Liste des substances d'intérêt prioritaire - Rapport d'évaluation pour l'acrylonitrile

2.0 Résumé de l'information essentielle à l'évaluation du caractère « toxique » au sens de la LCPE 1999 (suite)

2.4 Caractérisation des effets

2.4.2 Effets atmosphériques abiotiques

On a calculé la pire éventualité pour déterminer si l'acrylonitrile pouvait contribuer à la destruction de l'ozone stratosphérique, à la formation de l'ozone troposphérique ou aux changements climatiques (Bunce, 1996).

On a déterminé que son potentiel de destruction de l'ozone (PDO) était nul, puisque l'acrylonitrile ne renferme aucun atome de chlore ou de brome.

On a estimé son potentiel de création d'ozone photochimique (PCOP) de l'acrylonitrile à 25 (celui d'une masse égale du composé de référence éthène est de 100), d'après la formule suivante :

POCP = (k_ACN / k_éthène) X (M_éthène / M_ACN) X 100

ou:

• k_ACN est la constante de vitesse de la réaction de l'acrylonitrile avec les radicaux OH (4 X 10^-12 cm³·mol^-1·s^-1);
• k_éthène la constante de vitesse de la réaction de l'éthène avec les radicaux OH (8,5 x 0^-12 cm³·mole^-1·s^-1);
• M_éthène, le poids moléculaire de l'éthène (28,1g/mole);
• M_ACN, le poids moléculaire de l'acrylonitrile (53,1g/mole).

Le calcul du potentiel de réchauffement planétaire (PRP) a donné 4,3 x 10^-4 (celui du composé de référence CFC-11 est de 1), d'après la formule suivante :

PRP = (t_ACN / t_CFC-11) X (M_CFC-11 / M_ACN) X (S_ACN / S_CFC-11)

ou:

• t_ACNest la durée de vie de l'acrylonitrile (0,0099 an);
• t_CFC-11 la durée de vie du CFC-11 (60 ans);
• M_CFC-11 le poids moléculaire du CFC-11(137,5 g/mole);
• M_ACN le poids moléculaire de l'acrylonitrile (53,1 g/mole);
• S_ACN l'intensité de l'absorption de l'acrylonitrile dans l'infrarouge (2 389 cm^{- 2}·atm^-1, par défaut);
• S_CFC-11 l'intensité de l'absorption de CFC-11 2 389 cm^-2·atm^-1).

La contribution réelle à la formation d'ozone photochimique dépend à la fois de la réactivité et de la concentration dans une zone ou région. Le PCOP dénote un potentiel modéré de formation d'ozone photochimique. Cependant, l'acrylonitrile n'est libéré qu'en de rares sources ponctuelles au Canada et, fait important, ses concentrations dans l'air des villes ont généralement été inférieures aux l.d. de 0,9 µg/m³ (Bell et al., 1991; OMOE, 1992a; Ng et Karellas, 1994); le composé est donc susceptible de ne contribuer que peu à la formation d'ozone photochimique. L'absence d'atomes de chlore et de brome dans la molécule signifie que sa contribution éventuelle à la destruction de l'ozone stratosphérique et aux changements climatiques est, dans les deux cas, négligeable.

2.4.3 Animaux expérimentaux et in vitro

2.4.3.1 Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l'acrylonitrile est relativement élevée, la CL₅₀ du composé après 4 h variant de 300 à 900 mg/m³ (Knobloch et al., 1971, 1972), et la DL₅₀ variant de 25 à 186 mg/kg-mc (Maltoni et al., 1987). Parmi les signes de toxicité aiguë, on trouve l'irritation des voies respiratoires et le dysfonctionnement du SNC, qui ressemblent aux symptômes de l'empoisonnement par le cyanure. On a aussi observé, après une exposition aiguë, une nécrose superficielle du foie et une gastrite hémorragique du préestomac.

La neurotoxicité consécutive à l'exposition aiguë à l'acrylonitrile a été décrite comme un phénomène en deux temps : (1) peu après l'exposition et concordant avec une surstimulation cholinergique, survient ce qui a été assimilé à la toxicité causée par l'inhibition de l'acétylcholinestérase (chez les rats exposés, on englobe parmi les signes cholinomimétiques la vasodilatation, la salivation, le larmoiement, la diarrhée et les sécrétions gastriques, qui culminent dans l'heure suivant l'exposition); (2) après un retard d'au moins 4 h, apparaissent notamment les signes de perturbation du SNC tels que tremblements, ataxie, convulsions et défaillance respiratoire (TERA, 1997). La toxicité anticholinestérasique serait causée par l'acrylonitrile, tandis que la dépression du SNC le serait par le cyanure (qui ne provoque pas d'effets anticholinestérasiques).

2.4.3.2 Toxicité à court terme

Les études à court terme que l'on possède sur l'inhalation se limitent à quelques enquêtes sur l'administration d'une dose unique et, dans un cas, l'examen des seuls signes cliniques. La réaction l'exposition n'a donc pas été bien caractérisée. Les effets ont touché des paramètres biochimiques, se sont manifestés par des signes cliniques et ont influé sur le poids de l'animal, bien qu'aucun effet histopathologique sur les principaux organes, après exposition de rats à 280 mg/m³, n'ait été observé (Gut et al., 1984, 1985).

Dans les études à court terme sur l'administration par voie orale, on a observé des effets sur le foie, les surrénales et la muqueuse gastrique, les effets dans ce dernier cas survenant aux doses minimales dans toutes les études dans lesquelles on les a examinés. Dans les enquêtes à long terme chez les animaux exposés à des concentrations supérieures, on n'a pas relevé les effets sur les corticosurrénales observés dans des études toxicologiques à court terme d'un laboratoire ayant employé des doses répétées. Szabo et al. (1984) ont signalé des effets sur le radical sulfhydryle non protéinique de la muqueuse gastrique et l'hyperplasie des corticosurrénales à la dose journalière d'à peine 2 mg/kg-mc, administrée dans l'eau potable et par gavage, respectivement, pendant 60 j. Les mêmes auteurs ont également observé des effets sur le glutathion hépatique, à des doses journalières semblables administrées par gavage, mais non dans l'eau potable (2,8 mg/kg-mc pendant 21 j), bien que Silver et al. (1982) n'aient observé que de légers effets biochimiques, mais non des effets histopathologiques dans le foie, aux doses journalières allant jusqu'à 70 mg/kg-mc (dans l'eau potable, pendant 21 j). On a observé des augmentations significatives des proliférations dans le préestomac, mais aucune modification dans le foie ou dans l'estomac glandulaire, à 11,7 mg/kg-mc (Ghanayem et al., 1995, 1997).

Les effets du prétraitement avec des inducteurs du système oxydasique à fonction mixte ou avec des antioxydants sur la toxicité ont concordé, dans des études à court terme, avec le métabolisme qui, menant à la formation de l'oxyde de 2-cyanoéthylène (un époxyde), serait, par hypothèse, le mécanisme métabolique toxique.

2.4.3.3 Toxicité subchronique

Les résultats des études retrouvées sur la toxicité subchronique se limitent à une étude non récente, d'une durée de 13 semaines, sur l'inhalation chez les rats et les chiens, qui n'a pas été validée (IBT, 1976) et à un court rapport préliminaire des résultats d'une étude de gavage de 13 semaines chez la souris (NTP, 1996). L'absence de validation et le manque de détails convenables limitent l'utilité de ces études pour l'évaluation des dangers ou la caractérisation de la relation dose-réponse.

