Comparaison des exigences réglementaires et du processus d'examen du Center for Veterinary Medicine et de la Direction des médicaments vétérinaires relativement aux médicaments vétérinaires pour les animaux de compagnie

Novembre 2002

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Table des matières

• But de la Direction des médicaments vétérinaires
• Objectifs du contrat
• Portée du contrat
• Introduction
• Méthodes
• Résultats et analyse
• Conclusions
• Annexe I
• Annexe II
• Annexe III

But de la Direction des médicaments vétérinaires

Évaluer la faisabilité de l'harmonisation de l'homologation, telle qu'appliquée au Canada et aux Etats-Unis, des médicaments vétérinaires pour animaux de compagnie.¹

Objectifs du contrat

Examiner les exigences réglementaires, permettant de déterminer l'efficacité et l'innocuité de médicaments vétérinaires destinés aux animaux de compagnie (chiens et chats), au Canada et aux États-Unis.

Les principales catégories de médicaments étudiées comprennent les antibiotiques, les antiparasitaires, les anesthésiques, les anti-inflammatoires et les médicaments hormonaux².

Portée du contrat

Identifier toute différence significative entre les exigences réglementaires (et les critères d'examen) des États-Unis et du Canada.

Introduction

L'émission d'un avis de conformité (AC) pour un nouveau médicament vétérinaire destiné aux animaux de compagnie est le résultat d'un processus conçu pour assurer l'innocuité et l'efficacité d'un médicament pour les espèces auquelles il est destiné (animal cible) et en fonction de l'usage prévu (indication d'emploi). Aux États-Unis, le Center for Veterinary Medicine (CVM) a pour mandat de réglementer ce processus. Au Canada, cette responsabilité incombe à la Direction des médicaments vétérinaires (DMV). Aux États-Unis, la compétence législative concernant les produits pharmaceutiques vétérinaires est établie par la Federal Food, Drug and Cosmetics Act. Au Canada, le fondement législatif afférent aux produits pharmaceutiques vétérinaires est inscrit dans la Loi sur les aliments et drogues, particulièrement dans la partie C de celle-ci. Dans chacun des pays, les règlements d'application de ces lois précisent en premier lieu, les exigences relatives aux études menées sur l'efficacité et l'innocuité du médicament; en second lieu, la nécessité de faire un examen des données soumises à l'appui d'une demande d'homologation de médicament pour les usages recommandés chez les espèces auxquelles il est destiné afin de garantir la validité scientifique des données et des conclusions tirées; en dernier lieu, les exigences afférentes à l'information relative au médicament et les indications d'emploi, destinées à l'utilisateur final (vétérinaire ou propriétaire d'un animal de compagnie), visant à garantir l'utilisation sécuritaire, efficace et responsable du médicament.

Méthodes

L'auteur considère qu'il existe essentiellement deux approches distinctes possibles pour atteindre l'objectif de la DMV énoncé précédemment:

1. La première approche consiste en une évaluation comparative de médicaments destinés aux animaux de compagnie choisis de manière aléatoire, parmi ceux ayant été approuvés aux États-Unis et au Canada, en fonction des critères suivants:
   1. contenu de la demande soumise;
      
   2. documents à l'appui du processus d'évaluation;
      
   3. contenu de l'étiquette ou de la notice d'accompagnement du produit.
      
   Le nombre de médicaments comparés doit être suffisant pour permettre un degré élevé de confiance dans l'analyse et le fondement de toute conclusion de similitude ou différence entre les processus réglementaires des deux pays quant aux médicaments pour animaux de compagnie.
   
2. La seconde approche possible est une évaluation comparative des exigences des procédés réglementaires du CVM³ et de la DMV fondée sur la documentation publiée et les entrevues effectuées sur place et par téléphone avec le personnel des divisions des organismes responsables, particulièrement:
   
   1. exigences relatives à la demande;
      
   2. exigences relatives aux études visant à déterminer l'efficacité et l'innocuité pour l'animal cible de diverses catégories de médicaments destinés aux animaux de compagnie;
      
   3. critères d'examen et processus d'évaluation;
      
   4. exigences relatives au contenu de l'étiquette ou de la notice d'accompagnement du produit.
      
   Ce type d'analyse repose sur la prémisse selon laquelle les mêmes exigences en matière d'études, un contenu de demande similaire, un personnel chargé de l'examen des demandes aux compétences équivalentes et des critères et processus d'examen semblables donneront des résultats sensiblement analogues pour ce qui est de déterminer l'efficacité et l'innocuité du médicament. Pour toute approche fondée sur un postulat de ce genre, il importe d'instaurer des procédures garantissant l'application constante de normes élevées, en ce qui a trait au respect des exigences et des critères et processus, au fil du temps et indépendamment de l'examinateur.

Chacune de ces approches présente des avantages et des inconvénients. La première (A) a l'avantage de rendre possible l'évaluation de l'impact qu'ont certains facteurs d'un ordre autre que scientifique, tels que les politiques, priorités et procédures nationales, sur le résultat de l'examen de la demande. Par contre, un des ses inconvénients est d'être beaucoup plus exigeante en main-d'oeuvre. De plus, cette approche serait très difficile, voire impossible, à mettre en oeuvre en raison de contraintes statutaires concernant la divulgation de renseignements confidentiels ou de propriété exclusive que doivent respecter les organismes des États-Unis et du Canada.

C'est pourquoi, pour répondre aux objectifs de ce contrat, nous avons surtout utilisé l'approche B, avec l'ajout d'une comparaison du résultat de l'examen de l'ensemble des données portant sur un nombre limité de médicaments pour animaux de compagnie, soit un médicament pour chacune des catégories précisées d'une liste fournie par la DMV. Il s'agit d'une approche à deux volets.

1. Une évaluation comparative des processus utilisés aux États-Unis et au Canada pour s'assurer que les médicaments mis à la disposition de l'utilisateur final soient dotés d'innocuité et d'efficacité. Cette évaluation comprend l'examen des éléments suivants:
   1. exigences relatives aux présentations de médicaments nouveaux,
      
   2. exigences en matière d'études permettant d'établir l'efficacité et l'innocuité des médicaments pour les espèces cibles,
      
   3. critères et processus d'analyse des présentations,
      
   4. indications et renseignements fournis avec le médicament (étiquette et notice d'accompagnement) à l'utilisateur final.
   La liste des documents pertinents examin és dans ce volet est présentée à l'annexe I pour ce qui est de la présentation d'un nouveau produit pharmaceutique vétérinaire (NADA, acronyme anglais) au CVM et à l'Annexe II pour ce qui a trait à la présentation de drogue nouvelle (PDN) vétérinaire à la DMV. Lorsque ces documents ont été obtenus par téléchargement à partir d'un site Web, l'URL (adresse universelle) est indiquée.
2. Une évaluation comparative des données analysées et de l'analyse de ces données conduisant à la délivrance d'un avis de conformité ou d'une homologation, au Canada et aux États-Unis. L'évaluation porte sur des médicaments particuliers destinés aux animaux de compagnie, dans chacune des catégories précisées soit antibiotiques, antiparasitaires, anesthésiques, anti-inflammatoires et anxiolytiques. Les médicaments particuliers retenus pour chacune de ces catégories sont les comprimés Baytril (Bayer Inc.), ProHeart 6 (Fort Dodge Animal Health aux États-Unis, Ayerst Veterinary Laboratories au Canada), PropoFlo (Laboratoires Abbott), Rimadyl (Pfizer Inc.) et Clomicalm (Novartis Animal Health Inc.).
   
