Le bromate

Effets sur la santé

Toxicocinétique

Fujii et al.²⁹ ont étudié l'absorption, la dégradation et l'excrétion du bromate administré par voie orale sous forme de bromate de potassium. Lors d'une étude préli-minaire, on a administré par gavage à des rats Wistar mâles une solution aqueuse de bromate de potassium (dose de 50 mg/mL en bromate). On a prélevé l'urine et les fèces pendant 24 heures pour y mesurer le bromate et le bromure. Les animaux ont ensuite été sacrifiés, ce qui a permis de déterminer le bromate et le bromure dans le plasma, les globules rouges, la rate, les reins, le pan-créas, l'estomac et l'intestin grêle. On n'a relevé aucune trace de bromate dans les tissus, bien qu'on en ait obser-vé des niveaux importants dans l'urine (seuil de détec-tion de 2,5 µg/mL dans l'urine et le plasma, de 5,0 µg/g dans les tissus). On a détecté chez les rats traités des ni-veaux importants de bromure, pouvant atteindre six fois les niveaux observés chez les témoins (p < 0,01), dans l'urine, les globules rouges, le plasma, l'estomac, les reins, l'intestin grêle et le pancréas (par ordre décrois-sant).

Une dose unique de bromate de potassium en solution aqueuse (100 mg/kg p.c.) a été administrée par voie orale à des groupes de quatre rats Wistar. On a sacrifié les animaux 15 minutes, 30 minutes, une heure, deux heures, quatre heures ou huit heures après et on a analy-sé le bromate dans l'estomac, l'intestin grêle, le plasma et l'urine dans la vessie. Le bromate a progressivement disparu de l'estomac et a atteint son niveau maximal dans l'intestin grêle au bout de 30 minutes, puis il a di-minué rapidement, le niveau devenant non décelable au

bout de quatre heures. La concentration dans le plasma a atteint son maximum après 15 minutes (environ 4 µg/mL), puis a diminué rapidement pour n'être plus décelable au bout de deux heures. Le bromate a atteint son niveau maximal dans l'urine après une heure, puis il a rapidement diminué; aucune excrétion urinaire n'a per-mis d'en déceler après quatre heures.²⁹ On a administré par gavage à des groupes de quatre rats Wistar mâles une solution aqueuse de bromate de potassium à des doses de 0, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 60, 80 ou 100 mg/kg p.c.; on a déterminé le bromate et le bromure dans l'urine dans les 24 heures qui ont sui-vi l'administration. On n'a pas décelé de bromate dans l'urine chez les rats ayant reçu 2,5 mg/kg p.c. ou moins. À des doses plus élevées, on a observé l'excrétion de bromate à des niveaux croissants proportionnels à la dose. L'excrétion de bromure a été parallèle à celle ob-servée chez les témoins jusqu'à la dose de 5 mg/kg p.c. L'excrétion de bromure a également augmenté chez les rats ayant reçu du bromate de potassium à une dose de 10 mg/kg p.c. ou plus.²⁹ Le bromate est donc rapidement absorbé dans la voie gastro-intestinale, transformé partiellement en bromure dans les tissus et rapidement excrété. Comme on a pu en déterminer la présence, non transformé, dans l'urine à des doses de 5 mg/kg p.c. et plus, le bromate doit entrer en contact avec les tissus rénaux à ces ni-veaux de dose ou à des niveaux supérieurs.²⁹ Afin de comprendre la transformation du bromate en bromure, on a incubé différents tissus isolés et organes (foie, rein, rate, estomac, intestin grêle, plasma, globules rouges, salive et tissus de l'estomac) avec du bromate (10 mg/L). Tous les tissus à l'exception de la salive et du plasma ont transformé le bromate en bromure à un taux d'efficacité de >84 p. cent. On a montré que les composés SH, y compris la cystéine et la glutathione (GSH), étaient au moins en partie responsables de la dé-composition du bromate de potassium et de la formation simultanée de l'ion bromure. L'action de dégradation de la GSH est la plus grande et elle joue un rôle important dans la réduction du bromate.³⁰

