie (Barnes 2003).

Au R.U., la communication des préoccupations liées à l'innocuité des produits phytothérapeutiques s'effectue à l'échelle internationale, au moyen de la publication Signal (Centre de surveillance d'Uppsala, OMS). Les communications à l'échelle nationale se font par l'envoi de lettres adressées aux médecins/pharmaciens, la publication d'articles dans Current Problems in Pharmacovigilance à l'intention de tous les médecins et pharmaciens praticiens, la diffusion de communiqués de presse et l'affichage d'avis sur le site Web de la MHRA sous la rubrique "Herbal Safety News".

3.3. Le système de déclarations spontanées de la Nouvelle Zélande

La Nouvelle-Zélande possède le plus haut taux de signalements d'effets indésirables associés aux médicaments au monde. On compte actuellement plus de 50 000 déclarations de telles réactions (soit 1 pour 80 habitants contre 1 pour 150 au R.U.). Le fonctionnement du système actuel, établi en 1965 et géré par le Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) à Dunedin, est assuré par Medsafe (organisme de réglementation des médicaments). Medsafe reçoit des médecins, des infirmières, des dentistes et des pharmaciens hospitaliers et communautaires des rapports d' effets indésirables dont on soupçonne les médicaments comme étant à l'origine; cependant les consommateurs ne sont pas officiellement encouragés à signaler de tels effets. Les pharmaciens sont incités à déclarer les effets indésirables associées aux produits phytothérapeutiques et aux produits de santé complémentaires, mais le taux de déclaration est faible (moins de 2 %). Les décisions en matière d'intervention sont prises par le Medicines Adverse Reactions Committee.

En Nouvelle-Zélande, le système PEM consiste en une étude de cohortes prospectives par observation portant sur un nombre choisi de nouveaux médicaments menées par le CARM dans le cadre du programme de surveillance intensive des médicaments (Intensive Medicines Monitoring Programme - IMMP). L'IMMP prévoit la collecte de données sur tous les événements cliniques survenus lors de l'utilisation d'un médicament donné, y compris les effets indésirables dont on soupçonne les médicaments comme étant à l'origine, les décès, les accidents, les résultats anormaux aux analyses de laboratoire et les interactions possibles. On remplit les mêmes formulaires que dans le cas des déclarations spontanées. Ce processus, semblable au système PEM du R.U., permet de calculer l'incidence des effets indésirables associés aux médicaments, d'identifier les effets indésirables associés aux médicaments qu'il était jusqu'alors impossible de reconnaître, et d'établir un profil de risque pour chaque médicament (p. ex. populations à risque élevé). Actuellement, l'IMMP vise notamment la clozapine, l'olanzapine et les inhibiteurs de la COX-2, mais on n'a pas encore mené d'études sur les produits phytothérapeutiques.

En Nouvelle-Zélande, les communications au sujet des produits phytothérapeutiques sont diffusées par l'entremise du site Web de Medsafe, en tant que « sujets brûlants », alertes à l'intention des consommateurs, mises à jour à l'intention des médecins prescripteurs, et à l'aide de communiqués de presse et de déclarations du directeur général (Director-General's Privileged statements under Medicines Act 1981). Il est à noter, cependant, que la Nouvelle-Zélande adoptera un nouveau cadre de réglementation à l'égard des produits phytothérapeutiques et des produits de santé complémentaires lorsque Medsafe se sera joint à la Therapeutic Goods Administration de l'Australie pour former la Trans-Tasman Agency connue sous le nom de l'Australia New Zealand Therapeutic Products Authority. Ce nouveau cadre s'inspirera vraisemblablement de celui de l'Australie sur la médecine complémentaire.