   Les données disponibles pour l'examen des évaluations du CVM provenaient de résumés rendus publics soit les Freedom of Information (FOI) Summaries. La DMV nous a fourni des rapports confidentiels d'analyse de présentations après que nous ayions obtenu une habilitation de sécurité et conclu avec Santé Canada, dans le cadre de ce contrat, une entente de confidentialité précisant les exigences en matière de sécurité associées aux documents.

Des rencontres avec les chefs d'équipes et les médecins vétérinaires des deux pays ont complété l'examen des documents précisés dans les deux volets. Ces rencontres ont eu lieu grâce à des visites de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals du CVM à Rockville, au Maryland, les 26 et 27 juin 2002 et à des entrevues téléphoniques avec le responsable et des agents de la Division de l'évaluation clinique de la DMV à la fin d'août et au début de septembre 2002.

Ces rencontres ont joué un rôle particulièrement important dans l'évaluation du processus d'évaluation des présentations car c'est au cours de discussions avec le personnel des organismes qu'il a été possible de déterminer les procédures en place pour garantir l'application constante de normes élevées dans le cadre du processus d'évaluation, au fil du temps et indépendamment de l'examinateur. Plus précisément, le personnel a été interrogé sur:

1. les procédures d'opération normalisées (PON) concernant les examens;
   
2. les procédures de contrôle de la qualité;
   
3. les procédures de formation des nouveaux employés;
   
4. les occasions de formation continue et les exigences afférentes.

Résultats et analyse

Volet 1

Documents de réglementation et d'orientation applicables à une NADA aux États-Unis et à une PDN au Canada.

Aux États-Unis, la réglementation relative à la NADA figure dans le US Code of Federal Regulations (CFR), titre 21, chapitre 1, section E, partie 514 (21CFR 514). D'autres règlements de ce code peuvent être pertinents à une NADA. Au Canada, la réglementation applicable à la PDN se trouve à la partie C du Règlement sur les aliments et drogues.

En général, les règlements applicables et documents d'orientation disponibles pour les présentations de nouveaux produits pharmaceutiques vétérinaires au CVM sont plus spécifiques, plus nombreux, (ceci est particulièrement vrai pour les documents d'orientation) et plus détaillés que leurs contreparties pour les présentations de drogues nouvelles à la DMV. En conséquence, le contenu des documents présentés au CVM est généralement plus précis et moins sujet à interprétation. Cette affirmation ne s'applique qu'aux documents actuellement disponibles et ne signifie aucunement que les exigences ou règlements d'un organisme sont plus ou moins souples ou rigoureux.

Comparaison des formats et contenus des NADA et des PDN

Le Code of Federal Regulations, 21CFR 514.1, précise les règlements applicables à la forme et au contenu des présentations au CVM, notamment des NADA. La directive CVM Guideline No. 41 présente un projet de lignes directrices s'appliquant au formatage, à l'assemblage et à la présentation d'une NADA, alors que la directive CVM Guideline No. 104 donne des directions à l'industrie en relation du contenu et du format des présentations à la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals. Ces dernières directives traitent en premier lieu, des sections techniques sur l'efficacité et l'innocuité chez le ou les espèce(s) cible(s) et en second lieu, des rapports d'étude finale.

La partie C du Règlement sur les aliments et drogues, plus particulièrement l'article C.08.002, précise les conditions préalables à l'obtention de l'autorisation de vendre une drogue nouvelle au Canada. Le document Préparation des présentations de drogue nouvelle à usage vétérinaire de la DMV énonce les directives de formatage,de contenu et de modalités de soumissions concernant les PDN.

L'auteur du présent rapport a mis l'accent sur les exigences et règlements afférents au contenu des NADA et des PDN plutôt que sur le format, l'assemblage et la présentation. En ce qui a trait au contenu, l'article 21CFR 514.1(8)(iv) précise:

«Il faut présenter tout renseignement utile à une évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de la drogue nouvelle à usage vétérinaire reçu ou autrement obtenu par le demandeur de quelque source que ce soit, notamment tout renseignement tiré d'autres études ou renseignements commerciaux ou de marketing (par exemple de l'extérieur des États-Unis) ou rapports provenant d'ouvrages scientifiques, qu'ils soient favorables ou non, qui ont trait à la drogue nouvelle à usage vétérinaire faisant l'objet de la présentation et aux autres drogues nouvelles à usage vétérinaire associées. Il faut inclure toute évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de la drogue nouvelle à usage vétérinaire réalisée par le service vétérinaire ou médical du demandeur, un comité d'experts ou des consultants à l'emploi du demandeur.» [Traduction]

Cet énoncé est parfois appelé l'exigence de «divulgation complète». L'auteur n'a pas réussi à trouver un énoncé semblable portant sur le contenu d'une PDN dans le Règlement sur les aliments et drogues.

Cette différence entre l'exigence énoncée concernant le contenu d'une NADA et celui d'une PDN donne à penser qu'il est très improbable que, pour un même produit, une PDN contienne des renseignements absents d'une NADA. D'autre part, le contenu de la PDN d'un produit pourrait être moins complet que celui d'une NADA pour le même produit.

Exigences relatives aux études sur l'efficacité et l'innocuité pour l'animal cible

Les exigences en matière de preuve de l'innocuité et de l'efficacité relatives à une NADA sont précisées dans 21CFR 514.1(8) (Evidence to establish safety and effectiveness), 514.4 (Substantial evidence) et 514.117 (Adequate and well-controlled studies). Le CVM dispose de plusieurs documents d'orientation applicables aux études sur l'efficacité et l'innocuité des médicaments pour l'animal cible dans le cas des animaux de compagnie, notamment les lignes directrices 33, 56, 58, 85, 90, 104, 111 et 113. Les titres et les URL de ces directives sont indiqués à l'annexe I.

Les exigences relatives aux études portant sur l'efficacité et l'innocuité pour les PDN sont énoncées à l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues du Canada. Des directives sur les études d'innocuité et d'efficacité pour les espèces cibles sont présentées respectivement aux sections 3.5 et 3.6 du document Préparation des présentations de drogue nouvelle pour usage vétérinaire, disponible auprès de la DMV.

Le document CFR des États-Unis et les directives du CVM présentent un portrait plus précis (moins sujet à interprétation) des exigences et des recommandations que le Règlement sur les aliments et drogues du Canada et les documents d'orientation de la DMV. Toutefois, dans le cadre de l'élaboration de protocoles d'étude scientifiquement rigoureux, il n'existe pas de différences marquées quant aux facteurs devant être pris en compte et inclus dans la conception de l'étude et dans les procédures afférentes à la réalisation des études.