Exposition aiguë et de courte durée

Le bromate est une substance extrêmement toxique qui, à la suite d'empoisonnements accidentels, a entraîné des dommages irréversibles tels que l'insuffisance rénale,³¹ la surdité^32-34 et la mort.³³ Une étude de cas a indiqué qu'une dose unique de bromate de sodium, administrée par voie orale à des adultes (14 g/personne), pouvait engendrer des vomissements, une épigastralgie, une diarrhée aqueuse, ainsi qu'une anurie en l'espace de 30 minutes et la surdité en l'espace de 12 heures.³⁵ L'in-toxication au bromate se produit couramment chez les coiffeurs et coiffeuses, car de nombreuses solutions neu-tralisantes de permanentes contiennent encore 2 p. cent de bromate de potassium ou 10 p. cent de bromate de sodium. On a signalé un empoisonnement grave chez des enfants à la suite de l'ingestion de 2 à 4 onces d'une solution de 2 p. cent de bromate de potassium (équiva-lant à 1,2 à 2,4 g de bromate de potassium).³³ On signale que les doses orales létales chez les adultes se situent en-tre 5 et 50 mg/kg p.c.³⁶ Le bromate de potassium est plus toxique que le bromate de sodium.³² Mack³⁷ a examiné les cas signalés d'empoisonne-ment au bromate et il a constaté que les effets toxiques aigus se manifestaient généralement, dans l'heure sui-vant l'ingestion, par des symptômes gastro-intestinaux : nausées, vomissements, douleurs abdominales et diar-rhée. Ceux-ci sont suivis d'une dépression du système nerveux central, qui peut aller de la léthargie au coma. Ces deux états sont réversibles.

L'administration de bromate de potassium à des souris par voie orale et intrapéritonéale a révélé des DL₅₀ (en bromate) de 289 à 471 et de 177 mg/kg p.c. respecti-vement.³⁸ Lors d'une autre étude, l'administration par gavage de bromate de potassium à des rats, à des souris et à des hamsters a entraîné des DL₅₀ respectives de 400-495 mg/kg p.c., 280-355 mg/kg p.c et 388-460 mg/kg p.c.¹ Lors d'une étude pour laquelle on a administré des doses de 250 à 4 000 mg/L de bromate de potassium dans l'eau potable à des souris B6C3F₁ mâles et femelles (10 de chaque sexe par dose) pendant une période de 10 semaines, on n'a observé aucun effet létal ou histopa-thologique à des doses inférieures à 1 000 mg/L qui puisse être associé à l'absorption du bromate de potassium.¹ Lors d'une étude de 13 semaines, on a administré du bromate de potassium à des groupes de rats F344 (10 de chaque sexe par groupe) dans l'eau à des concentrations de 0, 150, 300, 600 ou 1 250 mg/L. Des tentatives ont également été réalisées avec des doses de 2 500, 5 000 et 10 000 mg/L, mais elles ont donné à l'eau un goût désagréable. Tous les rats exposés à 1 250 mg/L sont morts en l'espace de sept semaines et le reste des animaux a survécu 13 semaines. On a constaté une im-portante inhibition de la prise de poids corporel chez les mâles ayant reçu 600 et 1 250 mg/L. On a observé une augmentation significative des niveaux de la glutamate-oxaloacétate-transaminase, de la glutamate-pyruvate-transaminase, de la lactate-déshydrogénase, de la phosphatase alcaline, de l'azote uréique du sang, du sodium sérique et de la cholinestérase chez les mâles et les femelles qui avaient reçu 600 mg/L. On a observé des gouttelettes dans le cytoplasme de l'épithélium tubu-laire proximal chez les mâles traités (doses non préci-sées). On a signalé d'importants changements régéné-ratifs dans les tubules rénaux. Lors d'une autre étude pour laquelle on a administré à des groupes de cinq rats F344 mâles 600 mg de bromate de potassium/L par voie orale pendant 12 semaines, on a observé des gouttelettes dans les tubules rénaux dès la quatrième semaine qui a suivi le début de l'étude; ces goutelettes sont revenues aux mêmes niveaux que chez les témoins quatre semai-nes après la fin du traitement. Leurs caractéristiques mor-phologiques ont permis de les identifier comme corps éosinophiles plutôt que comme gouttelettes hyalines. On n'a pas fourni tous les détails du recouvrement.¹