2.4.3.4 Toxicité chronique et cancérogénicité

Dans les descriptions des études énumérées ci-dessous, les types de tumeurs sont signalés conformément à la description qu'en ont faits les auteurs. Cependant, on devrait noter que l'histopathologie des tumeurs est peut-être obscure (voir la note 2).

2.4.3.4.1 Inhalation

Quast et al. (1980b) ont effectué un essai biologique dans lequel des rats Sprague-Dawley (sous-souche Spartan) [100 de chaque sexe, dans chaque groupe] ont été exposés par inhalation à des concentrations moyennes de 0, 20 ou 80 ppm (0, 44 ou 176 mg/m³) d'acrylonitrile, six heures par jour, cinq jours par semaine, pendant deux ans. On a observé des modifications histopathologiques non néoplasiques reliées au traitement dans les cornets nasaux et le SNC des mâles et des femelles. Dans le cerveau, les transformations se caractérisaient par une gliose en foyers et par le manchonnement prévasculaire, aux concentrations maximales. On a considéré que la cause des inflammations des cornets nasaux était l'irritation imputable à l'acrylonitrile. Ces effets n'ayant pas été observés à 20 ppm, cette dose est considérée comme la CSEO. L'examen histopathologique a révélé le début précoce d'une maladie rénale chronique dans le groupe exposé à 20 ppm. Cet effet n'a pas été apparent à la dose supérieure, en raison d'une mortalité précoce. Cette maladie rénale chronique a été considérée comme un effet secondaire provoqué par l'accroissement de l'ingestion d'eau. Elle est souvent observée chez les vieux rats de cette souche. On n'a pas effectué d'étude avec des animaux témoins alimentés par couples. Des études cliniques sont nécessaires pour comprendre l'effet chronique sur les reins.

Chez les deux sexes, l'incidence combinée de tumeurs malignes et bénignes du cerveau et de la moelle épinière (tableau 5) ainsi que de tumeurs bénignes et malignes de la glande de Zymbal a augmenté à la dose maximale. Chez les mâles, on a observé une augmentation de l'incidence combinée des tumeurs bénignes et malignes du petit intestin et de la langue, à la dose maximale. L'incidence de l'adénocarcinome de la glande mammaire a augmenté, chez les femelles, à la dose maximale (Quast et al., 1980b).

Dans une étude moins récente, Maltoni et al. (1977) ont exposé des rats Sprague-Dawley à 0, 5, 10, 20 ou 40 ppm (0, 11, 22, 44 et 88 mg/m³) d'acrylonitrile, 4 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 52 semaines. Ils ont observé une augmentation de l'incidence des tumeurs de la glande mammaire chez les mâles et les femelles ainsi que du préestomac chez les mâles et de la peau chez les femelles. Ils ont conclu que si l'incidence des tumeurs n'est pas proportionnelle à la dose, les effets observés pourraient être considérés comme des cas-limites. Les faibles concentrations d'acrylonitrile, la courte durée d'exposition et la petite taille des groupes (n = 30), tout cela limite la sensibilité de l'étude.

Dans une étude de suivi effectuée par Maltoni et al. (1987, 1988), 54 rates Sprague-Dawley reproductrices ainsi que leur progéniture mâle et femelle ont été exposées à 60 ppm (132 mg/m³), par inhalation, pendant 4 à 7 h par jour, 5 jours par semaine. Les mères et une partie de leur descendance ont été exposées à la substance pendant 104 semaines; le reste de la descendance y a été exposé pendant 15 semaines seulement. Parmi les modifications non néoplasiques reliées au traitement, mentionnons une augmentation légère, mais significative, de l'incidence de l'hyperplasie et de la dysplasie des cellules gliales de l'encéphale, chez la descendance exposée pendant 104 semaines. Chez la descendance exposée, on a observé une incidence notablement accrue de diverses tumeurs, chez les mâles comme chez les femelles. L'incidence des tumeurs a notamment augmenté dans les glandes mammaires des femelles, dans la glande de Zymbal des mâles; mentionnons aussi l'angiosarcome extrahépatique chez les mâles et les femelles, les hépatomes chez les mâles et les gliomes encéphaliques chez les mâles et les femelles. La tumeur la plus notable qui est imputable à l'acrylonitrile était le gliome encéphalique (dont l'incidence, chez les groupes témoins et les groupes exposés, est respectivement de 2/158 et 11/67 chez les mâles; de 2/149 et 10/54 chez les femelles), dans la descendance exposée à l'acrylonitrile pendant 104 semaines.

2.4.3.4.2 Eau potable

Quast et al. (1980a) ont administré l'acrylonitrile dans de l'eau potable à des groupes de 48 rats Sprague-Dawley de chaque sexe (n = 80, chez les témoins) pendant deux ans, à des doses de 0, 35, 100 ou 300 ppm (d'après le volume d'eau consommé et le poids des animaux, les auteurs signalent des doses ingérées journalières de 0, 3,4, 8,5 ou 21,2 mg/kg-mc chez les mâles et de 0, 4,4, 10,8 ou 25,0 mg/kg-mc chez les femelles). À toutes les doses chez les femelles et aux doses de 100 et de 300 ppm chez les mâles, on a observé une hyperplasie et une hyperkératose de l'épithélium squameux du préestomac, qui étaient reliées au traitement. Dans le cerveau des femelles, on a observé une incidence notablement accrue d'une gliose en foyers et d'un manchonnement périvasculaire, dans les groupes exposés à 35 et à 100 ppm. D'autres phénomènes n'ont pas été considérés comme étant directement reliés au traitement, mais, plutôt, comme consécutifs à la consommation moindre d'aliments et d'eau, bien que l'on ne possède pas de renseignements corroborants au moyen de témoins alimentés par couples.

TABLEAU 5 Estimations quantitatives du pouvoir cancérogène, calculées pour l'incidence des tumeurs signalées dans un essai biologique par inhalation avec des rats Sprague-Dawley ¹

	Données obtenues chez les animaux		Estimation des paramètres	Valeurs équivalentes chez les humains
	Dose	Incidence
Mâles : Tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière; à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant six mois	témoin	0/98	TC052 = 52 mg/m3 l.i.c.. à 95 %3 = 29 mg/m3 X2 = 0,73 degrés de liberté = 1 p = 1,00	TC054 = 8,9 mg/m3 l.i.c.. à 95 % = 5 mg/m3
	44 mg/m3 (20 ppm)	4/97 (4 astrocytoma)
	176 mg/m3 (80 ppm)	22/98 (15 astrocytoma, 7 benign)
Mâles : Tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière; à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant 10 mois (TERA, 1997)	témoin	0/975	TC052 = 51 mg/m3 l.i.c.. à 95 % = 33 mg/m3 X2 = 0,00 degrés de liberté = 1 p = 1,00	TC054 = 8,7 mg/m3 l.i.c.. à 95 % = 5,6 mg/m3
	44 mg/m3 (20 ppm)	4/935
	176 mg/m3 (80 ppm)	15/835
Femelles : Tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière; à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant six mois	témoin	0/99	TC052 = 35 mg/m3 l.i.c.. à 95 % = 26 mg/m3 X2 = 0,65 degrés de liberté = 2 p = 0,72	TC054 = 6 mg/m3 l.i.c.. à 95 % = 4,5 mg/m3
	44 mg/m3 (20 ppm)	8/100 (4 astrocytoma, 4 benign)
	176 mg/m3 (80 ppm)	21/99 (17 astrocytoma, 4 benign)
Femelles : Tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière; à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant six mois (TERA, 1997)	témoin	0/995	TC052 = 35 mg/m3 l.i.c.. à 95 % = 26 mg/m3 X2 = 0,69 degrés de liberté = 2 p = 0,71	TC054 = 5,9 mg/m3 l.i.c.. à 95 % = 4,4 mg/m3
	44 mg/m3 (20 ppm)	8/995
	176 mg/m3 (80 ppm)	21/995

¹ Quast et al. (1980b).