Les exigences du CVM et de la DMV, pour la conception et la réalisation de protocoles de recherche scientifiquement rigoureux et impartiaux visant à établir l'efficacité et l'innocuité de nouveaux médicaments pour les chiens et les chats, sont presque identiques. Lorsque des différences existent, elles concernent le degré de rigueur de l'exigence plutôt que la présence ou l'absence d'exigences. Dans de tels cas, les exigences du CVM sont généralement supérieures à celles de la DMV. Les documents d'orientation du CVM relatifs aux études d'efficacité et d'innocuité, sans égard à la catégorie de médicaments pour animaux de compagnie, contiennent plus de détails et peuvent donc apparaître moins souples. Toutefois, toutes les versions finales des directives comportent l'énoncé suivant:

«Cette directive représente la conception actuelle de la FDA sur cette question et ne crée aucun droit ou n'en confère aucun à quiconque ou sur quiconque, non plus qu'elle ne lie la FDA ou le public. Une autre méthode peut être utilisée dans la mesure où elle satisfait les exigences des lois et règlements applicables.» [Traduction]

Les deux organismes invitent les promoteurs à discuter des programmes de recherche et du protocole d'étude prévus avec le personnel compétent de l'organisme avant le début de la recherche de façon que les problèmes éventuels puissent être repérés et faire l'objet de discussions.

Critères et processus d'évaluation

Les principaux critères d'examen servant à l'évaluation d'une NADA et d'une PDN sont les mêmes que ceux servant à établir la validité des résultats de toute recherche scientifique:

1. compétences du personnel de recherche;
   
2. pertinence de la conception de l'étude, y compris le recours à des témoins appropriés et l'ignorance (étude à double insu) de tout membre du personnel de recherche concernant l'attribution des traitements;
   
3. absence de postulats dans la conception et le protocole de l'étude;
   
4. recours à des procédures acceptées, bien établies et, si possible, validées;
   
5. preuve que les observations sont documentées au moment où elles se produisent;
   
6. analyse des résultats à l'aide de méthodes statistiques appropriées avant que ne soient révélés les codes indiquant l'attribution des traitements;
   
7. reproductibilité des résultats.

En plus de ces critères d'évaluation de la recherche scientifique, la question de déterminer si l'ensemble des données corrobore l'allégation sur l'étiquette relative à l'usage prévu pour l'espèce cible constitue un critère primordial.

Le Code of Federal Regulations précise en détail les exigences requises pour la démonstration de Substantial evidence (preuve substantielle) (21 CFR 514.4) et d'adequate and well-controlled studies (études satisfaisantes et bien contrôlées) (21 CFR 514.117), notamment, dans ce dernier cas, les exigences particulières s'appliquant à diverses catégories de contrôles et aux essais cliniques sur le terrain. Ces exigences détaillées soulignent davantage l'importance de ces critères dans le cadre du processus d'évaluation du CVM.

Au cours de l'évaluation du processus d'évaluation de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals, le personnel du CVM et de la Division de l'évaluation clinique de la DMV a indiqué qu'en plus des critères de validation scientifique, l'examen d'une NADA ou d'une PDN est précédé d'une revue des rapports antérieurs de NADA et de PDN ainsi que de l'état des connaissances, politiques et procédures courantes afférentes aux médicaments humains de même catégorie. Cette façon de procéder vise à garantir l'uniformité de l'examen au fil du temps au sein de l'organisme et l'uniformité d'un produit à l'autre au sein d'une même catégorie de médicaments ainsi que d'un organisme d'évaluation à l'autre sur le plan national.

Ni le CVM ni la DMV ne disposent actuellement de procédures d'opération normalisées (PON) pour le processus d'évaluation des NADA ou des PDN respectivement. Certains évaluateurs de la Division de l'évaluation clinique de la DMV ont établi, pour leur propre usage, des procédures normalisées permettant de réaliser les examens de façon systématique, mais l'utilisation de ces procédures normalisées ne s'est pas généralisée à l'ensemble des évaluateurs de la Division. Le document de Santé Canada Bureau of Veterinary Drugs - Standard Operating Procedures, bien qu'il soit utile, particulièrement en association avec le document Préparation des présentations de drogue nouvelle à usage vétérinaire, est un document administratif décrivant les procédures de la DMV (anciennement le BMV), et non une compilation des PON en usage à la DMV.

Bien qu'elle n'ait pas pour l'instant de PON, la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals dispose, depuis quelque temps, de manuels et de listes de vérification pour chacun des examens de protocoles et de données d'études. Les manuels sont rédigés dans le style des PON. On y trouve des instructions pour l'examen préliminaire, suivies d'instructions, section par section. Les titres de sections et de sous-sections correspondent aux sections et aux sous-sections des formats de protocoles et de rapports d'étude recommandés. Les intitulés des listes de vérification correspondent à ceux de chacun des manuels. Ces documents contribuent considérablement à garantir l'application de normes élevées en ce qui a trait à l'uniformité et à la qualité des examens au sein de la Division. L'élaboration de PON officiels est en cours.

Le contrôle de la qualité (CQ) des rapports des examinateurs de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals est effectué par les chefs des deux équipes de la Division. (Voir le résumé de l'organisation de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals à l'annexe III.) Il n'existe ni manuel ni PON écrits en ce qui concerne le processus de CQ, bien que celui-ci soit certainement facilité par les listes de vérification et les manuels relatifs à l'examen des protocoles et des données d'études.

Le contrôle de la qualité des rapports des examinateurs de la Division de l'évaluation clinique de la DMV est surtout assuré par le chef de la Division, qui peut déléguer cette fonction au besoin. Le document Examen par les pairs des présentations de médicaments à usage vétérinaire, récemment publié, décrit le cheminement des différentes demandes présentées pour examen à la DMV. Puisque la responsabilité du CQ des rapports d'examen risque de ne pas être claire, la nécessité de disposer de PON relatives au CQ se fait plus pressante pour une assurance de l'uniformité.

Il importe de préciser clairement que les recommandations concernant la mise en place de PON pour les processus d'évaluation et de CQ ne constituent aucunement une critique de la qualité des rapports d'analyse actuels. Il s'agit d'une recommandation qui, à mon avis, réduirait le risque qu'un rapport d'examen inférieur aux normes puisse être accepté.

Les procédures de formation des nouveaux examinateurs de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals diffèrent de celles de la Division de l'évaluation clinique. Le personnel de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals utilise à la fois le mentorat et des séances de formation individuelles des nouveaux évaluateurs par les chefs d'équipe de la Division ainsi que des séances de formation en groupe sur tous les aspects du processus d'évaluation. L'uniformité de cette approche est consolidée par la disponibilité des manuels d'examen des protocoles et des données d'études, les listes de vérifications correspondantes et le CQ des évaluations effectué par le chef d'équipe. Bien que les chefs d'équipe représentent la principale ressource d'aide pour les évaluateurs, on les encourage à discuter de problèmes avec d'autres évaluateurs principaux. La Division de l'évaluation clinique de la DMV s'appuie essentiellement sur un programme de mentorat qui associe un nouvel examinateur à un évaluateur principal de la Division qui fournira l'encadrement et servira de personne-ressource. A première vue, la capacité de cette seule approche de garantir l'application d'une norme uniforme semble moindre que celle de l'approche actuellement privilégiée par la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals. Toutefois, cette approche peut permettre au nouvel examinateur d'obtenir une formation à la fois étendue et approfondie si le mentorat est de qualité et tout dépendant de la facilité avec laquelle le nouvel examinateur peut consulter et consulte effectivement d'autres évaluateurs principaux de la Division de l'évaluation clinique et peut interagir ou interagit effectivement avec eux.