Pouvoir cancérogène

On a administré à des groupes de 53 rats F344 de chaque sexe, âgés de 4 à 6 semaines, une eau potable contenant du bromate de potassium à des concentrations de 0, 250 ou 500 mg/L (doses moyennes de bromate de potassium de 0, 12,5 et 27,7 mg/kg p.c. par jour pour les mâles et de 0, 12,5 et 25,5 mg/kg p.c. par jour pour les femelles, d'après les calculs des auteurs) pendant une période de 110 semaines. Comme la dose la plus élevée provoquait une importante augmentation de la prise de poids corporel chez les mâles, on a réduit la dose à 400 mg/L la 60^e semaine pour les rats mâles. Le temps de survie moyen chez les rats mâles ayant reçu 500 mg/L a été plus court que chez les témoins. Chez les femelles, les taux de survie chez les rats traités et les témoins ont été similaires. On a déterminé que la fré-quence des tumeurs des cellules rénales chez le groupe témoin, le groupe ayant reçu la faible dose et le groupe ayant reçu la dose élevée étaient respectivement de 3/53 (6 p. cent), 32/53 (60 p. cent) et 46/52 (88 p. cent) chez les mâles et de 0/47 (0 p. cent), 28/50 (56 p. cent) et 39/49 (80 p. cent) chez les femelles. Les effets ont été statistiquement significatifs (p < 0,001) chez tous les groupes exposés. On a observé les tumeurs des cellules rénales les 111^e, 77^e et 14^esemaines chez les mâles té-moins et chez les mâles ayant reçu la faible dose et la dose élevée, respectivement, et les 89^e et 85^e semaines chez les femelles ayant reçu la faible dose et la dose éle-vée, respectivement. La plupart de ces tumeurs des cellules rénales étaient microscopiques; certaines étaient visibles, apparaissant sous la forme de saillies rondes gri-sâtres ou d'un blanc jaunâtre dans le cortex rénal. Sur le plan histologique, on a classé ces tumeurs comme adéno-carcinomes et adénomes. La fréquence des mésothélio-mes péritonéaux chez les mâles a été de 6/53 (11 p. cent) chez le groupe témoin, de 17/52 (33 p. cent) chez le groupe ayant reçu la faible dose (p < 0,05) et de 28/46 ou 59 p. cent chez le groupe ayant reçu la dose élevée (p < 0,001). On n'a pas observé de mésothéliomes péri-tonéaux chez les rats femelles. On a constaté que le bromate de potassium était cancérogène chez les rats mâles et femelles.³⁹ Afin d'étudier les effets cancérogènes à de faibles concentrations, on a administré à des rats F344 mâles âgés de six semaines (de 20 à 24 par groupe) du bromate de potassium dans l'eau potable pendant une période de 104 semaines à des concentrations de 0, 15, 30, 60, 125, 250 ou 500 mg/L (doses moyennes de bromate de potassium de 0, 0,9, 1,7, 3,3, 7,3, 16,0 et 43,4 mg/kg p.c. par jour). On a observé des diminutions significatives du temps de survie (82,8 ± 11,7 semaines contre 103,1 ± 3,3 semaines) et de la prise de poids corporel (330,7 g contre 398,8 g) chez le groupe ayant reçu 500 mg/L de bromate de potassium par rapport au groupe témoin. On a également observé une augmentation statistiquement importante de la fréquence des tumeurs des cellules rénales chez les rats ayant reçu 125 mg/L ou plus ($7,3 mg/kg p.c. par jour). La fréquence des tumeurs des cellules rénales a augmenté de façon significative en fonction de la dose -- 5/24 (21 p. cent; p < 0,05), 5/20 (25 p. cent; p < 0,05) et 9/20 (45 p. cent; p < 0,001) --chez les groupes ayant reçu respectivement 125, 250 et 500 mg de bromate de potassium/L. On a constaté une augmentation significative de la fréquence des foyers dysplasiques dans les reins chez les animaux recevant des doses de 30 mg/L ou plus ($1,7 mg/kg p.c. par jour) de bromate de potassium. On a observé des adénomes et des adénocarcinomes vésiculaires de la thyroïde chez les rats ayant reçu 60, 250 et 500 mg/L (p < 0,05). Bien qu'on ait observé des mésothéliomes péritonéaux chez les rats recevant des doses de 30 mg/L ou plus, ceux-ci n'ont été significatifs (p < 0,001) que chez les animaux recevant la plus forte dose.^40,41

On a administré à des groupes de souris femelles B6C3F₁ (environ 50 par groupe) du bromate de potassium à des concentrations de 0, 500 ou 1 000 mg/L dans l'eau potable pendant une période de 78 semaines (doses moyennes de 0, 56,5 et 119,8 mg/kg p.c. par jour) suivie d'une période de 26 semaines pendant laquelle elles ont reçu de l'eau du robinet, puis on les a sacrifiées. On n'a observé d'augmentation significative du nombre de tu-meurs macroscopiques ou microscopiques dans aucune partie du corps. La prise de poids corporel a été nette-ment réduite chez le groupe ayant reçu la dose élevée.³⁹

