Aperçu des nouvelles initiatives de pharmacosurveillance en matière de réglementation des médicaments et de régime d'assurance-médicaments aux États-unis, au Royaume-uni et dans certains autres pays

Étude de base réalisée pour la conférence de travail sur le renforcement de l'évaluation de l'innocuité et l'efficacité des médicaments dans le monde réel du 13 au 15 septembre 2005

Michael Paterson
Le 22 juin 2005

Si vous avez besoin d'aide pour accéder aux formats de rechange, tels que Portable Document Format (PDF), Microsoft Word et PowerPoint (PPT), visitez la section d'aide sur les formats de rechange.

Table des Matières

• 1.0 Introduction
• 2.0 Méthodes
• 3.0 États-Unis
  • 3.1 Initiatives concernant la réglementation des médicaments
    • 3.1.1 Contexte : Documents d'orientation de la FDA destinés à l'industrie et portant sur : i) les bonnes pratiques en matière de pharmacovigilance et l'évaluation pharmaco-épidémiologique, et ii) l'élaboration et l'emploi de plans d'action visant la réduction du risque (adresse : www.fda.gov/cder/guidance)
    • 3.1.2 Exploration de données tirées de déclarations spontanées d'effets indésirables associés aux médicaments
    • 3.1.3 Engagements envers la FDA concernant les études de postcommercialisation
    • 3.1.4. Le Cooperative Agreement Program in Pharmacoepidemiology de l'Office of Drug Safety
    • 3.1.5. Centers for Education and Research on Therapeutics (CERT) des États-Unis
      • 3.1.5.1. Demande de participation à la création de CERT
      • 3.1.5.2. Appel de demandes concernant les CERT
      • 3.1.5.3. Précisions concernant le fonctionnement des CERT du HMO Network (Platt 2001)
  • 3.2. Initiatives relatives au régime de santé/ d'assurance médicaments
    • 3.2.1. Contexte : Guiding Principles of a 'Sound Formulary System', U.S. Healthcare Coalition, 2000 (www.vapbm.org/PBM/formularyprinciples.pdf)
    • 3.2.2. égimes privés
      • 3.2.2.1. Le modèle élaboré par l'Academy of Managed Care Pharmacy (AMCP) pour la présentation de demandes d'inclusion dans un formulaire ( AMCP Format for Formulary Submissions) et pour l'accès à l'information
      • 3.2.2.2. Participation à la recherche pharmaco-épidémiologique
    • 3.2.3. Régimes publics
      • 3.2.3.1. Le Veterans Affairs Administration National Drug Formulary des États-Unis et le Pharmacy Benefits Management Strategic Health Care Group (www.vapbm.org/directive/vhadirective.pdf)
  • 3.3. Initiatives de cliniciens/de chercheurs
    • 3.3.1. Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project (Bennett 2005)
• 4.0 Royaume-Uni
  • 4.1. Initiatives en matière de réglementation des médicaments
    • 4.1.1. Le Yellow Card Adverse Drug Reaction Reporting Scheme et le Black Triangle Program
    • 4.1.2. La Medicines Monitoring Unit de l'University of Dundee et l'Information and Statistics Division du National Health Service (Evans 1999)
    • 4.1.3. La General Practice Research Database, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, Londres (Wood et Martinez 2004; www.gprd.com)
    • 4.1.4. Le Prescription Event Monitoring Program, Drug Safety Research Unit, Southampton (Mann 1998)
  • 4.2. Initiatives relatives au régime de santé/ d'assurance-médicaments
    • 4.2.1. Les ententes relatives au partage des risques liés aux produits et les garanties de résultats ou de « paiement conditionnel au succès »
      • 4.2.1.1. Plan de partage des risques pour l'évaluation de médicaments utilisés contre la sclérose en plaques
      • 4.2.1.2.Régime de partage des risques liés à la thérapie de remplacement de la nicotine du NHS
      • 4.2.1.3. Garantie de résultats à l'égard de l'atorvastatine dans le Nord du Staffordshire (Chapman 2003, 2004)
• 5.0 Initiatives relatives au régime de santé/d'assurance-médicaments dans d'autres pays
  • 5.1. Politique adoptée par la France en 2003 pour évaluer les répercussions des nouveaux médicaments sur la santé publique
  • 5.2. Les mécanismes prévus par le régime australien d'assurance-médicaments (Pharmaceutical Benefits Scheme) pour cibler et surveiller les médicaments très coûteux : les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'hormone de croissance humaine
• 6.0 Conséquences pour le Canada
• 7.0 Références
• 8.0 Annexes

1.0 Introduction

Le présent rapport a été préparé à l'intention du Groupe de travail sur l'innocuité et l'efficacité des médicaments de la Stratégie nationale relative aux produits pharmaceutiques . Il vise à faciliter les discussions dans le cadre d'une conférence prévue à Ottawa du 13 au 15 septembre 2005. Il donne un aperçu des initiatives entreprises par les responsables de la réglementation des médicaments et des régimes d'assurance-médicaments, essentiellement aux États-Unis et au Royaume-Uni, en vue d'améliorer leur compréhension des enjeux liés à l'innocuité des médicaments par des recherches post-commercialisation novatrices qui, dans bien des cas, sont le fruit d'une collaboration.

Selon les directives réglementaires internationales, la détermination de l'innocuité clinique des médicaments destinés au traitement à long terme de problèmes de santé ne constituant pas un danger de mort doit reposer sur des données tirées d'études prospectives fondées sur au moins 100 années-personnes d'exposition au médicament, à des doses associées à une consommation normale. Lorsque aucun effet indésirable (EI) grave n'est observé, ce nombre de patients offre une garantie raisonnable que le taux d'incidence cumulatif réel sur une année ne dépasse pas 3 % <Expert 1995>. Dans le cas des EI moins fréquents, la réglementation exige au moins un signalement auprès d'un mécanisme de déclaration spontanée des effets indésirables, comme le Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments. Ces programmes comportent toutefois d'importantes lacunes, notamment : la sous-déclaration; l'absence de données fiables sur l'exposition et l'effet confusionnel de maladies sous-jacentes ou d'autres médicaments. En règle générale, les initiatives réglementaires exposées ici sont novatrices dans la mesure où elles s'attaquent à au moins une de ces lacunes importantes. De même, bien que les registres de patients soient couramment employés par les responsables de la réglementation et les fabricants, leur utilisation par les régimes d'assurance-maladie est considérée comme une initiative novatrice. Tout au cours de cette étude, l'accent est mis essentiellement sur des éléments pratiques, soit : les responsables des programmes, le mode d'organisation de ces derniers, les réalisations et, le cas échéant, les leçons tirées.

2.0 Méthodes

Nos conclusions ont été tirées d'une revue non systématique mais étendue de la littérature, réalisée en mai 2005. Cet examen portait principalement sur des documents imprimés du domaine public, notamment : des revues soumises à un comité de lecture, des rapports, des projets et des exposés publiés par des fondations et des organismes gouvernementaux, des bulletins de l'industrie et des journaux de grande diffusion. La plupart des documents ont été repérés à l'aide de moteurs de recherche accessibles au public (p. ex., Google) et de base de données (p. ex., PubMed/Medline), et ont finalement été consultés sur le Web. Les publications de l'industrie et non spécialisées renfermaient souvent des renseignements descriptifs sur des initiatives précises, mais rarement de données détaillées sur leur fonctionnement ou leur évaluation. À l'occasion, nous avons pu obtenir ces détails du personnel affecté aux programmes et d'autres informateurs clés que nous avons contactés verbalement ou par écrit. Toutefois, de manière générale, le type d'information nécessaire à une évaluation appropriée de la pertinence des interventions était rare. Nous avons pu obtenir ces renseignements en interviewant des informateurs clés ou en présentant des demandes en bonne et due forme d'accès à des renseignements n'appartenant généralement pas au domaine public.

3.0 États-Unis

3.1. Initiatives concernant la réglementation des médicaments

3.1.1.  Contexte : Documents d'orientation de la FDA destinés à l'industrie et portant sur  : i) les bonnes pratiques en matière de pharmacovigilance et l'évaluation pharmaco-épidémiologique, et ii) l'élaboration et l'emploi de plans d'action visant la réduction du risque

Ces documents, publiés en mars 2005, fixent les normes qui s'appliquent à l'industrie, notamment le principe voulant que les promoteurs de médicaments détectent et décrivent les signaux d'un éventuel problème d'innocuité ( safety signals ) et, de concert avec la FDA, y donnent suite en réalisant les études d'observation qui s'imposent (études pharmaco-épidémiologiques, registres et/ou enquêtes). Ce qui est sous entendu ici, c'est que les promoteurs ont accès aux sources d'information et à l'expertise voulues pour la réalisation de ce genre de recherches-on trouvera à la page 6 plus de renseignements sur les Centers for Education and Research on Therapeutics (CERT) des États-Unis .

3.1.2. Exploration de données tirées de déclarations spontanées d'effets indésirables associés aux médicaments

(Avigan 2004)

Dans le contexte de la pharmacosurveillance, l'exploration de données consiste à appliquer des techniques statistiques à des déclarations spontanées d'effets indésirables ou à des dossiers médicaux dans le but de découvrir de possibles liens entre les expositions aux médicaments et les effets observés <Wilson 2004> .

En 2003, l' Office of Drug Safety de la FDA a passé une entente de coopération en recherche et en développement avec la société Lincoln Technologies, Inc., du Massachusetts , en vue de créer un environnement visuel pour l'exploration de données sur le Web (WebVDME), devant permettre de détecter les signaux d'un éventuel problème d'innocuité à l'aide de données tirées du système de déclaration des effets indésirables de la FDA. Les principaux objectifs de l'entente consistaient à mettre au point un outil convivial permettant aux évaluateurs de l'innocuité des médicaments et aux épidémiologistes d'améliorer l'efficacité de la détection/de l'évaluation des signaux, et de trouver des applications appropriées au système.

Le personnel de l'Office of Drug Safety soumet actuellement le programme WebVDME à un essai-pilote dans le cadre de ses activités de surveillance et d'évaluation, et un groupe de travail FDA/PhRMA met au point des recommandations concernant son utilisation. Jusqu'ici, certaines leçons ont été tirées de l'expérience, entre autres :

• La définition d'un seuil applicable à la détection des signaux implique un compromis entre la sensibilité et la spécificité;
• Les signaux faussement positifs et négatifs sont liés aux limites de la déclaration d'effets indésirables;
• Il n'existe pas nécessairement de corrélation parfaite entre les « scores » quantitatifs obtenus à l'aide de l'exploration de données et le degré de risque;
• L'exploration de données peut avoir pour effet de mieux faire ressortir les signaux, mais elle ne remplacera jamais l'évaluation détaillée des cas signalés.

3.1.3. Engagements envers la FDA concernant les études de postcommercialisation

(Tufts 2004)

Aux termes de la Food and Drug Administration Modernization Act de 1997 (Loi), la FDA est tenue de faire chaque année dans le registre fédéral un bilan des engagements pris par les promoteurs de produits pharmaceutiques et biologiques autorisés en matière d'études de postcommercialisation. Ces études sont obligatoires dans le cas de produits dont l'examen a été accéléré et de ceux à l'égard desquels il faut recueillir plus d'éléments d'information afin d'établir leur innocuité chez les enfants. La FDA se réserve le droit d'exiger d'autres études. Selon l'article 506B de la Loi, la FDA est habilitée non seulement à exiger la réalisation d'études de postcommercialisation, mais aussi à surveiller l'évolution des études qu'un demandeur a été contraint ou a convenu de réaliser en lui demandant de soumettre des rapports d'étape annuels. Ces rapports doivent être présentés à la date anniversaire de l'autorisation d'un produit jusqu'à ce que la FDA détermine que l'engagement relatif à la réalisation de l'étude a été rempli, ou que l'étude n'est plus réalisable ou ne fournirait plus de données utiles.