3.4. Médicaments traditionnels chinois - Stratégies de contrôle et de communication des risques (Health Sciences Authority de Singapour)

À Singapour, les stratégies de contrôle et de communication des risques associées aux médicaments traditionnels (médicaments traditionnels malais, médicaments traditionnels indiens, produits homéopathiques) sont fondées sur la croyance selon laquelle les médicaments traditionnels sont fondamentalement plus « sûrs » que les médicaments occidentaux. Les données cliniques/scientifiques à ce sujet qui sont conformes aux normes réglementaires sont cependant absentes et certains produits peuvent avoir des propriétés toxiques intrinsèques (p. ex. Aristolochic spp.). Il existe également une certaine confusion sur le plan de la nomenclature, car plusieurs noms botaniques et noms communs sont semblables. Les principes adoptées en matière de contrôle des médicaments chinois brevetés tiennent compte des différences conceptuelles entre les médicaments traditionnels chinois et les médicaments occidentaux. De plus, bien que l'apport des médicaments traditionnels chinois aux services de santé primaire soit reconnu, l'efficacité des médicaments chinois brevetés n'est pas actuellement évaluée, le contrôle réglementaire focalise plutôt sur innocuité et la qualité du produit. Le cadre de réglementation de Singapour visant les médicaments chinois brevetés ne cherche pas à restreindre le développement de ceux-ci, mais a pour l'objectif de protéger le consommateur. Les exigences du cadre en matière de contrôle incluent l' émission des licences aux détaillants de médicaments chinois brevetés, l'établissement d'une liste des médicaments chinois brevetés, présentation de rapports de test pour chaque chargement au lieu d'importation et l'approbation des publicités et des promotions (tableau 14).

Tableau 14. Critères d'évaluation des produits (Singapour).

A. Médicaments chinois de marque déposée)

• Absence de médicaments occidentaux et de substances toxiques;
• Concentrations de métaux lourds toxiques et le compte de microorganismes situées à l'intérieur des limites préétablies;
• Étiquetage en anglais et dans d'autres langues selon les besoins;
• Aucune allégation concernant des affections et des maladies graves (p. ex. cancer, diabète, impuissance);
• Agrément du fabricant;
• Vente libre du produit dans le pays de fabrication;
• Les tests effectués par des laboratoires accrédités montrent que certains médicaments chinois de marque déposée sont associés à un risque d'adultération élevé.

B. Réglementation des autres remèdes traditionnels (médecine traditionnelle malaise,médecine traditionnelle indienne et homéopathiq ue)

• Actuellement, aucune forme d'homologation ou d'agrément n'est exigée;
• Respect de certaines exigences légales (absence de substances interdites, limites visant les métaux lourds toxiques);
• Approche en fonction du risque pour la vérification de la conformité par échantillonnage.

Les stratégies de communication des risques adoptées à Singapour visent à favoriser l'utilisation de médicaments et de produits de santé connexes en toute sécurité, à réduire au minimum les risques associés à ces médicaments et produits, et à tenir le public cible au courant des questions liées à l'innocuité de façon opportune, transparente et impartiale. L'une des forces de ce système est qu'il permet de détecter l'adultération des produits et le non-respect des limites établies en ce qui concerne la concentration de métaux lourds grâce à un échantillonnage périodique et à la surveillance des effets indésirables. Comme dans le cas d'autres organismes de réglementation, ce système présente diverses limites, notamment le risque potentiel de toxicité inconnue liée à des propriétés intrinsèques des produits phytothérapeutiques ou à des interactions entre ces produits et des médicaments. La réglementation proactive dépend des connaissances dont on dispose sur les événements indésirables associés à une substance donnée. Dans une situation où plusieurs variables sont inconnues, l'approche préconisée est d'attendre d'obtenir davantage de signaux pour mener des analyses plus poussées. Pour ce faire, on cible de manière anticipée des groupes de professionnels et on réévalue les autorisations accordées. Dans les cas où un produit donné n'est pas conforme, la réglementation prévoit diverses sanctions pouvant comprendre l'imposition d'une amende, la suspension des ventes du produit, ou le retrait du produit du marché (p. ex. kava kava, Slim 10^®). Les moyens de communication utilisés englobent des lettres adressées aux professionnels de la santé et des avis au public diffusés sur le Web, à la télévision, dans les journaux, par le système d'avis par courrier électronique de la Health Sciences Authority ou dans un bulletin sur les effets indésirables associés aux médicaments. Les signaux sont obtenus à partir des études de cas et des déclarations des effets indésirables associés aux médicaments : adultération de Jamu, adultération de médicaments traditionnels indiens, adultération de Slim 10 (avec nicotinamide, fenfluramine, glande thyroïde, nitrosofenfluramine).