² Pour cette étude, les CT05 résultantes ont été multipliées par (6 h par jour /24 h par jour) × (5 j par semaine /7 j par semaine) pour corriger l'écart entre une exposition intermittente et une exposition continue.

³ l.i.c.. à 95 % = limite inférieure de confiance à 95 %.

⁴ Pour extrapoler les chiffres des rats à l'être humain, on a multiplié les CT05 par (0,11 m³ par jour /0,35 kg-mc) × (70 kg-mc/23 m³ par jour), où 0,11 m³ par jour est le volume d'air inhalé journellement par le rat, 0,35 kg-mc est la masse corporelle du rat, 23 m³ par jour est le volume inhalé journellement par l'être humain et 70 kg-mc est la masse corporelle de l'être humain.

⁵ Ces données sur l'incidence n'ont pas pu être vérifiées par l'examen des données sur la mortalité dans Quast et al. (1980b).

On a sacrifié et autopsié les animaux moribonds. On a observé des tumeurs (y compris des astrocytomes) dès 7 à 12 mois, chez les femelles du groupe exposé à la dose supérieure; chez les autres groupes, les tumeurs sont apparues au cours du 13^e au 18^e mois. Chez les mâles et les femelles, l'incidence combinée des tumeurs bénignes et malignes du cerveau et de la moelle épinière a notablement augmenté, en proportion de la dose, chez tous les groupes exposés (tableau 6). L'incidence du carcinome de la glande de Zymbal a notablement augmenté à la dose maximale, chez les mâles, et aux deux doses maximales, chez les femelles (Quast et al., 1980a).

Dans une étude menée par Bio/Dynamics Inc. (1980a), on a administré à des groupes de 100 rats mâles et 100 rats femelles Sprague-Dawley de l'acrylonitrile à la concentration de 0, 1 ou 100 ppm dans l'eau potable (doses journalières de 0, 0,09 et 8,0 mg/kg-mc chez les mâles et de 0, 0,15 et 10,7 mg/kg-mc chez les femelles, calculées d'après le poids du sujet et sa consommation d'eau¹) pendant 19 et 22 mois. La masse absolue et relative moyenne des reins des femelles exposées à la dose maximale avait augmenté (pas toujours de façon significative) à tous les sacrifices. On a observé l'augmentation du rapport de la masse testiculaire à celle de l'animal chez les mâles exposés à la dose maximale et sacrifiés à 12 et 18 mois ainsi qu'à la fin de l'expérience. À 1 ppm, aucun changement du genre n'était évident. On peut considérer cette concentration comme la CSEO et celle de 100 ppm comme la CMENO, pour les effets non néoplasiques.

Chez les mâles exposés à la dose maximale et sacrifiés à 12 mois, on a observé une incidence accrue du carcinome des cellules squameuses de l'estomac et du carcinome de la glande de Zymbal. Chez les femelles exposées à la dose maximale, l'incidence, à 12 mois, de l'astrocytome du cerveau et du carcinome de la glande de Zymbal était plus grande. À la dose maximale, l'incidence cumulative de l'astrocytome du cerveau, du carcinome de la glande de Zymbal et du papillome ou du carcinome de l'estomac a été supérieure, chez les mâles et les femelles. Chez les femelles, l'incidence de l'astrocytome de la moelle épinière était notablement accrue à la dose supérieure. Le tissu de la moelle épinière des mâles n'a pas été examiné, même si l'examen histologique global a été poussé (Bio/Dynamics Inc., 1980a).

Bio/Dynamics Inc. (1980b) a également effectué un essai biologique chez des rats Fischer 344 exposés à l'acrylonitrile dans l'eau potable. On a administré aux rats (200 de chaque sexe, chez les témoins; 100 de chaque sexe dans chaque groupe exposé à chaque dose) l'acrylonitrile dans l'eau potable pendant environ deux ans, aux concentrations de 0, 1, 3, 10, 30 et 100 ppm (doses journalières de 0, 0,1, 0,3, 0,8, 2,5 et 8,4 mg/kg-mc chez les mâles et de 0, 0,1, 0,4, 1,3, 3,7 et 10,9 mg/kg-mc chez les femelles, comme le signale l'U.S. EPA [1985]). On a sacrifié en série les rats à 6, 12 et 18 mois (20 par groupe témoin de chaque sexe et 10 par groupe exposé de chaque sexe). Pour disposer d'au moins 10 rats de chaque sexe et de chaque groupe, en vue de l'évaluation histopathologique, on a sacrifié toutes les femelles à 23 mois, en raison de leur faible survie. On a continué l'expérience avec les mâles jusqu'au 26^e mois.

Table 6 Estimations quantitatives du pouvoir cancérogène, calculées pour l'incidence des tumeurs signalées dans un essai biologique sur l'eau potable avec des rats Sprague-Dawley ¹

	Données obtenues chez les animaux		Estimation des paramètres	Valeurs équivalentes chez l'être humain
	Dose journalière	Incidence
Mâles : Tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière; à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant six mois	témoin	1/79 (1 astrocytome)	DT05 =0,84 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. à 95 %2 = 0,68 mg/(kg-mc·j) X2 = 3,68 degrés de liberté = 2 p = 0,16	DT05 = 0,84 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. à 95 % = 0,68 mg/(kg-mc·j)
	3,4 mg/kg-mc (35 ppm)	12/47 (8 astrocytomes, 4 bénins)
	8,5 mg/kg-mc (100 ppm)	23/47 (19 astrocytomes, 4 bénins)
	21,2 mg/kg-mc (300 ppm)	31/48 (23 astrocytomes, 8 bénins)
Femelles : Tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière; à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant six mois	Témoin	1/80 (1 astrocytome)	Estimations des paramètres, à l'exclusion du groupe soumis à la dose supérieure : DT05 3 = 0,56 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. a 0,44 mg/(kg-mc·j) X2 = 4,77 degrés de liberté = 1 p = 0,08	DT05 2 = 0,56 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. à 95 % = 0,44 mg/(kg-mc·j)
	4,4 mg/kg-mc (35 ppm)	22/48 (17 astrocytomes, 5 bénins)
	10,8 mg/kg-mc (100 ppm)	26/48 (22 astrocytomes, 4 bénins)
	[25.0 mg/(kg-mc·j) (300 ppm)]	[31/47 (24 astrocytomes, 7 bénins)]

¹ Quast et al. (1980a).

² l.i.c.. à 95 % = limite inférieure de confiance à 95 %.

³ À l'exclusion du groupe exposé à la dose supérieure. On a observé une augmentation de la mortalité chez les femelles, qui était reliée à la dose, ce qui s'est traduit par un plateau dans la courbe de la relation dose-réponse et l'absence d'ajustement dans le modèle des tumeurs du cerveau et de la moelle épinière. Cependant, lorsque l'on a corrigé le modèle en excluant le groupe exposé à la dose supérieure, on a supprimé du même coup l'absence d'ajustement.

La mortalité invariablement élevée chez les groupes exposés à la dose maximale était une conséquence des tumeurs. D'autres manifestations observées principalement dans le groupe le plus exposé comprenaient la diminution constante du poids des femelles et des mâles et la réduction constante de l'hémoglobine, de l'hématocrite et du nombre d'érythrocytes chez les femelles, tout au long de l'étude. On a aussi observé une diminution de l'absorption d'eau, tandis que la consommation de nourriture a été comparable chez tous les groupes (Bio/Dynamics Inc., 1980b).

