Cadre de recouvrement des coûts : Comparaison internationale des frais et des normes de service des médicaments pour usage humain

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août 2007

Table des matières

• Introduction
• Méthodologie
• Instances comparables
• Recouvrement des coûts et normes de service au plan international
  • Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis
    • Frais et recouvrement des coûts
    • Normes de services et rapports
  • European Medicines Agency (EMEA)
    • Frais et recouvrement des coûts
    • Normes de service et rapports
  • Royaume-Uni - Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)
    • Frais et recouvrement des coûts
    • Normes de service et rapports
  • Australie, Department of Health and Ageing, Therapeutic Goods Administration (TGA)
    • Frais et recouvrement des coûts
    • Normes de service et rapports
• Comparaison des frais
  • Frais d'examen de la présentation
  • Frais associés aux établissements
  • Frais annuels
  • Portée
  • Processus des frais
• Comparaison des normes de service
  • Évaluation de la présentation
  • Activités après la mise en marché
  • Sanctions et structure
• Conclusion
• Notes des sources
• Annexe 1 - Information supplémentaire sur les instances

Introduction

La  Loi sur les frais d'utilisation exige qu'un organisme de réglementation établisse des normes qui sont comparables à celles établies par d'autres pays permettant une comparaison pertinente et en regard desquelles le rendement de l'organisme de réglementation peut être mesuré et peut présenter les raisons de la différence si le montant des frais d'utilisation proposé est supérieur à ce qui existe dans un pays avec lequel une comparaison est pertinente.

Le présent document est un document qui accompagne le Cadre de recouvrement des coûts : Avis officiel de la proposition de frais pour les médicaments pour usage humain et les matériels médicaux, et il offre une analyse plus approfondie du recouvrement des coûts et des normes de service au plan international.

Méthodologie

Santé Canada a conçu une méthode de comparaison internationale qui offre le fondement pour une comparaison uniforme et objective des programmes de réglementation de la santé dans les instances internationales d'après les éléments suivants :

Contexte réglementaire

les raisons sous-tendant les règlements et les activités ou services qui ont trait à ces règlements;

Service ou produit réglementé

les activités ou services associés aux règlements sur la santé examinés;

Normes de rendement

comment les activités ou services réglementés sont offerts;

Type de clients /intervenants

qui doit payer les frais d'utilisation pour les activités et services réglementaires; et

Frais d'utilisation

ils indiquent et expliquent les similitudes ou les différences entre les niveaux des frais imposés.

Instances comparables

Divers pays ayant des systèmes de réglementation avancés perçoivent des frais d'utilisation pour les activités de réglementation des médicaments et des appareils médicaux. Une première analyse a été entreprise pour déterminer les instances comparatives pertinentes. D'après cette analyse, les pays pour lesquels une comparaison a été jugée pertinentes sont les suivants :

• États-Unis;
• Union européenne (UE);
• Royaume-Uni (comme exemple spécifique de l'application de la législation de l'UE dans un pays membre); et
• Australie.

Les quatre instances ont été choisies pour la comparaison internationale avec le Canada en raison de la similitude de leurs cadres de réglementation des produits thérapeutiques par rapport au Canada et sont ainsi considérées « comparables ». Néanmoins, il y a un certain nombre de défis et d'avertissements concernant la comparaison internationale des frais et des normes de service.

Bien que les « contextes réglementaires », y compris le fondement législatif et les objectifs de la réglementation, soient semblables, il y a des différences quant aux produits et aux regroupements de produits, ainsi que des différences de barème pour les services de réglementation.

Tableau 1 - Comparaison des produits assujettis aux frais

Pays	Médicaments pour usage humain
Canada	- Produits biologiques - Médicaments sur ordonnance - Produits pharmaceutiques en vente libre - Médicaments génériques
États-Unis (FDA)	- Produits biologiques - Médicaments sur ordonnance - Médicaments génériques (2008)
Union européenne (EMEA)	- Produits biologiques - Médicaments sur ordonnance - Produits pharmaceutiques en vente libre - Médicaments génériques
Royaume-Uni (MHRA)	- Produits biologiques - Médicaments sur ordonnance - Produits pharmaceutiques en vente libre - Médicaments génériques
Australie (TGA)	- Produits biologiques - Médicaments sur ordonnance - Produits pharmaceutiques en vente libre - Médicaments génériques

L'Europe et les États-Unis sont membres (et le Canada est un observateur officiel) de la Conférence internationale sur l'harmonisation qui formule des recommandations sur l'harmonisation des aspects scientifiques et techniques de l'homologation des produits pharmaceutiques. Il y a un échange d'information entre les pays membres concernant les renseignements avant et après l'approbation. De plus, le Canada a conclu des accords de reconnaissance mutuelle (ARM) officiels avec l'Union européenne et l'Australie, et un accord de coopération trilatéral incluant les États-Unis ainsi que des protocoles d'entente.

Chaque instance a une clientèle payante semblable. Plusieurs des clients sont des multinationales qui fabriquent et vendent dans les cinq instances. Les autres clients tendent à être des petites et moyennes entreprises qui ont développé un produit-créneau pour répondre à un besoin déterminé du marché.

Bien que les quatre instances examinées produisent de l'information concernant leurs barèmes accessible facilement au public, notamment sur Internet, on a éprouvé de la difficulté à obtenir de l'information concernant les normes de rendement, particulièrement au niveau spécifié au Canada.

Tableau 2 - Comparaison du recouvrement des coûts pour les médicaments pour usage humain

Instance	Pourcentage des coûts recouvré		Révisions des frais
	2005	2008 (estimation)
Canada1	25 p. cent (32.1 M$)	60 p. cent (92 M $)*	Aucune à ce jour
États-Unis (FDA)2	56 p. cent (269.4 M $ US)	437.8 M $ US	Chaque année, la législation est mise à jour, septembre 2007
Union européenne (EMEA)3	67 p. cent	67 p. cent	Dernière mise à jour en janvier 2006
Royaume-Uni (MHRA)4	100 p. cent (£63.9)	100 p. cent	Chaque année, dernière mise à jour en avril 2007
Australie (TGA)5	100 p. cent		Chaque année, dernière mise à jour en août 2006

Il y a nettement des différences quant à la justification de l'imposition de frais d'utilisation et des différences quant au contexte financier et commercial dans les instances. Cela se traduit également par une différence du niveau de recouvrement des coûts qui est appliqué. De plus, les tailles des marchés, les processus de modulation des prix et les problèmes d'accès aux marchés sont variables entre les instances.

Un défi de taille est celui des changements constants des contextes réglementaires et stratégiques qui donnent lieu à des niveaux de frais et des normes de services qui changent continuellement au plan international. Le Canada n'est pas seul à renouveler le barème pour les médicaments. L'Australie se dirige vers la Trans Tasman Therapeutic Products Agency avec la Nouvelle-Zélande, ce qui donnera lieu à un cadre de réglementation révisé et à des frais pour les médicaments (et les matériels médicaux). Les États-Unis sont en voie de renouveler la Prescription Drug User Fees Act (PDUFA) cet automne. Dans l'Union européenne, l'European Medicines Agency (EMEA) a mis en oeuvre de nouveaux frais le 13 janvier 2006. Au Royaume-Uni, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) applique de nouveaux frais pour l'autorisation des médicaments depuis le 1er avril 2007.

Recouvrement des coûts et normes de service au plan international

Pour la comparaison internationale des médicaments pour usage humain, les activités et le barème de chaque instance seront décrits, suivis d'une comparaison avec les activités et les frais proposés dans le Cadre de recouvrement des coûts (canadien).

Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis

La FDA fait partie du Department of Health and Human Services, responsable de la réglementation des produits thérapeutiques, y compris les médicaments pour usage humain et vétérinaires, les produits biologiques, les matériels médicaux et les produits qui émettent des radiations.

Les États-Unis sont considérés comme le marché de choix pour la première présentation par les 10 premières entreprises pharmaceutiques¹, mais ce ne fut pas toujours le cas. Avant l'introduction de la PDUFA en 1992, la FDA a dû relever d'importants défis avec une charge de travail en arriéré et un mécontentement croissant du public demandant un accès opportun aux médicaments pour traiter des crises de la santé publique, et la PDUFA a été établie. La législation a été conçue pour intégrer le rendement de l'examen des médicaments à la perception de frais de l'industrie. Depuis sa promulgation, la PDUFA est la force motrice de l'amélioration du rendement de la FDA en matière de réglementation.

Frais et recouvrement des coûts

La FDA exerce le pouvoir législatif d'imposer des frais pour les médicaments sur ordonnance pour usage humain en vertu de la Prescription Drug User Fee Act de 1992 (PDUFA). Les cycles de frais sont de cinq ans et la PDUFA a été renouvelée deux fois : PDUFA II en 1997, et PDUFA III en 2002. Des discussions publiques sont en cours pour la PDUFA IV en 2007. Bien que la PDUFA, en tant que législation habilitante, soit révisée et renouvelée tous les cinq ans, les frais eux-mêmes payables par l'industrie sont révisés et publiés chaque année.

Il y a trois conditions légales que la FDA doit satisfaire chaque année avant que l'agence puisse percevoir et dépenser les frais d'utilisation :

• Les crédits pour les salaires et les dépenses de la FDA ne peuvent être réduits sous les niveaux de 1992 pour les médicaments (rajustés pour l'inflation).
• Le montant des frais d'utilisation perçus chaque année doit être précisé dans les lois de crédits.
• La FDA doit maintenir les crédits au niveau ou sous le niveau de 1992 pour les médicaments (rajustés pour l'inflation).