Le Tufts Centre for the Study of Drug Development a récemment lancé un programme quinquennal de recherche destiné à évaluer les engagements envers la FDA concernant les études de postcommercialisation <Tufts 2004>. Voici les principales conclusions de son premier rapport.

• Le nombre d'engagements relatifs aux études de post-commercialisation par nouveau médicament est passé de 2,7 au cours des années 70 à 3,0 au cours des années 80 et à 4,4 entre 1998 et 2003.
• Le coût médian des études est passé de 135 000 $ au cours des années 70 et 80 à 3,7 millions pendant la période de 1998-2003.
• Le taux de réalisation est tombé de 62 % au cours des années 70 à 17 % au milieu des années 80; après quoi il a grimpé à 24 % depuis la mise en ouvre du système de suivi en bonne et due forme en 1997.
• Le nombre de patients par étude est passé d'une médiane de 30 au cours des années  70 à 123 au cours des années 80 et à 920 pendant la période de 1998-2003.
• Les exigences relatives aux engagements post-commercialisation varient considérablement selon le secteur étudié par la FDA : 100 % de tous les nouveaux anti-infectieux autorisés au cours de 1998-2003 ont fait l'objet de telles études, contre 36 % des analgésiques, des anti-inflammatoires et des médicaments ophtalmiques.

Jusqu'ici, les détracteurs de l'actuel mécanisme d'autorisation accéléré ont fait valoir que dans l'état actuel des choses, il est difficile de remplir les engagements en temps utile parce qu'il n'est pas évident de recruter des patients dans le cadre d'études de post-commercialisation et parce que les fabricants ressentent moins l'urgence d'agir <Mitka 2003>. D'autres allèguent que le cadre ne prévoit aucun mécanisme en bonne et due forme pour le retrait d'un produit du marché si les résultats des essais de confirmation sont négatifs. Comme bon nombre des médicaments homologués au terme d'un processus accéléré visent des affections graves ou comportant un danger de mort, Roberts et Chabner reprochent également au programme de ne pas pouvoir promouvoir la réalisation de recherches qui aident à déterminer quels sont les sous-groupes de patients le plus susceptibles de réagir au traitement <Roberts 2004>.

3.1.4. Le Cooperative Agreement Program in Pharmacoepidemiology de l'Office of Drug Safety

 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration

En juin 1998, le Center for Drug Evaluation and Research de la FDA a publié un appel de demandes d'une valeur de 1,4 million $ pour la réalisation d'études sur des effets indésirables soupçonnés <Federal Register 1998;63(118) : 33680-33686>. À l'époque, la FDA s'attendait à accorder quatre bourses de 300 000 $ par an pour une période de trois ans pour avoir accès à des bases de données administratives sur la santé de la population générale, et jusqu'à deux bourses de 100 000 $ par an pour des bases de données sur des populations spéciales. Le programme avait pour objectifs généraux de collaborer avec des chercheurs ayant accès à de telles données pour étudier les liens soupçonnés entre l'exposition à des médicaments précis et des effets indésirables. Il avait pour objectifs particuliers : 1) d'assurer un accès immédiat à des données administratives et d'offrir une évaluation de la faisabilité des études; 2) d'apporter des réponses à des questions précises concernant l'innocuité d'un médicament et 3) d'offrir une analyse complète de ces questions en quelques mois.

Il a été établi que la source de données idéale présenterait les caractéristiques suivantes :

1) Elle rendrait compte de toutes les expositions au médicament associées de manière longitudinale à chaque patient, indépendamment du milieu de soins.

2) Elle serait dotée d'une puissance statistique suffisante pour détecter des effets indésirables rares (< 1 pour 1 000 expositions) dans la population étudiée.

3) Elle serait dotée d'un système informatisé permettant de rattacher chaque patient à toutes les données pertinentes relatives aux soins médicaux, notamment sur l'exposition au médicament, les résultats médicaux codés, les registres de l'état civil, les registres du cancer et les registres de malformations congénitales.

4) Le taux de renouvellement des patients serait faible, ce qui permettrait un suivi longitudinal à long terme de la plupart des patients et la détection d'effets indésirables d'apparition tardive.

Les centres qui pouvaient avoir accès aux résultats de tests réalisés en laboratoire et aux dossiers médicaux aux fins d'études de validation étaient privilégiés. Ce dernier critère a été jugé primordial.

Ce qui caractérise les ententes de coopération en recherche ( Cooperative Research Agreements ), c'est l'importance de la participation de la FDA aux recherches réalisées. Dans ce type d'entente, une participation importante comportait les éléments suivants :

• la nomination d'un responsable de projet qui suivrait de près le programme et collaborerait avec les bénéficiaires de la bourse;
• la participation à la sélection et à l'approbation des effets indésirables soupçonnés et des incidents médicaux devant être étudiés à la lumière des besoins de la FDA et de la population, et
• la collaboration avec les bénéficiaires des bourses aux étapes suivantes : conception de l'étude, analyse des données et préparation du rapport. La première année des ententes reposait sur un concours, l'aide offerte la 2 e et la 3 e années n'étant pas assujettie à un processus compétitif, mais étant conditionnelle à la capacité avérée des chercheurs à collaborer avec les scientifiques de la FDA et d'autres chercheurs subventionnés dans le cadre du programme.

Dans un premier temps, six équipes/bases de données ont été financées jusqu'en septembre 2001 <Rodriguez 2001>.

1) Le ministère de la Santé de la Saskatchewan

2) Le United Health Group - Données médicales et pharmaceutiques historiques tirées de 12 régimes de santé couvrant environ 2,1 millions de vies et fondées sur 13,1 millions de membres-années de données depuis 1990.

3) Le Harvard Pilgrim Health Care - Un programme conjoint en pharmaco-épidémiologie regroupant des populations et des ressources de trois organisations de soins de santé intégrés (OSSI) ¹ -- Harvard Pilgrim Health Care, de Boston; HealthPartners, de Minneapolis, et Fallon Community Health Plan, de Worcester, au Massachusetts. Chaque OSSI possède son système informatisé de couplage d'enregistrements, notamment sur les données relatives à la délivrance de médicaments, sur les diagnostics codés applicables aux soins ambulatoires et aux soins en milieu hospitalier, et son propre accès aux dossiers médicaux.

4) La Vanderbilt University - Une base de données contenant des éléments d'information du Medicaid du Tennessee, un programme mixte auquel participent le gouvernement fédéral et l'État et qui finance les soins médicaux offerts aux patients à faible revenu. En 1997, le programme comptait environ 1,4 million de participants. Les registres du programme Medicaid contiennent des données sur la participation, les services pharmaceutiques, les soins hospitaliers, les soins aux malades externes et les soins offerts dans les foyers de soins infirmiers.

5) Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program - Ce programme a accès aux données sur les effets indésirables, tirées de la General Practice Research Database (GPRD) du Royaume-Uni (voir les détails ci-dessous) et de la Group Health Cooperative (GHC) de Puget Sound (qui a fusionné avec la Kaiser Northwest). En 1998, la GPRD a fourni des données sur 4 millions de patients. La GHC tient des registres sur les effets indésirables observés chez 325 000 patients depuis juillet 1976, ainsi que sur les diagnostics posés au moment du congé de l'hôpital depuis 1972.

6) La Johns Hopkins University - Le Johns Hopkins AIDS Service est le plus important dispensateur de soins aux personnes atteintes du HIV/sida dans le Maryland. En 1998, sa base de données comprenait plus de 3 500 patients suivis depuis janvier 1990 et pouvait être raccordée à tous les autres systèmes de santé de la Johns Hopkins.

En avril 2001, un second appel de demandes a été publié, fondé sur les critères révisés suivants :

• des bases de données générales qui portaient sur des patients américains et sur plusieurs États;
• au moins 1,5 million de patients inscrits le 31 décembre 2000, et
• la capacité attestée d'obtenir des copies papier des dossiers médicaux non nominatifs de patients en vue de la réalisation d'études de validation <Federal Register 2001;66(65) : 17907 17911>.

Trois équipes ont reçu un financement continu : celle du Harvard Pilgrim Health Plan/Fallon Clinic/Health Partners; celle de la Vanderbilt University et celle de l'United Health Group.

L'ANNEXE 1 offre une liste d'études réalisées avec l'appui reçu dans le cadre des ententes de coopération. Bon nombre de ces études ont largement contribué à la politique de la FDA, notamment les mises en garde contre les risques/les lettres « Cher docteur », les changements d'étiquettes et les retraits de produits du marché. Un appel de demandes pour la prochaine série d'ententes de coopération devrait être lancé sous peu.

3.1.5. Centers for Education and Research on Therapeutics (CERT) des États-Unis

 Centers for Education & Research on Therapeutics

3.1.5.1 Demande de participation à la création de CERT

En 1997, le Congrès américain a élargi les pouvoirs conférés à l'Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) aux termes de la Food and Drug Administration Modernization Act, afin de permettre la mise sur pied d'un programme pilote de trois ans axé sur la réalisation de recherches et l'obtention d'éléments d'information objectifs sur les médicaments, les produits biologiques et les instruments. C'est ainsi qu'en novembre 1998, l'AHCPR a sollicité des avis sur des sujets d'étude et des idées de mise en ouvre < Federal Register 1998;63(212) : 59313 59315>. Plus précisément, elle a demandé des opinions sur les points suivants :

• la façon dont les centres devraient être structurés;
• la question de savoir si l'AHCPR ou les centres devraient rechercher d'autres partenaires financiers;
• les premiers secteurs prioritaires (à partir d'une liste figurant dans le texte législatif);
• les sujets de recherche hautement prioritaires à partir des premiers secteurs prioritaires suggérés;
• la question de savoir si l'Agence devrait inclure dans l'appel de demandes une liste de sujets de recherche précis à laquelle doivent se conformer les demandeurs ou si l'appel de demandes devrait mettre l'accent sur l'infrastructure et la capacité des demandeurs, les sujets de recherche étant précisés après la sélection des centres;
• les autres questions qui, selon les répondants, doivent être prises en considération par l'Agence à l'étape de l'application de la loi.

3.1.5.2. Appel de demandes concernant les CERT

En janvier 1999, l'AHCPR a invité les organisations sans but lucratif à présenter des demandes en vue de la création de CERT ayant pour mission d'évaluer, d'élaborer des options et des méthodes et de diriger et de réaliser des études pilotes <AHCPR. Request for Applications for Centers for Education and Research on Therapeutics (RFA HS-99-004), January 27, 1999>. Ces études devaient consister en des recherches de pointe réalisées en milieu clinique, dans les services de santé ou en laboratoire en vue de mieux faire connaître les avantages, les risques et l'efficacité des utilisations nouvelles, existantes ou mixtes de produits thérapeutiques. De plus, le programme visait à trouver des façons nouvelles et plus efficaces d'élaborer et de traduire des données objectives sur les produits thérapeutiques et de les diffuser auprès de dispensateurs de soins de santé et d'autres décideurs en vue d'améliorer la pratique médicale. À long terme, il avait essentiellement pour objet d'améliorer la qualité des soins tout en réduisant leurs coûts.

Pour l'appel de demandes de 1999, l'AHCPR s'est vu attribuer 2 millions $ afin d'appuyer les activités de 4 à 6 centres. En 2004, le budget de 7 CERT était de 5,8 millions $ <Strom 2004>.

