Liste des substances d'intérêt prioritaire - Rapport d'évaluation pour l'acrylonitrile

3.0 Évaluation du caractère « toxique » au sens de la LCPE 1999 (suite)

3.3 LCPE 1999, 64c) : Santé humaine

3.3.2 Caractérisation du danger

3.3.2.1 Effets chez les êtres humains

Dans les cas d'intoxication aiguë, on a observé sur le SNC des effets caractéristiques de l'empoisonnement au cyanure et, sur le foie, des effets qui se sont manifestés par l'augmentation des concentrations d'enzymes dans le sang. On a aussi signalé que l'acrylonitrile est un irritant et un sensibilisant de la peau, étant employé, dans ce dernier cas, dans les tests d'épidermo-réaction chez les travailleurs.

Dans les rares études des effets non néoplasiques de l'acrylonitrile, on n'a signalé de façon constante qu'un effet d'irritation aiguë.

Même si la base de données est relativement vaste, on n'y trouve pas de preuve cohérente et convaincante d'une association entre l'exposition à l'acrylonitrile et le cancer d'un emplacement particulier qui réponde aux critères traditionnels de causalité dans les études épidémiologiques.

Table 11 Dose journalière estimative d'acrylonitrile absorbée par la population du Canada : limite supérieure maximale

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3.3.2.2 Effets chez les animaux expérimentaux

La toxicité aiguë de l'acrylonitrile est relativement élevée. Les signes de toxicité aiguë comprennent l'irritation des voies respiratoires et deux phases de neurotoxicité, la première caractérisée par des signes cadrant avec la surstimulation cholinergique, la seconde étant le dysfonctionnement du SNC, qui ressemble à un empoisonnement au cyanure. On a aussi observé, après exposition aiguë, la nécrose superficielle du foie et une gastrite hémorragique du préestomac.

Les données sur les effets non néoplasiques de l'acrylonitrile, après exposition répétée, se bornent à des études qui sont principalement de portée limitée, anciennes, le plus souvent à des essais biologiques inédits sur la cancérogenèse, à quelques enquêtes plus récentes sur des paramètres particuliers ou à des études plus récentes encore, sur lesquelles on ne possède pas encore de compte rendu complet.

Dans les études disponibles sur l'inhalation à court terme d'une seule dose employant une gamme limitée de paramètres d'examen, les effets sur les paramètres biochimiques, les signes cliniques et la masse corporelle (rats) ont été observés après exposition, même s'il n'y avait pas d'effets histopathologiques sur les principaux organes.

Dans des études à court terme de l'exposition par voie orale, on a observé des effets biochimiques sur le foie et l'hyperplasie de la muqueuse gastrique, cette dernière manifestation survenant aux doses minimales dans toutes les études où on les a examinées. Les effets observés sur le cortex surrénal, dans des études toxicologiques d'un laboratoire sur des doses répétées à court terme, n'ont généralement pas été notés dans les études à long terme chez les animaux exposés à des concentrations supérieures. Dans un rapport préliminaire d'une étude subchronique récente chez les souris, on a observé une baisse de la survie et de la masse corporelle ainsi que des effets hématologiques, même si les données présentées ici n'ont pas été suffisantes pour caractériser une relation entre la dose et la réponse.

Dans les essais biologiques moins récents sur la cancérogenèse chez les rats, dont on possède quelques comptes rendus publiés, les effets non néoplasiques comprenaient la baisse du gain pondéral, des effets hématologiques, l'accroissement de la masse du foie et des reins et, à des doses supérieures, une mortalité accrue. Après inhalation, on a aussi observé une inflammation des cornets nasaux.

Les preuves du pouvoir cancérogène de l'acrylonitrile sont considérables, d'après les résultats d'enquêtes principalement inédites et anciennes qui se sont bornées à une seule espèce (le rat)⁷. Dans les essais biologiques les plus sensibles, on a constamment observé une gamme de tumeurs (bénignes et malignes) après ingestion et inhalation, y compris du SNC (cerveau ou moelle épinière), du canal de l'oreille, de l'appareil digestif et des glandes mammaires. Dans presque tous les essais biologiques convenables, on a signalé l'accroissement de l'incidence des astrocytomes du cerveau et de la moelle épinière, dont l'apparition spontanée est rarement observée chez les animaux expérimentaux; ces tumeurs sont constamment survenues à un taux d'incidence élevé dans toutes les études. Les augmentations ont été statistiquement significatives, les tendances entre la dose et la réponse étaient claires. Les tumeurs ont parfois été signalées à des doses ou à des concentrations non toxiques, dès le 7^eau 12^emois après le début de l'exposition. Des tumeurs ont également été observées chez la descendance exposée à l'âge de 45 semaines, dans une étude multigénérationnelle sur la fonction de reproduction.

Dans de nombreuses études sur la génotoxicité de l'acrylonitrile, qui comportent l'examen d'une large gamme de paramètres, in vitro , avec ou sans activation métabolique, et in vivo, chez les souris et les rats, la répartition des résultats a été tout à fait aléatoire, y compris dans les études in vitro où on a pris des précautions suffisantes pour maîtriser la volatilisation. Bien que les résultats de beaucoup de ces études aient été négatifs, on ne peut pas ne pas tenir compte d'un nombre également considérable de résultats positifs, relatifs à divers paramètres. Si l'acrylonitrile s'est révélé faiblement positif dans les épreuves avec bactéries, la base de données sur la mutagénicité à l'égard des cellules de mammifères in vitro est considérée comme insuffisante, en raison du caractère limité des études. Également limitées, les études in vivo empêchent la formulation de conclusions catégoriques concernant le potentiel génotoxique.