La FDA établit les frais dans un effort pour s'assurer que les recettes totales perçues correspondent environ au montant total des frais rajusté requis par la législation, en tenant compte des dispenses et des réductions de frais. Le report des soldes est permis; les frais perçus et devenus des crédits, mais non dépensés à la fin d'un exercice financier, continuent de demeurer disponibles pour que la FDA les dépense dans les exercices à venir. Un changement au modèle de la PDUFA est discuté durant le processus de renouvellement en cours, visant à réacheminer les recettes dans des comptes généraux du gouvernement américain, plutôt que de servir à financer directement la FDA.

Par la PDUFA, la FDA est autorisée à percevoir des frais des entreprises qui produisent des médicaments sur ordonnance pour usage humain (y compris les produits biologiques), mais non pour les autres types de produits, dont les médicaments en vente libre. Chaque fois qu'une entreprise veut commercialiser un nouveau médicament sur ordonnance pour usage humain ou un nouveau produit biologique, elle doit soumettre une présentation et payer les frais à l'appui du processus d'examen. Les entreprises payent également des frais annuels pour chaque établissement de fabrication et pour chaque produit commercialisé à l'appui des activités de surveillance après la mise en marché et de gestion des risques. Les niveaux de revenu légaux pour chacun des trois types de frais sont égaux, établissant un programme équilibré. Ainsi, les recettes obtenues pour les frais sur les produits sont à peu près les mêmes que celles perçues pour les frais d'établissement et les frais de demande, et l'ensemble de ces recettes représente environ 66 p. cent du financement de ces activités.

La loi établir des cibles de recettes, en les rajustant pour l'inflation et la charge de travail. Chaque exercice financier, la FDA établit des taux de frais d'utilisation et des procédures de paiement de sorte que les taux correspondent aux cibles de recettes. Les rajustements pour l'inflation reflètent le plus élevé de : l'augmentation de l'indice des prix à la consommation durant une période de 12 mois, ou l'augmentation de salaire dans un exercice des employés fédéraux en poste à Washington, DC. Les rajustements pour la charge de travail sont calculés comme une moyenne sur une période de trois à cinq ans quant aux présentations reçues, visant à s'approcher des volumes de charge de travail de l'exercice (et les recettes projetées pour l'exercice suivant).

Dans le cadre d'une législation distincte proposée pour le budget de 2008 (en vertu de changements à la Federal Food, Drug and Cosmetic Act), la FDA prévoit établir des frais pour chaque demande de nouveau produit pharmaceutique générique et, annuellement, pour tous les produits génériques approuvés.

Normes de services et rapports

Les engagements quant au rendement sont désignés clairement et spécifiques, enchâssés dans le pouvoir législatif de la PDUFA, et sont accessibles au public, rendant les exigences en matière de rapports sur le rendement sur la période de cinq ans uniformes et transparentes à partir de la première année et par la suite. Les engagements comprennent des mesures du rendement qualitatives et quantitatives ainsi que des procédures (figurant au tableau 4). Parmi des exemples, mentionnons l'examen de 90 p. cent des demandes de nouvelles drogues dans les 10 mois de la réception, l'organisation de réunions dans les 14 jours de la réception de la demande, un contrat avec un consultant externe pour évaluer les programmes pilotes associés aux demandes de commercialisation constantes, et l'élaboration d'un guide sur les bonnes pratiques de gestion des examens. Au total, 23 objectifs de rendement spécifiques sont inclus dans la PDUFA III, ainsi que de nombreuses procédures, activités et propositions. Il n'y a aucune répercussion financière directe si on ne réalise par ces objectifs de rendement, mais le Congrès peut choisir de ne pas renouveler le programme de la PDUFA au moment du renouvellement si ces objectifs n'ont pas été réalisés.

Tous les engagements financiers et de rendement de la PDUFA sont présentés chaque année dans les rapports sur le rendement au Président et au Congrès. Il y a également un rapport annuel à la nation mettant en lumière les progrès des initiatives stratégiques, des examens préalables à la mise en marché, des approbations de médicaments, des initiatives après la mise en marché, des nouveaux documents d'orientation et d'autres sujets d'ordre général.

European Medicines Agency (EMEA)

L'EMEA a été fondée en 1995 comme agence de coordination de l'Union européenne pour la réglementation des produits médicaux. La procédure d'autorisation centralisée des produits médicaux dans le système européen est obligatoire pour tous les produits biotechnologiques ainsi que certains autres médicaments (HIV/sida, cancer, diabète, troubles neurodégénératifs), y compris les produits orphelins. La procédure décentralisée et la procédure de reconnaissance mutuelle s'appliquent à la plupart des produits médicaux conventionnels. Il y a 42 administrations nationales compétentes (ANC) qui composent l'espace économique européen, dont l'Allemagne, l'Italie, la France et le Royaume-Uni.

L'EMEA mobilise de vastes ressources scientifiques - un réseau de plus de 3 000 experts scientifiques dans toute l'UE pour s'acquitter de ses responsabilités réglementaires. Ces experts sous-tendent le travail scientifique de l'EMEA et de ses comités. Une priorité constante de l'UE est de travailler avec les pays qui veulent accéder à l'UE pour les aider à se conformer aux principes fondamentaux de la réglementation des produits médicaux dans un marché unique afin de protéger la santé publique. La législation des communautés (coordonnée par l'EMEA) offre un réseau parmi tous les organismes de réglementation nationaux.

Frais et recouvrement des coûts

Par le règlement (CE) No 1905/2005, l'EMEA perçoit les frais des entreprises qui produisent des médicaments pour usage humain, y compris les produits biologiques. Les entreprises payent des frais pour le processus d'examen des demandes de commercialisation, les inspections des établissements de fabrication et des frais annuels pour chaque produit commercialisé à l'appui des activités de surveillance et de gestion des risques après la mise en marché. L'EMEA impose également des frais pour la prestation de conseils scientifiques.

Le 31 mars 2003, la législation sur les produits pharmaceutiques a été révisée, soulignant les procédures pour l'autorisation, la supervision et la surveillance des produits médicaux pour usage humain. Des responsabilités nouvelles et accrues concernant les exigences de la surveillance après la mise en marché ont donné lieu à une augmentation correspondante de 10 p. cent des frais annuels. D'importantes réductions des frais pour les produits médicaux génériques ont également été appliquées (une diminution de 22 p. cent), reflétant mieux le coût réel de l'évaluation de ces demandes. De nouveaux frais ont été introduits dans divers domaines relatifs à la prestation de services scientifiques, notamment pour les produits traditionnels à base d'herbes médicinales.

L'EMEA paye les administrations nationales pour la prestation de services scientifiques offerts à contrat à l'EMEA. La moitié des frais perçus par l'agence pour l'évaluation des présentations, l'agrément des établissements et les conseils scientifiques pour les médicaments pour usage humain et jusqu'à 30 p. cent des frais annuels sont redistribués aux administrations nationales compétentes.

Normes de service et rapports

Les objectifs des procédures pour l'évaluation scientifique sont soulignés dans la législation sur les produits pharmaceutiques. Par exemple, le comité des produits médicaux pour usage humain dispose de 210 jours pour adopter un avis sur un nouveau médicament et, le 300e jour, émet une décision finale, en tenant compte des enjeux juridiques et de la santé publique.

Le rendement annuel (y compris l'information financière sur les recettes et les dépenses des frais) est présenté dans le « rapport annuel de l'European Medicines Agency ». Ce rapport exhaustif porte sur toutes les activités principales entreprises par l'EMEA et présente plusieurs mesures du rendement dans tout le rapport, y compris les délais adoptés pour émettre (procédure centralisée) les avis d'autorisation de commercialiser, les avis après l'autorisation (nombre d'avis émis et temps de traitement global), les déclarations de réactions indésirables des médicaments et les aiguillages à l'arbitrage et à la communauté.

Royaume-Uni - Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)

La Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) est une agence du ministère de la santé du RU, établie en avril 2003 en fusionnant la Medicines Control Agency et la Medical Devices Agency. La MHRA est chargée de vérifier si les médicaments pour usage humain et les matériels médicaux fonctionnent et sont sécuritaires de façon acceptable.

Frais et recouvrement des coûts

La MHRA est un fonds public à vocation commerciale et est pleinement financée (recouvrement des coûts à 100 p. cent) pour sa fonction de réglementation des médicaments par des frais en association avec la fabrication, la vente et l'approvisionnement des médicaments. Grâce à divers règlements, dont le Medicines (Products for Human Use-Fees) Regulations et le Medicines (Homeopathic Medicinal Products for Human Use) Regulations, la MHRA perçoit les frais des entreprises qui produisent des médicaments pour usage humain, y compris les médicaments homéopathiques et les produits biologiques. Les entreprises payent des frais pour l'autorisation de la demande de commercialisation et le processus d'examen des essais cliniques, les inspections des établissements de fabrication et des frais annuels pour chaque produit commercialisé à l'appui des activités de surveillance et de gestion des risques après la mise en marché. La MHRA impose également des frais pour la prestation de conseils scientifiques et les activités associées aux produits sanguins.