L'infrastructure et la capacité de recherche ont été jugés les critères les plus importants parmi tous ceux qui figuraient dans le premier appel de demandes. La capacité de recherche désignait la capacité démontrée de produire rapidement de l'information, d'établir des liens géographiques et démographiques entre divers établissements de soins, d'accéder à une vaste base de données longitudinales et d'accéder aux systèmes de distribution et de communiquer avec eux. Un financement de base a été offert pour le soutien administratif et le personnel auxiliaire et un programme de diffusion. Les premiers stades des projets de recherche ont également été financés. Toutefois, on s'attendait à ce que les centres finissent par trouver d'autres sources de financement. De plus, les demandeurs ont été priés d'indiquer s'ils souhaitaient remplir un rôle de coordonnateur de réseau, ce qui impliquerait les tâches suivantes :

• mettre sur pied et administrer un comité directeur formé de membres de tous les centres de recherche, de l'AHCPR et de la FDA, et présidé par un expert national choisi par la FDA et l'AHCPR;
• trouver et recruter une personne devant assurer la coordination des données et de l'information pour le réseau;
• s'employer, avec les représentants du programme de l'AHCPR et de la FDA et avec le président du comité directeur, à accroître la synergie à l'échelle des objectifs et des projets de chacun des centres;
• trouver des occasions d'amener les centres de recherche à s'attaquer à des problèmes méthodologiques et techniques communs;
• trouver des occasions de diffuser et de mettre en ouvre les réalisations à grande échelle, notamment élaborer des stratégies pour le transfert de connaissances à des « leaders d'opinion » et « agents de changement » clés à l'intérieur du système de soins de santé, et
• rechercher des occasions de partager des ressources et de réaliser d'autres économies d'échelle. Voici une liste des CERT actuellement subventionnés et des secteurs de recherche prioritaires.

Centre de Recherche	Priorité
Duke University Medical Center (www.dukecerts.dcri.duke.edu)	Traitement contre les troubles du cour et des vaisseaux sanguins
HMO Research Network	Usage, innocuité et efficacité de médicaments chez les clients des organisations de soins de santé intégrés (OSSI)
University of Alabama at Birmingham	Traitement contre les troubles musculo-squelettiques
University of Arizona Health Sciences Center	Interactions médicamenteuses comportant des risques pour la femme
University of North Carolina at Chapel Hill	Traitements destinés aux enfants
University of Pennsylvania School of Medicine	Traitement contre les infections; antibiorésistance
Vanderbilt University Medical Center	Emploi de médicaments délivrés sur ordonnance au sein d'une population couverte par Medicaid

Comme nous l'avons signalé, le financement assuré dans le cadre d'un partenariat entre le public et le privé a été une des clés de la réussite du programme CERT. L' Agency for Healthcare Quality and Research, l'actuel administrateur du Programme, s'occupe, de concert avec les centres, de conclure des ententes en vue d'optimiser l'emploi et le partage de ressources. Les membres des CERT sont tenus de révéler l'existence et la teneur de telles ententes et de gérer les possibles conflits d'intérêts de manière à réduire au minimum le risque de conflit tout en maximisant les progrès accomplis vers la réalisation des objectifs des CERT. À titre d'universitaires, les chercheurs des CERT ont le dernier mot sur les décisions finales prises concernant la conception des études, l'analyse des données, les conclusions et la publication, et veillent à ce que tout le travail soit conforme aux lignes directrices de leur établissement en matière de conflits d'intérêts.

La liste des projets des CERT réalisés jusqu'en janvier 2005 figure à l'ANNEXE 2.

3.1.5.3. Précisions concernant le fonctionnement des CERT du HMO Network (Platt 2001)

Ce groupe multicentrique comprend neuf organisations de soins de santé intégrés ainsi qu'un centre de coordination, à la Harvard Medical School. Chaque établissement compte un chercheur principal, qui est secondé, au besoin, par des chercheurs relevant des OSSI. Tous les centres participent à l'élaboration de politiques et de pratiques, de l'infrastructure et aux recherches concertées de base. Les nouvelles études sont approuvées par un comité directeur, après quoi, chaque centre décide s'il veut y participer ou non. Les décisions concernant la direction des études sont prises au sein de chaque OSSI participante, mais tous les membres de l'équipe prennent part à l'élaboration du protocole et des plans de travail, à l'interprétation des données et à la préparation des manuscrits. Le centre de coordination appuie toutes les études concertées, généralement en dirigeant les travaux de création et d'analyse d'ensembles de données devant servir aux études.

Selon Platt <2001>, le Réseau repose essentiellement sur les principes organisationnels selon lesquels les bases de données de chaque OSSI se trouvent et demeurent à l'intérieur de l'OSSI (autrement dit, il ne s'agit pas de créer et d'appuyer une seule base de données issue d'un regroupement), et que les ensembles de données nécessaires à chaque étude sont extraits à mesure que les besoins se font sentir. Cette approche comporte à la fois des avantages et des inconvénients. Le principal avantage est de faire en sorte que ceux qui connaissent le mieux les données prennent part à chaque projet, ce qui est important puisque les systèmes de données administratives et le contenu des bases de données diffèrent sensiblement d'une OSSI à l'autre. Comme les systèmes évoluent au fil du temps, différentes politiques et façons de procéder s'appliquent à la protection ainsi qu'au codage et à la saisie des données. Le maintien des données dans l'ordinateur central comporte un autre avantage : il épargne l'effort et les dépenses liés à la création et au financement d'une base de données issue du regroupement de plusieurs bases, et il fait en sorte que chaque organisme conserve les pouvoirs de décision sur l'accès à ses données et l'exploitation de celles-ci.

La formule comporte aussi des inconvénients, soit essentiellement le surplus de temps et l'inefficience associés à la création de multiples ensembles de données à l'intérieur de chaque centre, et l'effort accru exigé par l'assurance de la qualité. Une façon importante d'assurer la qualité consiste à concevoir et à utiliser un logiciel commun, à le mettre à l'essai et à en corriger les anomalies, et à le distribuer pour qu'il puisse être adapté aux besoins de chacun. Platt a cependant constaté qu'il peut être préférable de mettre en commun des ensembles de données dans le cas d'analyses très complexes. Il reste que certains milieux/pays n'autorisent pas un tel partage de données, même après « anonymisation » des données.

Le Réseau a été confronté à d'autres difficultés, notamment la mise au point de démarches uniformes pour l'identification des médicaments et l'appariement médicament-maladie dans les cas de comorbidité. Même si toutes les OSSI emploient des codes nationaux ( National Drug Codes ) pour identifier les médicaments dans leurs bases de données, chacune applique les codes à sa manière, selon les modalités de formatage et les codes supplémentaires qu'elle utilise. Il a fallu entreprendre un effort de recodage manuel important pour venir à bout de ces difficultés.

3.2. Initiatives relatives au régime de santé/ d'assurance médicaments

3.2.1. Contexte : Guiding Principles of a 'Sound Formulary System', U.S. Healthcare Coalition, 2000 (www.vapbm.org/PBM/formularyprinciples.pdf)

Les décisions cliniques reposent sur la solidité des données scientifiques et des normes de pratique, ce qui implique, mais non exclusivement, les éléments suivants :

• Évaluer la littérature médicale soumise à un comité de lecture, notamment : des essais cliniques randomisés (surtout des études comparatives de médicaments), des études pharmaco-économiques et des données de recherche sur les effets observés.
• Observer des guides de pratique publiés, élaborés à l'aide d'une méthode acceptable fondée sur des preuves.
• Comparer l'efficacité des produits pharmaceutiques de rechange, le type d'effets secondaires qui y sont associés et leur fréquence et les possibles interactions médicamenteuses.
• Évaluer les effets possibles d'un produit pharmaceutique, par rapport à des produits de rechange, sur l'observance thérapeutique.
• Prendre des décisions relatives à l'inclusion d'un médicament dans un formulaire à la lumière d'une évaluation approfondie des avantages, des risques et des conséquences possibles pour les patients, les risques englobant les incidents indésirables liés au médicament (effets indésirables des médicaments et erreurs de médicament, comme celles qui découlent d'une confusion concernant les noms ou les étiquettes de produits).

Parmi les considérations d'ordre économique figurent celles-ci :

• Prendre des décisions relatives à l'inclusion d'un produit dans un formulaire ( drug formulary system ) à la lumière du facteur coût seulement une fois que l'innocuité, l'efficacité et le besoin thérapeutique ont été établis.
• Évaluer les produits pharmaceutiques et les traitements en fonction de leur impact sur les coûts globaux des soins de santé.
• N'autoriser les incitatifs financiers que lorsqu'ils permettent une gestion des coûts dans le cadre de la prestation de soins médicaux de qualité. Les incitatifs financiers offerts aux praticiens ou les pressions d'ordre financier exercées sur eux, qui peuvent nuire à la prestation de soins médicalement nécessaires, sont inacceptables.

Le système d'évaluation relatif au formulaire vise à :

• Assurer la sélection des produits pharmaceutiques et le maintien du formulaire.
• Assurer l'évaluation de l'utilisation des médicaments ( drug utilization review (DUR)) afin d'améliorer la qualité des soins dispensés aux patients en veillant à ce qu'ils reçoivent le traitement pharmaceutique approprié. L'examen de l'utilisation des médicaments vise à déterminer la pertinence d'un traitement pharmaceutique au moyen d'une évaluation de données sur l'utilisation du médicament dans un milieu de soins de santé donné à la lumière de critères et de normes préétablis.
• Évaluer et à analyser périodiquement les protocoles et les modalités de traitement pour vérifier s'ils sont à jour et conformes aux méthodes thérapeutiques optimales.
• Assurer la surveillance, la déclaration et l'analyse de l'issue indésirable de traitements pharmaceutiques (comme les effets indésirables des médicaments et les erreurs de médicament) afin d'améliorer continuellement la qualité des soins.

3.2.2. égimes privés

3.2.2.1. Le modèle élaboré par l'Academy of Managed Care Pharmacy (AMCP) pour la présentation de demandes d'inclusion dans un formulaire ( AMCP Format for Formulary Submissions) et pour l'accès à l'information

Aux États-Unis, le marché des services de soins de santé est caractérisé par un vaste secteur privé dominé par des assureurs et des fournisseurs de soins gérés. Les grandes compagnies d'assurance et les vastes OSSI ont commencé à faire appel à l'analyse économique de produits pharmaceutiques pour les aider à prendre des décisions concernant l'inclusion d'un médicament dans un formulaire. Comme c'est une tâche qui intéresse de nombreux assureurs, l'AMCP a récemment publié des lignes directrices pour les évaluations de demandes relatives aux formulaires, qui comprennent un volet économique (ces lignes directrices sont accessibles à l'adresse suivante : www.amcp.org). À l'heure actuelle, le modèle ( AMCP Format for Formulary Submissions ) est employé par des organisations de soins gérés qui couvrent plus de 100 millions de vies <Russo 2005>. Bien qu'il ne s'agisse pas d'une norme officielle, les lignes directrices sont importantes en raison de l'ampleur de la couverture. Les lignes directrices de l'AMCP ont été conçues comme « ... un modèle dont peuvent se servir les fabricants de produits pharmaceutiques et de matériel médical pour constituer un dossier relatif à la demande d'inclusion dans le formulaire, qui doit faire en sorte que le processus d'évaluation du produit dans l'optique du formulaire se déroule de manière plus rationnelle ».

Le modèle a ceci de particulier qu'il peut être utilisé pour obtenir spontanément ( Unsolicited Request ) tous les renseignements cliniques et économiques nécessaires à la détermination de l'utilité et de l'intérêt cliniques généraux qu'un produit présente pour une population de patients et un système de soins de santé donnés. Il invite les fabricants à indiquer toutes les études publiées ou inédites et les informations concernant à la fois les indications autorisées par la FDA et les usages non autorisés prévus, ce qui améliore l'accès à des données qui ont jusqu'ici été difficiles à obtenir en raison des contraintes réglementaires prescrites par la FDA. Bien qu'il n'existe aucune ligne directrice explicite de la FDA concernant les demandes spontanées, les responsables de l'Agence ont indiqué leur intention d'en publier. Entre-temps, la FDA a fait savoir sa nette intention de faire en sorte que : 1) les demandes d'information concernant les produits faisant l'objet d'un usage non autorisé soient réellement spontanées et non sollicitées; 2) l'information fournie n'est ni fausse ni trompeuse, et 3) la réponse s'adresse spécifiquement au demandeur.