Aux doses maximales, on a observé une augmentation de la masse relative du foie et des reins; cependant, la masse absolue moyenne de ces organes était soit comparable à celle des témoins ou à peine supérieure. Au moment du dernier sacrifice, la masse absolue du foie et du coeur était élevée chez les femelles exposées à 30 ppm, mais le poids de ces animaux était comparable à celui des témoins. On peut fixer à 100 ppm et à 30 ppm, respectivement, la CMENO et la CMEO pour les effets non néoplasiques. Chez les mâles et les femelles exposés aux deux doses maximales, l'incidence des astrocytomes du cerveau (tableau 7) et des carcinomes de la glande de Zymbal a été notablement plus grande (Bio/Dynamics Inc., 1980b).

Dans une étude de la fonction de reproduction (sur plusieurs générations), on a administré aux géniteurs (F₀) et à leurdescendance de rats Sprague-Dawley de Charles River 0, 100 ou 500 ppm d'acrylonitrile (doses journalières de 0, 14 ou 70 mg/kg-mc; Santé Canada, 1994) [Litton Bionetics Inc., 1980]. Les rats de la génération F_1b du groupe exposé à la dose maximale ont eu une incidence notablement accrue d'astrocytomes et de tumeurs de la glande de Zymbal. Chez tous les groupes (témoins, faible dose, forte dose), l'incidence des astrocytomes était respectivement de 0/20, de 1/19 et de 4/17 (p < 0,05), respectivement, et l'incidence des tumeurs de la glande de Zymbal était de 0/20, de 2/19 et de 4/17 (p < 0,05), respectivement. L'incidence des tumeurs était faible, mais la période d'exposition et d'observation était courte (environ 45 semaines). On n'a pas fait l'examen histopathologique de tous les tissus.

Table 7 Estimations quantitatives du pouvoir cancérogène, calculées pour l'incidence des tumeurs signalées dans un essai biologique sur l'eau potable avec des rats F3441¹

	Données obtenues chez les animaux		Estimation des paramètres	Valeurs équivalentes chez l'être humain
	Dose journalière	Incidence
Mâles : Système nerveux, incidence combinée des astrocytomes et des glioses à foyers, à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant six mois	Témoin	5/182 (3 astrocytomes, 2 bénins)	DT05 2 = 1,8 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. à 95% 3 = 1,.2 mg/(kg-mc·j) X2 = 3,0 degrés de liberté = 3 p = 0,39	DT05 = 2,3 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. à 95 % = 1,6 mg/(kg-mc·j)
	0,08 mg/kg-mc (1 ppm)	2/90 (2 astrocytomes)
	0,25 mg/kg-mc (3 ppm)	1/89 (1 astrocytome)
	0,84 mg/kg-mc (10 ppm)	2/90 (2 astrocytomes)
	2,49 mg/kg-mc (30 ppm)	10/89 (10 astrocytomes)
	8,37 mg/kg-mc (100 ppm)	22/90 (21 astrocytomes, 1 bénin)
Femelles : Tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière; à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés avant six mois	Témoin	1/178 (1 astrocytome)	DT05 = 2,3 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. à 95% = 1,4 mg/(kg-mc·j) X2 = 1,8 degrés de liberté = 3 p = 0,62	DT05 = 2,3 mg/(kg-mc·j) l.i.c.. à 95 % = 1,4 mg/(kg-mc·j)
	0,10 mg/kg-mc (1 ppm)	1/90 (1 astrocytome)
	0,40 mg/kg-mc (3 ppm)	2/90 (2 astrocytomes)
	1,30 mg/kg-mc (10 ppm)	5/88 (4 astrocytomes, 1 bénin)
	3,70 mg/kg-mc (30 ppm)	6/90 (6 astrocytomes)
	10,90 mg/kg-mc (100 ppm)	26/90 (24 astrocytomes, 2 bénins)

¹ Bio/Dynamics Inc. (1980b).

² The experimental length for this study was 24 months for females and 26 months for males, so the resulting TD₀₅s for males were multiplied by (26 months/24 months) X (26 months/24 months)², where the first term amortizes the dose to be constant over the standard lifetime of a rat (24 months) and the second factor, suggested by Peto et al. (1984), corrects for an experimental length that is unequal to the standard lifetime.

³ l.i.c.. à 95 % = lower 95% confidence limit.

Dernièrement, Bigner et al. (1986) ont observé des effets neuro-oncogènes chez des rats Fischer 344 à qui on avait administré 0, 100 ou 500 ppm d'acrylonitrile dans l'eau potable (doses journalières de 0, 14 et 70 mg/kg-mc; Santé Canada, 1994. Chaque groupe exposé était constitué de 50 mâles et 50 femelles. Un quatrième groupe de 300 rats (147 mâles, 153 femelles) a été exposé à 500 ppm d'acrylonitrile. Même si, d'après le protocole de l'étude, les rats ont été exposés au cours de leur durée de vie, les résultats ont été présentés pour une période d'observation de 18 mois. À 500 ppm, il y a eu réduction significative du poids des animaux, mâles et femelles, reliée à la dose. Chez les rats exposés pendant 12 à 18 mois, les manifestations neurologiques telles que la baisse de l'activité, la paralysie, l'inclinaison de la tête, la marche en rond et des crises ont été observées dans les groupes exposés à 100 et à 500 ppm. Chez tous les groupes (témoins, faible dose, deux doses maximales), l'incidence des manifestations neurologiques a été respectivement de 0/100, 4/100, 16/100 et 29/300. L'examen histopathologique de 215 sujets du groupe exposé à 500 ppm a révélé 49 tumeurs primitives du cerveau, qui étaient difficiles à classer². D'autres tumeurs souvent observées ont été celles de la glande de Zymbal, les papillomes du préestomac et les papillomes sous-cutanés. Cependant, on ne possède pas d'autres détails. Les auteurs ont signalé que l'augmentation de l'incidence des tumeurs primitives du cerveau dans le groupe exposé à la concentration maximale était importante (on ne précise pas la valeur de p, les données sont présentées de façon frustre). Aucun autre paramètre n'a été examiné. Les résultats sont donc insatisfaisants pour établir les concentrations correspondant aux effets non néoplasiques ou permettant de caractériser la relation exposition-réponse dans le cas des tumeurs.

Gallagher et al. (1988) ont examiné le caractère cancérogène de l'acrylonitrile administré par l'eau potable aux concentrations de 0, 20, 100 ou 500 ppm (doses journalières d'environ 0, 2,8, 14 et 70 mg/kg-mc; Santé Canada, 1994) à des rats Sprague-Dawley mâles (20 par groupe) pendant deux ans. Dans le groupe exposé à 500 ppm, le taux de survie à deux ans était nul. L'ingestion de l'acrylonitrile jusqu'aux concentrations de 100 ppm n'a pas augmenté le taux de mortalité. Les résultats de l'autopsie ont révélé une augmentation significative du nombre de tumeurs de la glande de Zymbal à 500 ppm (0/18, 0/20, 1/19 et 9/18 [p < 0,005] chez les témoins et les groupes exposés aux doses minimale, médiane et maximale, respectivement). On n'a pas observé d'augmentation du nombre de tumeurs des autres organes, y compris du cerveau, bien que, chez 4 rats du groupe exposé à la dose maximale, soient apparues des proliférations papillomateuses de l'épithélium du préestomac.