Les résultats de quelques enquêtes dans lesquelles le pouvoir relatif de l'acrylonitrile a été comparé à celui de l'oxyde de 2-cyanoéthylène confortent l'influence déterminante de la voie oxydative métabolique sur la génotoxicité. Dans une étude ayant employé deux souches de S. typhimurium, l'oxyde de 2-cyanoéthylène s'est révélé mutagène sans activation, tandis que l'acrylonitrile a exigé l'activation (Cerna et al., 1981). Selon une étude, l'oxyde de 2-cyanoéthylène était environ 15 fois plus mutagène que l'acrylonitrile sur l'emplacement TK des cellules lymphoblastoïdes humaines en culture (Recio et Skopek, 1988). in vitro , la formation d'adduits de l'ADN à de fortes concentrations non physiologiques est considérablement augmentée en cas d'activation métabolique. Dans les conditions de non-activation, l'oxyde de 2-cyanoéthylène alkyle l'ADN beaucoup plus facilement que ne le fait l'acrylonitrile.

On connaît mal le rôle de la mutagenèse et de la lésion mutagène primitive provoquées par l'acrylonitrile dans la cancérogenèse. On peut provoquer in vitro et in vivo, dans le foie, la formation d'adduits acrylonitrile-ADN, bien que la réaction se déroule à des concentrations considérablement inférieures à celles qui sont associées, par exemple, à l'oxyde d'éthylène. Cependant, lorsque l'on a veillé à éliminer la contamination des échantillons par la protéine faisant partie de l'adduit et l'acrylonitrile libre, on n'a pas décelé d'adduits acrylonitrile-ADN dans le cerveau, principale cible de la cancérogenèse provoquée par l'acrylonitrile. Cette observation contraste avec celles qui ont été faites à l'égard de l'oxyde d'éthylène, également associé aux gliomes du cerveau. Si les méthodes utilisées pour purifier davantage l'ADN n'ont pas provoqué la perte d'adduits ni inhibé la récupération de l'ADN formant un adduit, cela porte à croire que les bris d'ADN et la mutagénicité provoqués par l'acrylonitrile peuvent obéir à un mécanisme différent de celui de la formation d'adduits acrylonitrile-ADN. Ces effets peuvent aussi être imputables à un adduit négligé par les études ex., les adduits du cyanohydroxyéthyle).

Des études du rôle éventuel des radicaux libres et du stress oxydatif dans la cancérogenèse de l'acrylonitrile sont en cours, les résultats étant dans la plupart des cas présentés de façon incomplète pour le moment. On a associé l'exposition à l'acrylonitrile à l'accumulation de 8-oxodésoxyguanine dans l'ADN isolé du tissu cervical, par l'action, pense-t-on, d'espèces réactives d'oxygène, produites au cours du métabolisme de l'acrylonitrile. À cet égard, les données sur la relation dose-réponse se bornent à des animaux exposés pendant 21 jours. En outre, la sensibilité plus grande des rats Sprague-Dawley que des rats Fischer à l'induction des tumeurs du cerveau et de la moelle épinière, qui avait été prédite à partir des résultats d'études à court terme dans lesquelles on avait dosé la 8-oxodésoxyguanine dans le cerveau n'est pas confirmée par les essais biologiques sur la cancérogenèse. L'origine de ces effets oxydatifs est également nébuleuse.

En outre, plusieurs aspects du développement des tumeurs sont caractéristiques des effets provoqués par des composés interagissant directement avec l'ADN. Les tumeurs sont générales et se manifestent en de nombreux emplacements, chez les deux sexes, après inhalation et ingestion, parfois à des doses non toxiques ou à des concentrations et à des périodes d'à peine 7 à 12 mois après le début de l'exposition. Le rapport du nombre de tumeurs bénignes au nombre de tumeurs malignes est faible.

Bref, le mécanisme de la cancérogenèse de l'acrylonitrile est inconnu. En outre, les données disponibles sont insuffisantes pour étayer le consensus sur un mode plausible d'action. Les preuves d'un potentiel génotoxique faible sont peu nombreuses, les données sur les adduits acrylonitrile-ADN dans le cerveau sont insuffisantes, bien que la formation de ces adduits puisse être provoquée dans le foie, in vivo, et, bien que, dans certaines études en cours, on ait des indications que ces effets oxydatifs, dont l'origine est nébuleuse, puissent jouer un rôle.

Les effets observés sur le système reproducteur d'animaux expérimentaux (souris) exposés à l'acrylonitrile se bornent à la dégénérescence des tubules séminifères et à la diminution connexe du compte de spermatozoïdes, selon une étude particulière, à la réduction de la motilité du sperme, selon une étude inédite, pour laquelle les résultats histopathologiques ne sont pas encore disponibles, et à une baisse du compte de spermatozoïdes, de leur motilité et à des changements histopathologiques selon une étude dont les résultats ne sont pas complètement publiés. Dans une étude dans laquelle on a exposé des rats pendant trois générations à l'acrylonitrile par l'eau potable, les effets négatifs sur la survie et la viabilité des ratons ainsi que sur l'indice de lactation ont été attribués à la toxicité pour les mères.