Dans un article de synthèse de Kurokawa et al.,¹ les auteurs ont examiné une étude réalisée en 1987 par Kurokawa et al.⁴² lors de laquelle on a administré du bromate de potassium à 750 mg/L dans l'eau potable à des groupes de 27 souris mâles de souche B6C3F₁, BDF₁ et CDF₁ (l'apport allait de 60 à 90 mg/kg p.c. par jour pour les trois souches) pendant 88 semaines. Les témoins, des groupes de 15, ont reçu de l'eau potable non additionnée de bromate de potassium. On n'a pas constaté de différences significatives dans la vitesse de croissance et dans le temps de survie entre les animaux expérimentaux et les témoins. La fréquence des tumeurs des cellules rénales, histologiquement identiques à celles observées chez les rats, a été respectivement de 3/26, 1/27 et 1/27 pour les souris B6C3F₁, BDF₁ et CDF₁, alors qu'on n'en a observé aucun cas chez les témoins (il est à noter que le nombre d'animaux dans le groupe témoin était peu élevé et qu'aucune analyse statistique n'a été présentée). On a observé des foyers displasiques chez deux des 26 souris B6C3F₁ et chez quatre des 27 souris BDF₁, mais leur fréquence n'était pas statistiquement significative, des foyers displasiques apparaissant chez l'une des 15 souris dans les groupes témoins B6C3F₁ et BDF₁.¹ Les auteurs ont conclu que le bromate de potassium provoquait des tumeurs dans les cellules rénales des souris. Cette conclusion a été appuyée par le fait que l'induction spontanée de tumeurs des cellules rénales est habituellement très faible chez les souris (0,1 p. cent ou 3/2 543 chez les mâles B6C3F₁ et 0,08 p. cent ou 2/2 522 chez les femelles B6C3F₁) et que les tumeurs rénales observées chez les souris ont été identiques à celles observées chez les rats. De plus, on a constaté une diminution significative de l'appari-tion d'adénomes de l'intestin grêle (14/21, p < 0,01) chez les souris CDF₁ et d'adénomes du foie (7/26, p < 0,05) chez les souris B6C3F₁.