En plus de l'ensemble des frais perçus pour exécuter le programme de réglementation des médicaments, la MHRA perçoit des recettes tirées des conférences, des programmes d'éducation (p. ex. programmes ciblés avec des groupes de professionnels de la santé et les collèges royaux), et activités de jumelage² avec d'autres États membres de l'UE. La MHRA s'efforce de développer continuellement des services produisant des recettes et se qualifie d' «entreprise» ayant un engagement à protéger la santé publique.

Dans le cadre de sa prévision des coûts, la MHRA projette les volumes d'affaires pour l'exercice financier à venir, y compris les demandes prévues de nouveaux médicaments, le nombre d'inspections, le nombre d'activités d'application des lois, le nombre de déclarations de réactions indésirables aux médicaments, le nombre de signalements enquêtés, les rapports périodiques de mise à jour sur la sécurité et d'autres activités de vigilance. De plus, la MHRA peut conserver et reporter son excédent pour payer les augmentations de coût des années à venir et doit légalement gagner au moins un taux moyen de 3,5 p. cent de rendement de son actif.

Normes de service et rapports

Les objectifs de rendement et les budgets sont soulignés dans le plan d'affaires annuel de la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Pour 2007-2008, il y avait 10 objectifs principaux et 15 objectifs de haut niveau associés à ses activités commerciales. Par exemple, les objectifs principaux comprennent le traitement et l'élimination des arriérés et la mise au point et en oeuvre d'évaluations des risques pour tous les types d'inspections. Les objectifs de haut niveau comprennent par exemple l'achèvement à 97 p. cent des rapports d'évaluation de la Licensing Authority Determination pour les demandes abrégées en 125 jours civils.

Le rendement, y compris le rendement financier, est présenté dans le rapport annuel de la MHRA (Annual Report and Accounts), qui comprend le nombre d'avertissement de sécurité émis, le nombre de déclarations de réactions indésirables reçues, les progrès des groupes de travail d'experts, le nombre de demandes d'essais cliniques reçues et les temps d'évaluation, et le nombre d'enquêtes menées sur la conformité réactive et proactive.

Australie, Department of Health and Ageing, Therapeutic Goods Administration (TGA)

Faisant partie du Department of Health and Ageing du gouvernement australien, la TGA exerce la responsabilité d'administrer la Therapeutic Goods Act de 1989 qui est entrée en vigueur le 15 février 1991. L'objectif de la loi est d'offrir un cadre national pour la réglementation des produits pharmaceutiques en Australie pour garantir la qualité, l'innocuité et l'efficacité des médicaments et s'assurer de la qualité, de la sécurité et du rendement des matériels médicaux. La plupart des produits pour lesquels des réclames thérapeutiques sont faites doivent être désignés ou enregistrés dans l'Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG) avant de pouvoir être fournis en Australie.

Frais et recouvrement des coûts

Depuis le 1er juillet 1998, la TGA est requise par le gouvernement de recouvrer pleinement des frais d'exploitation pour toutes les activités relevant de la loi, y compris la réglementation de l'industrie et les responsabilités de la TGA en matière de santé publique.

La TGA recouvre le coût complet de ses responsabilités réglementaires en vertu de la loi, y compris les activités d'élaboration de règlements, d'imputabilité et internationales associées à la réglementation des produits pharmaceutiques. Cela comprend la vigilance, l'étiquetage et la publicité des produits, les contrôles et les rappels ainsi que d'autres activités après la mise en marché comme les activités d'application des lois et les enquêtes. Les frais d'autorisation annuels sont imposés à tous les médicaments homologués pour recouper les coûts après la mise en marché; ils ne font pas partie des frais avant la mise en marché. Sur une période de cinq ans, de 2003-2004 à 2007-2008, la TGA a entrepris une transition du barème pour offrir un meilleur équilibre entre les coûts d'homologation des médicaments (coûts avant la mise en marché) et les coûts des activités après la mise en marché, et pour maintenir le cadre de réglementation. Ainsi, les coûts recouvrés des activités d'évaluation avant la mise en marché ont augmenté au cours de cette période de cinq ans, et les frais annuels ont augmenté en conséquence. Les frais d'autorisation annuels sont considérés comme un prélèvement annuel ou une taxe de recouvrement des coûts, et ils ne font pas l'objet de normes de service.

De plus, en 2003, la TGA a introduit un nouveau barème simplifié pour l'homologation des médicaments sur ordonnance, s'écartant des frais basés sur le nombre de pages. Toutefois, ces frais ont été conservés pour d'autres présentations.

La TGA applique une méthodologie de comptabilité par activités pour l'affectation de tous les coûts directs, indirects et des frais généraux aux activités entreprises. Le modèle d'établissement des coûts est appliqué en budgétisant par la substitution des coûts réels aux chiffres budgétisés que la TGA a établis d'après ses plans d'affaires et les prévisions des volumes d'activités. Les frais spécifiques sont déterminés en divisant l'ensemble des coûts pour chaque groupe de produits par le nombre de demandes qu'elle prévoit recevoir.

Normes de service et rapports

La loi établit des normes de rendement pour l'évaluation de certains produits thérapeutiques, principalement les médicaments sur ordonnance.

Lorsqu'un promoteur demande l'homologation d'un nouveau médicament sur ordonnance, la TGA doit décider dans les quarante jours ouvrables si elle acceptera la demande pour évaluation. Suite à l'acceptation de la demande, la TGA doit compléter l'évaluation et prendre une décision sur l'homologation du produit dans un autre délai de 255 jours ouvrables. Si la TGA ne complète pas l'évaluation dans ce délai, elle réduit de 25 p. cent les frais d'évaluation autrement payables par le promoteur, cette exigence étant établie dans la loi.

Durant l'évaluation, si la TGA doit demander au promoteur des renseignements supplémentaires pour compléter l'examen, le délai s'arrête pendant que la TGA attend la réponse du promoteur. Le temps passé à attendre la réponse du promoteur n'est pas inclus dans les 255 jours ouvrables, ce qu'on appelle le « temps du promoteur ».

Si un promoteur modifie un produit existant et si l'évaluation ne nécessite pas des données cliniques, précliniques ou de biodisponibilité, la TGA doit compléter l'évaluation dans un délai de 45 jours ouvrables.

La TGA présente son rendement chaque trimestre et inclut cette information dans les rapports annuels sous forme d'un aperçu. Il y a également de l'information plus détaillée concernant les normes de service pour l'évaluation des produits thérapeutiques dans son site Web sous  "How long does it take to evaluate a prescription medicine?".

Comparaison des frais

En général, les frais proposés sont comparables à ceux des comparateurs internationaux dont il est question ci-après, à quelques exceptions près. Une liste détaillée des frais dans des instances comparables figure au tableau 3 à la fin de cette section.

Frais d'examen de la présentation

Les frais canadiens proposés pour l'évaluation d'une présentation d'une substance active nouvelle (303 480 $ pour les produits pharmaceutiques et 391 770 $ pour les produits biologiques) sont moins élevés que ceux des États-Unis (958 934 $) et comparables à ceux de l'UE (351 332 $ pour la puissance simple, la forme posologique et la présentation, la combinaison d'éléments la plus basse). Toutefois, les frais proposés sont plus élevés que ceux du RU (198 620 $) et de l'Australie (160 830 $). Les frais canadiens supérieurs sont attribuables à des bases de coûts différentes comparativement au RU et à l'Australie. Par exemple, certains éléments du travail d'élaboration des politiques et des règlements ne sont pas inclus dans les autres instances. De plus, le RU demande des frais séparément pour les réunions de consultation scientifique, les reclassifications et les évaluations des étiquettes. Tous ces coûts sont inclus dans les frais d'examen de la présentation au Canada.

Pour les produits génériques, les frais d'examen australiens (58 730 $) sont supérieurs à ceux du Canada (comparatif/chimie et fabrication, produits pharmaceutiques à 43 360 $), tout comme ceux de l'UE pour l'examen des présentations de produits génériques (132 292 $). Les États-Unis sont en voie d'établir des frais pour les produits génériques, mais les montants n'ont pas encore été publiés.

Pour les présentations consistant uniquement en documentation scientifique publiée, le RU demande des frais complets d'une présentation complexe de 54 911 $, comparativement aux frais canadiens proposés de 17 000 $. Ni les États-Unis ni l'Australie n'imposent des frais spécifiques pour ces types de présentations.

Le modèle canadien pour l'examen des présentations a été simplifié, s'écartant de l'approche par élément actuelle pour adopter des frais fixes déterminés par le type de présentation. Ce barème révisé s'harmonise de plus près avec celui des instances comparables. L'Australie a également révisé récemment ses frais pour les produits sur ordonnance, s'écartant du barème basé sur le nombre de pages (bien que les frais pour les produits en vente libre demeurent établis selon ce modèle).

Frais associés aux établissements

Les frais d'agrément d'établissement sont plus compliqués à comparer en raison des barèmes et des montants variés. Les États-Unis demandent des frais fixes de 335 017 $ tout comme l'EMEA (26 350 $), alors que le RU demande des frais pouvant aller de 8 737 $ à 50 809 $ aux fabricants, selon le nombre d'employés de l'établissement. Les importateurs et grossistes au RU payent jusqu'à 3 493 $. L'Australie demande des frais initiaux de demande de 632 $ ainsi que des frais fixes annuels de 4 021 $ en plus d'un taux horaire pour la vérification. Les taux canadiens sont basés sur une variété d'éléments qui ne sont pas facilement comparables à ceux d'autres pays. Les frais imposés aux grossistes au Canada seront de 3 870 $, les frais aux importateurs et distributeurs commenceront à 6 440 $ et les frais aux fabricants commenceront à 15 450 $; dans l'ensemble, les frais d'agrément d'établissement devraient être d'environ 21 500 $ en moyenne, le prix médian étant de 14 000 $ (excluant l'élément de frais pour les produits narcotiques).