Il est intéressant de noter que si Gallagher et al. (1988) signalent une incidence accrue des tumeurs de la glande de Zymbal uniquement à la dose journalière de 70 mg/kg-mc chez des rats Sprague-Dawley, Bio/Dynamics Inc. (1980a) signale une incidence accrue des astrocytomes du cerveau, des carcinomes de la glande de Zymbal et des papillomes ou des carcinomes de l'estomac, chez la même souche, à la dose de 8 mg/kg-mc.

2.4.3.4.3 Gavage

Dans une autre étude de Bio/Dynamics Inc. (1980c), des groupes de 100 mâles et 100 femelles de rats Sprague-Dawley (sous-souche Spartan) ont été exposés à l'acrylonitrile administré dans l'eau désionisée, par intubation, aux doses journalières de 0, 0,1 ou 10 mg/kg-mc, 5 jours par semaine, pendant 20 mois. Les effets non néoplasiques dans le groupe exposé à la dose maximale comprenaient notamment une mortalité constamment plus forte, chez les mâles comme chez les femelles, et un poids moindre chez les mâles. Chez les mâles exposés à la dose supérieure, le poids relatif du foie a augmenté. On propose comme CMENO la dose journalière de 10 mg/kg-mc, d'après l'observation du poids réduit des rats mâles et de l'augmentation du poids relatif du foie à celui de l'animal. Chez les mâles et les femelles exposés à la dose maximale, on a observé une incidence accrue de l'astrocytome du cerveau, du carcinome des cellules squameuses de la glande de Zymbal et du papillome ou du carcinome de l'estomac. Chez les deux sexes, on a signalé à la dose maximale, dès 12 mois, le papillome des cellules squameuses de l'estomac. Au sacrifice à 18 mois, on a signalé le carcinome des cellules squameuses de l'estomac chez les mâles exposés à la dose maximale. On a également signalé, au même moment, des astrocytomes du cerveau et des carcinomes de la glande de Zymbal chez les femelles exposées à la dose maximale.

Maltoni et al. (1977) ont exposé 40 rats Sprague-Dawley de chaque sexe, par gavage, à l'acrylonitrile dans l'huile d'olive, aux doses journalières de 0 ou 5 mg/kg-mc, 3 jours par semaine, pendant 52 semaines. Chez les femelles, l'incidence des carcinomes des glandes mammaires a paru augmenter (7/75 et 4/40, chez les témoins et les sujets exposés, respectivement), de même que celle des tumeurs de l'épithélium du préestomac (0/75 et 4/40 chez les groupes témoins et exposés, respectivement). Cependant, la forte incidence spontanée des tumeurs des glandes mammaires chez cette souche de rats, la seule dose d'exposition utilisée et la faible durée de l'exposition, tout cela limite l'adéquation de l'étude au but recherché.

2.4.3.5 Génotoxicité

2.4.3.5.1 Études in vitro

Dans le test utilisant le système Salmonella -microsomes de mammifères, l'acrylonitrile a provoqué des mutations inverses chez les souches TA1535 (Lijinsky et Andrews, 1980), TA1535 et TA100 (Zeiger et Haworth, 1985), mais seulement en présence du hamster ou du rat S9. On a aussi signalé des résultats faiblement positifs chez plusieurs souches d'Escherichia coli, en l'absence d'activation métabolique (Venitt et al., 1977).

Chez les cellules de mammifères, l'acrylonitrile a provoqué des mutations hprt chez les lymphoblastes humains, sans activation métabolique (Crespi et al., 1985), mais pas au même emplacement des cellules V79 du hamster chinois (Lee et Webner, 1985). Dans plusieurs études, l'acrylonitrile a provoqué une réaction positive sur l'emplacement TK des cellules L5178 TK+/- de lymphomes de souris, avec ou sans rat S9 (Amacher et Turner, 1985; Lee et Webber, 1985; Myhr et al., 1985; Oberly et al., 1985), et dans les cellules P388F de lymphomes de souris avec activation métabolique (Anderson et Cross, 1985). Il a également été mutagène à l'emplacement TK de lymphoblastes humains, avec activation métabolique (Crespi et al., 1985; Recio et Skopek, 1988).

L'acrylonitrile a provoqué des aberrations chromosomiques structurales, avec ou sans activation métabolique, dans les cellules ovariennes du hamster chinois (Danford, 1985; Gulati et al., 1985; Natarajan et al., 1985) et sans activation métabolique dans les cellules du poumon du même animal (Ishidate et Sofuni, 1985).

L'acrylonitrile a provoqué des échanges de chromatides soeurs dans les cellules ovariennes du hamster chinois, avec ou sans activation métabolique (Gulati et al., 1985) ou seulement avec activation métabolique (Brat et Williams, 1982; Natarajan et al., 1985). Chez les lymphocytes humains, les résultats concernant les échanges de chromatides soeurs sont mitigés, avec une seule étude positive de l'induction du foie du rat par le phénobarbital sodique ou par la 5,6-benzoflavone (Perocco et al., 1982) et une étude négative de l'induction du foie du rat par l'Aroclor (Obe et al., 1985). On a induit des changes de chromatides soeurs chez les cellules pithéliales de bronches humaines, en l'absence du rat S9 (Chang et al., 1990).

Les résultats d'essais in vitro pour la détermination des cassures dans les simples brins d'ADN et la réparation de ce dernier (synthèse non programmée d'ADN) ont été mitigés, mais le plus souvent négatifs, dans une gamme de types cellulaires du rat et de l'être humain, avec et sans activation. On a également examiné la transformation des cellules d'embryons de souris et de hamster, avec des résultats mitigés.

On a également signalé, dans des études in vitro , à de fortes concentrations, la liaison de l'oxyde de 2-cyanoéthylène avec les acides nucléiques (Hogy et Guengerich, 1986; Solomon et Segal, 1989; Solomon et al., 1993; Yates et al., 1993, 1994³). La formation d'adduits de l'ADN s'intensifie considérablement en cas d'activation métabolique. Dans des conditions de non-activation, comportant l'incubation de l'ADN de thymus de veau avec soit l'acrylonitrile, soit l'oxyde de 2-cyanoéthylène in vitro , ce dernier composé alkyle l'ADN beaucoup plus facilement que le premier (Guengerich et al., 1981; Solomon et al., 1984, 1993). L'incubation de l'ADN avec l'oxyde de 2-cyanoéthylène donne du 7-(2-oxoéthyl)-guanine (Guengerich et al., 1981; Hogy et Guengerich, 1986; Solomon et Segal, 1989; Solomon et al., 1993; Yates et al., 1993,1994), de même que d'autres adduits. Comparativement aux études avec les microsomes de foie du rat, on n'a presque pas observé d'alkylation de l'ADN dans les microsomes de cerveau de rat (Guengerich et al., 1981). Dans les microsomes du foie humain, on a observé une alkylation de l'ADN beaucoup moins fréquente que dans les microsomes du rat (Guengerich et al., 1981).

2.4.3.5.2 Études in vivo

Il est impossible de formuler de conclusions définitives, en raison des limites des rares études in vivo effectuées sur la génotoxicité de l'acrylonitrile.

L'exposition à l'acrylonitrile présent dans l'eau potable a entraîné l'accroissement de la fréquence des mutations du site hprt des cellules T spléniques (Walker et Walker, 1997)⁴. Des rates F344 ont été exposées à 0, 33, 100 ou 500 ppm (doses journalières de 0, 8, 21 ou 76 mg/kg-mc; Santé Canada, 1994) dans l'eau potable, pendant jusqu'à quatre semaines. Tout au long de l'exposition et jusqu'à huit semaines après, on a effectué des sacrifices en série. Quatre semaines après l'exposition, la fréquence moyenne de mutants observés dans les cellules T spléniques a augmenté d'une façon proportionnelle à la dose (de façon significative aux deux doses maximales).