Les effets qui ont une importance biologique pour la descendance n'ont pas été observés aux doses qui n'étaient pas toxiques pour les mères dans des études du développement de rats exposés à l'acrylonitrile par inhalation et ingestion. Ces études comprenaient une enquête récente, menée selon les règles de l'art, avec une bonne caractérisation de la relation dose-réponse.

Dans les quelques recherches sur les effets immunologiques de l'acrylonitrile, on a observé les effets du composé sur le poumon, après inhalation, sur l'appareil digestif, après ingestion, à des concentrations et à des doses auxquelles des effets histopathologiques ont également été observés à la faveur d'autres enquêtes.

Dans des études inédites récentes de l'exposition par inhalation (24 semaines) et par ingestion (12 semaines), on a observé des signes cliniques, typiques d'une toxicité aiguë semblant causée par l'acétylcholine et une réduction partiellement réversible de la conduction motrice et sensorielle.

3.3.3 Analyses dose-réponse

3.3.3.1 Effets chez les humains

Une enquête transversale sur des travailleurs d'usines de fibres acryliques exposés à environ 1 ppm (2,2 mg/m³) d'acrylonitrile, n'a pas permis de déceler de preuves cohérentes des effets négatifs du produit, après examen d'une large gamme de paramètres cliniques, y compris de tests sur la fonction hépatique (Muto et al., 1992). Les données que l'on possède sur l'être humain ne peuvent pas servir de base à la caractérisation des concentrations auxquelles survient une irritation aiguë.

S'il y a eu preuve cohérente de l'absence d'association entre l'exposition à l'acrylonitrile et le cancer en un site particulier, selon des études épidémiologiques récentes et méthodiques, la puissance des enquêtes ne suffit pas à écarter l'incidence accrue de tumeurs particulièrement rares telles que celles du cerveau. De fait, la capacité de déceler des excès modérés de certains cancers (estomac, cerveau, sein, prostate, système lymphatique ou hématopoïétique) était tout à fait faible, en raison du faible nombre de décès.

Indicateurs très approximatifs de la sensibilité de ces études, les l.s.c. à 95 % de la méta-analyse effectuée par Collins et Acquavella (1998) sont quelque peu éloquentes. Par exemple, dans le cas du cancer du poumon, la l.s.c. à 95 % du RMR était, selon 12 études, de 1,1, ce qui signifie qu'un excès de 10 % ne pouvait pas être exclu; pour les travailleurs fortement exposés qui ont fait partie de sept des études, la l.s.c. à 95 % était de 1,5, ce qui signifie qu'un excès de 50 % ne pouvait pas être exclu. Les l.i.c. pour ces groupes, respectivement, étaient de 0,8 et de 1,0. Fait intéressant, la l.s.c. à 95 % de trois études pour lesquelles l'exposition était estimée à des parties par million était de 1,0 et la l.i.c. à 95 % tait de 0,8.

Dans le cas du cerveau, la l.s.c. à 95 % du RMR de 11 études était de 1,5, ce qui signifie qu'un excès de 50 % ne pouvait pas être exclu; la l.i.c. à 95 % était de 0,8.

En outre, même si on a laissé entendre que les résultats des études épidémiologiques contrastent, sur le plan quantitatif, avec ceux des essais biologiques effectués chez les animaux, la comparaison directe et significative de ces deux types de données est exclue principalement par l'information inadéquate avec laquelle on caractérise les sites pertinents possibles du cancer chez les humains (c'est-à-dire la concordance des sites entre les animaux et les humains) et la pénurie relative de données sur l'exposition des travailleurs, dans les enquêtes pertinentes. Les résultats de ces comparaisons peuvent être considérés comme concordant ou non, uniquement dans le contexte d'une caractérisation pleinement quantitative des incertitudes reliées aux hypothèses concernant l'exposition moyenne, la durée ou le suivi des études des populations professionnellement exposées sur lesquelles ils se fondent.

3.3.3.2 Effets chez les animaux expérimentaux

3.3.3.2.1 Effets non néoplasiques

Inhalation

Dans les études les plus informatives à court terme qui ont porté sur l'inhalation, qui toutes étaient limitées à une seule dose et qui ont examiné une gamme limitée de paramètres (Gut et al., 1984, 1985), on a observé chez les rats exposés pendant cinq jours à 280 mg d'acrylonitrile/m³, des signes cliniques et une diminution du poids de l'animal et des organes, mais aucun effet histopathologique.

À l'exception d'une modification inflammatoire des cornets nasaux (Quast et al., 1980b), les effets non néoplasiques observés dans quelques études sur l'inhalation chronique se sont limités à des modifications hyperplasiques précancéreuses du SNC (Maltoni et al., 1977, 1987, 1988; Quast et al., 1980b). La modification inflammatoire des cornets nasaux a été observée à 80 ppm (176 mg/m³) [CSEO = 20 ppm; 44 mg/m³].

Dans deux études sur le développement de rats exposés par inhalation, on n'a pas observé d'effets (foetotoxiques et tératogènes) aux concentrations qui n'étaient pas toxiques pour les mères (Murray et al., 1978; Saillenfait et al., 1993a). Dans l'étude ayant le mieux caractérisé la relation entre la concentration et la réponse (quatre concentrations d'exposition et témoins, avec espacement du simple au double), la CMEO pour la toxicité maternelle et la foetotoxicité était de 55 mg/m³; la CSEO était de 26,4 mg/m³(Saillenfait et al., 1993a).