3.2.2.2. Participation à la recherche pharmaco-épidémiologique

Comme nous l'avons déjà souligné, plusieurs vastes OSSI prennent part à la recherche pharmaco-épidémiologique par l'entremise des CERT du HMO Network. De plus, plusieurs collaborent avec la FDA dans le cadre de son programme d'entente de coopération (Cooperative Agreement Program) . La plupart des études entreprises par les CERT du HMO Network (voir l'ANNEXE 2) ont des répercussions directes sur la politique relative au régime de santé/d'assurance-médicaments (p. ex., l'étude sur les indicateurs thérapeutiques, fruit d'une collaboration entre le CERT du HMO et le NCQA, l'étude pilote sur les marqueurs génétiques associés aux allergies médicamenteuses chez les patients présentant une allergie à la pénicilline, une étude en population menée par une OSSI sur la pharmaco-épidémiologie de la goutte). Il n'est toutefois pas bien établi dans quelle mesure et comment ces études ont eu une influence directe sur la politique relative aux régimes concernés. Une entente de coopération entre la FDA et Kaiser Permanente pour l'étude des effets des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase sur la santé cardiovasculaire a été manifestement profitable aux deux parties <Kweder 2004, Graham 2005>. Ce projet a eu des répercussions considérables tant sur la réglementation des médicaments que sur la politique relative à l'assurance-médicaments, partout dans le monde <Grassley 2005, Centre for Drug Evaluation and Research 2005>.

3.2.3. Régimes publics

3.2.3.1. Le Veterans Affairs Administration National Drug Formulary des États-Unis et le Pharmacy Benefits Management Strategic Health Care Group (www.vapbm.org/directive/vhadirective.pdf)

En 1996, la Veterans Affairs (VA) Administration des États-Unis, qui utilisait jusque là plus de 170 formulaires, a opté pour un processus qui repose essentiellement sur une seule liste nationale. Au formulaire national (VA National Formulary) s'ajoutent 22 listes du Veterans Integrated Service Network (VISN). La décision d'utiliser une liste nationale et des listes régionales a permis à la VA d'utiliser de manière plus uniforme des évaluations de médicaments fondées sur des preuves. Le nouveau processus lui a permis de mettre davantage l'accent sur l'amélioration de l'innocuité pour les patients, sur l'utilisation judicieuse des médicaments et l'accès aux produits pharmaceutiques, la promotion de services pharmaceutiques uniformes et la réduction des coûts d'acquisition des médicaments.

Le Pharmacy Benefits Management Strategic Health Care Group (PBM), l'organisme de surveillance du formulaire national, comprend des pharmaciens cliniciens, des analystes de données et des membres du personnel administratif du secteur pharmaceutique. De concert avec un groupe consultatif médical (Medical Advisory Panel (MAP)) et le VISN Formulary Leaders Committee, le groupe PBM a pour responsabilité de faciliter et de coordonner le processus relatif au formulaire national (VA National Formulary). Les membres du MAP offrent au PBM un point de vue médical sur les questions de gestion du formulaire. Les membres du VISN Formulary Leaders (VFL) Committee offrent au PBM un point de vue clinique, stratégique et opérationnel sur la gestion du formulaire national. Le VFL Committee est formé de pharmaciens et de médecins représentant chacun des formulaires du VISN. Le PBM exerce les responsabilités suivantes, de concert avec le MAP et le VFL Committee :

a) Appuyer, mettre en application, gérer et tenir à jour le VA National Formulary (accessible à l'adresse suivante : www.vaww.pbm.med.va.gov);

b) Surveiller l'utilisation non prévue par le formulaire et présenter aux VISN Formulary Committees des données et des rapports sur l'utilisation des médicaments;

c) Surveiller la variabilité de l'utilisation des médicaments d'un réseau VISN à l'autre et présenter aux VISN Formulary Committees concernés des données et des rapports sur l'utilisation des médicaments;

d) Recommander au MAP les mesures qui s'imposent et réaliser des analyses de l'utilisation des médicaments;

e) Surveiller le respect, par les établissements, des modalités d'accès aux articles inclus dans le formulaire national dans le cas des catégories et des sous-catégories de produits thérapeutiques « fermés » et de certaines catégories et sous-catégories de produits thérapeutiques, et faire part de la variation aux directeurs, aux responsables cliniques et aux comités responsables du formulaire du VISN, pour qu'ils prennent les mesures qui s'imposent;

f) Offrir aux VISN Formulary Committees des données sur le statut des médicaments dans le formulaire dans le cas des produits figurant dans les registres de médicaments de l'établissement;

g) Élaborer et diffuser les critères relatifs à l'ajout de médicaments aux formulaires du VISN et à leur retrait;

h) Élaborer un modèle permettant de signaler tous les trois mois au VISN Formulary Committee les médicaments qui ont été ajoutés au formulaire du VISN ou en ont été enlevés, les produits non prévus par le formulaire qui ont été autorisés ou rejetés par les VISN, et

i) Élaborer une méthode d'échange thérapeutique applicable à l'ensemble du système dans les cas où une initiative relative au VA National Formulary implique un échange thérapeutique.

Voici quelques exemples d'études d'évaluation nationales de l'utilisation de médicaments de la VA :

(www.vapbm.org/PBM/National%20Database%20Reviews%20and%20AUEs.pdf)

• Les agents antipsychotiques utilisés contre la démence : évaluation du taux d'accidents vasculaires cérébraux;
• L'emploi d'inhibiteurs de la HMG CoA-réductase en association avec des fibrates, le vérapamil et l'amiodarone;
• Le fluoroquinolone et la régulation de la glycémie;
• Les ISRS et l'emploi concomitant de produits contenant de la codéine, et
• L'usage et le mauvais usage de l'oxycodone.

Les VISN Formulary Committees entreprennent aussi individuellement des recherches indépendantes avec l'appui de centres de recherche subventionnés par la VA. Il existe une telle collaboration entre le Veterans Integrated Service Network of New England (VISN1) et le Massachusetts Veterans Epidemiology Research & Information Center (MAVERIC; www.maveric.org/route/maveric/Home.asp ). Le MAVERIC est le fruit d'une collaboration entre le VA Cooperative Studies Program, le VA Boston Healthcare System et les facultés de médecine et de santé publique de l'université Harvard. En 2004, l'équipe s'est vu octroyer une subvention de 5 ans dans le cadre du VA Cooperative Studies Program. Ses premiers projets portent sur les sujets suivants :

• Évaluation du risque d'interactions médicamenteuses avec la simvastatine en raison des récents changements de l'étiquetage;
• Emploi d'une base de données pharmaco-épidémiologiques de la VA pour définir l'ampleur du problème des fractures dues à l'emploi de stéroïdes;
• Durée de l'emploi de la naltrexone et du disulfirame pour le traitement de l'alcoolisme chez les anciens combattants membres du VISN1;
• La prescription d'oxycodone/d'acétoaminophène (Percocet) à long terme dans le cadre du VISN1 : tendances et corrélations cliniques, et
• La prescription concomitante de benzodiazépines et de médicaments opioïdes a-t-elle des conséquences pour les patients?

3.3. Initiatives de cliniciens/de chercheurs

3.3.1. Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project (Bennett 2005)

Le projet RADAR vise à détecter et à évaluer des effets indésirables graves (ceux qui entraînent la mort, le dysfonctionnement grave d'un organe ou qui nécessitent une intervention thérapeutique importante), ainsi qu'à diffuser de l'information en la matière. Le projet est financé à l'aide de subventions octroyées par le National Heart, Lung, and Blood Institute, le National Cancer Institute, l'American Cancer Society et le Department of Veterans Affairs (VA). Les fabricants de médicaments n'offrent pas d'aide financière, mais sont invités à communiquer des renseignements cliniques sur les effets indésirables étudiés. L'équipe principale de RADAR, qui tient des réunions hebdomadaires sur les opérations, est dirigée par un hématologue/oncologue/chercheur en services de santé, et comprend plus de 25 chercheurs principaux possédant une formation en médecine interne, dans diverses sous-spécialités médicales, en pharmacologie clinique, en épidémiologie, en statistique et en pharmacie. D'autres co-chercheurs qui possèdent des connaissances spécialisées sur des effets indésirables précis sont mis à contribution au besoin.

Des enquêtes sont entreprises dans le cadre de RADAR lorsqu'un incident clinique qui pourrait s'avérer un effet indésirable grave est observé par un chercheur de RADAR ou lui est signalé. Les membres chevronnés de l'équipe examinent l'incident et supervisent une revue de la littérature publiée et des notices d'accompagnement de produits afin de déterminer si l'incident constitue un cas d'effet indésirable grave, jusqu'ici non déclaré. S'ils conviennent de la nécessité de poursuivre plus loin l'enquête, des demandes concernant d'autres signalements de cas sont présentées à la FDA, une revue plus approfondie de la littérature est entreprise et une demande d'approbation du comité d'examen est présentée aux établissements collaborateurs. Les cas déclarés à la FDA peuvent faire l'objet d'un examen préliminaire, l'idée étant de recueillir des données à l'appui de l'élaboration d'hypothèses et de peaufiner les formulaires de collecte de données et de classification des cas. Ces formulaires sont adaptés à la lumière des observations faites par les chercheurs lors des conférences hebdomadaires. Les évaluations de la solidité des preuves relatives à la causalité sont faites en fonction des critères de l'Organisation mondiale de la santé. Après avoir examiné un échantillon de cas (de 50 à plusieurs centaines), l'équipe de RADAR se réunit pour peaufiner les hypothèses concernant la physiopathologie des effets indésirables et trouver d'autres sources données qui pourraient comprendre d'autres renseignements sur les cas présentant les effets indésirables soupçonnés. Il s'agit entre autres de résumés ou d'études soumis à des comités de lecture qui décrivent des essais cliniques publiés, de médecins travaillant dans des centres médicaux qui comptent un grand nombre de patients qui sont soignés soit à l'aide du médicament en question, soit contre l'effet indésirable soupçonné, d'entreprises pharmaceutiques concernées et d'autres agences fédérales. L'information contenue dans ces exposés de cas est extraite et versée dans une base de données relationnelle en vue de recoupements avec les effets indésirables mis en lumière par l'examen des cas signalés à la FDA Les cas en double sont exclus. Enfin, les profils de cas complets sont comparés à des sources, fondées sur des hypothèses, de preuves physiopathologiques de causalité pour des types précis d'effets indésirables par des pharmacologistes cliniciens (effets de classes), des immunologistes (cas d'hypersensibilité, comme la pneumonie interstitielle, l'hépatite et l'érythroblastopénie induite par des anticorps), des hématologues (PTT, thrombo-embolie, érythroblastopénie et hémorragie), des gastro-entérologues (syndrome d'obstruction des sinusoïdes et hépatite), et des médecins anatomo-pathologistes (hypersensibilité liée à l'utilisation d'endoprothèses coronariennes à élution médicamenteuse). Lorsque c'est possible, les taux de déclaration sont évalués à la lumière des données disponibles.

Une fois les enquêtes RADAR terminées, des rapports exhaustifs sont préparés et présentés lors de conférences nationales en médecine, à la FDA et aux programmes de surveillance postcommercialisation des entreprises pharmaceutiques concernées. Ces rapports ont entraîné la diffusion de lettres « Cher docteur » et/ou la modification d'étiquettes et de notices d'accompagnement de produits. Entre 1998 et 2004, les enquêtes RADAR ont permis de détecter de nouveaux effets indésirables graves associés à 16 médicaments, qui ont touché 1 699 patients, dont 169 sont décédés <Bennett 2005>. Ces constats ont été faits après une période médiane de 3 ans (intervalle : 0-17 ans) suivant l'autorisation de mise en marché des médicaments. Dans neuf cas, les effets indésirables ont été observés lorsque les médicaments avaient été utilisés de façon non conforme à l'étiquette.