La popularité croissante des médicaments traditionnels chinois posera des défis. Les contrôles réglementaires auront besoin d'être renforcés, une révision des stratégies de communication des risques sera nécessaire et de tisser des liens plus étroits et de collaborer avec les organismes de réglementation des autres pays.

3.5. Questions liées à la déclaration des effets indésirables.

Il existe une croyance populaire auprès des consommateurs selon laquelle les PSN sont sans danger parce qu'ils sont justement « naturels ». Il est par conséquent possible que ces consommateurs ne voient pas de lien entre d'éventuels effets indésirables et les PSN qu'ils utilisent. Par ailleurs, si ces personnes utilisent à la fois des produits pharmaceutiques et des PSN, il se peut qu'elles attribuent les effets indésirables associés aux produits pharmaceutiques. Il arrive également que les consommateurs parlent d'effets indésirables liés à l'utilisation de PSN à des personnes qui ne connaissent pas le système de déclaration de tels effets, comme le personnel des magasins d'aliments naturels; dans de tels cas, il est possible que les effets indésirables ne soient pas signalés au fabricant ou à Santé Canada.

Les connaissances des professionnels de la santé au sujet des produits phytothérapeutiques et des systèmes de déclaration des réactions indésirables, ainsi que les dossiers tenus sur l'utilisation de produits phytothérapeutiques par les patients, sont des sujets qui doivent être approfondis. De plus, les phytothérapeutes peuvent ne pas savoir qu'ils sont encouragés à utiliser le système de déclaration des effets indésirables et la possibilité qu'ils se montrent réticents à signaler des effets indésirables soupçonnés. Quant aux pharmaciens, il se peut qu'ils ne sachent pas que le système de déclaration des effets indésirables s'applique autant aux médicaments classiques qu'aux produits phytothérapeutiques.

Des améliorations sont nécessaires en ce qui concerne le signalement d'effets indésirables soupçonnés à des PSN par les fabricants. De plus, compte tenu de l'importance accordée à l'innocuité, il faut accroître le financement pour permettre la réalisation de travaux de recherche portant sur l'innocuité des PSN. Ces améliorations pourraient mener à l'élaboration de nouveaux outils et à la modification des méthodes de détection des signaux utilisés pour les produits de santé classiques, comme les efforts entrepris au R.U. et en Nouvelle-Zélande dans le but d'adapter les stratégies du PEM aux exigences s'appliquant aux PSN.

4. Analyse

Les PSN diffèrent des produits pharmaceutiques classiques (tableau 15); en théorie, il y a de nombreuses raisons de craindre la possibilité d'interactions entre les PSN et les médicaments, mais ces considérations théoriques ne se traduisent pas toujours en manifestations cliniques.

Tableau 15. Comparaison des produits phytothérapeutiques et des médicaments synthétiques.

Produits phytothérapeutiques	Médicaments synthétiques
Plusieurs composés actifs	Un seul composé actif
Composés actifs souvent inconnus	Composé actif connu
Composé pur pas toujours disponible	Composé pur disponible
Matière brute souvent en quantité limitée	Matière brute en quantité illimitée
Qualité variable	Qualité constante
Mode d'action souvent inconnu	Mode d'action connu
Données toxicologiques souvent inconnues	Données toxicologiques connues
Utilisation depuis longtemps	Utilisation récente
Index thérapeutique large	Index thérapeutique étroit
Effets indésirables rares	Effets indésirables fréquents
Emploi préconisé par des professionnels	Emploi préconisé par des professionnels