Des comparaisons directes sont impossibles pour les frais associés aux établissements, car chaque instance applique des variables et un barème différents, par exemple le nombre d'employés, l'activité de l'établissement, la portée du produit, la durée de la vérification et de l'inspection. L'information associée au nombrer d'heures d'une vérification moyenne en Australie ou à la taille moyenne des entreprises concernées au RU n'est pas disponible.

Le RU est la seule instance qui demande des frais pour l'inspection des bonnes pratiques cliniques, les frais allant de 10 950 $ à 54 725 $ selon les activités de l'établissement particulier. Ces frais sont beaucoup plus élevés que les 650 $ proposés au Canada.

Frais annuels

Pour l'autorisation annuelle des produits, les frais canadiens proposés de 1 020 $ sont de beaucoup inférieurs à la plupart des frais internationaux. Les frais annuels pour la mise en marché d'un produit sur ordonnance aux États-Unis sont de 53 233 $. Le Canada et les États-Unis sont également les seules instances demandant des frais fixes pour tous les produits admissibles, bien que les frais américains se limitent aux produits sur ordonnance (et cette instance s'apprête à introduire des frais annuels distincts pour les produits génériques). Les autres instances appliquent divers frais annuels selon le type de produit ou d'autorisation. Par exemple, dans l'UE, il y a des frais standards de 125 995 $, mais également des frais pour les produits génériques (31 499 $) et pour les produits biologiques similaires (62 816 $). Au RU, pour une substance active nouvelle, on doit payer 39 560 $ pour chacune des premières périodes de cinq ans suivant l'année de l'approbation et les frais annuels vont de 905 $ à 4 075 $. Le Canada a proposé des frais fixes pour tous les produits pharmaceutiques autres que les frais spécifiques pour les types de produits en fonction du degré de risque, car il est très difficile de déterminer le degré de risque des produits pour les activités de surveillance, de conformité ou d'application des lois après la mise en marché.

Bien que les frais annuels australiens pour les médicaments en vente libre et complémentaires (621 $ - 795 $) soient inférieurs à ceux proposés au Canada, les frais pour un produit biologique sur ordonnance (3 903 $) sont trois fois plus élevés et, pour un produit non biologique sur ordonnance (2 340 $), plus de deux fois plus élevés. En Australie, il y a également des frais pour les activités relatives à l'examen de la publicité (également envisagés aux États-Unis), alors qu'au Canada, les coûts associés à ces activités sont intégrés aux frais annuels d'un produit.

Portée

Les produits en vente libre sont traités différemment par les diverses instances, Par exemple, les États-Unis ne demandent pas de frais pour les produits en vente libre puisque leur législation se limite actuellement aux médicaments sur ordonnance. Alors que le RU demande des frais pour les produits en vente libre, l'Australie est la seule instance demandant des frais spécifiques pour les produits en vente libre qui sont inférieurs à ceux proposés par le Canada. Les frais canadiens pour ces produits sont supérieurs à ceux de l'Australie parce que le barème des frais fixes est basé sur les coûts médians des différents groupes de produits plutôt que sur des groupes de produits spécifiques. Les frais proposés reflètent l'approche réglementaire pour les produits en vente libre en général. Ces produits partagent les mêmes exigences réglementaires que les produits sur ordonnance et, ainsi, le même barème; les frais d'examen sont basés sur le type de présentation et le niveau d'effort ainsi que les coûts associés, et les frais annuels et d'agrément d'établissement sont basés sur le coût de prestation du programme pour tous les produits. Les frais annuels ne sont pas différenciés selon le type de produit, c'est pourquoi les frais canadiens peuvent être supérieurs pour ces produits dans certaines instances alors qu'ils sont inférieurs dans d'autres. Par exemple, les frais annuels canadiens proposés de 1 020 $ sont payables pour tous les médicaments, ce qui fait qu'ils sont supérieurs à ceux de l'Australie pour les produits en vente libre (621 $), mais inférieurs à ceux pour les produits biologiques (3 903 $).

Pour les produits cosméceutiques, les frais canadiens proposés sont plus élevés que dans toutes les autres instances. Aux États-Unis, les produits pharmaceutiques et cosmétiques combinés sont réglementés comme étant des médicaments (i.e. les désodorisants qui sont également des antisudorifiques, les crèmes hydratantes et les cosmétiques qui sont mis en marché assortis d'allégations de sous-protection, les shampooings qui sont également des traitements antipelliculaires), mais il sont généralement en vente libre et, ainsi, des frais n'y sont pas associés; c'est également le cas au RU et aux États-Unis. L'Australie demande des frais pour certains de ces produits (i.e. les crèmes solaires de plus de 15 SPF), mais ils sont de beaucoup inférieurs à ceux proposés par le Canada. Les frais canadiens sont plus élevés que partout ailleurs partiellement en raison de la classification réglementaire différente des produits ainsi que de l'approche de gestion du risque et du barème différents (tel que susmentionné pour les produits en vente libre en général).

Au Canada, les produits homéopathiques sont actuellement réglementés comme étant des médicaments et on doit payer des frais afférents, mais ils sont en transition vers le cadre de réglementation des produits de santé naturels d'ici 2009. Tant et aussi longtemps que ces produits seront réglementés comme étant des médicaments, il y aura des frais payables pour l'examen et des frais annuels d'autorisation du produit. Ainsi, certains des frais proposés seront payables pour les produits homéopathiques. Cependant, une fois la transition complétée, les frais pour les médicaments ne s'appliqueront plus à ces produits et ils feront l'objet de discussions sur les frais pour les produits de santé naturels. La MHRA et l'Australie ont des frais spécifiques pour les produits homéopathiques. La MHRA réglemente et demande des frais d'examen pour les médicaments homéopathiques et certains remèdes à base de plantes médicinales (330 $ - 14 906 $), ainsi que des frais annuels allant de 41 $ à 202 $. L'Australie a des frais spécifiques pour l'examen des médicaments complémentaires (468 $ - 858 $) et des frais annuels de 795 $. Aux États-Unis, la FDA n'a actuellement aucune disposition pour l'application de frais pour les produits pharmaceutiques complémentaires et les produits de médecines douces, sauf pour les produits qui sont couverts par les définitions légales existantes comme médicaments sur ordonnance ou produits biologiques. Bien que les frais pour les produits homéopathiques puissent être supérieurs dans cette proposition qu'ailleurs, la situation changera après que le cadre de réglementation des produits de santé naturels aura été mis en oeuvre.

En général, toutes les instances demandent des frais pour les produits biologiques, mais certaines appliquent des frais spécifiques pour ces produits. Par exemple, les frais de présentation annuels en Australie sont de beaucoup supérieurs pour un produit biologique sur ordonnance comparativement à un produit non biologique, mais cette instance ne différencie pas pour les frais d'évaluation.

Processus des frais

Les États-Unis, l'Australie et le RU appliquent des rajustements annuels de leurs frais pour tenir compte des coûts et des charges de travail qui évoluent. Les États-Unis appliquent leurs rajustements selon l'inflation et la charge de travail; alors que l'Australie et le RU font un rajustement annuel pour s'assurer que leurs frais tiennent compte de l'ensemble de leurs coûts. Le Canada propose un rajustement annuel basé sur un indice mixte à inclure dans le cadre de la réglementation des frais, mais prévoit un taux inférieur de rajustement à celui appliqué actuellement par les autres instances.

Toutes les instances appliquent une certaine forme d'atténuation des frais pour réduire l'impact sur les payeurs de ces frais. Aux États-Unis, cette atténuation est basée sur une définition réglementée d'une petite entreprise, d'un produit orphelin ou d'une désignation pédiatrique; les entreprises admissibles peuvent payer des frais réduits et les produits admissibles sont exonérés de ces frais. Au RU, des délais de paiement des frais accordent plus de temps aux petites entreprises pour payer les frais ou des exemptions pour les indications pédiatriques. Le RU applique également des frais réduits pour l'autorisation annuelle des produits basée sur certains seuils de vente des produits ainsi que des frais inférieurs si le produit n'est pas fabriqué ou importé pour cette année-là. L'UE a mis sur pied un bureau des petites et moyennes entreprises (PME) distinct offrant un soutien administratif et procédural ainsi que des dispositions de réduction ou d'exonération des frais. En Australie, l'atténuation est basée sur le volume des ventes ou la définition de petite entreprise, et les entreprises admissibles sont soit exonérées ou peuvent payer des frais réduits. Le Canada propose des plafonds d'imposition de frais pour les produits et les entreprises qui ont de faibles volumes de ventes ainsi que des exonérations ou des délais pour les organisations répondant à certains critères comme le soutien à la défense nationale ou des fins humanitaires.

Au RU et aux États-Unis, les frais d'examen des présentations doivent être payés en totalité au moment de la demande, sinon la demande est considérée incomplète. Le Canada et l'Australie appliquent un calendrier de paiements échelonnés pour les frais de présentation, 75 p. cent à payer au début du processus et le reste (25 p. cent) à l'émission de la décision du premier examen. L'EMEA a changé sa méthode de perception des frais d'un mode de paiement complet au début du processus pour un système de facturation en décembre 2005.