À la lumière des renseignements limités dont je dispose, il semble que les évaluateurs de la Division de l'évaluation clinique possèdent un niveau de scolarité plus élevé que ceux de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals. La plupart des évaluateurs de la Division de l'évaluation clinique de la DMV sont titulaires de diplômes d'études supérieures en plus de leur formation en médecine vétérinaire. L'inverse est vrai à la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals. On doit se souvenir qu'il est question ici de niveau d'études reconnues, et non d'aptitudes intellectuelles ni de motivation. Cinquante pour cent des agents en médecine vétérinaire (examinateurs) de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animalsprofitent d'un horaire flexible au CVM pour poursuivre leur pratique en médecine vétérinaire pour animaux de compagnie⁴. Il s'ensuit que le personnel de cette Division est bien au fait des besoins et des procédures de la pratique quotidienne de la médecine vétérinaire. De plus, la pratique de la médecine vétérinaire l'oblige à accumuler annuellement un certain nombre d'heures de formation professionnelle continue.

Le CVM et la DMV semblent tous deux offrir à leur personnel de bonnes occasions de formation professionnelle continue en leur permettant de participer annuellement à au moins une conférence, un cours ou un atelier de formation, au choix du participant, en plus d'offrir périodiquement des programmes de formation internes. À ma connaissance, la participation des évaluateurs à la formation continue n'est pas obligatoire à l'heure actuelle au CVM ou à la DMV.

Résumé des commentaires sur les critères et procédés d'examen:

1. Les principaux critères d'examen des NADA et des PDN sont les mêmes que ceux servant à établir la validité d'une recherche scientifique. Toutefois, l'importance accordée à certains critères au cours de l'examen de l'ensemble des données peut dépendre des précédents, des politiques, des procédures et des priorités du CVM ou de la DMV ou d'autres éléments de la Food and Drug Administration ou de Santé Canada. Il est très difficile, pour un tiers ne faisant partie ni du CVM ni de la DMV, de déterminer ces facteurs et la façon dont ils pourraient influencer ou influenceraient effectivement le résultat d'un examen de NADA ou de PDN.
   
2. Le processus d'évaluation est plus formellement normalisé à la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals du CVM qu'à la Division d'évaluation clinique de la DMV. La normalisation du processus d'évaluation au moyen de manuels et de listes de vérification correspondantes aurait l'avantage de faciliter la normalisation du CQ. Ni la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals ni la Division d'évaluation clinique n'ont de PON en ce qui concerne l'examen des présentations de données ou le CQ des rapports d'examen de présentations.
   
3. Les compétences du personnel de la Division de l'évaluation clinique et de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals sont comparables, comme le sont les occasions de formation professionnelle continue qui leur sont offertes.
   
4. La formation des nouveaux examinateurs diffère à la Division de l'évaluation clinique et à la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals. Chacune des approches a ses forces et ses faiblesses. La procédure en usage à la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals pourrait sembler garantir la norme la plus uniforme d'examen, mais, selon l'examinateur, pourrait entraîner une moins grande satisfaction professionnelle pour ce dernier.

Instructions et renseignements destinés à l'utilisateur final du médicament

Les documents ayant servi à la comparaison des instructions et des renseignements destinés à l'utilisateur final aux États-Unis et au Canada ont été trouvés dans deux sites Internet, indiqués aux annexes I et II. Le recours à des sites Web de tiers pour l'obtention de ces renseignements comporte certains risques, par exemple celui que le libellé de l'étiquette ou de la notice d'accompagnement ne comporte pas la version la plus récente ou qu'il se soit glissé des erreurs, au moment de l'entrée des renseignements, qui pourraient s'avérer significatives. Les sites ont été utilisés parce que la présentation de l'information y était comparable et que les renseignements étaient faciles à lire. L'accès au premier de ces sites a été obtenu par lien direct à partir du site Web d'une association de médecins vétérinaires.

Bien qu'ils diffèrent en termes d'intitulés et de contenu couvert sous certains intitulés particuliers, le but des étiquettes et des notices d'accompagnement reste le même aux États-Unis et au Canada: transmettre à l'utilisateur final, en langage clair, des renseignements suffisants et des instructions pertinentes permettant de s'assurer que le produit est utilisé de façon sécuritaire, efficace et responsable. Les exigences canadiennes concernant la présentation et le libellé des étiquettes et des notices d'accompagnement des médicaments vétérinaires sont précisées dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues, et les directives sont énoncées dans la publication de Santé Canada Guide de l'étiquetage des médicaments vétérinaires. Les renseignements correspondants, en ce qui a trait à l'étiquetage des médicaments pour usage vétérinaire, se trouvent, aux États-Unis, dans la Federal Food, Drug and Cosmetics Act et le Code of Federal Regulations (21 CFR 201 et 21 CFR 514).

L'examen et la comparaison des indications et des renseignements destinés à l'utilisateur final des cinq médicaments retenus pour l'analyse comparative ont révélé que le degré de similitude s'échelonne de presque identique (comprimés Baytril) à suffisamment différent pour permettre de se demander si les renseignements concernent un même produit ou si le contenu de la NADA et celui de la PDN, sur laquelle se fonde le libellé des étiquettes et des notices d'accompagnement, étaient les mêmes (ProHeart 6).

En général, si l'on se fie à cet échantillon de cinq médicaments, certes réduit, les étiquettes et notices d'accompagnement américaines contiennent plus de renseignements. Si l'on considère les intitulés «Indications», «Pharmacologie» (y compris la pharmacocinétique, les interactions médicamenteuses et les effets indésirables d'un médicament (EIM)),« Données d'essai» (énoncé sommaire des résultats des études d'efficacité et d'innocuité pour l'animal cible) et «Mises en garde» (Au Canada, cet intitulé ne s'applique qu'aux humains, alors qu'aux États-Unis, il peut inclure des mises en garde concernant les animaux.), les énoncés ci-dessous s'appliquent au nombre limité de comparaisons effectuées.

Aux États-Unis, les «Indications »(allégations) sont plus restrictives et peuvent inclure un énoncé descriptif de la façon dont le produit doit être utilisé pour être efficace. Par exemple, au Canada les indications pour le Rimadyl, sont «le soulagement de la douleur et de l'inflammation chez les chiens», alors qu'aux États-Unis, les indications se lisent comme suit : «le soulagement de la douleur et de l'inflammation associées à l'arthrose chez les chiens». (Aux États-Unis, les règlements ne permettent d'allégations qu'au sujet des états pathologiques pour lesquels le promoteur a fourni des preuves substantielles d'efficacité et d'innocuité.) Un tel exemple d'énoncé descriptif apparaît clairement dans les indications américaines relatives au Clomicalm.