Santé Canada, la FDA, divers autres organismes de réglementation et les pharmacologistes cliniciens souhaiteraient mettre en application les leçons apprises sur les interactions entre médicaments et les interactions entre médicaments et aliments en ce qui concerne l'utilisation de sondes pour le CYP450 et de la prévision d' événements indésirables; cependant les analyses en laboratoire ne permettent pas toujours de prévoir les effets indésirables d'intérêt clinique des PSN, ce qui suggère que ces effets peuvent avoir des causes multiples. La surveillance passive est associée à une sous-déclaration des cas. Bon nombre des rapports de cas ne renferment pas assez d'information pour permettre une bonne évaluation de la causalité. Cela soulève quelques questions; par exemple, qui a la responsabilité de la collecte de ces données? Devrait-on demander à l'industrie de contribuer au financement de la surveillance de phase IV? Cette responsabilité incombe-t-elle uniquement à l'organisme de réglementation? En présence d'un effet indésirable causé par un PSN, les professionnels de la santé le reconnaissent-ils comme tel? Plusieurs propositions ont été formulées à cet égard. On a besoin d'une surveillance active qui compléterait la surveillance passive, sans la remplacer; une responsabilité cruciale incombe aux pharmaciens qui exercent dans la communauté et sur lesquels comptent les consommateurs pour obtenir de l'information sur l'innocuité des médicaments. Étant donné la nature particulière des PSN, il est possible que l'approche doive être inversée et aller du chevet du patient au laboratoire plutôt que dans l'autre sens. Par exemple, on pourrait créer des sites sentinelles dans la communauté et les hôpitaux, où les principaux acteurs seraient les pharmaciens; ceux-ci seraient chargés d'enquêter sur les effets indésirables associés à des PSN, de les reconnaître et de les signaler. Cela nécessiterait un partenariat avec le patient. Les pharmaciens auraient besoin d'une formation supplémentaire sur les renseignements à recueillir sur les patients et sur les renseignements à fournir sur les produits (potentiel d'effets indésirables) lors de chaque ordonnance. Une telle surveillance des pharmaciens permettrait d'obtenir des renseignements sur l'usage des PSN par les utilisateurs de médicaments d'ordonnance. Il faudra effectuer un suivi au moyen d'enquêtes téléphoniques approfondies pour vérifier les détails nécessaires afin de compléter un rapport de qualité sur les effets indésirables, rapport qui fournirait l'information nécessaire à l'établissement d'une relation de cause à effet (p. ex. renseignements détaillés sur le produit).Une telle surveillance sytématique permettrait d' identifier les effets indésirables d'intérêt clinique des PSN permettant d'infirmer ou de confirmer les prédictions théoriques. L'un des aspects importants est de déterminer ce qui est d'intérêt clinique. Ce qui peut ne pas être pertinent chez un patient non ambulatoire, comme les vertiges (étourdissements), peut être grave chez quelqu'un qui conduit un véhicule ou qui travaille avec du matériel lourd.

Comment peut-on procéder pour ce faire? Pour les effets indésirables graves, examiner le mode d'action possible, le risque d'adultération ou de contamination et la nature des composants phytochimiques (p. ex. si la préparation ou le mode d'utilisation n'est pas conforme à la pratique traditionnelle), et rechercher les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques multiples entre les PSN et les médicaments. Pour des problèmes complexes, envisager des solutions complexes, celles-ci pouvant inclure l'amélioration de la qualité des rapports de cas (modèle CONSORT), l'uniformisation de la terminologie employée dans ce domaine, l'amélioration de l'étiquetage à l'intention des consommateurs et à fournir des stratégies visant à informer les professionnels de la santé; envisager de placer derrière le comptoir les PSN susceptibles d'avoir des effets indésirables graves; améliorer les stratégies d'identification des effets indésirables associés à des PSN; et mieux comprendre les mécanismes de ces effets. Lorsqu'on ne comprend pas parfaitement ce qu'on doit mesurer, on peut encore évaluer l'efficacité clinique du produit par rapport à son innocuité (aire sous la courbe de temps-concentration (ASC) par rapport à l'innocuité).

Le tableau 15 résume une grande partie des sujets dont il a été question dans le cadre du symposium. Les aliments et les PSN sont complexes, et on ne connaît pas bien les risques d'interactions lorsqu'on les utilise de façon non traditionnelle ou avec d'autres produits. Les interactions entre les PSN et les médicaments sont peut-être rares, mais des effets indésirables graves peuvent se produire et se produisent effectivement. Le public a le droit de choisir son traitement, et les professionnels de la santé et les organismes de réglementation doivent demeurer vigilants et proactifs lorsque la santé publique est en jeu.