Au RU, si des frais périodiques ne sont pas payés dans un délai raisonnable, l'autorisation du produit peut être suspendue jusqu'à la réception du paiement. Aux États-Unis, une demande ne sera pas retenue pour l'examen si l'entreprise doit encore des frais au gouvernement fédéral. Le Canada ne dispose pas d'un pouvoir semblable, ni ne le propose, d'après ses modèles réglementaires et commerciaux différents.

Tous les frais figurent en devises canadiennes, appliquant les taux de change de 1,07 $ pour les États-Unis, 1,51 $ pour l'Union européenne, 2,13 $ pour le Royaume-Uni et 0,90 $ pour l'Australie.

Tableau 3 - Frais internationaux

Type de frais	Canada (proposés)	É-U (FDA) À compter du 2 août 2006	UE (EMEA) À compter du 13 janvier 2006	RU (MHRA) À compter du 1er avril 2007	Australie (TGA) À compter du 11 août 2006
Évaluation des présentations	Substance active nouvelle Produits pharmaceutiques : 303 480 $ Produits biologiques : 391 770 $ Clinique / chimie et fabrication Produits pharmaceutiques : 153 710 $ Produits biologiques : $157,650 Clinique seulement Produits pharmaceutiques : 71 740 $ Produits biologiques : 99 320 $ Chimie et fabrication/étiquetage Produits pharmaceutiques : 20 500 $ Produits biologiques : 76 000 $	Demande pour un nouveau médicament avec des données cliniques : 958 934 $ [USD 896,200] Demande pour un nouveau médicament sans données cliniques ou supplément accompagnant les données cliniques : 479 467 $ [USD 448,100]	Demande d'autorisation de mise sur le marché (simple puissance du médicament, forme posologique, présentation) : 351 332 $ [EUR 232,000] Variations ou extension d'une autorisation majeure de mise sur le marché : 105 399 $ [EUR 69,600] Données non cliniques : 52 700 $ [EUR 34,800]	Demandes d'autorisation de mise sur le marché majeures : 198 620 $ [GBP 93,249] Abrégés, simple : 5 489 $ [GBP 2,577]	Nouvelle entité chimique sur ordonnance : $160,830 [AUD 178,000] En vente libre, données non cliniques : 5 710 $ [AUD 6,320] Plus les frais basés sur le type de présentation et le nombre de pages : 5 710 $ - 39 780 $ [AUD 6,320 - 44,200]
Évaluation des présentations (suite)	Comparatifs/ chimie et fabrication Produits pharmaceutiques : 43 360 $ Produits biologiques : 50 000 $ Changement d'un produit sur ordonnance à un produit en vente libre avec les mêmes conditions d'utilisation : 41 280 $ DIN A, DIN D, DIN F (Norme d'étiquetage) : 1 530 $ DIN D (examen de la demande pour un désinfectant) : 3 820 $	Produit générique : À déterminer en 2008	Demande d'autorisation de mise sur le marché sans données cliniques (simple puissance du médicament, forme posologique, présentation) : 136 292 $ - 227 154 $ [EUR 90,000 - 150,000]	Abrégés, complexe : 54 911 $ [GBP 25,780] Abrégés, standard : 20 135 $ [GBP 9,453] Homologation des produits homéopathiques : 330 $ - 14 906 $ [GBP 155 - 6,998]	Produit générique sur ordonnance : 58 730 $ [AUD 65,000] Homologation d'une demande de médicaments complémentaires : 858 $ [AUD 950] Demande pour un médicament désigné (y compris les produits cosméceutiques) : 468 $ [AUD 520]
Évaluation des présentations (suite)	Changements devant être obligatoirement déclarés Produits pharmaceutiques : 4 180 $ Produits biologiques : 4 730 $ Étiquetage seulement Produits pharmaceutiques : 2 760 $ Produits biologiques : 2 760 $ Présentation administrative : 285 $			Variations à une autorisation de mise sur le marché : 379 $ - 76 757 $ [GBP 178 - 36,036]	Changements à un produit sur ordonnance (chimie et fabrication, clinique) : 3 668 $ - 3 822 $ [AUD 4,060 - 4,230] Variation d'un produit en vente libre sans données cliniques : 2 060 $ [AUD 2,280]
Frais annuels d'agrément	1 020 $	Médicament sur ordonnance : 53 233 $ [USD 49,750] Produit générique : À déterminer en 2008	Maintien de l'autorisation de mise sur le marché pour les médicaments pour usage humain : 125 995 $ [EUR 83,200] Produit générique : 31 499 $ [EUR 20,800] Produit biologique similaire : 62 816 $ [EUR 41,600]	Frais périodiques pour les médicaments pour usage humain : 160 $ - 39 560 $ [GBP 75-18,573] Frais périodiques pour les produits homéopathiques : 40 $ - 145 $ [GBP 19 - 68]	Médicament biologique sur ordonnance : 3 903 $ [AUD 4,320] Médicament non-biologique sur ordonnance : 2 340 $ [AUD 2,590] Médicaments en vente libre homologués : 795 $ [AUD 880] Médicaments en vente libre désignés : 621 $ [AUD 690] Médicaments complémentaires : 795 $ [AUD 880]
Agrément des établissements	BPF (gamme des frais de base) : 6 440 $ - 15 450 $ Avec des classes additionnelles : 1 550 $ - 27 040 $ (Basés sur la composante, combinaisons multiples possibles) Analyse des drogues : 3 870 $ - 25 750 $ Inspection d'une substance contrôlée : 4 510 $ par établissement	Établissement de fabrication de médicaments sur ordonnance : 335 017 $ [USD 313,100]	Inspection de l'établissement de fabrication de médicaments pour usage humain : 26 350 $ [EUR 17,400] plus les dépenses de voyage	Inspection des produits pharmaceutiques : 537 $ - 50 809 $ [GBP 252 - 23,854] Agrément des établissements pour les produits homéopathiques : 1 591 $ - 17 896 $ [GBP 747 - 8,402]	Demande d'agrément de BPF : 632 $ [AUD 700] Frais annuels d'agrément de BPF : 4 021 $ [AUD 4450] Fabricants de produits sanguins et de tissus : 93 426 $ [AUD 103,400] Plus le taux horaire de la vérification de la BPF : 416 $/heure - 569 $/heure [AUD 460/hr - 630/hr]

Comparaison des normes de service

Une liste détaillée des normes de service d'instances comparables figure au tableau 4 à la fin de cette section.

Les autres instances internationales ne fournissent pas de normes de service publiées pour toutes leurs activités de réglementation du recouvrement des coûts; lorsque c'était possible, des normes ont été identifiées pour la comparaison.

Évaluation de la présentation

Les normes de service pour l'examen de divers types de présentations de médicaments sont généralement comparables parmi les instances.

Examen des présentations de substances actives nouvelles

Examen des présentations de médicaments complémentaires prioritaires

Examen des présentations de médicaments génériques nouveaux

Examen des présentations administratives

Les normes canadiennes visent la fonction d'examen après que la présentation est considérée complète selon un examen préalable, ce qui est compatible au plan international. Par exemple, aux États-Unis, les présentations de médicaments ne sont pas considérées complètes avant qu'elles aient satisfait à toutes les exigences d'une manière appropriée. Ainsi, la norme de service américaine soit associée au temps d'examen et doit être appliquée dans les 10 mois de la réception d'une présentation, la définition de réception signifie une présentation complète de sorte que le délai ne commence pas avant que la présentation soit considérée complète.

Activités après la mise en marché

La FDA et l'EMEA ont pris un engagement de faire rapport sur les activités associées à la surveillance après la mise en marché, mais sans fixer une norme de service ou un délai spécifiques pour les activités connexes. Le RU s'engage à 3 à 7 jours pour traiter les déclarations de réactions indésirables aux médicaments, alors que l'Australie vise l'examen professionnel initial de ces déclarations en moins de trois jours. Le RU a également pris d'autres engagements qualitatifs pour les programmes de surveillance et d'application proactifs, par exemple une stratégie pour contrer la contrefaçon.

En ce qui concerne les activités de conformité et d'application des lois, seuls le RU et l'Australie ont pris des engagements spécifiques quant au service. Selon l'objectif primordial de « maintenir des programmes d'inspection rigoureux », le RRU a pris plusieurs engagements d'ordre général, dont la publication de renseignements sur le rendement, et entreprend des évaluations des risques pour tous les types d'inspections. Sa seule norme quantitative est d'inspecter 95 p. cent des établissements mentionnés dans le plan d'inspection des bonnes pratiques en fonction du risque. L'Australie applique des délais pour les vérifications sur place (dans les trois mois d'une nouvelle demande d'agrément et dans les six mois pour les vérifications régulières), et la TGA transmet des rapports de vérifications aux fabricants (dans les 20 jours de la vérification sur place).

Le Canada est la seule instance qui propose des normes de service relatives à la délivrance d'un permis pour les activités après la mise en marché. L'établissement de normes de service quantitatives pour les activités de surveillance après la mise en marché ou les activités de conformité et d'application des lois étant donné le caractère imprévisible et la volatilité des activités en cause, et cette difficulté se traduit par l'absence de normes de service significatives au plan international.