Kurokawa et al.¹ discutent d'une étude effectuée par Takamura et al.⁴³ dans laquelle sont examinées les diffé-rences de cancérogénicité du bromate de potassium en fonction des espèces. On a administré à des groupes de 20 hamsters dorés syriens mâles 0, 125, 250, 500 ou 2 000 mg de bromate de potassium/L dans l'eau potable pendant une période de 89 semaines.⁴³ On n'a constaté aucune différence dans le temps de survie. Le poids cor-porel final moyen des animaux ayant reçu 2 000 mg de bromate de potassium/L a diminué de manière significative et les poids absolu et relatif moyens des reins ont été sensiblement plus élevés chez les animaux ayant reçu 2 000 ou 250 mg/L par rapport aux témoins. Des adéno-mes rénaux se sont développés chez un, deux et quatre hamsters dans les groupes ayant reçu respectivement 250, 500 et 2 000 mg/L et on a également observé des foyers displasiques. On n'a pas décelé de tumeurs des cellules rénales chez les animaux témoins (aucune analyse statistique n'a été présentée). Les caractéristiques morphologiques structurelles et cellulaires des tumeurs des cellules rénales et des foyers displasiques étaient très similaires à celles observées chez les rats. On a constaté que la formation spontanée de tumeurs des cellules réna-les chez les hamsters avait été extrêmement faible chez les témoins antérieurs d'autres laboratoires, ce qui ap-puie quelque peu l'hypothèse que les lésions observées, quoique peu fréquentes, ont été provoquées par le bromate de potassium.¹ Afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la cancérogénicité et les spécificités du bromate de potassium concernant les organes, on a analysé les effets promoteurs de ce composé à l'aide de N-éthyl-N-hydroxyéthylnitrosamine (EHEN), qui est un initia-teur puissant. Pour cette étude, des groupes de rats Fischer 344 mâles, âgés de sept semaines, ont reçu de l'eau potable sous forme 1) d'eau distillée seule pendant 26 semaines (groupe 1), 2) d'eau distillée contenant de la EHEN à 500 ou 1 000 mg/L pendant deux semaines, puis d'eau distillée pendant 24 semaines (groupes 2 et 3), 3) d'eau distillée contenant de la EHEN à 500 ou 1 000 mg/L pendant deux semaines, puis d'eau distillée contenant du bromate de potassium (pur à 99,5 p. cent) à 500 mg/L pendant 24 semaines (groupes 4 et 5) ou 4) d'eau distillée pendant deux semaines, puis d'eau dis-tillée contenant du bromate de potassium à 500 mg/L pendant 24 semaines (groupe 6). Tous les animaux ont été sacrifiés à l'issue des 26 semaines. On a constaté une augmentation significative du nombre de tumeurs réna-les (p < 0,05) et de foyers displasiques (p < 0,01) chez les animaux ayant reçu du bromate de potassium après initiation avec de la EHEN (groupes 4 et 5) par rapport aux animaux ayant reçu uniquement de la EHEN (groupes 2 et 3) ou uniquement du bromate de potassium (groupe 6) ou par rapport aux témoins (groupe 1) (on n'a observé aucune tumeur chez les deux dernières catégories). Cela démontre que le bromate de potassium présente une certaine action promotrice sur la formation de lésions rénales. La fréquence des tumeurs des cellules rénales a été la suivante : groupe 1 (témoins), 0/19; groupe 2, 9/22 (41 p. cent); groupe 3, 4/23 (17 p. cent); groupe 4, 9/19 (47 p. cent); groupe 5, 10/20 (50 p. cent); et groupe 6, 0/20. On n'a observé chez ces animaux au-cune tumeur autre que rénale.⁴⁴ Le bromate de potassium n'a présenté aucune action initiatrice lors de cet essai. On a entrepris une étude de suivi destinée à déterminer s'il existe un niveau seuil de traitement au bromate de potassium pour l'augmentation de la tumori-genèse rénale, toujours avec de la EHEN comme initia-teur.⁴⁵ Des groupes de rats F344 âgés de six semaines, 15 par sexe, ont reçu 1) de la EHEN pendant les deux premières semaines puis du bromate de potassium (à des concentrations de 15, 30, 60, 125, 250 ou 500 mg/L) pendant les 24 semaines suivantes, 2) de la EHEN pendant les deux premières semaines puis de l'eau distillée pendant les 24 semaines suivantes, ou 3) de l'eau dis-tillée pendant les deux premières semaines puis du bromate de potassium (500 mg/L) pendant les 24 semaines suivantes. Les résultats ont confirmé les précédents : on n'a pas observé de foyers displasiques ou de tumeurs chez les témoins (eau distillée uniquement) ou chez le groupe ayant reçu uniquement du bromate de potassium. On a constaté une augmentation non significative chez le groupe ayant reçu de la EHEN et chez le groupe ayant reçu de la EHEN plus 15 mg de bromate de potassium/L. On a observé une augmentation significative chez tous les autres groupes (p < 0,05 à 30 mg de bromate de potassium/L; p < 0,01 à 60 mg/L ou plus). Cela a indiqué un niveau seuil se situant entre 15 et 30 mg/L de la promotion de la tumorigenèse rénale dans les conditions de cette étude.

Lors d'une étude plus récente,⁴⁶ on a mesuré les niveaux de 8-hydroxydéoxyguanosine (8-OH-dG), une substance formée à la suite de l'altération de l'ADN par les composés produisant les radicaux d'oxygène, et les fractions de reproduction cumulatives (CRF) dans les reins et le foie de rats F344 ayant reçu par gavage une dose unique de 100, 200 ou 400 mg de bromate de potassium/kg p.c. De plus, les rats femelles ont reçu 0,05 p. cent d'initiateur EHEN, suivi de 500 mg de bromate de potassium/L pendant 30 semaines. Les niveaux de 8-OH-dG dans les reins des rats ayant reçu une dose de 200 ou de 400 mg/kg p.c. ont augmenté de façon significative et ont présenté une corrélation avec l'augmen-tation des CRF des tubules proximaux. L'étude semble indiquer que les contraintes de l'oxydation engendrées par l'exposition au bromate de potassium peuvent être associées à l'induction de la prolifération cellulaire et à l'activité stimulatrice qui y est liée.