La composante «Pharmacologie» se présente de manière très semblable en ce qui a trait au mécanisme d'action (sauf que l'état des connaissances peut avoir évolué de manière importante entre le moment de la présentation aux États-Unis et celui de la présentation au Canada) et à la pharmacocinétique, bien que l'on ait observé des différences importantes entre les renseignements américains et canadiens au sujet de l'importance des effets des aliments sur l'absorption de Clomicalm. Les renseignements relatifs aux les interactions médicamenteuses sont généralement plus étoffés du côté américain. On trouve notamment, dans l'information accompagnant le Clomicalm, des extrapolations d'expériences menées auprès de sujets humains. Les renseignements concernant les effets indésirables apparaissant sur les étiquettes et notices d'accompagnement américaines sont complets, alors que, du côté canadien, ils semblent être sélectifs. Cette différence (si elle existe vraiment) peut refléter une différence de philosophie sur le plan du critère que l'on utilise pour évaluer l'importance relative d'une réaction indésirable pour la population d'animaux de compagnie visée.

Le résumé des «Données d'essai» fourni aux États-Unis comprend des renseignements à la fois sur l'efficacité et l'innocuité. Au Canada, l'étiquette ou la notice d'accompagnement peut fournir cette information (Comprimés Baytril) ou non (Clomicalm). Les étiquettes et notices d'accompagnement du Rimadyl et du ProHeart 6 comportaient les données d'essai sur l'innocuité, mais non sur l'efficacité.

La dernière catégorie de renseignements concerne les «Mises en garde». Comme cela a précédemment été mentionné, au Canada, cet intitulé ne s'applique qu'aux humains, alors qu'aux États-Unis, il peut inclure des mises en garde concernant les animaux. Si l'on ne tient pas compte des renseignements sur les animaux figurant dans les mises en garde des étiquettes et notices d'accompagnement américaines, l'information concernant les humains est plus importante, et, dans le cas du Clomicalm, la mise en garde américaine est beaucoup plus sévère que celle apparaissant sur l'étiquette et la notice d'accompagnement canadiennes.

En résumé, gardant à l'esprit le petit nombre de comparaisons effectuées, les renseignements et les instructions des étiquettes et les notices d'accompagnement américaines sont plus importants, généralement plus restrictifs et précis, en ce qui a trait aux indications d'utilisation et complets plutôt que sélectifs dans les cas des effets indésirables possibles.

Volet 2

Comparaison des données évaluées et résultat du processus d'évaluation pour les médicaments retenus

Ce volet de la comparaison du processus d'évaluation aux États-Unis et au Canada pour l'approbation de médicaments vétérinaires destinés au animaux de compagnie consistait en une comparaison des rapports sur les projets de recherche soumis à l'appui des allégations d'efficacité et d'innocuité des médicaments pour animaux de compagnie retenus. Les renseignements du CVM dont je disposais provenaient des FOI Summaries pour des NADA ayant obtenu l'approbation. Ces FOI Summaries sont des documents publics facilement accessibles sur Internet. La DMV m'a fourni des copies de rapports d'examen portant sur les médicaments pour animaux de compagnie choisis après une vérification approfondie de la fiabilité et la conclusion d'un accord de confidentialité avec Santé Canada. Il a été impossible d'obtenir un accès comparable aux rapports d'examen du CVM. Le CVM et la DMV peuvent choisir d'évaluer les études sélectionnées. Le seul examen des rapports d'examen des FOI ou de la DMV pourrait ne pas refléter toutes les études auxquelles les organismes de réglementation avaient accès.

Il importe de souligner que les FOI Summaries du CVM et les rapports d'examen de la DMV diffèrent considérablement et visent des objectifs différents. D'abord, les FOI Summaries du CVM ne comprennent que les descriptions des études considérées par le CVM comme des études clé ou corroborantes dans le cadre de l'approbation de la NADA. En conséquence, lorsqu'une étude a été signalée dans le rapport d'examen de la DMV, mais qu'il n'en est pas fait mention dans le FOI du CVM pour ce médicament, il est impossible de déterminer si cette étude n'a pas été reçue par le CVM ou si elle n'a pas été considérée comme une étude clé ou corroborante. Les rapports d'examen de la DMV sont généralement plus détaillés et descriptifs que les FOI Summaries. Ils peuvent également contenir des commentaires des évaluateurs, l'indication de points à éclaircir ou une seconde opinion ainsi que des recommandations. Les rapports d'examen de la DMV contiennent généralement beaucoup plus de renseignements et procurent une vision plus précise de l'examen de l'ensemble des données en ce qui concerne un médicament en particulier.

En second lieu, les FOI Summaries du CVM sont plus uniformes, en termes de format, de contenu et de qualité, que ce à quoi on pourrait s'attendre de documents publics. Les rapports d'examen de la DMV, tout en présentant un format généralement comparable, différaient quant à la clarté de la présentation des éléments. Quatre des cinq rapports d'examen de la DMV examinés étaient de qualité bonne à excellente, alors que le cinquième était de qualité médiocre et d'une piètre valeur pour la comparaison des études présentées à l'appui de l'approbation de cette drogue.

Les comparaisons des études examinées par la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals du CVM et la Division de l'évaluation clinique de la DMV ayant conduit à la délivrance de l'approbation de la NADA et de l'avis de conformité de la PDN sont présentées sous forme de tableaux aux annexes IV à VIII (comprimés Baytril, annexe IV; comprimés Clomicalm, annexe V; préparation injectable PropoFlo, annexe VI; préparation injectable ProHeart 6, annexe VII; caplets Rimadyl, annexe VIII).

Baytril

Le FOI Summary du CVM, pour les comprimés de Baytril (NADA 140-441), décrit 11 études démontrant l'efficacité et 17 études établissant l'innocuité de ce médicament chez les chiens. Le rapport d'examen de la DMV indique huit études sur l'efficacité et 16 sur l'innocuité, qui sont identiques à celles décrites dans le FOI Summarydu CVM. Les différences du nombre d'études mentionnées à l'appui de l'efficacité des comprimés Baytril concernent toutes des essais cliniques sur le terrain. Deux des essais cliniques sur le terrain décrits dans le FOI Summary du CVM n'ont pas été examinés par la DMV. L'essai clinique sur le terrain du Baytril compris dans le rapport d'examen de la DMV a été mené par le chercheur principal responsable du troisième essai clinique sur le terrain à l'appui de l'efficacité indiqué dans le FOI Summary du CVM. Toutefois, l'essai clinique sur le terrain examiné par la DMV faisait état de six cochercheurs plutôt que de sept et portait sur 80 chiens de compagnie plutôt que sur 233.

Les études à l'appui de l'innocuité du Baytril pour les animaux de compagnie présentent deux différences. D'abord, le FOI Summary du CVM décrit un essai clinique sur le terrain confirmant l'innocuité du Baytril réalisé avec la participation de 16 vétérinaires, mené en divers lieux des États-Unis et portant sur 270 chiens. Cette étude n'était pas incluse dans le rapport d'examen de la DMV. Deuxièmement, le rapport d'examen de la DMV contenait l'examen d'une étude pilote sur la marge de sécurité visant à établir le seuil de tolérance articulaire et rénale des chiots après administration de Baytril par voie orale. Cette étude n'apparaissait pas dans le FOI Summary pour la NADA 140-441, probablement parce qu'il s'agissait d'une étude pilote.