Sanctions et structure

Aucune autre instance n'impose une sanction pour ne pas satisfaire au rendement précisé dans la PDUFA. La comparaison la plus proche est celle de l'Australie; si la TGA ne complète pas l'évaluation d'un nouveau médicament sur ordonnance (ou d'une présentation de produit générique) selon la norme de service de 255 jours ouvrables (357 jours civils), elle réduit de 25 p. cent les frais d'évaluation autrement payables par le promoteur. La FDA applique une sanction globale, en ce que si ses normes de rendement ne sont pas satisfaites de façon générale, le Congrès ne renouvellera pas le programme de recouvrement des coûts à l'expiration (pour les cinq années suivantes).

Aux États-Unis, il y a dans la PDUFA une liste exhaustive d'objectifs de rendement et de procédure quant à l'examen des présentations et aux activités avant la mise en marché, notamment le rendement de l'examen, le rendement du règlement des différends importants, la gestion et l'élaboration de guides. L'Australie applique également de nombreuses mesures du rendement et les grands projets mentionnés dans son plan d'affaires pour les activités avant et après la mise en marché font l'objet de rapports (notamment les améliorations au processus de travail et l'élaboration de plans réglementaires conjoints), mais sans les reliées à des frais. Le Canada applique de nombreux engagement, procédures et objectifs de rendement semblables, mais sans lien direct avec les frais et sans les publier dans la réglementation.

La FDA a échelonné des objectifs de rendement progressifs au cours des cinq premières années de la loi (p. ex. 60 p. cent des présentations examinées la première année, 75 p. cent la deuxième année, et 90 p. cent la troisième année et par la suite) (PDUFA I). À mesure que les objectifs sont réalisés et que de nouveaux objectifs sont établis, la FDA fait l'objet d'un examen constant pour élever la barre, continuellement, des divers aspects du rendement réglementaire.

Tableau 4 - Normes de service internationales

A : Médicaments pour usage humain - Évaluation de la présentation
Instance	Norme de service / Engagement
Canada	Type de présentation	Jours civils pour le premier examen (jusqu'à la première décision)
	Substance active nouvelle	300 jours
	Clinique/ chimie et fabrication	300 jours
	Clinique seulement	300 jours
	Chimie et fabrication/ étiquetage	180 jours
	Comparatif/ chimie et fabrication	180 jours
	Changements devant être obligatoirement déclarés	90 jours
	Étiquetage seulement	60 jours
	Présentation administrative	45 jours
	DIN D (examen de demande pour désinfectant)	180 jours
	DIN A, DIN D, DIN F (norme d'étiquetage)	45 jours
É-U (FDA)	Présentations de produits génériques : 70 p. cent dans les 180 jours d'ici la fin de 2008 [72 p. cent en 2009, 73 p. cent en 2010, 75 p. cent en 2011, 80 p. cent en 2012, 85 p. cent en 2013, 90 p. cent en 2014] Examen des objectifs de rendement (PDUFA III) Examen et décision pour 90 p. cent des demandes pour des médicaments nouveaux originales standard et les demandes d'autorisation de produit / demandes d'autorisation de produit biologique dans les 10 mois de la réception Examen et décision pour 90 p. cent des demandes pour des médicaments nouveaux originales et des demandes d'autorisation de produit biologique prioritaires dans les mois de la réception Examen et décision pour 90 p. cent des suppléments d'efficacité standard dans les 10 mois de la réception Examen et décision pour 90 p. cent des suppléments d'efficacité prioritaires dans les 6 mois de la réception Examen et décision pour 90 p. cent de tous les suppléments de fabrication dans les 6 mois de la réception et 90 p. cent de ceux requis avant l'approbation dans les 4 mois Examen et décision pour 90 p. cent des demandes originales soumises de nouveau de Classe 1 dans les deux mois de la réception Examen et décision pour 90 p. cent of des demandes originales resoumises de Classe 2 dans les 6 mois de la réception Examen et décision pour la classe 1 des suppléments d'efficacité resoumis dans les 2 mois de la réception [30 p. cent en 2003; 50 p. cent en 2004; 70 p. cent en 2005; 80 p. cent en 2006; 90 p. cent en 2007] Examen et décision pour la classe 1 des suppléments d'efficacité resoumis dans les 4 mois de la réception [90 p. cent en 2004, 2005, 2006] Examen et décision pour la classe 1 des suppléments d'efficacité resoumis dans les 6 mois de la réception [90 p. cent en 2003] Examen et décision pour la classe 2 des suppléments d'efficacité resoumis dans les 6 mois de la réception. [90 p. cent en 2003, 2004, 2005, 2006, 2007] Émission de lettres d'examen disciplinaire pour les « unités révisables » provisoires des demandes pour des médicaments nouveaux / demandes pour des produits biologiques dans les 6 mois [30 p. cent en 2004; 50 p. cent en 2005; 70 p. cent en 2006; 90 p. cent en 2007] Signaler les défaillances importantes (ou l'absence de celles-ci) dans les 14 jours après les 60 jours de la date de demande pour les demandes pour des médicaments nouveaux, les demandes pour des produits biologiques et les suppléments d'efficacité [50 p. cent en 2003, 90 p. cent en 2006, 90 p. cent en 2007] Les objectifs de rendement pour les entités moléculaires nouvelles standard et prioritaires sont les mêmes que ceux pour toutes les demandes pour des médicaments nouveaux, mais ils sont signalés séparément. Pour les produits biologiques, toutes les demandes d'autorisation de produit et les demandes d'autorisation de produits biologiques sont considérées comme des entités moléculaires. Demandes de commercialisation continuelle : l'équipe d'examen disciplinaire d'une « unité révisable » pour le traitement accéléré des médicaments ou des produits biologiques complète l'examen et une lettre d'examen disciplinaire dans les 6 mois de la date de la présentation [30 p. cent en 2004, 50 p. cent en 2005, 70 p. cent en 2006, 90 p. cent en 2007] Experts-conseils pour les protocoles d'essai clinique des produits biologiques : Si la FDA refuse une demande, elle doit fournir une justification écrite dans les 14 jours de la réception [100 p. cent en 2003, 2004, 2005, 2006, 2007] Proposition de premier cycle d'examen du rendement : la FDA fournira au promoteur un avis de défaillance (ou d'absence de défaillance) dans les 14 jours civils après la date de présentation de 60 jours [50 p. cent en 2003, 70 p. cent en 2004, 90 p. cent en 2005, 2006, 2007] Objectifs en matière de gestion des réunions La FDA présentera un avis des détails de la réunion dans les 14 jours de la demande pour une réunion officielle à 90 p. cent. 90 p. cent des réunions ont lieu dans les délais. 90 p. cent des procès-verbaux sont émis dans les 30 jours civils de la date de la réunion. Autres objectifs Répondre à 90 p. cent des réponses complètes du promoteur dans les 30 jours civils de la réception de la réponse complète (retenue clinique) Répondre à 90 p. cent des appels aux décisions dans les 30 jours civils de la réception d'un appel écrit] Compléter et retourner à 90 p. cent des protocoles spéciaux et des demandes d'ententes dans les délais Des procédures, activités et engagements supplémentaires ont été définis pour les éléments suivants : Gestion des réunions Retenues cliniques Résolution de différends importants Évaluation et entente sur la question du protocole spécial Demande de commercialisation continuelle Activités du plan de gestion des risques avant et durant les demandes d'autorisation de médicaments et les demandes d'autorisation de produits biologiques Experts-conseils indépendants pour les protocoles d'essai clinique de la biotechnologie Proposition sur le rendement du premier cycle d'examen Améliorer la gestion du rendement de la FDA Demandes électroniques et objectifs des présentations Procédures supplémentaires
UE (EMEA)	Modèles de rendement signalés annuellement, mais très peu des normes signalées ont été respectées. 90 jours ou moins pour les procédures de désignation de produit orphelin. Pour les procédures centralisées pour les nouveaux médicaments, le Committee for Medicinal Products for Human Use a 210 jours pour formuler une opinion, avant le jour 300 l'UE émet une décision finale. 120 jours pour les demandes de limite maximale des résidus.
RU (MHRA)	Maintenir des programmes d'autorisation rigoureux Cibles de délai d'autorisation des médicaments, à réaliser avant le dernier trimestre 2007-2008 ou avant : Demandes abrégées, homologation des médicaments traditionnels aux herbes, homologation des remèdes homéopathiques et cadre réglementaire national : temps pour compléter le rapport d'évaluation à partir de la réception d'une demande valide pour les demandes nationales (ou date de début de la procédure pour les procédures européennes) : Évaluations pour la détermination du pouvoir d'autorisation : 99 p. cent en 150 jours civils, 97 p. cent en 125 jours civils, 80p. cent en 100 jours civils Évaluations nécessitant les conseils d'une commission ou d'un comité consultatif : 98 p. cent en 185 jours civils, 80 p. cent en 160 jours civils Variations des licences d'exploitation d'un produit (temps pour compléter le rapport d'évaluation à partir de la réception d'une demande valide pour les variations nationales, ou date de début de la procédure de l'UE pour les variations de reconnaissance mutuelle) Notifications de type IA notifications : notifications de type IB : 98 p. cent dans les 14 jours civils, 98 p. cent dans les 30 jours civils, 85 p. cent dans les 20 jours civils Variations de Type II : le type II réduit et rallonge les variations de délai : 98 p. cent dans les 90 jours civils, 98 p. cent entre 30 et 120 jours civils respectivement, 85 p. cent dans les 60 jours civils Rapport annuel incluant : Nombre de nouveaux médicaments (substances actives nouvelles) évalués et nombre of jours moyen pour compléter le rapport d'évaluation Nombre de demandes reçues et traitées dans les délais européens Nombre de produits d'instrument ??? évalués et nombre de rapports d'évaluation produits Nombre de demandes d'autorisation d'essais cliniques reçues et moyenne du temps d'évaluation Détermination du nombre de demandes abrégée Débit de traitement (demandes reçues et déterminées) des demandes d'importation parallèle Nombre de rapports d'évaluation de la reconnaissance mutuelle produits et moyenne de temps pour compléter le rapport (délais cibles de 90 jours) Amélioration du rendement des opérations d'autorisation des médicaments dans l'ensemble de l'agence en ciblant des secteurs ayant des arriérés. S'assurer que, durant l'ensemble de l'année, le nombre de déterminations excède les nombre prévus reçu d'au moins 10 p. cent dans chacun des secteurs d'activité suivants : Licences d'exploitation d'un nouveau produit accordés dans le cadre des procédures nationales, de reconnaissance mutuelle et d'importation parallèle Variations aux licences nationales (Type II, pas de convention de sécurité) ou l'importation parallèle Amélioration continuelle de la transparence du processus décisionnel au sein de l'agence et imputabilité envers le public, soit : Publier les rapports d'évaluation publics du RU pour les produits pharmaceutiques autorisés dans les 60 jours de la détermination finale, et Fournir des résumés de la preuve justifiant les décisions importantes en matière de sécurité dans le mois suivant une décision réglementaire finale.
Australia (TGA)	Lorsqu'un promoteur demande l'homologation d'un nouveau médicament sur ordonnance, la TGA doit décider dans un délai de 40 jours ouvrables si elle acceptera d'évaluer la demande. Après acceptation de la demande, la TGA doit compléter l'évaluation et rendre une décision sur l'homologation du produit dans un délai additionnel de 255 jours ouvrables (357 jours civils). Si la TGA ne parvient pas à compléter l'évaluation dans le délai de 255 jours ouvrables, elle réduit de 25 p. cent les frais d'évaluation que devrait autrement par le promoteur. Si, durant l'évaluation, la TGA doit demander des renseignements supplémentaires au promoteur afin de compléter son évaluation, le « délai » de l'évaluation est suspendu pendant que la TGA attend la réponse du promoteur. Le temps passé à attendre la réponse du promoteur n'est pas inclus dans les 255 jours ouvrables, mais on s'y réfère comme étant le « temps du promoteur ». Si un promoteur modifie un produit existant et que l'évaluation ne nécessite pas de données cliniques, pré cliniques ou sur la biodisponibilité, la TGA doit compléter l'évaluation dans les 45 jours ouvrables.