Dans des études récentes sur des rats exposés par inhalation à 25 ppm (55 mg/m³) au moins, pendant 24 semaines, on a observé une réduction partiellement réversible, dépendante du temps et de la concentration, de la conduction motrice et sensorielle (Gagnaire et al., 1998).

Ingestion

Chez les rats, Szabo et al. (1984), signalent des effets sur le sulfhydryle non protéique de la muqueuse gastrique à des doses journalières d'à peine 2 mg/kg-mc (eau potable, 60 j). Ces auteurs ont également observé des effets sur le glutathion hépatique, à des doses semblables administrées par gavage et non dans l'eau potable (2,8 mg·kg-mc^-1·j^-1pendant 21 j), même si Silver et al. (1982) n'ont observé que de légers effets biochimiques, mais non des effets histopathologiques dans le foie, à des doses journalières allant jusqu'à 70 mg/kg-mc (eau potable, 21 j). On a observé des augmentations notables de proliférations dans le préestomac, mais aucun changement dans le foie et l'estomac glandulaire à la dose journalière de 11,7 mg/kg-mc (Ghanayem et al., 1995, 1997).

À l'instar des observations faites à la faveur des études sur l'inhalation, les effets non néoplasiques observés dans les études chroniques chez des rats exposés par ingestion se limitaient principalement à des modifications hyperplasiques précancéreuses des organes cibles tels que l'estomac non glandulaire (Quast et al., 1980a). Les autres effets observés se limitaient principalement à l'augmentation du poids des organes, laquelle n'a pas été observée de façon constante à l'intérieur d'une étude donnée ou d'une tude à l'autre.

On n'a pas observé d'effets constants sur les organes reproducteurs des mâles et des femelles dans les études effectuées jusqu'à ce jour de la cancérogénicité et de la toxicité et employant des doses répétées. Dans une enquête particulière portant sur les souris CD-1, cependant, on a observé la dégénérescence des tubules séminifères et la baisse connexe du nombre de spermatozoïdes à la dose journalière de 10 mg/kg-mc (CSEO : 1 mg/kg-mc) [Tandon et al., 1988]. Même si la motilité des spermatozoïdes dans l'épididyme a été réduite, pendant une étude d'une durée de 13 semaines avec des souris B6C3F₁, on n'a observé aucune réaction proportionnelle à la dose et aucun effet sur la densité de spermatozoïdes jusqu'aux doses journalières de 12 mg/kg-mc, bien que les résultats histopathologiques ne soient pas encore accessibles (Southern Research Institute, 1996). Dans une étude sur trois générations de rats exposés par l'eau potable (aux doses journalières de 14 et de 70 mg/kg-mc), les effets négatifs sur la survie et la viabilité des ratons ainsi que sur les indices de lactation ont été attribués à la toxicité à l'égard des mères (Litton Bionetics Inc., 1980).

Dans deux études de l'exposition par voie orale, on n'a pas observé d'effets sur le développement (y compris les effets foetotoxiques et tératogènes) aux doses qui n'étaient pas non plus toxiques pour les mères (doses journalières efficaces minimales signalées chez les mères : 14 mg/kg-mc) [Murray et al., 1978; Litton Bionetics Inc., 1980]. On a observé des effets biochimiques réversibles dans le cerveau mais pas d'effets neurologiques fonctionnels chez la descendance de rats exposés à la dose journalière de 5 mg/kg-mc (dose qui n'a pas influé sur le poids des mères); cette étude ne s'est pas intéressée au rapport dose-réponse (Mehrotra et al., 1988).

Dans une étude qui vient de se terminer et au cours de laquelle des rats ont été exposés, par gavage, à la dose journalière de 12,5 mg/kg-mc, au moins, pendant 12 semaines (Gagnaire et al., 1998), on a observé des signes cliniques semblables à ceux de la toxicité aiguë due à l'acétylcholine.

3.3.3.2.2 Cancer

Le cancer est considéré comme le paramètre critique de la mesure du rapport dose-réponse pour la caractérisation du risque lié à l'acrylonitrile. Ce paramètre se fonde sur l'observation des tumeurs à des concentrations ou à des doses non toxiques, à la faveur d'études chroniques employant des concentrations inférieures à celles qui ont provoqué des effets dans des études toxicologiques (limitées) à doses répétées et dans des enquêtes retrouvées qui ont porté sur les effets neurologiques, sur la fonction de reproduction et sur le développement. En outre, on trouve des signes d'un faible potentiel génotoxique, et les données à l'appui d'un mode plausible d'action cancérogène de l'acrylonitrile par une autre voie que son interaction directe avec l'ADN sont insuffisantes.

Il n'y a aucun motif de croire que la cancérogenèse est propre au rat, bien qu'il puisse exister des différences quantitatives entre les animaux expérimentaux et les humains, d'après les études du métabolisme. De fait, les modèles pharmacocinétiques fondés sur la physiologie prévoient que les concentrations d'oxyde de cyanoéthylène dans le cerveau humain seraient considérablement supérieures aux concentrations observées chez les rats exposés à des concentrations semblables d'acrylonitrile, bien que les augmentations de l'incidence du cancer du cerveau n'aient pas été observées dans des études épidémiologiques possédant un pouvoir limité de détection de l'excès de cette forme rare de tumeur.

Dans les études de la cancérogenèse effectuées au moyen de diverses souches de rats exposés par inhalation ou ingestion (la plupart inédites et anciennes), l'incidence des astrocytomes du SNC, des tumeurs de la glande de Zymbal et des tumeurs du préestomac non glandulaire a augmenté de façon la plus constante après exposition à l'acrylonitrile. L'augmentation de l'incidence des tumeurs de la langue, des glandes mammaires et de l'intestin a été observée de façon moins constante, et celle de l'incidence des tumeurs de la peau et du foie l'a été dans une seule étude.