Lors d'une étude de 104 semaines menée sur des rats F344 mâles pour examiner le potentiel initiateur du bromate de potassium, le bromate de potassium administré aux animaux par gavage en une seule dose de 300 mg/kg p.c. (la dose maximale tolérée, qui a provo-qué des modifications régénératives dans les reins chez les survivants) s'est montré inefficace pour provoquer des tumeurs rénales lorsque son administration était sui-vie, de la 2^e à la 104^e semaine, d'une alimentation conte-nant 4000 mg de barbital sodique/L, reconnu pour être un agent promoteur de tumeur rénale chez les rongeurs. On a observé des foyers displasiques de cellules tubulai-res rénales (lésions pré-néoplasiques présumées) chez 16/27 (59 p. cent) animaux ayant reçu du bromate de potassium plus du barbital sodique, et chez 16/23 (69 p. cent) animaux ayant reçu uniquement du barbital sodi-que par rapport à 3/27 (11 p. cent) animaux ayant reçu uniquement du bromate de potassium, et chez 1/23 (4 p. cent) témoins (soit une différence significative entre les deux premiers groupes et les deux derniers groupes à p < 0,001). On n'a constaté d'augmentation statistique-ment significative des adénomes ou des carcinomes des cellules tubulaires chez aucun des groupes, bien qu'on ait observé une nette tendance à l'augmentation des adénomes chez les deux groupes ayant reçu du barbital sodique, avec et sans dose initiatrice de bromate de potassium. La néphropathie avait augmenté de façon significative après 30 et 52 semaines dans les deux mêmes groupes. On a remarqué que la dose de 300 mg/kg p.c. administrée lors de cette étude était inférieure à celle de 400 mg/kg p.c. administrée lors d'une étude réalisée par Kasai et al.,⁴⁷ au cours de laquelle on a observé la production de radicaux d'oxygène initiée par le bromate de potassium, ce qui laisse entendre qu'il peut exister une dose seuil à laquelle les radicaux d'oxygène sont formés, entraînant ainsi le déclenchement d'une cancé-rogenèse.⁴⁸

Lors d'une récente étude,⁴⁹ la cancérogénicité et la toxicité chronique du bromate de potassium ont été étudiées chez des souris B6C3F₁mâles et des rats F344/N mâles. Les souris ont reçu 0, 80, 400 ou 800 mg de bromate de potassium/L (0, 9,1, 42,4 et 77,8 mg/kg p.c. par jour) dans l'eau potable pendant une période pouvant at-teindre 100 semaines. Les rats ont reçu 0, 20, 100, 200 ou 400 mg de bromate de potassium/L (0, 1,5, 7,9, 16,9 et 37,5 mg/kg p.c. par jour). On n'a pas observé de diffé-rence significative dans le temps de survie, dans la prise de poids corporel ou dans la consommation d'aliments. Cependant, on a constaté une baisse de la consommation d'eau avec l'augmentation de la concentration de bromate de potassium par rapport aux témoins. L'étude a confirmé qu'en fonction de la dose, le bromate de potassium engendre chez les rats mâles une augmentation de l'incidence de tumeurs rénales, de tumeurs de la vési-cule thyroïdienne et de mésothéliomes. Bien qu'on ait observé chez les rats des tumeurs des cellules rénales à des doses de 100 mg/L (6/47), 200 mg/L (3/39) et 400 mg/L (12/32), elles n'ont été statistiquement significatives qu'à la dose la plus élevée. On a également cons-taté chez les souris une augmentation de l'incidence des tumeurs des cellules rénales liée au traitement. Ces tu-meurs rénales ont été observées chez les souris mâles à tous les niveaux de dose (800 mg/L (1/44), 80 mg/L (5/38) et 40 mg/L (3/41)), mais elles n'ont été statistique-ment significatives qu'à 80 mg/L (p < 0,05).