Les résultats d'une gamme d'essais de mise en évidence d'aberrations chromosomiques structurales, de micronoyaux dans la moelle des os et de micronoyaux dans les cellules du sang périphérique ont été négatifs ou non concluants, bien qu'il n'y ait pas eu d'indication, dans trois des quatre études publiées, selon laquelle le composé avait touché la cible. Il s'agit d'études chez les souris Swiss (Rabello-Gay et Ahmed, 1980), NMRI (Leonard et al., 1981) et C57B1/6 (Sharief et al., 1986) et d'une étude menée en collaboration et utilisant des voies multiples d'exposition chez les souris et les rats (Morita et al., 1997).

Les résultats des études prédominantes sur la létalité n'ont pas été concluants chez les souris (Leonard et al., 1981) et ils ont été négatifs chez les rats (Working et al., 1987).

Dans des essais visant à mesurer la synthèse non programmée de l'ADN chez les rats, les résultats ont été positifs uniquement pour le foie (Hogy et Guengerich, 1986), équivoques pour le poumon, les testicules et les tissus gastriques (Ahmed et al., 1992a, b; Abdel-Rahman et al., 1994) et, fait notable, négatifs pour le cerveau (Hogy et Guengerich, 1986). Dans ces études, cependant, on a mesuré la synthèse non programmée de l'ADN par comptage de scintillation en milieu liquide afin de déterminer l'assimilation de la ³H-thymidine dans la population cellulaire, sans discriminer les cellules en état de réparation de celles qui étaient en état de réplication. Les résultats concernant la synthèse non programmée de l'ADN dans le foie et les spermatocytes du rat ont été négatifs lorsque l'assimilation de la ³H-thymidine dans des cellules individuelles a été déterminée par autoradiographie, ce qui élimine le cas des cellules en réplication (Butterworth et al., 1992).

L'urine de rats et de souris exposés à l'acrylonitrile a également été mutagène pour Salmonella typhimurium, après administration intrapéritonéale de l'acrylonitrile à des rats et à des souris (Lambotte-Vandepaer et al., 1980, 1981). Chez les deux espèces, l'activité mutagène s'est manifestée sans activation. On a aussi observé cette activité mutagène dans l'urine de rats à qui on avait administré l'acrylonitrile par intubation stomacale (Lambotte-Vandepaer et al., 1985). On ne croit pas que le thiocyanate et les acides hydroxyéthylemercapturéique et cyanoéthylmercapturéique causent la mutagénicité de l'urine.

Dans des études in vivo, dans le foie de rats F344 auxquels on avait administré 50 mg/kg-mc d'acrylonitrile, par voie intrapéritonéale, on a décelé des adduits de la 7-(2-oxoéthyl)-guanine (Hogy et Guengerich, 1986). On a observé l'intégration de l'acrylonitrile dans l'ARN hépatique de rats, après administration intrapéritonéale (Peter et al., 1983). Cependant, aucun adduit de l'ADN n'a été décelé dans le cerveau, qui est la principale cible de la tumorigenèse provoquée par l'acrylonitrile, ni dans cette étude ni dans des études ultérieures dans lesquelles des rats F344 ont reçu, par injection sous-cutanée, 50 ou 100 mg/kg-mc d'acrylonitrile (Prokopczyk et al., 1988). Par contraste, dans trois études d'un laboratoire, l'exposition de rats SD à 46,5 mg d'acrylonitrile marqué au ¹⁴C par kilogramme d'animal (50 mCi/kg-mc) a entraîné la liaison apparente de la radioactivité à l'ADN du foie, de l'estomac et du cerveau (Farooqui et Ahmed, 1983), des poumons (Ahmed et al., 1992a) et des testicules (Ahmed et al., 1992b). Dans chacun de ces tissus, la radioactivité des échantillons d'ADN prélevés a diminué rapidement jusqu'à 72 h après le traitement.

On ne sait pas clairement pourquoi la liaison acrylonitrile-ADN a été décelée dans le cerveau, à la faveur de ces études et non de celles de Hogy et Guengerich (1986) ou de Prokopczyk et al. (1988). Les protocoles d'isolement de l'ADN et la méthode de correction de la protéine contaminante dans l'échantillon d'ADN utilisés par Hogy et Guengerich (1986) peuvent avoir permis une détermination plus rigoureuse de la matière liée à l'ADN. Par ailleurs, les méthodes utilisées pour purifier davantage l'ADN peuvent avoir provoqué la perte d'adduits ou inhibé la récupération de l'ADN adduit, mais, ce qui est plus probable, les adduits de la 7-oxoéthylguanine et du cyanoéthyle ont peu d'influence sur l'induction des tumeurs du cerveau provoquées par l'acrylonitrile. De fait, l'élucidation du rôle de la cyanohydroxyéthylguanine dans l'induction de ces tumeurs semble indiquée.

2.4.3.6 Toxicité pour la fonction de reproduction et le développement

Jusqu'à ce jour, on n'a pas observé d'effets cohérents sur les organes reproducteurs des animaux mâles et femelles, dans les études toxicologiques et celles sur la cancérogénicité à doses répétées. Dans une étude spécialisée effectuée sur des souris CD-1, cependant, on a observé la dégénérescence des tubules séminifères et la diminution connexe du nombre de spermatozoïdes à la dose journalière de 10 mg/kg-mc (CSEO : 1 mg/kg-mc) [Tandon et al., 1988]. Même si la motilité des spermatozoïdes dans l'épididyme a été réduite, selon une étude de 13 semaines effectuée avec des souris B6C3F₁, dose et réponse n'étaient pas reliées, et on n'a observé aucun effet sur la densité spermatique à des doses journalières allant jusqu'à 12 mg/kg-mc, administrées par gavage, même si les résultats histopathologiques n'ont pas été signalés (Southern Research Institute, 1996). Dans une étude étalée sur trois générations de rats exposés par l'eau potable (doses journalières de 14 ou 70 mg/kg-mc), les effets négatifs sur la survie des ratons et leur viabilité ainsi que sur les indices de lactation ont été attribués à la toxicité pour la mère (Litton Bionetics Inc., 1980).

Dans deux études de l'exposition par inhalation, on n'a pas observé d'effets sur le développement (foetotoxicité et tératogénicité) à des concentrations non toxiques pour les mères (Murray et al., 1978; Saillenfait et al., 1993a). Dans l'étude dans laquelle la relation entre la concentration et la réponse a été le mieux caractérisée (4 concentrations d'exposition, plus témoins, avec espacement du simple au double), la CMEO pour la toxicité maternelle et la foetotoxicité était de 55 mg/m³; la CSEO était de 26,4 mg/m³ (Saillenfait et al., 1993a).

De même, dans deux études de l'administration par voie orale, on n'a pas observé d'effets sur le développement aux doses qui n'étaient pas non plus toxiques pour les mères (dose correspondant à l'effet le plus faible signalé chez les mères : 14 mg/kg-mc/j) [Murray et al., 1978; Litton Bionetics Inc., 1980]. On a observé des effets biochimiques réversibles dans le cerveau, mais aucun effet neurologique fonctionnel chez la descendance de rats exposés à la dose journalière de 5 mg/kg-mc (dose qui n'a pas eu d'effet sur le poids des mères); dans cette étude, on n'a pas examiné la relation entre la dose et la réponse (Mehrotra et al., 1988).

Les résultats d'études in vitro sur des embryons de rats montrent que les effets observés sur le développement doivent être dus à la libération de cyanure avec la médiation d'une mono-oxygénase (Saillenfait et al., 1992, 1993b).