Les différences notées ci-dessus sont liées au moment où s'effectuent les approbations au Canada et aux États-Unis. Les comprimés de Baytril ont été homologués au Canada avant que les États-Unis n'accordent l'approbation. Les deux essais cliniques qui n'ont pas été examinés par la DMV n'étaient pas terminés au moment où Baytril faisait l'objet d'une évaluation et a ensuite été homologué au Canada.

Clomicalm

Le FOI Summary du CVM pour les comprimés de Clomicalm (NADA 141-120) présente deux études multicentriques d'essais cliniques sur le terrain, l'une menée aux États-Unis, en France et en Grande-Bretagne, et l'autre, aux États-Unis et au Canada, démontrant l'efficacité. Il présente également cinq études, dont les deux essais cliniques sur le terrain, démontrant l'innocuité de ce médicament pour les chiens. Le rapport d'examen de la DMV sur ce médicament était de piètre qualité. Il décrivait également deux essais cliniques sur le terrain démontrant l'efficacité de ce médicament dans le traitement de l'anxiété de séparation chez les chiens, qui ne correspondent, ni l'un ni l'autre, sur le plan des détails, aux essais cliniques sur le terrain décrits dans le FOI Summary. Le premier de ces essais cliniques sur le terrain documentés dans le rapport d'examen de la DMV consistait en une étude préliminaire sur l'établissement des doses, qui recourait à une formulation préalable à la mise en marché réalisée en Belgique, en France et en Grande-Bretagne. On ne trouvait pas de précisions ou de données de l'étude. Le second essai clinique sur le terrain inclus dans le rapport d'examen de la DMV était une étude de confirmation des doses, de l'efficacité et de l'innocuité. Cette étude multicentrique avait été effectuée aux États-Unis, en Grande-Bretagne et en France. L'information présentée dans le rapport d'examen de la DMV est sommaire mais les données fournies à la DMV semblent être un sous-ensemble des données de l'essai clinique multicentrique réalisé aux États-Unis, en Grande-Bretagne et en France présentes dans le FOI Summary du CVM. L'étude examinée par la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals concernait deux centres aux États-Unis, cinq en Grande-Bretagne et sept en France et comprenait 115 chiens de compagnie, dont 89 remplissaient les critères d'inclusion dans l'évaluation de l'efficacité à la fin de l'étude. L'étude examinée par la Division de l'évaluation clinique de la DMV concernait deux centres aux États-Unis, trois en Grande-Bretagne et six en France et comprenait 84 chiens de compagnie, dont 77 remplissaient les critères d'inclusion de l'évaluation de l'efficacité à la fin de l'étude⁵.

Le FOI Summary du CVM sur les comprimés de Clomicalm décrit trois études en laboratoire sur l'innocuité et l'analyse de données sur l'innocuité de deux essais cliniques multicentriques sur le terrain, pour un total de cinq études démontrant l'innocuité du produit. Le rapport d'examen de la DMV indique cinq études en laboratoire sur l'innocuité (une de toxicité aiguë et quatre de toxicité à court terme ou chronique), qui sont toutes décrites avec insuffisamment de détails pour résumer la méthodologie. Il a été possible de ne retracer qu'une de ces études comme faisant partie du groupe d'études décrites dans le FOI Summary du CVM.

PropoFlo

Le FOI Summary du CVM sur PropoFlo (NADA 141-098) décrit deux études en laboratoire et plusieurs (9) documents tirés d'ouvrages scientifiques comme sources à l'appui de la posologie et un important essai clinique multicentrique sur le terrain démontrant l'efficacité de cet anesthésique injectable. Le rapport d'examen de la DMV ne contient pas d'études ou de références liées aux ouvrages scientifiques à l'appui de la détermination de la posologie. Le FOI Summary du CVM et le rapport d'examen de la DMV contiennent le même important essai clinique multicentrique sur le terrain démontrant l'efficacité de ce médicament.

En ce qui a trait aux études démontrant l'innocuité de ce produit pour les chiens, le FOI Summary du CVM et le rapport d'examen de la DMV présentent les mêmes études. Le FOI Summary fait également état de cinq études à l'appui tirées d'ouvrages scientifiques sur le propofol.

ProHeart 6

Le FOI Summary du CVM sur le ProHeart 6 (NADA 141-189) inclut six études démontrant l'efficacité prophylactique contre Dirofilaria immitis et l'efficacité contre Ancylostoma caninum. Le rapport d'examen de la DMV sur ProHeart 6 décrit neuf études démontrant l'efficacité prophylactique contre D. immitis et l'efficacité thérapeutique contre les ankylostomes. Le rapport d'examen de la DMV inclut la description d'une étude préliminaire de caractérisation de la dose recourant à une formulation préalable à la mise en marché du médicament, une étude de confirmation de la dose concernant l'efficacité prophylactique contre D. immitis et une étude de confirmation de la dose concernant l'efficacité thérapeutique contre les ankylostomes, qui n'étaient pas comprises dans le FOI Summary du CVM. L'absence du FOI Summary de l'étude menée avec la formulation précommercialisation est compréhensible. L'absence de l'étude confirmant la dose de l'efficacité prophylactique contre Dirofilaria immitis du FOI Summary s'explique en raison du fait que la durée de la thérapie utilisée n'était pas la même que celle du produit devant être commercialisé ⁶.

En plus de la différence du nombre d'études signalées pour démontrer l'efficacité, on retrouve également une différence dans l'interprétation des données sur l'efficacité de la moxidectine dans le traitement des infestations naturelles d'ankylostomes. Les données de cette étude ont été jugées non adéquates⁷ par la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals du CVM en ce qui concerne l'efficacité thérapeutique de la moxidectine dans le traitement des infestations canines par Uncinaria stenocephala. La Division de l'évaluation clinique de la DMV a jugé que ces données appuyaient l'efficacité thérapeutique de la moxidectine contre U. stenocephala. Cette différence d'interprétation, combinée à l'étude supplémentaire de confirmation de la dose relative à l'efficacité thérapeutique du ProHeart 6 NADA contre les ankylostomes, a entériné l'approbation de ProHeart 6 au Canada pour le traitement des infestations canines par A. caninum et U. stenocephala, alors que seule l'allégation concernant le traitement des infestations par A. caninum au moyen de ProHeart 6 original a été retenue aux États-Unis seulement.

Les différences contenues dans les études confirmant la dose de l'efficacité évaluée pour le traitement de Uncinaria stenocephala existent en raison du moment où les approbations au Canada et aux États-Unis ont eu lieu. Au moment où le NADA 141-189 a été approuvé par le CVM, l'étude du Dr McCall confirmant la dose de l'efficacité thérapeutique de ProHeart 6 contre les infestations d'ankylostomes expérimentales chez les chiens n'était pas disponible. Au moment de la première approbation de ProHeart 6 par la DMV en février 2002, il était possible d'obtenir cette étude afin d'appuyer la demande concernant l'efficacité de U. stenocephala. Le CVM avait accès à cette étude dans le cadre d'une requête complémentaire et a approuvé l'indication d'emploi de U. stenocephala dans une approbation complémentaire le 13 juin 2002.