 

B : Médicaments pour usage humain - Renouvellement annuel du produit
Jurisdiction	Norme de service
Canada	120 jours civils pour mettre à jour de la base de données sur les produits pharmaceutiques après l'avis de l'entreprise de renouvellement de produit
É-U (FDA)	Aucune norme ou cible publiée à respecter
UE (EMEA)	Divers modèles de rendement signalés annuellement, mais aucune norme signalée à respecter
RU (MHRA)	Maintenir et élaborer des programmes de surveillance et d'application de la loi proactifs Mise en oeuvre de la stratégique anti-contrefaçon incluant :sensibiliser davantage le public et les intervenants en offrant une conférence de la MHRA sur l'anti-contrefaçon en 2007; maintien de la surveillance du marché ciblé et de l'essai des médicaments représentant le plus de risque de contrefaçon (y compris, les produits nouvellement identifiés comme représentant un risque élevé); collaboration avec le groupe de travail sur l'anti-contrefaçon de l'Organisation mondiale de la santé (OMS); mettre fin aux activités et, au besoin poursuivre en justice 20 entreprises participant à la distribution et à l'approvisionnement de médicaments de contrefaçon; collaboration avec l'industrie Promotion du modèle de carte jaune pour les patients et les professionnels des soins de santé, et enquête et élaboration de nouvelles méthodes de collecter de l'information pour les rapports et les données sur les effets indésirables Examens de cinq produits pharmaceutiques ou classes établis (y compris les harmonisations européennes) lorsque le risque et les avantages de l'utilisation clinique ont changés de façon importante durant les délais établis Promotion et démonstration de la base de données de recherche des omnipraticiens dans l'intérêt de la sécurité des médicaments et de la réduction des erreurs de posologie avec une utilisation accrue mesurée dans la base de données Assurance que les sources possibles d'indicateurs de sécurité des médicaments provenant de n'importe quelle source sont détectés et enregistrés (dans les 3 jours ouvrables) dans le système de TI (Sentinel) d'une manière cohérente (des exemples de sources possibles d'indicateurs sont les rapports sur les effets indésirables aux médicaments, les rapports périodiques de la sûreté, les essais cliniques et l'analyse documentaire) Saisie prompte des rapports sur les effets indésirables des médicaments et des incidents indésirables avec les instruments, prise de mesures opportunes et adéquates pour protéger la santé publique. Assurance d'un nombre maximum de jours ouvrables entre la réception des rapports et leur diffusion pour évaluation et analyse : 3 pour des incidents indésirables avec les instruments mortels ou graves 3 pour des effets indésirables des médicaments mortels et 5 pour des réactions graves 7 pour l'identification et la transmission d'erreurs de posologie soupçonnées à la National Patient Safety Agency Communiquer de l'information et des conseils fiables qui font autorité Émission, par un processus efficace, d'alarmes pour les instruments médicaux et d'autres avertissements de sécurité, appuyés par une activité médiatique appropriée, au besoin, qui déterminent des mesures claires et appropriées que les bénéficiaires peuvent prendre dans des délais raisonnables, examen de l'efficacité de ces alarmes par la surveillance des réactions Amélioration continuelle de la transparence du processus décisionnel au sein de l'agence et de l'imputabilité envers le public en introduisant la publication trimestrielle (au besoin) des indicateurs de sécurité déterminés et des mesures de la MHRA pour améliorer la transparence
Australie (TGA)	Les rapports sur les effets indésirables des médicaments sont examinés par un professionnel dans les 3 jours ouvrables de la réception et des rapports sont introduits dans la base de données dans les deux semaines après la réception Évaluation des risques, établissement des priorités et prise de mesures (au besoin) dans les 2 jours ouvrables pour les rapports de problèmes avec les médicaments concernant la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments en vente libre et les médicaments complémentaires Introduction de l'information du rapport sur le problème dans la base de données dans les 5 jours ouvrables

 

C: Médicaments pour usage humain - Agrément d'établissement
Jurisdiction	Norme de service
Canada	250 jours civils pour émettre une autorisation
É-U (FDA)	Aucun objectif non financier à signaler; cependant, les activités générales dans ce secteur sont décrites dans le rapport annuel à la nation
UE (EMEA)	Production de rapports annuels sur les paramètres de rendement, mais aucune norme signalée à respecter
RU (MHRA)	Maintenir des programmes d'inspection rigoureux Entente sur l'introduire d'une publication régulière sur une variété de renseignements relatifs au rendement. Discussions en cours avec les associations industrielles à compter d'avril 2007 dans le site Web de l'agence Avant le début de chaque trimestre, convenir d'un plan basé sur le risque pour les inspections des bonnes pratiques dans le secteur des produits pharmaceutiques; durant le trimestre, inspecter 95 p. cent des établissements incluent dans ce plan, y compris celles considérées comme représentant un risque élevé Atténuer le fardeau réglementaire tout en respectant notre rôle en matière de santé publique Prendre des mesures pour faire avancer un meilleur programme de réglementation : élaborer et mettre en oeuvre des évaluations des risques pour tous les types d'inspections
Australie (TGA)	Effectuer 100 p. cent des vérification sur place des fabricants australiens dans les 3 mois suivant la date de réception d'une nouvelle demande d'autorisation Effectuer 100 p. cent des vérifications routinières dans les 6 mois des dates prévues Effectuer 90 p. cent des vérifications sur place des fabricants étrangers dans les 12 mois de la date de réception d'une demande pour une vérification à l'étranger Envoyer 90 p. cent des rapports de vérification aux fabricants dans les 20 jours ouvrables suivant la date de la vérification sur place Évaluer de toutes les violations présumées de la Therapeutic Goods Act 1989 dans les 10 jours ouvrables et formuler une réponse appropriée Enquêtes de rapport sur un problème dans les délais prescrits Programme pour les produits ciblés et les plaintes relatives à l'appui des mesures d'application de la loi : essai urgent d'échantillons dans la semaine suivant la réception de l'échantillon

Conclusion

 La Loi sur les frais d'utilisation exige l'établissement d'une autorité de réglementation déterminant des normes comparables à celles établies par d'autres pays pour lesquelles une comparaison est appropriée permettant de mesurer le rendement de l'autorité de réglementation et offrant des raisons pour la différence si le montant des frais d'utilisation proposé est supérieur à celui existant dans un pays représentant une comparaison appropriée.

La DGPSA considère que les normes de service proposées sont comparables à celles publiées des États-Unis, du RU, de l'UE et de l'Australie, lorsqu'elles existent. Certaines instances appliquent davantage de normes qualitatives ou générales, mais elles ne sont pas nécessairement reliées aux frais associés aux activités, et elles ne sont pas assujetties à des sanctions pécuniaires pour manquement aux exigences en matière de rendement. Dans le cadre des exigences d'établissement de normes mesurables de la Loi sur les frais d'utilisation, les normes proposées sont comparables à celles des instances internationales. Des mesures d'établissement de rapports supplémentaires sont actuellement prises en considération et élaborées par la DGPSA, comme certaines des mesures appliquées dans d'autres instances.