2.4.3.7 Effets neurologiques et effets sur le système immunitaire

Dans des études publiées récemment, dans lesquelles on a exposé des rats à 25 ppm d'acrylonitrile (55 mg/m³) au moins, pendant 24 semaines, par inhalation, on a observé des réductions partiellement réversibles, en fonction du temps et de la concentration, de la conduction motrice et sensorielle (Gagnaire et al., 1998).

Dans les quelques études retrouvées sur les effets immunologiques de l'acrylonitrile, on a observé des effets sur les poumons, après inhalation (Bhooma et al., 1992), et sur l'appareil digestif, après ingestion (Hamada et al., 1998) à des concentrations et à des doses auxquelles on avait également observé des effets histopathologiques.

2.4.3.8 Toxicocinétique et mode d'action

2.4.3.8.1 Toxicocinétique

D'après les études réalisées principalement sur des animaux de laboratoire, l'acrylonitrile est rapidement absorbé et distribué dans les tissus. Cependant, il semble que le risque d'accumulation notable dans un organe quelconque soit faible, la plus grande partie du composé étant excrétée dans l'urine principalement, sous forme de métabolites, dans les 24 à 48 heures suivant l'administration.

L'acrylonitrile est métabolisé principalement selon deux grandes voies : conjugaison avec le glutathion, pour former de la N-acétyl-S-(2-cyanoéthyl)cystéine, et son oxydation par le cytochrome P-450, pour former les métabolites urinaires restants. Le métabolisme de l'oxydation de l'acrylonitrile mène à la formation de l'oxyde de 2-cyanoéthylène, qui soit se conjugue avec le glutathion, soit s'hydrolyse directement sous l'action de l'époxyde-hydrolase.

Les données disponibles⁵ semblent indiquer que la principale voie de détoxication de l'acrylonitrile soit la conjugaison avec le glutathion, l'oxydation de l'acrylonitrile en oxyde de 2-cyanoéthylène étant considérée comme une voie d'activation, qui produit une proportion plus forte de métabolites totaux chez les souris que chez les rats. Les données disponibles montrent des variations propres à la voie métabolique. D'après les études dans lesquelles on a administré de l'oxyde de 2-cyanoéthylène, il n'existe pas de signe de l'assimilation ou de la rétention préférentielle du composé dans des organes précis, y compris le cerveau.

Les microsomes du foie de rats, de souris et d'êtres humains ont fabriqué de l'oxyde de 2-cyanoéthylène à un rythme supérieur à celui des microsomes des poumons ou du cerveau, ce qui porte à croire que le foie est le principal lieu de la formation de l'oxyde de 2-cyanoéthylène in vivo (Roberts et al., 1989; Kedderis et Batra, 1991). Les études ayant porté sur les fractions hépatiques subcellulaires montrent l'existence d'une voie active de l'époxyde-hydrolase pour l'oxyde de 2-cyanoéthylène chez l'être humain, mais inactive - et activable - chez les rongeurs (Kedderis et Batra, 1993). Les études effectuées avec des anticorps inhibiteurs des microsomes hépatiques humains montrent que l'isoforme 2E1 du cytochrome P-450 participe principalement à l'époxydation de l'acrylonitrile (Guengerich et al., 1991; Kedderis et al., 1993).

Ayant construit un modèle pharmacocinétique sur des bases physiologiques, on en a vérifié le fonctionnement chez le rat (Gargas et al., 1995; Kedderis et al., 1996), et on travaille à l'extrapoler à l'être humain. Dans une étude récente, mais ayant fait l'objet d'un compte rendu incomplet, Kedderis (1997) a estimé l'activité in vivo de l'époxyde-hydrolase chez les humains d'après le rapport de cette hydrolase à l'activité du P-450 dans les fractions hépatiques subcellulaires multiplié par l'activité du P-450 in vivo. On vient de déterminer les coefficients de partage de l'acrylonitrile et de l'oxyde de 2-cyanoéthylène entre le sang humain et l'air, bien que, pour le moment, les résultats signalés soient incomplets (Kedderis et Held, 1998). La recherche avance aussi dans la détermination des coefficients de partage entre différents tissus humains.

2.4.3.8.2 Mode d'action

Les données sur la génotoxicité de l'acrylonitrile sont l'objet de la section 2.4.3.5.

D'après des études in vitro dont le compte rendu est présenté sous forme de résumés, les radicaux libres (·OH, H²O², O²·) semblent participer directement à l'oxydation de l'acrylonitrile et aux dommages à l'ADN. Leur formation peut être en partie reliée à la libération de cyanure ou à d'autres mécanismes auxquels on impute les dégâts cellulaires et ceux qui surviennent à l'ADN (Ahmed et Nouraldeen, 1996; Ahmed et al., 1996; El-zahaby et al., 1996; Mohamadin et al., 1996).

Dans des études plus récentes, dont les résultats ont été présentés de façon lacunaire pour le moment, Prow et al. (1997) ont signalé que l'acrylonitrile inhibait la communication intercellulaire par les jonctions lacunaires dans une lignée cellulaire d'astrocytes du rat, d'une façon qui était proportionnelle à la dose, probablement par un mécanisme de stress oxydatif. De même, Zhang et al. (1998) ont dosé l'acrylonitrile avec des cellules d'embryons de hamsters dorés, avec ou sans antioxydants, et ils ont conclu que le stress oxydatif contribuait à la transformation morphologique des cellules. Jiang et al. (1998) ont dosé l'acrylonitrile avec une lignée cellulaire d'astrocytes de rats et signalé des dégâts dus à l'oxydation (manifestes par la présence de 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine) à toutes les concentrations éprouvées.

Jiang et al. (1997) ont exposé des rats mâles Sprague-Dawley à 0 ou à 100 ppm d'acrylonitrile dans l'eau potable pendant deux semaines. Les paramètres examinés étaient la concentration de glutathion et des espèces réactives d'oxygène dans le cerveau et le foie, la présence de 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine (indicateur des dégâts que l'oxydation provoque à l'ADN) dans plusieurs tissus et la détermination de l'activation de NF-_kB (facteur de transcription fortement associé au stress oxydatif). Dans le cerveau, la concentration de glutathion a diminué. (Whysner et al. [1998a] ne signalent aucun effet sur les concentrations de glutathion dans le cerveau de rats mâles Sprague-Dawley exposés à 3, 30 ou 300 ppm d'acrylonitrile dans l'eau potable pendant trois semaines.) En outre, la concentration des espèces réactives d'oxygène a quadruplé, celle de la 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine a triplé, et on a observé dans le cerveau l'activation du NF-_kB.

Dans des études qui viennent d'être publiées, on a examiné les concentrations de 8-oxodésoxyguanosine, de cytochrome-oxydase, de glutathion et de cystéine ou de cystine dans le cerveau de rats exposés à l'acrylonitrile par l'eau potable dans chacun des trois protocoles suivants (Whysner et al., 1997, 1998a) :

1. Chez des rats mâles Sprague-Dawley exposés pendant 21 jours à 0, 3, 30 ou 300 ppm (doses journalières de 0, 0,42, 4,2 et 42 mg/kg-mc; Santé Canada, 1994), on a observé une augmentation significative de la concentration de 8-oxodésoxyguanosine dans l'ADN nucléaire du cerveau aux deux doses maximales. L'examen du glutathion, de la cytochrome-oxydase, de la catalase et de la glutathion-peroxydase dans le cerveau n'a pas révélé d'écarts entre les groupes exposés et les groupes témoins. À la dose maximale, on a observé une concentration plus grande de cystéine ou de cystine. Dans le foie, la concentration de 8-oxodésoxyguanosine dans l'ADN nucléaire a notablement augmenté aux deux doses maximales. Même si la concentration de glutathion ou de cystéine ou de cystine hépatiques n'a pas notablement changé, la tendance à l'accroissement de la cystéine ou de la cystine hépatiques était significative. Dans le préestomac, la concentration de glutathion ainsi que de cystéine ou de cystine a considérablement augmenté à la dose maximale. Dans un essai biologique effectué avec des doses comparables, l'incidence des tumeurs du cerveau et/ou de la moelle épinière a notablement augmenté chez les rats mâles Sprague-Dawley exposés à 35 ppm (dose journalière de 3,4 mg/kg-mc) au moins d'acrylonitrile pendant deux ans (Quast et al., 1980a).
   