Le FOI Summary du CVM sur le ProHeart 6 inclut six études démontrant l'innocuité du ProHeart 6 injectable, alors que le rapport d'examen de la DMV décrit sept études qui fournissent des données sur l'innocuité du produit. Cette différence d'une étude du nombre total découle d'une différence imputable à trois études. Le rapport d'examen de la DMV cite clairement deux études de caractérisation de la dose (Voir l'annexe VII.) sur des réactions au point d'injection à l'appui de l'innocuité chez les chiens. Dans le FOI Summary du CVM, l'information sur la réaction au point d'injection était présentée et soulignée dans deux tableaux en association avec les résultats sur l'efficacité, mais n'était pas indiquée de nouveau dans le cadre de la démonstration de l'innocuité pour l'animal cible. L'autre différence des études démontrant l'innocuité du produit concerne une étude d'innocuité de traitements répétés incluse dans le FOI Summary du CVM, mais ignorée par la Division de l'évaluation clinique de la DMV.

Rimadyl

Le FOI Summary du CVM sur les comprimés de Rimadyl pour chiens (NADA 141-053) et le rapport d'examen de la DMV de la PDN d'origine décrivent les trois mêmes études démontrant l'efficacité de cet anti-inflammatoire non stéroidien.

Le FOI Summary du CVM présente cinq études démontrant l'innocuité du Rimadyl, tout comme le rapport d'examen de la DMV. Quatre de ces études sont communes, et deux diffèrent. Le FOI Summary du CVM décrit une étude de tolérance de toxicité aiguë, qui n'a pas été examinée par la Division de l'évaluation clinique de la DMV. Le rapport d'examen de la DMV fait référence à un rapport publié sur le carprofène faisant état de la pharmacocinétique, de la tolérance et des inhibiteurs de la thromboxane sérique qui n'a pas été cité dans le FOI Summary du CVM.

Bref, dans la brochette d'études examinées, il existe généralement peu de différences entre l'approbation d'une NADA aux États-Unis et la délivrance d'un avis de conformité pour une PDN au Canada en ce qui concerne les médicaments destinés aux animaux de compagnie. La différence la plus marquée semble être liée au nombre d'essais cliniques sur le terrain et aux détails afférents. Les différences d'interprétation de données sont relativement rares.

Conclusions

Dans le cadre de l'examen des documents réglementaires et des discussions avec des évaluateurs des divisions du CVM et de la DMV responsables des médicaments destinés aux animaux de compagnie, aucune différence importante n'a été décelée entre l'approche du Canada et celle des États-Unis en ce qui a trait aux objectifs du processus réglementaire, de l'esprit des exigences réglementaires ou des critères d'examen scientifique. Il a été impossible de déterminer d'une manière générale si les précédents, les politiques, les priorités ou les procédures internes de la Food and Drug Administration ou de Santé Canada ou d'autres organismes gouvernementaux des États-Unis ou du Canada avaient une influence sur le processus d'évaluation de produits particuliers et, le cas échéant, comment cette influence s'exerçait.

Il existe des différences dans le niveau de précisions réclamé par les exigences réglementaires. On demande plus de précisions aux États-Unis, ce qui rend le processus d'évaluation de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals moins souple et, par voie de conséquence, possiblement plus uniforme.

Des différences existaient quant à l'interprétation des données, plus apparentes dans l'importance accordée à certains événements indésirables mineurs tels que des accès périodiques de vomissement ou de diarrhée signalés dans le cadre des études. L'effet de cette différence était plus marqué dans l'information sur le produit fournie à l'utilisateur final sur l'étiquette ou la notice d'accompagnement de ProHeart 6. Cette différence pourrait s'expliquer tout simplement par la différence d'importance accordée à un tel événement par un évaluateur ayant le point de vue d'un toxicologue chercheur (axé sur l'évaluation du risque pour la population), comparativement à l'importance accordée par un évaluateur adoptant le point de vue d'un vétérinaire clinicien s'occupant de petits animaux (intervention axée sur un animal particulier).

Le processus d'évaluation de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals du CVM se fonde sur une intervention d'équipe, alors que le processus adopté par la Division de l'évaluation clinique de la DMV est plus individuel. On y retrouve des compromis sur le plan de l'uniformité et de la facilité de la mise en application du contrôle de la qualité des rapports d'analyse par rapport à la satisfaction professionnelle personnelle et à la fierté associée à la qualité du travail.

Le processus de révision scientifique de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals et celui de la Division de l'évaluation clinique sont également approfondis et rigoureux. Les procédures en usage à la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals devraient donner des rapports plus uniformes, favorisant ainsi le volet du contrôle de la qualité. Au meilleur de mes connaissances, aucune de ces Divisions n'a énoncé précisément ses normes de qualité, qui demeurent celles des chefs d'équipe de la Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals au CVM et, en bout de ligne, du directeur de la Division de l'évaluation clinique à la DMV. Bien que, selon mon expérience, ces postes soient actuellement occupés par des personnes extrêmement dynamiques et respectant des normes de qualité élevées, il serait souhaitable que les normes et procédures de CQ fassent l'objet de PONP. Cela devient d'autant plus important si la responsabilité du CQ des rapports d'examen doit être répartie, comme le propose le document Examen par les pairs des présentations de médicaments à usage vétérinaire de la DMV.

Annexe I

Liste des Documents Examinés Applicables À la Division of Therapeutic Drugs For Non-food Animals du CVM

Liste des documents de la FDA du CVM des États-Unis

Documents de réglementation et d'orientation

Désignation	Titre	Date	Adresse URL du site Web
21CFR Ch1 Part 514	US Code of Federal Regulations, titre 21, chapitre 1, section E, partie 514
	Documents d'orientation publiés par le CVMs		http://www.fda.gov/cvm/guidance/published.htm - disponible en anglais seulement
Directive no 2	Anthelmintics
Directive no 16	Freedom of Information Summary Guidelines	31324
Directive no 19	Animal Health Safety Criteria
Directive no 24	Guidelines for Drug Combinations for Use in Animals	1983-10
Directive no 33	Target Animal Safety Guidelines for New Animal Drugs	1989-06
Directive no 35	Bioequivalence Guidance	200-10-10
Directive no 36	Guideline for Efficacy Evaluation of Canine/Feline Anthelmintics	1985-07-18
Directive no 38	Guideline for Effectiveness Evaluation of Topical/Otic Animal Drugs	1984-08
Directive no 41	Draft Guideline for Formatting, Assembling, and Submitting New Animal Drug Applications	1992-06
Directive no 56	Protocol Development Guideline for Clinical Effectiveness and TargetAnimal Safety Trials	37170
Directive no 58	Good Target Animal Study practices: Clinical Investigators and Monitors	1997-05
Directive no 82	Development of Supplemental Applications for Approved New Animal Drugs	36682
Directive no 85	Good Clinical Practice; VICH GL9 Final Guidance	37138
Directive no 88	How to Use E-Mail to Submit a Request for a Meeting or Teleconference to the Office of New Animal Drug Evaluation	36892
Directive no 89	Environmental Impact Assessments (EIA's) for Veterinary Medicinal Products (VMP's) - Phase I; VICH GL6 Final Guidance	2001/03/07
Directive no 90	Effectiveness of Anthelmintics: General Recommendations; VICH GL7 Final Guidance	37204
Directive no 104	Content and Format of Effectiveness and Target Animal Safety Technical Sections and Final Study Reports for Submission to the Division of Therapeutic	37170
Directive no 106	The Use of Published Literature in Support of New Animal Drug Approval	2000-08-31
Directive no 108	How to Use E-Mail to Submit Information to the Center of Veterinary Medicine	36892
Directive no 111	Effectiveness of Anthelmintics: Specific Recommendations for Canine; VICH GL19 Draft Guidance	2000-09-26
Directive no 113	Effectiveness of Anthelmintics: Specific Recommendations for Feline; VICH GL20 Draft Guidance	36871