Bien que, chez les rats et les souris, le syndrome néphrotique des reins n'ait pas été associé au traitement, on a constaté chez les rats, lors de la même étude, une augmentation liée au traitement de la présence de goutte-lettes ésinophiles dans le cytoplasme de l'épithélium tu-bulaire proximal.⁴⁹ On a montré que la présence de ces gouttelettes ésinophiles était la conséquence de domma-ges oxydatifs. Les cellules transitionnelles dans le bassinet du rein ont été nettement hyperplasiques chez les rats à des doses de bromate de potassium supérieures à 20 mg/L, mais on n'a pas observé d'hyperplasie urothé-liale dans le bassinet du rein des souris. On n'a constaté aucune réponse hyperplasique dans la vessie; aucune hyperplasie de la vessie liée au traitement n'a été asso-ciée à l'hyperplasie urothéliale du bassinet du rein. Des mésothéliomes liés à la dose, provenant à l'origine de la tunique qui recouvre les testicules, ont été provoqués chez les rats à tous les niveaux de dose et proportionnel-lement à la dose. Les mésothéliomes s'étendaient à d'au-tres sites par implantation directe ou par ensemencement à partir de la tumeur principale et se trouvaient souvent disséminés dans toute la cavité péritonéale, sur les membranes séreuses de nombreux organes. La fréquence de sites multiples pour cette tumeur n'a pas semblé dépen-dre de la dose. Les tumeurs de la vésicule thyroïdienne ont augmenté chez les rats en fonction du traitement et de la dose. On a observé une augmentation de l'inci-dence de lésions proliférantes de la vésicule thyroï-dienne à toutes les doses; toutefois, les tumeurs n'ont augmenté de façon statistiquement significative qu'à 200 et 400 mg/L. Cette étude montre que le bromate de potassium est cancérogène dans les reins, la thyroïde et le mésothélium des rats et dans les reins des souris mâ-les. Chez les rongeurs, le bromate de potassium dans l'eau potable s'est avéré cancérogène dès 20 mg/L (1,5 mg/kg p.c. par jour).⁴⁹

Études spéciales

La peroxydation lipidique (POL) dans les reins de rats F344 mâles a augmenté de façon significative (p < 0,01) après administration par voie intraveineuse de bromate de potassium à des doses de 77, 96, 120 et 150 mg/kg p.c. Cette augmentation a été fonction de la dose et du temps. Lorsqu'on a apporté une source exo-gène de cystéine par administration préalable d'une dose de 400 mg/kg p.c., la POL est restée au niveau de con-trôle. L'administration de diéthylmaléate, qui diminue la GSH, avant administration par voie intraveineuse d'une dose aussi basse que 20 mg de bromate de potassium/kg p.c., a augmenté sensiblement la POL et on a observé des gouttelettes éosinophiles dans l'épithélium tubulaire des reins. On n'a pas constaté d'augmentation équiva-lente de la POL dans les reins de deux souches de souris et de hamsters ayant reçu par voie intraveineuse du bromate de potassium à 120 mg/kg p.c., bien que la POL ait légèrement augmenté chez une troisième souche de sou-ris. On a suggéré la possibilité d'une relation entre la POL dans les reins et les différences de vulnérabilité des espèces quant à la formation de tumeurs, différences ob-servées lors d'une précédente étude.⁵⁰ On a constaté une augmentation importante de la 8-OH-dG dans l'ADN des reins de rats mâles F344 après une unique dose intragastrique de 400 mg de bromate de potassium/kg p.c., ainsi qu'une corrélation positive significative entre la formation de ce composé dans l'ADN et le déclenchement de tumeurs des cellules réna-les. On n'a constaté aucune augmentation dans le foie.⁴⁷ Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 70 mg de bromate de potassium/kg p.c. à des rats F344 mâles, la POL a augmenté de façon significative après six heures et a continué d'augmenter jusqu'à ce qu'elle ait atteint un plateau au bout de 48-96 heures; la 8-OH-dG a fortement augmenté au bout de 24 heures, puis a quelque peu diminué, tout comme le poids relatif des reins. Cela laisse entendre que l'aug-mentation de la POL dans les cellules est antérieure et étroitement liée à l'augmentation de la 8-OH-dG, ce qui indique des lésions d'ADN. Une étude dose-réponse à des concentrations de bromate de potassium de 0, 20, 40 et 80 mg/kg p.c. n'a indiqué aucun effet sur la POL ou sur la 8-OH-dG à 20 mg/kg p.c., mais a révélé des effets légers mais significatifs à 40 mg/kg p.c. et des effets prononcés à 80 mg/kg p.c.⁵¹ Une étude réalisée par Chipman et al.⁵² confirme ces résultats; lorsqu'on y ajoute les résultats d'études réalisées par Sai et al.,^51,53 elle semble indiquer qu'à des doses élevées, l'oxydation de l'ADN s'effectue en même temps que la POL et la toxicité, et qu'il existe un mécanisme secondaire d'oxy-dation de l'ADN dans la cancérogenèse rénale.