Parmi les tumeurs dont l'augmentation de l'incidence a été la plus constante, les astrocytomes s'observent à une incidence maximale de façon constante, d'une étude à l'autre; les deux autres tumeurs observées le plus souvent sont confinées à des organes que ne possède pas l'être humain (glande de Zymbal, préestomac), pour lesquels l'incidence a été moindre. Cela a été confirmé, par calcul, dans un exercice de dépistage du rapport des concentrations tumorigènes aux doses tumorigènes (CT₀₅/DT₀₅) pour chacune des tumeurs décrites à la section 2.4.3.4, d'après les taux d'incidence présentés par l'U.S. EPA (1983)⁸ainsi que par Johnston et Rock (1990)⁹. La seule exception possible dans les études par les milieux d'administration les plus pertinents était l'incidence des tumeurs de l'estomac non glandulaire dans l'essai de Quast et al. (1980a) sur l'exposition par l'eau potable. Cependant, il n'a pas été possible de confirmer les incidences sur lesquelles reposaient ces calculs, par l'examen des données dans le compte rendu original de l'étude, en raison de différences dans le tableau critique (c'est-à-dire que le nombre combiné d'animaux chez lesquels on a signalé, dans les cinq catégories, des tumeurs de l'estomac non glandulaire, était supérieur au nombre total d'animaux examinés); il y avait aussi une différence entre la teneur de ce tableau (tableau 22) et les données présentées dans l'annexe (tableau A-21). En outre, les tumeurs observées à l'incidence maximale ne cadrent pas avec les résultats d'autres études : il n'en sera donc plus question ici.

Les estimations quantitatives présentées dans le présent rapport se bornent aux tumeurs dont l'incidence est maximale (c'est-à-dire les astrocytomes du SNC) dans les essais dans lesquels les milieux d'ingestion sont les plus pertinents pour l'exposition dans l'environnement général - c'est-à-dire inhalation et eau potable. Parmi les quelques études retrouvées sur l'inhalation, celle de Quast et al. (1980b) est considérée comme convenant le mieux à la quantification du pouvoir cancérogène. Cette adéquation est limitée par le fait qu'on n'a employé que deux doses ainsi que les témoins. La taille des groupes était importante (n = 100 du même sexe dans le même groupe), cependant, et la durée d'exposition des animaux a été de deux ans. Dans les autres études retrouvées sur l'inhalation, la taille des groupes était petite ou la période d'exposition était courte (Maltoni et al., 1977, 1987, 1988).

Au cours des essais dans lesquels l'acrylonitrile a été administré dans l'eau potable (Bio/Dynamics Inc., 1980a, b; Quast et al., 1980a; Gallagher et al., 1988)¹⁰, la caractérisation du rapport entre la dose et la réponse a été meilleure chez Bio/Dynamics Inc. (1980b). Dans cette étude, on a utilisé cinq doses bien espacées (plus les témoins) avec caractérisation optimale du rapport dose-réponse, y compris des doses inférieures non toxiques. La taille des groupes était importante (n = 100). Dans d'autres études, soit la taille des groupes était inférieure (Gallagher et al., 1988), soit l'intervalle entre les doses laissait à désirer (Bio/Dynamics Inc., 1980a). Même si la taille des groupes était inférieure et les doses supérieures, les DT₀₅ fondées sur l'enquête de Quast et al. (1980a) sont également incluses, puisque l'incidence a augmenté quand le nombre de doses était supérieur (trois plutôt que deux, chez Bio/Dynamics Inc., 1980b).

On présente dans les tableaux 5, 6 et 7 l'incidence des tumeurs et le rapport DT₀₅/CT₀₅ résultant pour les tumeurs bénignes et malignes (combinées) du SNC (astrocytomes) selon l'étude par inhalation de Quast et al. (1980b) et les études employant l'eau potable de Bio/Dynamics Inc. (1980b) et de Quast et al. (1980a) obéissant au modèle pluriétagé (GLOBAL 82). On y présente aussi le nombre de degrés de liberté, l'estimation des paramètres et la nature de toute correction apportée à la mortalité ou à la période d'exposition. On a combiné les tumeurs bénignes et malignes en raison de la progression évidente observée. Mais, comme le montrent les tableaux, le nombre de lésions bénignes englobées dans l'incidence sur laquelle ces calculs sont fondés est petit. L'exclusion des tumeurs bénignes n'aurait modifié que légèrement à la hausse le rapport DT₀₅/CT₀₅. Dans tous les cas, on a corrigél'incidence, de façon à exclure les sujets morts avant six mois (c'est-à-dire avant l'observation des premières tumeurs). Pour les besoins de la comparaison, on inclut aussi les CT₀₅calculées à partir des taux d'incidence signalés par TERA (1997) pour les rats mâles de l'étude par inhalation de Quast et al. (1980b) et corrigées de façon à exclure les sujets morts avant environ 10 mois.