4.0 Royaume-Uni

4.1. Initiatives en matière de réglementation des médicaments

4.1.1. Le Yellow Card Adverse Drug Reaction Reporting Scheme et le Black Triangle Program

Le sous-comité de la pharmacovigilance (Pharmacovigilance Subcommittee (SCOP)) du Royaume-Uni donne son avis au comité de l'innocuité des médicaments (Committee on Safety of Medicines (COSM)) sur les questions liées à l'innocuité et au rapport risques-avantages des médicaments mis en marché. Il a pour responsabilité particulière de surveiller le Yellow Card Scheme, système de déclaration volontaire d'effets indésirables soupçonnés, mis en ouvre en Grande-Bretagne. Ce comité, formé de huit membres, se réunit tous les deux mois et regroupe des pharmaciens, des pharmacologues, des médecins et des chercheurs. Il incombe au comité de l'innocuité des médicaments :

• d'indiquer à l'organisme responsable de l'homologation si, à son avis, il y a lieu d'autoriser la mise en marché (de concert avec la division de l'homologation de la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) de nouveaux produits (nouvelles substances actives) faisant l'objet d'une demande auprès de la MHRA; et
• de surveiller l'innocuité des médicaments mis en marché, en étroite collaboration avec la division de la surveillance postérieure à la délivrance d'homologations (Post-Licensing Division) de la MHRA, afin de faire en sorte que les médicaments répondent à des normes acceptables en matière d'innocuité et d'efficacité.

Le COSM et la MHRA mettent aussi sur pied des groupes de travail chargés d'entreprendre des évaluations détaillées de questions précises concernant la qualité, l'efficacité ou l'innocuité de médicaments. Ces groupes de travail sont généralement créés lorsque des catégories de médicaments (p. ex. les traitements hormonaux de substitution, les ISRS et les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase), non pas des produits en particulier, posent des problèmes.

Même si les professionnels de la santé sont encouragés à signaler tous les effets indésirables soupçonnés, les nouveaux médicaments et vaccins font l'objet d'une surveillance plus étroite (généralement, pendant les deux années qui suivent l'autorisation de mise en marché) dans le cadre du programme Black Triangle (triangle noir) du Yellow Card Scheme. Ce programme prévoit que des triangles noirs ( ) doivent être affichés partout où de nouvelles substances actives sont annoncées, en regard de l'inscription des produits dans le British National Formulary et le Nurse Prescribers' Formulary, dans l'ABPI Compendium of Datasheets, et dans les résumés de caractéristiques de produits et le matériel publicitaire. Toutefois, les produits qui renferment des substances actives déjà homologuées peuvent aussi figurer sur une « liste noire » si : 

• ils constituent une nouvelle combinaison de substances actives;
• ils sont administrés à l'aide d'un mécanisme nouveau; ou
• ils sont utilisés à une fin nouvelle qui peut modifier le profil des risques/avantages du médicament.

Une étude indépendante sur le Yellow Card Scheme, réalisée en 2004, renferme de nombreuses recommandations sur ce système <Metters 2004>. En voici quelques-unes :

• Même s'il est essentiel que le système continue de mettre l'accent sur les effets indésirables graves et sur les produits désignés par un triangle noir, il doit apporter des précisions sur le sens du terme « grave » et sur les autres effets indésirables qui devraient être déclarés.
• Le système et les raisons pour lesquelles il existe devraient occuper une place beaucoup plus importante dans la formation clinique de tous les professionnels de la santé, devraient faire partie de la formation médicale continue, et l'accent devrait être mis sur le devoir professionnel de signaler les effets indésirables.
• La MHRA devrait élaborer, à l'intention des auteurs des déclarations et des auteurs potentiels, une stratégie de communication destinée à améliorer la sensibilisation des professionnels et de la population et à diffuser de l'information sur le Yellow Card Scheme. Cette stratégie doit préciser :
  • les types d'effets indésirables qui devraient toujours être déclarés;
  • le rôle des centres régionaux de surveillance (Regional Monitoring Centres (RMC));
  • la rétroaction à offrir aux auteurs de déclarations en l'absence de RMC, et
  • comment tous ceux qui s'intéressent à un effet indésirable nouveau peuvent obtenir des renseignements à jour sur la question.
• Il faudrait clarifier le rôle des centres régionaux de surveillance. La MHRA et les Centres devraient signer un protocole qui définirait leurs liens réciproques, ainsi que les responsabilités et les méthodes de travail de chacun.
• Il faudrait mettre au point un mécanisme permettant aux patients de signaler les effets indésirables directement à la MHRA. Il conviendrait de mettre à l'essai divers modes de gestion des déclarations faites par les patients. Toutefois, dans un premier temps, il y aurait lieu de tenir séparément les déclarations des patients et celles des professionnels de la santé, en prévoyant un système parallèle jusqu'à ce que l'on trouve le meilleur moyen d'associer les déclarations des patients et celles des professionnels au même effet indésirable.
• Il faudrait réaliser des études-pilotes afin de trouver les meilleurs moyens d'améliorer les taux de déclaration des effets indésirables et de renseigner les professionnels de la santé et les patients sur le système (Yellow Card Scheme). Il faudrait mettre à l'essai des mécanismes de déclaration directe par les patients dans le cadre d'études-pilotes locales.
• La MHRA devrait ouvrir l'accès à la base de données du Yellow Card Scheme et optimiser la diffusion de données tirées de ce système et devant servir à des recherches indépendantes, sous réserve de mesures de protection appropriées.

4.1.2. La Medicines Monitoring Unit de l'University of Dundee et l'Information and Statistics Division du National Health Service (Evans 1999)

L'Écosse met en ouvre deux importantes initiatives de couplage d'enregistrements. La Medicines Monitoring Unit (MEMO) a été créée par l'University of Dundee dans le but de réaliser des recherches postcommercialisation sur l'innocuité des médicaments. L'Information and Statistics Division (ISD) du NHS s'intéresse aussi à des études sur le couplage d'enregistrements même si sa principale contribution à la pharmacovigilance a consisté surtout en une collaboration avec MEMO. MEMO s'occupe de couplage d'enregistrements pour la population de Tayside, en Écosse, ce qui est possible grâce à l'utilisation uniforme dans la région du Community Health Index Number (CHNo), un numéro unique composé de dix chiffres, qui est attribué aux résidents au moment où ils s'inscrivent auprès d'un omnipraticien en Écosse. Tayside compte une population d'un peu plus de 400 000 résidents, et un profil démographique et un profil de l'état de santé généralement analogues à ceux du reste de l'Écosse.

Le couplage d'enregistrements chez MEMO comporte des éléments tant déterministes que probabilistes. Il est détermininiste dans la mesure où le Community Health Index est validé et centralisé par le Tayside Health Board, et où MEMO emploie de multiples ensembles de données déjà indexés à l'aide du CHNo. Toutefois, MEMO exploite aussi de nombreuses bases de données sur des patients, qui ne contiennent pas de CHNo. Pour ce faire, il a recours à un appariement probabiliste fondé sur d'autres identificateurs personnels. Une base de données sur l'« exposition », fondée sur les ordonnances exécutées, et une base de données sur les « résultats », fondée sur les admissions à l'hôpital, jouent un rôle déterminant dans les recherches de MEMO. La base de données sur l'exposition est constituée d'enregistrements concernant toutes les ordonnances exécutées dans les pharmacies de Tayside. MEMO y ajoute le CHNo. Cette base de données contient actuellement des enregistrements relatifs à plus de 15 millions d'ordonnances exécutées depuis 1989 (tous les médicaments distribués depuis janvier 1993 et certains médicaments distribués avant cette date). L'ISD communique à MEMO, chaque année, la base de données sur les admissions à l'hôpital, soit le Scottish Morbidity Record 1 (SMR1) de Tayside. Chaque fois qu'un patient reçoit des soins, on procède à un enregistrement qui contient le CHNo, des données personnelles et socio-professionnelles, des données administratives de l'hôpital et des données cliniques sous forme de codes de diagnostic (jusqu'à six) de la CIM-9 et de codes de l'acte (jusqu'à quatre) OPCS4. Les données concernant certains types d'admissions sont conservées dans des ensembles de données distincts, comme le SMR2 (admissions à la maternité), le SMR4 (admissions à l'unité de santé mentale) et le SMR11 (admissions en néonatologie), et MEMO y a accès aux fins d'études. Le CHNo permet aussi un appariement avec les enregistrements sur le cancer et les résultats de tests de laboratoire réalisés dans les hôpitaux de Tayside.

Si les bases de données de MEMO ont servi aussi bien à faire ressortir les habitudes de prescription qui posent problème <Hayes 1996> qu'à évaluer des signaux d'éventuels problèmes d'innocuité plus fréquents liés aux médicaments, comme les cas d'hospitalisation consécutifs à des hémorragies digestives hautes <Carson 1987, Evans 1995>, la taille de la population concernée est trop restreinte pour permettre une quantification exacte du risque lié à des incidents moins fréquents (soit parce que les médicaments sont rarement prescrits, soit parce que les réactions proprement dites sont rares). Pour remédier à ce problème, MEMO, l'ISD, et la Pharmacy Practice Division entreprennent actuellement des études-pilotes en vue d'explorer la possibilité de recourir à des méthodes probabilistes pour créer une base de données sur l'exposition aux médicaments, qui permette des couplages, pour l'ensemble de la population écossaise (environ 5,1 millions d'habitants).

4.1.3. La General Practice Research Database, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, Londres

(Wood et Martinez 2004)   The General Practice Research Database

Autrefois connue sous le nom de Value Added Medical Products Research Databank, la General Practice Research Database (GPRD) a été créée en 1987 et donnée au Department of Health en 1994. Depuis 1999, elle est gérée par la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) et est exploitée sans but lucratif par une division de la MHRA, qui offre des services liés à la GPRD aux chercheurs de la MHRA et de l'extérieur. La GPRD est actuellement la plus vaste base de données qui contienne des données cliniques longitudinales et non nominatives sur des patients soignés par des omnipraticiens. Elle contient des données sur l'équivalent de plus de 35 millions de patients-années, recueillies auprès d'environ 9 millions de patients.

L'accès aux données de la GPRD suppose une autorisation donnée par la MHRA. Les protocoles de recherche qui sont publiés ou communiqués à des tiers doivent être préalablement approuvés par un groupe consultatif (Scientific and Ethical Advisory Group) de la GPRD. On peut obtenir d'autres renseignements sur le mandat du Groupe en consultant le site Web de la GPRD (www.gprd.com). Les conditions d'utilisation des données sont les mêmes pour tous les usagers, y compris ceux de la Post-Licensing Division de la MHRA. La MHRA vient d'offrir de nouvelles possibilités d'accès aux données, notamment l'imposition d'un tarif spécial pour les recherches non subventionnées par le secteur commercial, l'objectif étant de promouvoir l'utilisation de la base dans le milieu universitaire.

Les données tirées de la GPRD sont abondamment utilisées pour évaluer les signes de risque repérés par les mécanismes de déclaration spontanée puisqu'il s'agit d'un moyen rapide d'obtenir des renseignements sur les taux d'incidence de maladies et sur l'exposition aux médicaments. Ces données ont généralement servi à renforcer ou à rejeter les signaux, à quantifier les risques absolus et les risques relatifs et à déterminer les sous-populations à risque. Depuis janvier 2005, des études fondées sur des données de la GPRD ont débouché sur plus de 400 publications soumises à un comité de lecture (voir les renseignements complets à l'adresse suivante : www.gprd.com). Récemment, la FDA a octroyé à la division responsable de la GPRD un contrat de cinq ans afin d'avoir pleinement accès à la base de données pour les besoins de son programme de pharmacovigilance. On prévoit aussi utiliser la GPRD entre autres pour la détection des signaux, pour la planification de la pharmacovigilance et pour l'évaluation de l'impact de la politique de réglementation.