L'induction de la POL et de la 8-OH-dG et l'aug-mentation du poids relatif du foie après administration par voie intrapéritonéale d'une dose de 80 mg de bromate de potassium/kg p.c. ont été inhibées de façon significative par les antioxydants que sont la GSH ou la cystéine administrées par voie intrapéritonéale respecti-vement à 2 × 800 et 2 × 400 mg/kg p.c. (soit avant et après l'injection). La vitamine C, un antioxydant, a éga-lement agi comme inhibiteur lorsqu'elle était adminis-trée par voie intragastrique à une dose quotidienne de 200 mg/kg p.c. pendant cinq jours avant administration de bromate. La superoxyde-dismutase (18 000 U/kg) et la vitamine E (100 mg/kg p.c. pendant cinq jours), égale-ment des antioxydants, se sont révélées inefficaces.⁵⁴ De même, l'induction du micronoyau dans les réticulocytes circulants par administration d'une dose de 60 mg de bromate de potassium/kg p.c. a été inhibée chez les rats mâles, selon le même protocole que dans l'étude précé-dente.⁵⁵

Génotoxicité

On a obtenu des résultats légèrement positifs concernant la mutagénicité du bromate de potassium lors du test d'Ames utilisant la souche Salmonella typhimurium TA100 à une concentration de 3 mg/boîte d'ensemence-ment après activation métabolique.⁵⁶ Cependant, on a obtenu des résultats négatifs avec d'autres souches : TA98, TA1535, TA1537 et TA1538.^1,57 On a également obtenu des résultats négatifs lors d'essais avec Escheri-chia coli^56,58 et Bacillus subtilis, avec et sans activation métabolique.⁵⁷ En répétant le test d'Ames, on a de nou-veau constaté une légère activité mutagène du bromate de potassium avec la TA100, avec et sans activation, et avec la TA102 et la TA104, avec activation seulement. On sait que les deux dernières souches sont sensibles aux substances chimiques qui génèrent des radicaux d'oxygène.¹ On a également constaté que le bromate de sodium et le bromate d'argent étaient non mutagènes lors du test d'Ames avec les souches TA97, TA98, TA100 et TA102 à des concentrations respectives de 5 mg/boîte d'ensemencement et de 25 µg/boîte d'ensemencement.¹ Le bromate de potassium a provoqué des aberrations chromosomiques dans des cellules de fibroblastes de hamsters chinois cultivées, à des concentrations de 0,0625 à 0,25 mg/mL, en présence et en l'absence d'activation métabolique. La fréquence des aberrations de structure dans les cellules a atteint 100 p. cent après 24 heures à la dose maximale.⁵⁸ Des ruptures de chroma-tides se sont également produites dans des cellules CH DON-6 à une concentration de bromate de potassium de 0,084 mg/mL.¹ Des résultats positifs ont également été obtenus lors d'une étude in vivo des effets cytogénétiques aigus du bromate de potassium sur des cellules de moelle osseuse de rats Long-Evans mâles, après administration par voie orale ou intrapéritonéale de doses de 334,0 et 250,5 mg/kg p.c. respectivement (il est à noter que ces doses étaient proches des valeurs de DL₅₀). Dans les deux cas, le nombre de cellules aberrantes a augmenté progressivement, atteignant un maximum de 10,5 p. cent (voie intrapéritonéale) et de 10,8 p. cent (voie orale) res-pectivement 12 et 18 heures après administration. On a observé des différences significatives 3, 6 et 12 heures après administration par voie intrapéritonéale, et 12 et 18 heures après administration orale.⁵⁹ On a obtenu pour le bromate de potassium des réponses positives liées à la dose lors d'essais menés sur des micronoyaux de deux souches de souris mâles (Ms/Ae et CD-1) en utilisant des érythrocytes polychromatiques de la moelle du fé-mur après administration par voie intrapéritonéale ou par gavage de doses allant de 18,8 à 150 mg/kg p.c. (voie intrapéritonéale) ou de 37,5 à 300 mg/kg p.c. (voie orale).³⁸ Des résultats similaires ont été signalés avec des souris ddY mâles à des doses supérieures à 100 mg/kg p.c. par voie orale et à 25 mg/kg p.c. par voie intrapéritonéale.⁶⁰ On a également obtenu ces résultats avec des réticulocytes circulants en administrant des doses intrapéritonéales de 18,8 à 212 mg/kg p.c. à des souris CD-1 mâles.⁶¹

Effets sur la reproduction

On n'a trouvé aucune étude de reproduction qui teste directement le bromate, administré dans l'eau ou par gavage. Une étude a été réalisée⁶² sur des groupes de rats nourris avec du pain à base de farine traitée au bromate de potassium; toutefois, étant donné que le bromate se transforme en bromure durant la cuisson,² cette étude n'est pas pertinente ici.