Pour ce qui concerne l'échelle convenable des rapports DT₀₅/CT₀₅, ceux qui se rapportent à l'inhalation ont été corrigés pour tenir compte des écarts dans les volumes inhalés et dans le poids des sujets qui existent entre les êtres humains et les animaux exposés. On a multiplié les CT₀₅par :

(0,11 m³·j^-1 / 0,35 kg-mc) x (70 kg-mc / 23 m³·j^-1)

où 0,11 m³·j^-1est le débit respiratoire du rat, 0,35 kg-mc est le poids du rat, 23 m³·j^-1est le débit de la respiration d'un être humain et 70 kg-mc le poids corporel de ce dernier. Les estimations du pouvoir cancérogène relié à l'ingestion n'ont pas été extrapolées d'après la surface corporelle, puisque la cancérogénicité de l'acrylonitrile semble être due à un métabolite plutôt qu'au composé lui-même.

Le modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie, une fois au point, sera très prometteur comme base plus convenable de l'extrapolation du rapport DT₀₅/CT₀₅. Il pourrait convenir aussi, à l'extrapolation des expositions estimatives avec lesquelles on compare ce rapport.

Les pouvoirs tumorigènes calculés de cette façon, pour l'ingestion et l'inhalation, sont semblables.

3.3.4 Caractérisation du risque pour la santé humaine

Bien que limitées, les données disponibles cadrent avec le fait que l'air soit le principal milieu d'exposition de la population générale à l'acrylonitrile; par comparaison, l'ingestion par d'autres milieux est susceptible d'être négligeable. En outre, à l'exception de l'air à proximité des sources ponctuelles industrielles, l'acrylonitrile a rarement été décelé dans les échantillons d'air ambiant, d'air intérieur ou d'eau potable. Cela coïncide avec la non-identification du produit dans les sources non ponctuelles. C'est pourquoi la caractérisation du risque pour la santé humaine insiste principalement sur les populations exposées par l'air à proximité des sources ponctuelles industrielles. En outre, la grande majorité de l'acrylonitrile (plus de 97 %) est libérée dans l'atmosphère.

Pour les composés tels que l'acrylonitrile, sur lesquels les données sont insuffisantes pour étayer un consensus sur un mode plausible d'action pour le déclenchement des tumeurs par d'autres moyens que l'interaction directe avec le matériel génétique, les estimations de l'exposition sont comparées à des estimations quantitatives du pouvoir cancérogène (indice de la puissance d'exposition) pour caractériser le risque et orienter la détermination des priorités des mesures éventuelles (c'est-à-dire analyse des options pour réduire l'exposition) en vertu de la LCPE.

La CT₀₅ minimale (valeur équivalente chez les humains) était de 6 mg/m³, pour l'incidence combinée des tumeurs bénignes et malignes du cerveau et/ou de la moelle épinière chez les rates exposées par inhalation; sa l.i.c. à 95 % était de 4,5 mg/m³(tableau 5) [Quast et al., 1980b]. Le tableau qui suit le présent paragraphe précise les marges entre le pouvoir cancérogène et les données disponibles, mais limitées, sur les concentrations prédites et mesurées d'acrylonitrile, principalement à proximité des sources ponctuelles au Canada. Compte tenu de cela, on considère comme élevée la priorité de la recherche d'options visant à réduire l'exposition à proximité des sources ponctuelles industrielles. On devrait cependant noter que les populations vivant à proximité des sources sont probablement exposées à des concentrations inférieures, vu la proximité de beaucoup de ces valeurs prédites et mesurées par rapport aux cheminées, et que la surveillance des quartiers résidentiels à proximité des sources ponctuelles est souhaitable.

Concentration d'acrylonitrile (Référence)	Pouvoir (tableau 5)	Marge entre le pouvoir et la concentration	Priorité des actions ultérieures (Santé Canada, 1994)
		(Indice de la puissance d'exposition)
Proximité des sources
9,3 µg/m3, concentration prévue par les modèles de dispersion, à 11 m de la cheminée d'un emplacement industriel de l'Ontario (tableau 4)	CT05 = 6000 µg/m3	650	grande
		16 × 10-4
	L.i.c. à 95 %1 = 4500 µg/m3	480	grande
		21 × 10-4
2,9 µg/m3, concentration prévue par les modèles de dispersion, à 35 m de la cheminée d'un emplacement industriel de l'Ontario (tableau 4)	CT05 = 6000 µg/m3	2100	grande
		4,8 × 10-4
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	1550	grande
		6,4 × 10-4
0,6 µg/m3, concentration prévue par les modèles de dispersion, à 41 m de la cheminée d'un emplacement industriel de l'Ontario (tableau 4)	CT05 = 6000 µg/m3	10 000	modérée
		1 × 10-4
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	7500	modérée
		1.3 × 10-4
0,1 µg/m3, concentration prévue par les modèles de dispersion, à 3 508 m de la cheminée d'un emplacement industriel de l'Ontario (tableau 4)	CT05 = 6000 µg/m3	60 000	modérée
		0,2 × 10-4
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	45 000	modérée
		0,2 × 10-4
Moins de 52,9 µg/m3, échantillonnage dans une usine de caoutchouc nitrile-butadiène de Sarnia, en 1997, à 5 m de la clôture de la société, à 2 m au-dessus du sol, sous le vent (Sparks, 1997; Wright, 1998)	CT05 = 6000 µg/m3	110	grande
		8,8 × 10-3
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	85	grande
		1,2 × 10-2
0,12 µg/m3, concentration minimale mesurée dans l'air ambiant échantillonné pendant six jours près d'une usine chimique de Cobourg, en Ontario (Ortech, 1994)	CT05 = 6000 µg/m3	50 000	modérée
		2 × 10-5
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	38 000	modérée
		2,7 × 10-5
0,28 µg/m3, concentration maximale mesurée dans l'air ambiant échantillonné pendant six jours près d'une usine chimique de Cobourg, en Ontario (Ortech, 1994)	CT05 = 6000 µg/m3	21 000	modérée
		4,7 × 10-5
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	16 000	modérée
		6.2 × 10-5
Moins de 251 µg/m3, concentration minimale mesurée à la cheminée d'une usine chimiquede Cobourg, en Ontario, en 1993 (Ortech, 1994)2	CT05 = 6000 µg/m3	0,04183 (4.2 × 10-2)	grande
		24
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	0,05577 (5.6 × 10-2)	grande
		18
Air ambiant
1,9 µg/m3, concentration maximale (et la seule décelable) mesurée dans 11 échantillons prélevés dans six stations urbaines de l'Ontario en 1990 (OMOE, 1992a, c)3	CT05 = 6000 µg/m3	3200	grande
		3,2 × 10-4
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	2400	grande
		4,2 × 10-4
Moins de 0,64 µg/m3, selon sept échantillons prélevés dans un quartier industriel de Windsor, en Ontario, en 1991 (Ng et Karellas, 1994)	CT05 = 6000 µg/m3	9400	modérée
		1,1 × 10-4
	L.i.c. à 95 % = 4500 µg/m3	7000	modérée
		1,4 × 10-4