Freedom of Information Summaries

Désignation	Titre	Date	Adresse URL du sire Web
NADA 140-441	Freedom of Information Summary - Comprimés antibactériens Baytril®	1988-12-27	http://www.fda.gov/cvm/FOI/1485.htm - disponible en anglais seulement
NADA 141-189	Freedom of Information Summary - Proheart 6 injectable à libération prolongée	37047	http://www.fda.gov/cvm/FOI/141-189.pdf - disponible en anglais seulement
NADA 141-053	Freedom of Information Summary - Caplets RIMADYL®	1996-10-25	http://www.fda.gov/cvm/FOI/1042.htm - disponible en anglais seulement
NADA 141-120	Freedom of Information Summary - Comprimés Clomicalm®	36079	http://www.fda.gov/cvm/FOI/141-120.pdf - disponible en anglais seulement
NADA 141-098	Freedom of Information Summary - Anesthésique intraveineux PropoFlo™	36162	http://www.fda.gov/cvm/FOI/891.htm - disponible en anglais seulement

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Nom d'utilisateur: country
Mot de passe: msds

Aussi note: les version des documents examinés ne sont peut-être pas les plus récentes, mais elles étaient les plus récentes dont je disposais.

Étiquettes et notices d'accompagnement des États-Unis

Désignation	Titre	Date	Adresse URL du site Web
NADA 140-441	Comprimés antibactériens BAYTRIL® (enrofloxacin) pour chiens	37441	www.compasnac.com/cvp/10/1040/1040012.htm
NADA 141-189	Préparation injectable à libération prolongée PROHEART® 6 (moxidectin)-pour chiens	37441	www.compasnac.com/cvp/10/1003/1003269.htm
NADA 141-053	Comprimés anti-inflammatoires non stéroïdiens RIMADYL® (carprofen) pour chiens	37441	www.compasnac.com/cvp/36/3690/3690137.htm
NADA 141-120	Comprimés antidépresseurs CLOMICALM® (clomipramine hydrochloride) pour chiens	37441	www.compasnac.com/cvp/11/1131/1131000.htm
NADA 141-098	Injection anesthésique PROPOFLO™ (propofol) pour usage intraveineux	37441	www.compasnac.com/cvp/10/1024/1024008.htm

Annexe II

Liste des Documents Examinés Applicables À la Division de L'évaluation Clinique de la DMV

Liste des documents de Santé Canada, DMV

Documents de réglementation et d'orientation

Désignation	Titre	Date	Adresse URL du site Web
CF&D Regs	Règlement sur les aliments et drogues, partie C
	Documents d'orientation de la DMV		http://www.hc-sc.gc.ca/vetdrugs-medsvet/publications_f.html
	Préparation des présentations de drogue nouvelle à usage vétérinaire	1991
	Guide de l'étiquetage des médicaments vétérinaires	1992
	Bureau des médicaments vétérinaires: procédures d'opérations normalisées	1999
	DMV - Examen par les pairs des présentations de médicaments à usage vétérinaire	2002

Rapports d'examen des présentations

Désignation	Titre	Date	Adresse URL du site Web
	Comprimés Baytril® (15 mg, 50 mg et 150 mg)		sans objet
	ProHeart® 6 Préparation injectable à libération prolongée		sans objet
	Comprimés Clomicalm®		sans objet
	Clomicalm® Tablets		sans objet
	Anesthésique intraveineux PropoFlo™		sans objet

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Mot de passe: abcdef

Aussi note: les version des documents examinés ne sont peut-être pas les plus récentes, mais elles étaient les plus récentes dont je disposais.

Étiquettes et notices d'accompagnement canadiennes

Désignation	Titre	Date	Adresse URL du site Web
DIN: 02239524	BAYTRIL® Pr (enrofloxacin) Comprimés et préparation injectable; Bayer; comprimé de 15 mg		www.compasnac.com/cancvp/12/1223/1223007.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239525	BAYTRIL® Pr (enrofloxacin) Comprimés et préparation injectable; Bayer;		www.compasnac.com/cancvp/12/1223/1223007.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239526	BAYTRIL® Pr (enrofloxacin) Comprimés et préparation injectable; Bayer;		www.compasnac.com/cancvp/12/1223/1223007.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02245422	PROHEART™ 6 Pr (moxidectin); Ayerst		www.compasnac.com/cancvp/11/1157/1157172.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239914	RIMADYL™ Pr (carprofen) Caplets; Pfizer; caplet de 25 mg		www.compasnac.com/cancvp/11/1198/1198090.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239915	RIMADYL™ Pr (carprofen) Caplets; Pfizer; caplet de 75 mg		www.compasnac.com/cancvp/11/1198/1198090.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239916	RIMADYL™ Pr (carprofen) Caplets; Pfizer; caplet de 100 mg		www.compasnac.com/cancvp/11/1198/1198090.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239207	CLOMICALM® Pr (clomipramine hydrochloride); Novartis; comprimé de 5 mg		www.compasnac.com/cancvp/12/1231/1231003.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239206	CLOMICALM® Pr (clomipramine hydrochloride); Novartis; comprimé de 20 mg		www.compasnac.com/cancvp/12/1231/1231003.htm - disponible en anglais seulement
DIN: 02239205	CLOMICALM® Pr (clomipramine hydrochloride); Novartis; comprimé de 80 mg		www.compasnac.com/cancvp/12/1231/1231003.htm - disponible en anglais seulement
DIN:	PROPOFLO™ Pr (propofol); Abbott (étiquettes et notices d'accompagnement américaines disponibles uniquement dans le site Web  www.abbott.com - disponible en anglais seulement)

Annexe III

Organisation du Personnel de la Division of Therapeutic Drugs For Non-food Animals

Division of Therapeutic Drugs for Non-Food Animals, CVM (Effectif en date du 29 juin 2002)

Directeur 1

Examinateurs des demandes 1
Pharmacologue 1
Agent chargé de l'innocuité auprès des consommateurs (à contrat) 1

Équipe 1 : Médicaments destinés aux animaux de compagnies et
aux animaux sauvages

Chef 1
Agents de médecine
vétérinaire 5

Équipe 2 : Médicaments antimicrobiens et équins

Chef 1
Agents de médecine vétérinaire 6
Agent chargé de l'innocuité auprès des consommateurs 1

Effectif total 18