   
2. Chez les rats mâles F344 exposés 21 j à des concentrations de 0, 1, 3, 10, 30 ou 100 ppm (doses journalières de 0, 0,14, 0,42, 1,4, 4,2 ou 14 mg/kg-mc; Santé Canada, 1994), les analyses se sont limitées au cerveau. Il n'y avait pas d'écarts significatifs entre les groupes, pour ce qui concerne la 8-oxodésoxyguanosine, la cytochrome-oxydase, le glutathion ou la cystéine ou la cystine.
   
   
3. Chez les rats mâles Sprague-Dawley exposés jusqu'à 94 jours à 0 ou à 100 ppm (doses journalières de 0 ou de 14 mg/kg-mc; Santé Canada, 1994), la concentration de 8-oxodésoxyguanosine dans le cerveau a considérablement augmenté après 3, 10 et 94 j d'exposition. Il n'y a pas eu d'effets sur le glutathion ou sur la cytochrome-oxydase. Dans le foie, la concentration de 8-oxodésoxyguanosine a augmenté de façon significative à 10 jours seulement. Dans l'essai biologique d'une durée de deux ans ayant porté sur l'eau potable et ayant utilisé des rats mâles Sprague-Dawley (Quast et al., 1980a), l'incidence des tumeurs du cerveau ou de la moelle épinière a notablement augmenté à 100 ppm (dose journalière de 8,5 mg/kg-mc).

Le paramètre qui a constamment coïncidé avec des modifications chez les rats mâles Sprague-Dawley a été le déclenchement d'altérations d'origine oxydative à l'ADN, y compris l'accumulation de la 8-oxodésoxyguanosine dans le cerveau. Les auteurs ont corrélé ces résultats et l'incidence des tumeurs au cerveau ou à la moelle épinière qui avaient été signalés dans les études de la cancérogénicité au cours desquelles des rats mâles Sprague-Dawley avaient été exposés à l'acrylonitrile par l'eau potable.

On n'observe d'augmentation de la concentration de la 8-oxodésoxyguanosine que dans les parties antérieures du cerveau, qui renferment des cellules gliales en division rapide (Whysner et al., 1998b).

2.4.4 Êtres humains

Dans les études de cas de l'intoxication aiguë, on a observé des effets sur le SNC qui sont caractéristiques de l'empoisonnement au cyanure et des effets sur le foie, manifestés sous la forme d'une augmentation de la concentration d'enzymes dans le sang. On a aussi signalé le caractère irritant et sensibilisant de l'acrylonitrile, dans ce dernier cas fondé sur des tests d'épidermo-réaction chez des travailleurs.

Dans les rares études dans lesquelles on a étudié les effets non néoplasiques de l'acrylonitrile, on n'a signalé de façon constante qu'une irritation aiguë. Dans les études transversales de travailleurs d'usines de fibre acrylique exposés à environ 1 ppm (2,2 mg/m³), les effets négatifs, d'après l'examen d'une large gamme de paramètres cliniques, y compris d'essais sur les fonctions hépatiques n'étaient ni évidents ni constants (Muto et al., 1992). Cependant, on a observé l'augmentation des symptômes subjectifs d'une irritation aiguë, qui concordent avec des observations chez une autre cohorte de travailleurs d'usines de fibre acrylique (Kaneko et Omae, 1992).

Dans une enquête transversale d'un groupe moins nombreux de travailleurs de la fibre textile acrylique, sur l'exposition desquels on ne possède pas de données, il n'y avait pas de signes d'induction du cytochrome P-450 hépatique ni de génotoxicité de l'urine (Borba et al., 1996).

En dépit de certains témoignages, dans des études d'une portée limitée, anciennes principalement, d'un excès de cancers du poumon (Thiess et al., 1980), de tumeurs de toute nature (Zhou et Wang, 1991) et de cancers colo-rectaux (Mastrangelo et al., 1993), ces excès n'ont pas été confirmés dans des enquêtes bien menées et ayant fait l'objet de rapports soignés, auprès de quatre cohortes relativement nombreuses de travailleurs (Benn et Osborne, 1998; Blair et al., 1998; Swaen et al., 1998; Wood et al., 1998). De fait, on ne trouve aucune preuve cohérente et convaincante d'une association entre l'exposition à l'acrylonitrile et le cancer d'un site particulier qui répond, même en partie, aux critères traditionnels de la causalité dans les études épidémiologiques.

La plus importante des études récentes des cohortes a été effectuée par Blair et al. (1998), chez 25 460 travailleurs de huit usines produisant et utilisant l'acrylonitrile. Même si on a observé un excès de cancers du poumon dans le premier quintile de l'exposition cumulative, l'analyse de la relation entre l'exposition et la réaction n'a pas abouti à une preuve forte ou cohérente d'une causalité. Les catégories d'exposition étaient les suivantes :

0,01 à 0,13 ppm-années :   121 430 années-personnes
0,14 à 0,57 ppm-années :   69 122 années-personnes
0,58 à 1,50 ppm-années :   49 800 années-personnes
1,51 à 8,00 ppm-années :   63 483 années-personnes
plus de 8,00 ppm-années :   44 807 années-personnes

À noter que la capacité de déceler des excès modérés était faible pour certains emplacements de cancers (estomac, cerveau, sein, prostate, système lymphatique ou hématopoïétique) en raison du faible nombre de décès.

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¹ Les valeurs présentées ici sont les moyennes de la dose ingérée par 23 mâles et 20 femelles, qu'a présentées Bio/Dynamics Inc. (1980a).

² « Les tumeurs se ressemblaient de façon remarquable d'un animal à l'autre, sans égard à leur taille ou à leur emplacement anatomique dans le cerveau. Elles étaient également semblables à un sous-ensemble de tumeurs spontanées que l'on a généralement classées comme étant des astrocytomes ou des astrocytomes anaplasiques, par évaluation au microscope photonique de lamelles colorées à l'hémalun-éosine. Ces tumeurs étaient probablement impossibles à distinguer du sousensemble susmentionné. En dépit de leur ressemblance superficielle aux astrocytomes, aucun fait incontestable n'aurait permis d'assimiler les cellules néoplasiques à des astrocytes, en raison de leur lignée ou de leur apparentement » (Bigner et al., 1986).

³ Yates et al. (1994) signalent aussi des cassures dans les brins simples et doubles de l'ADN des plasmides incubés en présence d'oxyde de 2-cyanoéthylène.

⁴ Les auteurs ont fourni des renseignements supplémentaires.

⁵ Y compris les résultats d'études toxicologiques à court terme dans lesquelles la voie oxydative a été amorcée avant l'administration de l'acrylonitrile ou dans lesquelles des antioxydants ont été administrés en même temps que l'acrylonitrile.