¹ Limite inférieure de confiance à 95 %.

² D'après la concentration de 100 763 µg/m3, mesurée à la cheminée, la priorité des mesures à prendre est grande.

³ La l.d. était de 0,000 3 µg/m3. L'indice de la puissance d'exposition indiquerait que les mesures à prendre sont peu prioritaires.

3.3.5 Incertitudes et degré de confiance liés à la caractérisation du risque pour la santé humaine

Les estimations quantitatives de la dose d'acrylonitrile absorbée de l'air ambiant et de l'air intérieur, par la population générale, sont affectées d'un fort degré d'incertitude, en raison de la rareté des données pertinentes de la surveillance et de l'absence de détection dans la plupart des études. Cependant, il existe un degré raisonnable de certitude pour que l'air soit le principal milieu d'exposition, d'après les données limitées de la surveillance, qui sont étayées par l'information que l'on possède sur les propriétés physico-chimiques du composé et son degré estimatif d'assimilation à partir des concentrations présentes dans divers milieux, lesquelles ont été prévues par les modèles de fugacité.

Les estimations de l'ingestion de l'acrylonitrile avec la nourriture sont affectées d'un degré élevé d'incertitude, parce qu'elles sont fondées sur un petit nombre d'échantillons de denrées alimentaires emballées dans des récipients de plastique à base d'acrylonitrile, prélevés au début des années 1980 au Canada. Comme les polymères à base d'acrylonitrile ne sont pas utilisés au Canada de façon répandue en contact direct avec les aliments, l'absorption de la substance dans ces denrées est vraisemblablement surestimée. Cet excès est neutralisé dans une certaine mesure par l'hypothèse selon laquelle la concentration de la substance est nulle dans toutes les autres denrées alimentaires. Comme la nourriture est probablement une voie mineure d'exposition, cette incertitude n'a pas beaucoup d'effet sur le degré général de confiance dans les estimations de l'exposition.

Il est très certain que l'eau potable contribue de façon négligeable à l'exposition générale à l'acrylonitrile, parce qu'une enquête vaste et sensible n'a pas permis de déceler la molécule.

Bien que l'on possède des données récentes sur les concentrations d'acrylonitrile à proximité des sources ponctuelles au Canada (obtenues par la surveillance et la modélisation), les études disponibles sont de portée limitée. Les études ont été réalisées sur de courtes périodes, en peu d'endroits, sans indication de la proximité des populations locales. Les estimations près de la source la plus importante étaient fondées sur la modélisation de la dispersion atmosphérique, selon laquelle les transformations chimiques sont traitées dans une moindre mesure et l'acrylonitrile est considéré comme se trouvant à l'état d'aérosol et libéré à un débit d'émission maximal. Les valeurs prévues étaient cependant étayées dans une certaine mesure par les données de la surveillance à proximité d'une autre source ponctuelle. Les données disponibles montrent que les concentrations d'acrylonitrile, de 0,2 à 5 km de diverses sources ponctuelles des États-Unis, s'étalaient sur trois ordres de grandeur (moins de 0,1 à 325 µg/m³); les moyennes maximales variaient de deux ordres de grandeur (0,3 à 84 µg/m³) [voir le tableau 6.3.3 dans la documentation complémentaire].

Le degré global de confiance dans les estimations de l'exposition de la population est donc faible, principalement en raison de la rareté des données représentatives de la surveillance actuelle du principal (probablement) milieu d'exposition de la population en général au Canada, l'air. On peut être sûr, cependant, que, faute d'avoir identifié le produit dans les sources non ponctuelles et de l'avoir décelé dans l'air ambiant, à la faveur de petites études utilisant des méthodes sensibles, la recherche d'options pour réduire l'exposition devrait ne s'intéresser qu'au voisinage des sources ponctuelles.