4.1.4. Le Prescription Event Monitoring Program, Drug Safety Research Unit, Southampton (Mann 1998)

Le programme de surveillance des incidents liés aux médicaments prescrits (Prescription Event Monitoring (PEM)) est une démarche active en matière de pharmacovigilance, mais elle reste fondée sur l'observation. La plupart des résidents du R.-U. sont inscrits auprès d'un omnipraticien qui dispense des soins primaires et fait des ordonnances (FP10). Lorsqu'il exécute l'ordonnance, le pharmacien doit envoyer le FP10 à un centre, la Prescription Pricing Authority (PPA), qui assure le remboursement. Aux termes d'une entente de longue date passée avec la PPA, la Drug Safety Research Unit (DSRU) reçoit une copie électronique de toutes les ordonnances visant les médicaments devant faire l'objet d'une étude dans le cadre du PEM. Il s'agit généralement de médicaments susceptibles d'être largement prescrits par les omnipraticiens. Chaque étude réalisée dans le cadre du PEM débute le plus tôt possible après la mise sur le marché en Angleterre du médicament visé et a pour objet de recueillir des données cliniquement utiles sur au moins 10 000 patients. La DSRU prépare un relevé longitudinal de toutes les ordonnances exécutées pour chaque personne visée par le programme, pour une période de 3 à 12 mois (généralement 6 mois) à compter de la date de la première ordonnance. Le médecin prescripteur reçoit ensuite un questionnaire sur tout « incident » qui pourrait être survenu depuis que le médicament a été prescrit pour la première fois. Cette demande concerne un patient en particulier, mais chaque médecin ne reçoit pas plus de quatre formulaires verts au cours d'un mois. Le médecin prescripteur doit confirmer sur le formulaire : le sexe et la date de naissance du patient; le médicament prescrit, la dose et l'indication; la date du début et de l'arrêt du traitement, le cas échéant; la raison de l'arrêt et tout « incident » survenu pendant la prise du médicament. Selon la définition qu'en donne le formulaire, un INCIDENT désigne « ...tout nouveau diagnostic, toute raison justifiant une consultation chez le médecin ou une admission à l'hôpital, toute détérioration (ou amélioration) imprévue d'une maladie concomitante, toute réaction soupçonnée au médicament, toute modification de l'importance clinique des résultats de laboratoire ou tout autre problème signalé jugé suffisamment important pour qu'il soit indiqué dans le dossier du patient (ainsi, une jambe cassée est un INCIDENT) ».

Les médecins ne sont pas payés pour remplir les formulaires verts; il s'agit d'une tâche dont ils s'acquittent dans le but d'améliorer l'innocuité des médicaments. Le programme permet des contacts entre les médecins et la DSRU, ce qui facilite la collecte de toute donnée de suivi que la DSRU juge nécessaire. Toute grossesse survenue au cours du traitement ou dans les trois mois suivant l'arrêt de la prise du médicament soumis à la surveillance, et tout décès dont la cause est inconnue ou peut être rattachée au médicament font l'objet d'un suivi réalisé avec la collaboration de l'omnipraticien. Sous réserve de l'autorisation de l'omnipraticien, la DSRU peut avoir accès au dossier médical, au certificat de décès ou à d'autres documents concernant le patient, s'il y a lieu.

Dans les 58 études réalisées dans le cadre du PEM et décrites par Mann en 1998, la DSRU a obtenu un taux de participation moyen de 58 % (intervalle : 40-74 %). Des analyses provisoires sont faites et les résultats sont résumés sur chaque groupe de 2 500 patients, et généralement communiqués au détenteur du permis de fabrication du produit, pour que les obligations en matière de déclaration puissent être remplies. Le programme est une initiative entreprise en collaboration avec les fabricants, mais nullement commanditée par ces derniers. Toutefois, la DSRU reçoit beaucoup de dons de l'industrie.

4.2. Initiatives relatives au régime de santé/ d'assurance-médicaments

4.2.1. Les ententes relatives au partage des risques liés aux produits et les garanties de résultats ou de « paiement conditionnel au succès »

Ces ententes, qui lient généralement les fabricants et les payeurs de médicaments, méritent d'être signalées dans la mesure où des données sur l'utilisation de médicaments et les résultats obtenus doivent être recueillies, et faire l'objet d'une surveillance comme condition d'obtention d'un remboursement. Bien que les efforts visant à faire connaître ces ententes laissent beaucoup à désirer, quelques-unes (décrites ci-dessous) ont récemment retenu l'attention dans la presse non spécialisée du R.-U. et la littérature soumise à des comités de lecture. Pour en savoir plus long sur les ententes de « paiement conditionnel au succès », il suffit de consulter une récente étude réalisée par Moldrup <2005>.

4.2.1.1. Plan de partage des risques pour l'évaluation de médicaments utilisés contre la sclérose en plaques

Le Department of Health (DoH) du R.-U. et la National Assembly for Wales (NAW) a, dans un premier temps, demandé au National Institute for Clinical Excellence (NICE) d'évaluer les nouveaux traitements contre la sclérose en plaques en août 1999. En juillet 2000, le comité d'évaluation avait déjà tenu sa seconde réunion et distribué aux intervenants consultés une décision finale fondée sur son évaluation, dans laquelle il recommandait que les bêta-interférons ne soient pas prescrits dans le cadre du NHS. Huit intervenants consultés ont contesté divers aspects de la décision, surtout l'évaluation du rapport coût-efficacité. Le NICE a décidé de faire réaliser de nouveaux modèles économiques. Après avoir examiné les nouveaux modèles, le comité d'évaluation a tenu une autre série de consultations. Le NICE a annoncé en janvier 2002 que les appels n'avaient pas été accueillis et a publié sa directive finale en février 2002, réitérant sa recommandation antérieure de ne pas prescrire les nouveaux traitements contre la sclérose en plaques dans le cadre du NHS.

Une semaine avant la décision du NICE, le Department of Health (DoH) a annoncé qu'il avait conclu avec les fabricants de médicaments une entente de « partage des risques », selon laquelle tous les patients du R.-U. répondant à des critères cliniques préétablis pouvaient recevoir les nouveaux médicaments contre la sclérose en plaques (bêta-interféron, glatiramer ou azathioprine) et être remboursés par le NHS. En adhérant au régime, chaque patient serait évalué par un neurologue qui confirmerait son admissibilité et réaliserait des évaluations de base à des fins de comparaison. Chaque patient ferait l'objet d'un suivi annuel, ce qui permettrait au DoH de surveiller le rapport coût-efficacité des médicaments, les effets de chacun étant déterminés tous les deux ans à l'aide d'une comparaison avec des données concernant la progression prévue de la maladie en l'absence de traitement, tirées d'une cohorte canadienne. Les effets visés du traitement ont été déterminés avec le consentement des entreprises pharmaceutiques. En l'absence de tels effets, les coûts des médicaments seraient réduits pour que le rapport coût-efficacité soit maintenu à 36 000 £ par année personne sans invalidité, sur une période de 20 ans. Au total, on s'attendait à ce qu'environ  7 500 à 9 000 patients atteints de sclérose en plaques en Angleterre et au Pays de Galles adhèrent au programme, ce qui aurait pu impliquer l'évaluation de 30 000 patients. Toutefois, en novembre 2003, 3 000 patients seulement s'étaient inscrits, soit au moins 30 % de moins que les objectifs établis pour la fin de 2003 <Pharmaceutical Journal 2003>. Le retard a été en grande partie attribuable à une pénurie de neurologues chargés de la réalisation des évaluations de base.

Les détracteurs de l'entente font ressortir ses nombreuses lacunes, notamment l'absence de groupe-témoin parallèle (de préférence, randomisé), l'acceptation de patients déjà traités, l'absence de suivi auprès de patients qui abandonnent le traitement et les hypothèses au sujet de l'actualisation prévue des coûts et des avantages <Sudlow 2003>. D'autres allèguent qu'avec la mise au point de nouveaux traitements contre la sclérose en plaques, il est peu probable que le gouvernement bénéficie des réductions de coûts auxquelles il s'attend <Crinson 2004>.

4.2.1.2. Régime de partage des risques liés à la thérapie de remplacement de la nicotine du NHS

Dans le cadre d'une entente conclue en 2003 par le NHS et trois entreprises pharmaceutiques (GlaxoSmithKline, Novartis Consumer Health et Pfizer), des caisses de soins primaires (primary care trusts (PCT)) distribuent gratuitement des thérapies de remplacement de la nicotine <Pharmaceutical Journal 2003>. Aux termes de ces ententes, dont la formulation exacte n'a pas été révélée pour des raisons commerciales, on a établi des seuils d'utilisation de produits destinés à faciliter le sevrage tabagique, notamment Zyban (bupropion). Les données relatives aux ordonnances seront analysées tous les trois ans, et si les seuils sont dépassés, les entreprises offriront gratuitement des produits de remplacement de la nicotine aux caisses de soins primaires, selon une formule proportionnelle. Des livraisons de stocks seront assurées tous les six mois, et il appartiendra à chaque caisse de soins primaires de déterminer comment elle entend distribuer les produits aux pharmacies et cliniques. Le Department of Health s'attend à ce que des stocks de produits suffisants pour aider 10 000 fumeurs soient distribués gratuitement dans le cadre de l'entente <Pharmaceutical Journal 2003>.

4.2.1.3. Garantie de résultats à l'égard de l'atorvastatine dans le Nord du Staffordshire (Chapman 2003, 2004)

En 1999, l'autorité sanitaire du Nord du Staffordshire (North Staffordshire Health Authority), Parke-Davis (maintenant Pfizer), et la Keele University ont entrepris un projet pilote de collaboration en vue d'offrir une garantie de résultats à l'égard des statines. L'autorité sanitaire avait déterminé que les maladies cardiovasculaires représentaient une priorité locale et était à la recherche de moyens de promouvoir des pratiques exemplaires, sans pour autant s'imposer ou imposer aux omnipraticiens des exigences excessives. La garantie de résultats visait à éviter au service de santé de payer le coût d'un médicament qui s'avérait inefficace, entre autres parce qu'il n'avait pas été judicieusement prescrit ou parce qu'il existait un écart entre son efficacité réelle et son efficacité alléguée. L'efficacité alléguée de l'atorvastatine a été définie selon un modèle mis au point par Parke-Davis/Pfizer à partir de résultats d'essais cliniques, indiquant le pourcentage de patients qui devaient réussir à abaisser leur taux de lipoprotéines à faible densité (LDL) s'ils prenaient le médicament à une dose spécifique, selon le taux de base du patient et compte tenu d'un taux de non-observance thérapeutique de 20 %. Ainsi, la garantie de résultats était une mesure de l'efficacité alléguée du produit par rapport à des objectifs de rendement convenus d'avance. Les modalités de base de la garantie étaient les suivantes :

1) les cabinets devaient inscrire des patients ayant des antécédents de coronaropathie et n'ayant pas réussi à abaisser leur taux de LDL au niveau visé de < 3 mmol/L;

2) les participants devaient assister à 4 séances de consultation trimestrielles, au cours desquelles l'observance thérapeutique serait déterminée et correspondrait au niveau visé d'au moins 80 %, et

3) la proportion de patients qui répondraient à ces critères devaient atteindre le taux de LDL visé, comme prévu.

En cas de non-atteinte de l'objectif prévu en ce qui concerne le taux de LDL, le promoteur rembourserait le coût de traitement « non réussi ». À la fin, 27 cabinets et 877 patients ont été recrutés dans le cadre du programme, et 669 (76 %) l'ont suivi jusqu'au bout. Tous les objectifs du traitement ont été atteints sinon dépassés, et aucune somme n'a dû être remboursée.