Les frais canadiens proposés sont généralement basés sur notre cadre et nos exigences de réglementation et ne s'appliquent pas à des types de produits spécifiques. Le Canada n'a pas de cadre réglementaire spécifique pour les produits en vente libre et les produits cosmétiques et, lorsque ces produits ne correspondent pas à la définition légale existante d'un médicament, le Canada doit payer les frais connexes et est responsable de l'établissement de normes de service. Ainsi, la classification du produit a un impact sur les frais payables, y compris certains produits définis comme étant des « médicaments ». D'autres instances peuvent classifier les produits différemment, ce qui change la portée des frais et des activités réglementées. Un autre facteur influençant les frais concerne les activités assignées à des catégories de frais différentes dans d'autres instances, ce qui entraîne une variation dans les frais demandés. Par exemple, les instances demandant des frais distincts pour la prestation de conseils scientifiques et peuvent demander des frais de présentation inférieurs à ceux du Canada qui incluent ces activités dans l'examen de la présentation. De plus, ces comparaisons de frais sont basées sur les frais actuellement demandés par les instances internationales (en 2006 ou 2007), alors que les frais canadiens proposés pour 2008-2009, année au cours de laquelle les États-Unis, le RU et l'Australie appliqueront tous des frais révisés, augmenteront probablement de 4 à 15 p. cent. Dans les instances où les frais proposés sont considérablement plus élevés que ceux d'instances comparables, une explication sera incluse dans le texte de ce document.

Notes des sources

Annexe 1 - Information supplémentaire sur les instances

Canada / Santé Canada

Population 33 M, PIB 1,1 trillion de dollars (per capita 32 614 $)

Depuis l' établissement du programme de recouvrement des coûts, les recette réelles recouvrées ont été inférieures au pouvoir de dépenser les recettes totales de 40,7 millions de dollars, obligeant la DGPSA à combler les pénuries des crédits parlementaires existants. Les recettes réelles à dépenser (fonds perçus des frais d'utilisation) pour la DGPSA, tel qu'indiqué dans le Rapport ministériel sur le rendement de Santé Canada pour les trois derniers exercices financiers ont été de 34,6 M $ en 2003-2004, 35,1 M $ en 2004-2005 et 37,7 M $ en 2005-2006, toutes sous les services votés nets.

Si la DGPSA reçoit un excédent découlant de recettes plus élevées que prévu (par exemple, à cause d'un grand volume de présentations), elle peut conserver jusqu'à 25 p. cent plus de revenu que les services votés si les dépenses ont augmenté de ce montant dans une année donnée. Le reste de l'excédent est conservé dans un fonds consolidé ministériel. La DGPSA ne peut pas «reporter» actuellement l'excédent pour les années à venir, c'est-à-dire que la DGPSA n'a pas accès a ces fonds.

États-Unis / Food and Drug Administration (FDA)

Population 302 M, PIB 13 244 trillions de dollars (per capita 44 190 $)

La FDA fait partie du Department of Health and Human Services, responsable de la réglementation des produits thérapeutiques, des médicaments pour usage humain et vétérinaires, des produits biologiques, des matériels médicaux et des produits qui émettent des radiations. Cinq centres relèvent de la FDA :

• Center for Drug Evaluation and Research (CDER), qui examine les médicaments sur ordonnance et en vente libre pour évaluer l'innocuité et l'efficacité;
• Center for Devices and Radiological Health (CDRH), qui examine la sécurité et l'efficacité des matériels médicaux et limite l'exposition humaine aux radiations d'origine humaine;
• Center for Food Safety and Applied Nutrition (CFSAN), qui réglemente les règlements et les cosmétiques ;
• Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), qui réglemente les produits biologiques;
• Center for Veterinary Medicine (CVM), qui réglemente les médicaments vétérinaires.

Europe / European Medicines Agency (EMEA)

Population 494 M, PIB 15 849 milliards de dollars (per capita 31 173 $)

L'EMRA a été fondée en 1995 comme agence de coordination de l'UE pour la réglementation des produits médicaux. L'EMEA mobilise de vastes ressources scientifiques - un réseau de plus de 3 000 experts scientifiques de toute l'UE pour s'acquitter de ses responsabilités réglementaires. Ces experts sous-tendent le travail scientifique de l'EMEA et de ses comités.

En 2005, l'EMEA a perçu 75,5 millions d'euros de recettes tirées des frais, environ 34,4 millions d'euros étant des subventions d'autres sources, dont la Commission européenne (CE) et l'Espace économique européen. Les dépenses totales ont été de 111,8 millions d'euros, les frais d'utilisation représentant environ 69 p. cent des coûts totaux requis pour offrir le programme (pour les médicaments pour usage humain et vétérinaires). L'EMEA paye des autorités nationales pour la prestation de services scientifiques offerts à contrat à l'EMEA. La moitié des frais perçus par l'agence pour l'évaluation des présentations, l'agrément des établissements et les conseils scientifiques pour les médicaments vétérinaires et jusqu'à 30 p. cent des frais annuels sont redistribués aux autorités nationales compétentes. En 2005, le paiement de l'EMEA aux autorités nationales compétentes s'est élevé à 35 492 000 euros, représentant 32 p. cent du budget total de l'agence en 2004.⁴

Royaume-Uni / Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)

Population 60 M, PIB 2 373 trillions de dollars (per capita 38 621 $)

La MHRA est une agence du ministère de la Santé au Royaume-Uni, établie en avril 2003 à partir de la fusion de la Medicines Control Agency et de la Medical Devices Agency. La MHRA est responsable de vérifier si les médicaments pour usage humain et les matériels médicaux fonctionnent et sont sécuritaires de façon acceptable.

La MHRA est un fonds public à vocation commerciale et est pleinement financée (recouvrement des coûts à 100 p. cent) pour sa fonction de réglementation des médicaments par des frais en association avec la fabrication, la vente et l'approvisionnement des médicaments. La plupart des recettes commerciales couvrent la réglementation des médicaments pour usage humain. En 2004-2005, la MHRA a perçu 57,7 millions de livres (GBP) de frais (57,3 millions découlant des activités associées à la réglementation des médicaments pour usage humain), et a reçu 24,7 millions de livres du ministère de la Santé pour couvrir les coûts de la réglementation des matériels médicaux. Les dépenses ont été de 71,4 millions de livres.

Australie / Department of Health and Ageing, Therapeutic Goods Administration (TGA)

Population 21 M, PIB 882,1 milliards de dollars (per capita (39 320 $)

Faisant partie du Department of Health and Ageing du gouvernement australien, la TGA exerce la responsabilité d'administrer la Therapeutic Goods Act qui est entrée en vigueur le 15 février 1991. L'objectif de la loi est d'offrir un cadre national pour la réglementation des produits thérapeutiques en Australie pour garantir la qualité, l'innocuité et l'efficacité des médicaments et assurer la qualité, la sécurité et le rendement des matériels médicaux. La plupart des produits pour lesquels des réclames thérapeutiques sont faites doivent être désignés ou enregistrés dans l'Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG) avant de pouvoir être fournis en Australie. Depuis le 1er juillet 1998, la TGA est requise par le gouvernement de recouvrer pleinement des frais d'exploitation pour toutes les activités relevant de la loi, y compris la réglementation de l'industrie et les responsabilités de la TGA en matière de santé publique.

La TGA exerce une gamme d'activités d'évaluation et de surveillance pour s'assurer que tous les produits thérapeutiques (médicaments ou matériels médicaux) offerts en Australie satisfont à une norme acceptable. En même temps, la TGA vise à s'assurer que les Australiens ont accès, dans un délai raisonnable, aux progrès thérapeutiques. Le contrôle global des médicaments est exercé par cinq processus principaux :

• L'évaluation et l'approbation préalable à la mise en marché des produits homologués visant l'approvisionnement en Australie;
• Le développement, la maintenance et la surveillance de systèmes de désignation des médicaments;
• L'agrément des fabricants conformément aux normes internationales des bonnes pratiques de fabrication;
• La surveillance après la mise en marché par l'échantillonnage, la déclaration des effets indésirables, les activités de surveillance et la réponse aux demandes de renseignements du public; et
• L'évaluation des médicaments pour l'exportation.

Le cadre de réglementation dans lequel la TGA fonctionne est basé sur une approche de gestion des risques qui relie le niveau d'examen aux produits thérapeutiques pour inclusion dans l'ARTG. Les médicaments évalués comme présentant un niveau de risque supérieur doivent être des médicaments homologués; ceux qui sont considérés moins risqués sont des médicaments désignés. Parmi les médicaments homologués, les produits sont évalués « à risque élevé » (surtout sur ordonnance) ou « à faible risque » (surtout en vente libre); les premiers traversent un processus d'évaluation rigoureux et détaillé et les promoteurs doivent fournir des données complètes sur l'innocuité, la qualité et l'efficacité. Les médicaments complémentaires (qu'on appelle aussi «traditionnels» ou «de médecine douce») comprennent les vitamines, les minéraux, les herbes, l'aromathérapie et les produits homéopathiques. Ils peuvent être désignés ou homologués, selon leurs ingrédients et leurs allégations. Les matériels médicaux sont indiqués pour être inclus dans l'ARTG.

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4  Annual Report of the European Medicines Agency 2005 - EMEA/MB/63019/2006,
http ://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/emeaar/AnnualReport2005.pdf