Le degré de confiance dans la base de données sur la toxicité de l'acrylonitrile est modéré. Le pouvoir cancérogène de l'acrylonitrile pour les êtres humains a été examiné dans des études récentes, méthodiques, de quatre cohortes relativement nombreuses de travailleurs exposés. Même si la base de données épidémiologiques est vaste, comparativement à celle que l'on possède pour de nombreux autres composés, la puissance des études n'a pas été suffisante pour que l'on décèle des excès modérés en certains emplacements. Les données disponibles sont également insuffisantes pour permettre une comparaison directe significative avec les résultats d'analyses quantitatives de la relation dose-réponse fondées sur des essais biologiques chez les animaux, faute de renseignements convenables qui permettraient de caractériser les sièges pertinents éventuels du cancer chez les humains (c'est-à-dire la concordance des sièges du cancer entre les animaux et les humains) et en raison de la rareté relative des données sur l'exposition des travailleurs, selon les enquêtes pertinentes.

La base de données sur la toxicité qui se manifeste chez les animaux de laboratoire par d'autres formes que le cancer est limitée, se bornant principalement à d'anciennes études inédites de la cancérogénicité, dans lesquelles on a examiné quelques autres paramètres que le cancer, à quelques études plus récentes de paramètres particuliers tels que la neurotoxicité ou à des études toxicologiques plus récentes employant des doses répétées, sur lesquelles on ne possède pas encore de comptes rendus complets. Malgré le nombre relativement important d'essais biologiques, la base de données sur la cancérogénicité de l'acrylonitrile est limitée, se bornant principalement à des études inédites et anciennes effectuées chez une espèce; cependant, un essai biologique chez la souris est en cours.

D'après l'information acquise jusqu'à ce jour sur la cinétique et le métabolisme de l'acrylonitrile, un modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie est prometteur (quand sa construction sera terminée) pour procurer à l'extrapolation du rapport des DT₀₅/CT₀₅une base< meilleure que l'hypothèse par défaut sur les volumes inhalés et les poids des sujets relatifs.

Les pouvoirs tumorigènes de l'inhalation, fondés sur l'incidence combinée des tumeurs bénignes et malignes du cerveau et/ou de la moelle épinière chez les rates étaient 1,4 fois moindres que chez les mâles employés dans la même étude (CT₀₅de 6 contre 8,9 mg/m³). Ces valeurs étaient aussi jusqu'à deux fois moindres que celles des tumeurs en d'autres emplacements, chez les deux sexes, dans l'étude qui est considérée comme critique (c'est-à-dire Quast et al., 1980b). La l.i.c. à 95 % de la CT₀₅ de l'incidence combinée des tumeurs bénignes et malignes du cerveau ou de la moelle épinière chez les rates était de 4,5 mg/m³, alors que l'estimation de vraisemblance maximale était de 6 mg/m³.

3.4 Conclusions

LCPE 1999, 64a) :

D'après les données disponibles, on conclut que l'acrylonitrile ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou une concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique. En conséquence, l'acrylonitrile n'est pas considérée comme « toxique » au sens de l'alinéa 64a) de la LCPE 1999.

LCPE 1999, 64b) :

D'après les données disponibles, on conclut que l'acrylonitrile ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou une concentration ou dans des conditions à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie. En conséquence, l'acrylonitrile n'est pas considéré comme « toxique » au sens de l'alinéa 64b) de la LCPE 1999.

LCPE 1999, 64c) :

Les données disponibles sont insuffisantes pour étayer le consensus sur un mode plausible d'action pour le déclenchement des tumeurs par l'acrylonitrile par d'autre chose qu'une interaction directe avec le matériel génétique. À partir de cela, il a été convenu que l'acrylonitrile se trouve dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines. On considère donc que l'acrylonitrile est « toxique » au sens de l'alinéa 64c) de la LCPE 1999. Cette façon d'envisager la question cadre avec l'objectif selon lequel l'exposition aux composés pour lesquels on ne peut pas écarter l'induction du cancer par interaction directe avec le matériel génétique soit réduite chaque fois que c'est possible, et elle pare à la nécessité d'établir un niveau de minimis arbitraire de risque pour la détermination du caractère « toxique » au sens de la LCPE 1999. D'après les estimations les plus pessimistes, on considère comme hautement prioritaire la recherche d'options visant à réduire l'exposition à proximité des sources ponctuelles industrielles.

Conclusion générale :

À partir d'une évaluation critique des données pertinentes, on considère l'acrylonitrile comme « toxique » au sens de l'article 64 de la LCPE 1999.

3.5 Considérations relatives au suivi (mesures à prendre)

D'après la comparaison des pires estimations de l'exposition dans l'air à proximité des sources industrielles avec le pouvoir tumorigène, il est recommandé d'examiner des options pour réduire l'exposition à l'acrylonitrile à proximité des sources ponctuelles industrielles. Il est aussi recommandé de faire d'autres recherches sur l'ampleur de l'exposition des populations vivant à proximité des sources ponctuelles industrielles comme point de départ de la gestion du risque.

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⁷ Une étude de la cancérogenèse chez des souris exposées à l'acrylonitrile par gavage est en cours (NTP, 1998).

⁸ L'incidence se fondait sur le nombre de tumeurs bénignes et malignes (combinées), sans correction pour les cas de mortalité précoce.

⁹ L'incidence se fondait sur le nombre de tumeurs malignes, à l'exclusion des animaux moribonds ou sacrifiés au plus tard à six mois.

¹⁰ Pour les raisons mentionnées à la section 2.4.3.4.1, y compris les restrictions touchant l'analyse histopathologique, les données sur l'incidence des tumeurs dans Bigner et al. (1986) sont considérées comme ne convenant pas à la quantification du rapport dose-réponse.