5.0 Initiatives relatives au régime de santé/d'assurance-médicaments dans d'autres pays

5.1. Politique adoptée par la France en 2003 pour évaluer les répercussions des nouveaux médicaments sur la santé publique

(Abenhaim 2004)

Selon une étude réalisée par Abenhaim <2004>, en mai 2003 un accord cadre a été passé par le Comité économique des produits de santé, du gouvernement français, et Les entreprises du médicament, prévoyant l'évaluation des répercussions, sur la santé publique, des médicaments susceptibles d'être remboursés par le régime public d'assurance-médicaments. Autrement dit, aux termes de l'accord, les entreprises pharmaceutiques doivent présenter, à l'égard de tout médicament susceptible d'être utilisé à grande échelle, une évaluation préalable au remboursement et prévoir une évaluation post-commercialisation des répercussions, sur la santé publique, du produit. Au nombre des exigences prévues par l'accord figurent celles-ci :

• Une description de la population traitée et une comparaison avec la population cible en ce qui concerne le médicament. Une estimation de la proportion de patients chez qui les traitements déjà suivis n'ont pas donné de bons résultats et qui devraient donc avoir droit au nouveau produit.
• Une évaluation de l'effet de divers facteurs de risque, comme l'utilisation concomitante d'autres médicaments prescrits et les problèmes de santé concomitants.
• Une évaluation épidémiologique de l'effet du nouveau médicament sur l'incidence et la prévalence de complications de la maladie traitée dans les populations, notamment les taux de morbidité et de mortalité associés à la maladie traitée et les effets secondaires et les risques du médicament.
• Une évaluation des effets d'autres nouveaux médicaments comparables au sein de la même population.
• Une évaluation des répercussions du nouveau médicament sur le système de santé (services médicaux et hospitaliers, recours à des services diagnostiques et à d'autres traitements, notamment à d'autres médicaments).

La politique s'est inspirée d'une demande présentée en 2001 concernant une étude de cohorte indépendante menée auprès de 40 000 patients traités au moyen du rofécoxib, du célécoxib, ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques. Depuis, on a convenu de réaliser plus de 50 études du genre, certaines comportant des limites quant à la taille de la population pour laquelle le coût du médicament devait être remboursé. Un compte rendu exhaustif des effets et de l'efficacité de la politique devrait paraître bientôt.

5.2. Les mécanismes prévus par le régime australien d'assurance-médicaments (Pharmaceutical Benefits Scheme) pour cibler et surveiller les médicaments très coûteux : les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'hormone de croissance humaine

 Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)

Le régime australien d'assurance-médicaments (Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)) assure un accès universel à des médicaments de prescription subventionnés à environ 20 millions d'Australiens. Les consommateurs assument une quote-part de 23,70 $A par ordonnance (3,80 $A dans le cas des patients bénéficiant de conditions libérales) pour les médicaments dont le coût, pour le gouvernement, est supérieur à cette somme, et paient la totalité du coût des médicaments de moins de 23,70 $A. Les demandes d'inclusion dans le formulaire du PBS sont évaluées par le Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC), qui détermine dans quelle mesure le produit étudié offrirait un rapport coût-efficacité plus grand par rapport aux autres qu'il pourrait remplacer. Il arrive que le PBAC recommande que le produit fasse partie de la catégorie de ceux dont la couverture est soumise à des restrictions (Restricted Benefit) ou qui doivent être préalablement approuvés (Authority Required). Les produits dont le coût au cours de la première année devrait s'élever à 10 millions $A ou plus doivent être approuvés par le Cabinet <Cookson 2000>.

Les parties intéressés et/ou la littérature ont fait état de diverses difficultés liées à l'obtention de médicaments plus coûteux couverts par le PBS, notamment : les exigences relatives à la présentation de données tirées d'études randomisées; des questions de coûts et de prix; un rapport coût-efficacité élevé; des problèmes posés par la définition des populations cibles et par l'emploi des produits en dehors des populations cibles; des problèmes de logistique et d'organisation liés au processus d'approbation et le manque de transparence dans les décisions relatives à la couverture <Brown 2003>. Récemment, le gouvernement du Commonwealth a adopté des politiques qui exigent du PBS qu'il mette en place un processus spécial d'approbation et de vérification à l'égard de l'utilisation de plusieurs médicaments très coûteux couverts par son  Highly Specialized Drugs Program. Au nombre de ces médicaments figurent :

• L'imatinib-utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique et des tumeurs stromales gastro-intestinales ;
• Le Herceptin-utilisé dans le traitement du cancer du sein;
• Le bosentan-utilisé dans le traitement de l'hypertension pulmonaire, et
• Les inhibiteurs du TNF-alpha (comme l'étanercept et l'infliximab)-utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des troubles connexes.

Inhibiteurs du TNF-alpha

Dans le cas des inhibiteurs du TNF-alpha, l'idée de mettre en place un mécanisme d'approbation et de surveillance du médicament est née d'une collaboration unique entre le PBAC, le promoteur de l'étanercept (Wyeth Pharmaceuticals), les rhumatologues et les consommateurs, surtout l'Arthritis Foundation of Australia et l'Arthritis Research Task Force. Le projet, appelé au départ Quality Use and Outcomes Measurement for Biological Agents for Rheumatoid Arthritis Registry, visait essentiellement les objectifs suivants :

• veiller à ce que la sélection des patients devant bénéficier d'une couverture à l'égard du médicament de prescription soit faite de manière judicieuse, à la lumière de critères objectifs, et de façon à réduire au minimum la partialité du médecin prescripteur;
• veiller à ce que la réaction des patients au médicament soit évaluée;
• veiller à ce que la poursuite du traitement soit fondée sur la réaction objective au traitement;
• veiller à ce que les agents biologiques soient utilisés de manière optimale au fil du temps à la lumière de données de qualité optimale recueillies et analysées, et
• utiliser les données pour améliorer les lignes directrices relatives au traitement <Brown et coll. 2002>.

Après avoir discuté des questions d'efficacité, d'innocuité, de coût-efficacité et d'accès, le groupe s'est entendu sur des critères d'admissibilité applicables à la première ordonnance et à la poursuite du traitement au-delà de trois mois. Seuls les rhumatologues étaient autorisés à prescrire le médicament, et il fallait fournir une preuve que le patient avait convenu de respecter la décision d'arrêter le traitement au bout de trois mois si les critères relatifs à la réponse thérapeutique n'étaient pas satisfaits. Selon une étude de faisabilité réalisée au début de l'expérience pour le Registre, les coûts de fonctionnement du programme varieraient de 200 à 400 $A par patient, par an, soit l'équivalent d'environ une semaine de traitement à l'étanercept. Selon le PBAC, le rapport-coût efficacité du produit serait acceptable si son inscription était assortie de ces conditions. Au moment de l'inscription, le gouvernement avait prévu que les dépenses annuelles relatives à l'étanercept pourraient s'élever à 140 millions $A. Le groupe Wyeth était toutefois d'avis qu'elles ne dépasseraient pas les 100 millions $A et a convenu d'assumer les sommes en dépassement de cette limite. Cette entente a incité le promoteur à promouvoir le produit de manière responsable <Lu et coll. 2004>. Les sommes consacrées à l'étanercept par le PBS pour l'année se terminant en juin 2004 se chiffraient à 12 240 040 $

Hormone de croissance humaine

 Human Growth Hormone Application and Guidelines

En Australie, l'hormone de croissance humaine (HCH) est couverte par le régime d'assurance-médicaments aux termes de l'article 100 de la National Health Act de 1953 dans le cas des patients qui répondent à des critères prédéterminés. En 2000-2001, le PBS a consacré à l'HCH un budget de 21 millions $A <Brown 2003>. Le programme relatif à l'hormone de croissance est administré par le Department of Health and Aging du Commonwealth, de concert avec le Growth Hormone Advisory Committee (GHAC), un groupe indépendant d'endocrinologues pédiatres nommés par l'Australasian Paediatric Endocrine Group. Si un responsable du ministère administre le programme conformément à des lignes directrices, le comité consultatif (GHAC) se penche sur les cas qui ne répondent manifestement pas aux exigences des lignes directrices, les cas d'incertitude concernant le respect des critères d'admissibilité ou les cas de litige concernant une décision relative à l'admissibilité.

Le programme relatif à l'hormone de croissance humaine s'intéresse surtout aux effets anabolisants de l'HCH, mais aussi à l'utilisation de ce produit contre l'hypoglycémie du nouveau-né associée à une carence en hormones de croissance. Le programme vise généralement à permettre un traitement expérimental à l'HCR et la possible poursuite du traitement chez les enfants susceptibles d'en bénéficier. Il vise spécifiquement à promouvoir un rattrapage à court terme du retard de croissance chez les enfants de petite taille, à favoriser la croissance linéaire à long terme des enfants de petite taille et à veiller à l'innocuité du traitement.

Pour que le traitement continue d'être subventionné, il faut que les patients soient examinés tous les trois mois par leur médecin traitant et que les éléments d'information concernant la croissance et le traitement (Growth and Treatment Record) soient fournis au Department of Health and Aging tous les six mois. Une évaluation radiologique de l'âge osseux doit être présentée tous les douze mois, et des demandes relatives à la poursuite du traitement sont évaluées par un pharmacien en fonction de critères de réponse thérapeutique définis dans les lignes directrices. Dans l'optique de l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité, les éléments d'information clés sont versés dans une base de données nationale, OZGROW, qui est administrée par une équipe de recherche au Children's Hospital à Westmead, à Sydney, dans le NSW (www.chw.edu.au/research/groups/endocrinology.htm). Dans le cadre de la demande d'aide, le parent/le tuteur de l'enfant donne son consentement éclairé au Department of Health and Aging, lui permettant de communiquer des renseignements précis à OZGROW. Les données ainsi transférées sont anonymisées et se voient affecter un numéro de patient non identifiable OZGROW, afin de préserver la confidentialité des renseignements concernant le patient. En plus de produire de données sur l'effet du médicament sur la croissance, OZGROW tente d'obtenir des renseignements sur ses possibles effets indésirables. Ainsi, les données sur les incidents considérés comme imputables au traitement à l'HCR sont recueillies et signalées à OZGROW, en plus d'être déclarées périodiquement à l'Adverse Drug Reaction Advisory Committee.

6.0 Conséquences pour le Canada

Le présent rapport montre que le Canada a d'importantes leçons à tirer des initiatives qui existent dans d'autres pays pour tester l'innocuité et l'efficacité réelles de médicaments. Il existe des modèles de collaboration fructueuse et durable notamment entre les cliniciens/les universitaires, les responsables de décisions en matière de réglementation de médicaments/de régimes d'assurance-médicaments, les fabricants et les bailleurs de fonds. Nous avons bien sûr besoin de précisions sur le mode de financement, d'administration et de financement de ces programmes. Nous devons tenter de déterminer si les intervenants jugent ces expériences valables. Il reste que dans les efforts que nous tentons pour trouver une démarche adaptée à la réalité canadienne, nous pouvons nous inspirer des modèles généraux pour définir des priorités en matière de questions à débattre et de recherche. Le rapport met en lumière plusieurs secteurs dans lesquels le Canada possède peu d'expérience (p. ex. la surveillance des incidents liés aux médicaments de prescription et l'exploration de données sur les effets indésirables). Par ailleurs, il fait ressortir des secteurs où le Canada pourrait faire figure de chef de file, compte tenu de son système de soins de santé, de ses ressources en données et de son expertise. Au nombre de ces points forts figurent l'emploi de données médico-administratives appariées aux fins de l'évaluation de médicaments utilisés « dans le monde réel » et de politiques relatives aux médicaments, et des ententes novatrices, parfois conditionnelles, concernant la recherche sur la couverture des médicaments, qui tablent sur les ressources uniques du Canada. En misant sur ces points forts, nous serons sans doute aussi mieux en mesure d'aider d'autres pays. Ainsi, les CMS et la FDA des États-Unis solliciteront bientôt une collaboration à l'analyse de données tirées de leur programme de prestations pharmaceutiques (Medicare Prescription Drug Benefit) <CMS 2005>.

7.0 Références

Abenhaim L. Lessons from the withdrawal of rofecoxib: France has policy for overall assessment of public health impact of new drugs. BMJ 2004;329:1342.

Andrade SE, Graham DJ, Staffa JA, Schech SD, Shatin D, La Grenade L, Goodman MJ, Platt R, Gurwitz JH, Chan KA. Health plan administrative databases can efficiently identify serious myopathy and rhabdomyolysis. J Clin Epidemiol. 2005 Feb;58(2):171-4.