Glossaire

Événement indésirable : Événement médical indésirable affectant un sujet à qui une drogue a été administrée - qui peut ou non être causé par l'administration de la drogue. Un événement thérapeutique peut donc être tout signes défavorables et non désirés (exemple résultats de laboratoire anormaux), symptômes ou maladies associés temporairement à l'utilisation d'un produit médicinal et ceci bien que ces événements peuvent être liés ou non au produit médicinal [Conférence Internationale sur l' Harmonisation, Innocuité post-commercial Gestion des données : Définitions et Normes pour les Déclarations accélérées (ICH)].

Effet indésirable (Réaction indésirable) : Pour les fins de ce document, on entend par effet indésirable une réaction nocive et non voulue à un produit de santé et couvre la définition de la réaction indésirable à un médicament telle qu'elle apparaît sur le règlement sur les aliments et drogues et sur le règlement sur les produits de santé naturels. Le terme réaction indésirable tel que défini sur le règlement sur les aliments et drogues signifie un effet nocive et non voulue qui survient lorsque une drogue est utilisée ou mise à l'essai, quelle qu'en soit la dose, aux fins du diagnostic, du traitement ou de la prévention d'une maladie ou de la modification d'une fonction organique [Règlement sur les aliments et drogues, Partie C, Division 1, Déclaration des réactions indésirables (C.01.016), C.R.C., c. 870]. Le terme réaction indésirable tel que défini sur le règlement sur les produits de santé naturels signifie une réaction nocive et non voulue qui survient lorsque un produit de santé naturel est utilisée ou mise à l'essai, quelle qu'en soit la dose, aux fins du diagnostic, du traitement ou de la prévention d'une maladie ou de la modification d'une fonction organique[Règlement sur les produits naturels, Section 24, Déclaration des réactions C.R.C., SOR/2003-196].

Médicaments chinois brevetés : Préparations sous forme posologique finie contenant des PSN, des parties d'animaux ou des minéraux et employées dans la pratique des médecines traditionnelles chinoises.

Drogue : Substances ou mélanges de substances fabriqués, vendus ou présentés comme pouvant servir au diagnostic, au traitement, à l'atténuation ou à la prévention d'une maladie, d'un désordre, d'un état physique anormal ou de leurs symptômes, ou à la restauration, à la correction ou à la modification des fonctions organiques (Santé Canada). [Loi sur les aliments et drogues, Statuts révisés du Canada, Interprétation 1985,c. F-27 modifié].

Aliment fonctionnel : Produit semblable en apparence aux aliments conventionnels; il fait partie de l'alimentation normale et il procure des bienfaits physiologiques et (ou) réduit le risque de maladie chronique au-delà des fonctions nutritionnelles de base (Santé Canada).

Produits de santé naturels (PSN) : Substance mentionnée à l'annexe 1 du Règlement sur les produits de santé naturels ou combinaison de substances dont tous les ingrédients médicinaux sont des substances mentionnées à l'annexe 1 (ce qui inclus préparations homéopathiques, substances utilisées par la médecine traditionnelle, minéraux ou oligoéléments, vitamines, acides aminés, acides gras essentiels ou autres substances d'origine végétale, animale ou microbienne,)qui sont fabriquées, vendues ou présentées comme pouvant servir au diagnostic, au traitement, à l'atténuation ou à la prévention d'une maladie, d'un désordre, d'un état physique anormal, ou de leurs symptômes chez l'être humain; à la restauration ou à la correction des fonctions organiques chez l'être humain; à la modification des fonctions organiques chez l'être humain telle que la modification de ces fonctions de manière à maintenir ou promouvoir la santé.(Santé Canada) [Le Règlement sur les produits de santé naturels, Interprétation, C.R.C., SOR/2003-196]

Produit nutraceutique : Produit isolé ou purifié à partir d'aliments, habituellement vendu sous des formes médicinales qui ne sont pas généralement associées à des aliments (Santé Canada). Les produits nutraceutiques procurent des bienfaits physiologiques ou assurent une protection contre les maladies chroniques. Ils sont visés par le Règlement sur les produits de santé naturels.

Remerciements

Nous désirons remercier pour leur assistance et support Eric Ormsby, Stephanie A. Dean, Valerie Assinewe et Brigitte Zirger.

Références

References ou sites web

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