Avigan M. Division of Drug Risk Evaluation - Update. DIA Presentations from the Office of Drug Safety, CDER, FDA. June 14, 2004. Accessed May 18, 2005 at www.fda.gov/cder/present/ DIA2004/avigan.ppt

Bennett CL, Nebeker JR, Lyons EA, Samore MH, Feldman MD, McKoy JM, Carson KR, Belknap SM, Trifilio SM, Schumock GT, Yarnold PR, Davidson CJ, Evens AM, Kuzel TM, Parada JP, Cournoyer D, West DP, Sartor O, Tallman MS, Raisch DW. The Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. JAMA 2005;293:2131-40.

Brown L, Walker A, Waters A, Harding A, Thurecht L. F unding of high-cost biotechnology and other innovative targeted therapies under the Pharmaceutical Benefits Scheme. Position Paper. National Centre for Social and Economic Modeling (NCSEM), University of Canberra; February 2002. Available at:
www.natsem.canberra.edu.au/publications/papers/
otherpubs/pbs/ pbs_and_highcostdrugs.pdf

Carson JL, Strom BL, Soper KA, West SL, Morse ML. The association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with upper gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 1987;147:85-88.

Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS). Medicare Prescription Drug Data Strategy: Improving Evidence for Patient Care Through the Medicare Prescription Drug Benefit. Accessed June 21, 2005 at https://www.cms.hhs.gov/medicarereform/
CMSPaper-DataStrategyforMedicareDrugBenefitOverview.pdf

Centers for Medicare and Medicaid Services. Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act of 2003. Federal Register 2005;70(18):4194-4585.

Centre for Drug Evaluation and Research. Drug Safety Oversight Board. Manual of Policies and Procedures. Accessed May 20, 2005 at www.fda.gov/cder/mapp/4151-3.pdf

Chang JT, Staffa JA, Parks M, Green L. Rhabdomyolysis with HMG-CoA reductase inhibitors and gemfibrozil combination therapy. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13:417-26.

Chapman S, Reeve E, Rajaratnam G, Neary R. Setting up an outcomes guarantee for pharmaceuticals: new approach to risk sharing in primary care. BMJ 2003;326:707-9.

Chapman S, Reeve E, Price D, Rajaratnam G, Neary R. Outcomes guarantee for lipid-lowering drugs: results from a novel approach to risk sharing in primary care. Br J Cardiol 2004;11:205-10.

Cookson R. ASTEC Non-EU case study on Australia. London School of Economics and Political Science, London, 2000.

Crinson I. The politics of regulation with the 'modernized' NHS: the case of beta interferon and the 'cost-effective' treatment of multiple sclerosis. Critical Soc Policy 2004;24:30-49.

Dickson M, Hurst J, Jacobzone S. OECD Health Working Papers No. 4; Survey of pharmacoeconomic assessment activity in eleven countries. France: OECD, 2003 [online]. Available at: http://www.oecd.org/dataoecd/27/25/2955828.pdf [Accessed May 4, 2005]

Evans JMM, McMahon AD, McGilchrist MM. Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record-linkage case-control study. BMJ 1995; 311:22-26.

Evans JM, MacDonald TM Record-linkage for pharmacovigilance in Scotland. Br J Clin Pharmacol 1999;47:105-10.

Expert Working Group (Safety) of the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Medicines Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions. Directive 75/318/EEC (ICH E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety /III/5084/94, CPMP/ICH/375/95); Last revised June 1995.

Freemantle N, Hill S, eds. Evaluating pharmaceuticals for health policy and reimbursement. London: BMJ Publishing Group, 2004.

Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, Shoor S, Ray WA. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study.
Lancet 2005;365:475-81.

Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004;292:2585-90.

Grassley C. Food and Drug Administration Safety Act of 2005: A BILL to amend the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act with respect to drug safety, and for other purposes. Presented in the Senate of the United States April 27, 2005. Accessed May 20, 2005 at www.theorator.com/bills109/s930.html

Hayes JL, Evans JMM, Lipworth BP, MacDonald TM. Potentially hazardous co- prescribing of beta-adrenoceptor antagonists and agonists in the community. Br J Gen Pract 1996;46:423-5.

Kubota K. Prescription-event monitoring in Japan (J-PEN). Drug Safety 2002;25: 441-444.

Kweder S. Statement to the United States Senate Committee on Finance, November 18, 2004. Accessed May 18, 2005 at www.fda.gov/ola/2004/vioxx1118.html

Lu CY, Williams K, Day R, March L, Sansom L, Bertouch J. Access to high cost drugs in Australia. BMJ 2004;329:415-6.

Mann RD. Prescription-event monitoring--recent progress and future horizons. Br J Clin Pharmacol 1998;46:195-201.

Medical Technology Leadership Forum. MTLF Summit: Conditional Coverage of Investigational Technologies . The Lewin Group: Washington, DC; October 1999. Accessed May 24, 2005 at www.mtlf.org/publications/conditional_coverage_report.pdf

Metters J. Report of an independent review of access to the Yellow Card Scheme. April 2004. London: TSO. Accessed May 18, 2005 at www.tso.co.uk/bookshop.

Mitka M. Accelerated approval scrutinized: confirmatory phase 4 studies on new drugs languish.
JAMA 2003;289:3227-9.

Moldrup C. No cure, no pay. BMJ 2005;330:1262-4.

Pharmaceutical Journal. PCTs to decide what to do with free NRT products. Pharmaceutical Journal 2003;271:732. http://www.pharmj.org.uk/Editorial/20031129/news/nrtproducts.html

Pharmaceutical Journal. MS scheme hit by neurologist shortage. Pharmaceutical Journal 2003;271:734.
http://www.pharmj.org.uk/Editorial/20031129/news/nrtproducts.html

Platt R, Davis R, Finkelstein J, Go AS, Gurwitz JH, Roblin D, Soumerai S, Ross-Degnan D, Andrade S, Goodman MJ, Martinson B, Raebel MA, Smith D, Ulcickas-Yood M, Chan KA. Multicenter epidemiologic and health services research on therapeutics in the HMO Research Network Center for Education and Research on Therapeutics. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001;10:373-7.

Rodriguez EM, Staffa JA, Graham DJ. The role of databases in drug post-marketing surveillance. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001;10:407-10.

Roberts TG Jr, Chabner BA. Beyond fast track for drug approvals. NEJM 2004;351:501-5.

Russo M, Balekdjian D. Show us the value. Pharmaceutical Executive; September 1, 2003. Accessed May 24, 2005 at
www.pharmexec.com/pharmexec/article/articleDetail.jsp?id=68657

Russo M, Balekdjian D. The year payers stopped threatening. Pharmaceutical Executive; January 1, 2005. Accessed May 24, 2005 at
www.pharmexec.com/pharmexec/article/articleDetail.jsp?id= 146597

Strom B. Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: a counterpoint. JAMA 2004;292:2643-6.

Sudlow CL, Counsell CE. Problem with UK government's risk sharing scheme for assessing drugs for multiple sclerosis. BMJ 2003;326:388-92.

Tufts Center for the Study of Drug Development. CSDD Impact Report 2004;6(4):1-4. Accessed May 18, 2005 at www.csdd.tufts.edu.

Wilson AM, Thabane L, Holbrook A. Application of data mining techniques in pharmacovigilance. Br J Clin Pharmacol 2004;57:127-34.

Wood L, Martinez C. The general practice research database: role in pharmacovigilance. Drug Saf 2004;27:871-81.

8.0 Annexes

Annexe 1 : Échantillon d'études publiées et appuyées par des accords de coopération avec la fda

Évaluation de signaux liés à l'innocuité des médicaments

Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, Shoor S, Ray WA. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005;365:475-81.

Andrade SE, Graham DJ, Staffa JA, Schech SD, Shatin D, La Grenade L, Goodman MJ, Platt R, Gurwitz JH, Chan KA. Health plan administrative databases can efficiently identify serious myopathy and rhabdomyolysis. J Clin Epidemiol 2005;58:171-4.

Chang JT, Staffa JA, Parks M, Green L. Rhabdomyolysis with HMG-CoA reductase inhibitors and gemfibrozil combination therapy. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13:417-26.

Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004;292:2585-90.

Manda B, Drinkard CR, Shatin D, Graham DJ. The risk of esophageal obstruction associated with an anti-allergy medication (Claritin-D 24-Hour - original formulation). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004 Jan;13(1):29-34. Center for Health Care Policy and Evaluation, UnitedHealth Group, 12125 Technology Drive, MN002-0260, Minneapolis, MN 55344-7302, USA. bharati_s_manda@uhc.com

Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Hall K, Murray KT. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death . Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar;75(3):234-41. Department of Preventive Medicine, Division of Pharmacoepidemiology, Vanderbilt University School of Medicine, A-1124 Medical Center North, Nashville, TN 37232, USA. Graham DJ, Drinkard CR, Shatin D. Incidence of idiopathic acute liver failure and hospitalized liver injury in patients treated with troglitazone. Am J Gastroenterol. 2003 Jan;98(1):175-9. Office of Drug Safety, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Rockville, Maryland 20857, USA.

Graham DJ, Green L, Senior JR, Nourjah P. Troglitazone-induced liver failure: clinical and epidemiologic aspects. Am J Med 2003;114:299-306.

Office of Drug Safety, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Rockville, Maryland 20857, USA.

Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002;360:1071-3. Department of Preventive Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.

Gardner JS, Blough D, Drinkard CR, Shatin D, Anderson G, Graham D, Alderfer R. T ramadol and seizures: a surveillance study in a managed care population. Pharmacotherapy 2000;20:1423-31. Department of Pharmacy, University of Washington, Seattle 98195, USA. Park B, Clouse J, Shatin D, Stergachis A. Incidence of Adverse Oesophageal and Gastric Events in Alendronate Users. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000;9:371-379.

Levy DG, Stergachis A, McFarland LV, Van Vorst K, Graham DJ, Johnson ES, Park BJ, Shatin D, Clouse JC, Elmer GW. Antibiotics and Clostridium difficile diarrhea in the ambulatory care setting. Clin Ther 2000;22:91-102. Department of Epidemiology, School of Public Health and Community Medicine, University of Washington, Seattle, USA.

Drinkard CR, Shatin D, Clouse J. Post-marketing surveillance of medications and pregnancy outcomes: clarithromycin and birth malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000;9:549-56. Center for Health Care Policy and Evaluation, United Health Group, Minneapolis, MN, USA. carol_r_drinkard@uhc.com

Évaluation de la politique réglementaire

Willy ME, Manda B, Shatin D, Drinkard CR, Graham DJ. A study of compliance with FDA recommendations for pemoline (Cylert). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:785-90. Office of Drug Safety, Food and Drug Administration, Rockville, MD 20857, USA.

Smalley W, Shatin D, Wysowski DK, Gurwitz J, Andrade SE, Goodman M, Chan KA, Platt R, Schech SD, Ray WA. Contraindicated use of cisapride: impact of food and drug administration regulatory action. JAMA 2000;284:3036-9. Department of Preventive Medicine, Medical Center North, A-1124, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.

Graham DJ, Drinkard CR, Shatin D, Tsong Y, Burgess MJ. Liver enzyme monitoring in patients treated with troglitazone. JAMA 2001;286:831-3. Office of Post-marketing Drug Risk Assessment, US Food and Drug Administration, 5600 Fishers Ln, HFD-400, Room 15B-32, Rockville, MD 20857, USA. grahamd@cder.fda.gov

Autres études

Rawson NS, Nourjah P, Grosser SC, Graham DJ. Factors associated with celecoxib and rofecoxib utilization. Ann Pharmacother 2005;39:597-602.

Cooper WO, Hickson GB, Ray WA. Prescriptions for contraindicated category X drugs in pregnancy among women enrolled in TennCare. Paediatr Perinat Epidemiol 2004;18:106-11.

Cooper WO, Staffa JA, Renfrew JW, Graham DJ, Ray WA. Oral corticosteroid use among children in TennCare. Ambul Pediatr 2002;2:375-81. Division of General Pediatrics/Department of Pediatrics, Vanderbilt University School of Medicine, Suite 5028 MCE, Nashville, TN 37232-8555, USA.