Génomique et maladie

Bien des facteurs contribuent à la santé et à la maladie chez l'humain. Notre environnement et notre biologie sont deux facteurs qui influencent fortement notre santé. On a longtemps cru que les maladies étaient causées exclusivement par notre environnement (comme l'infection tuberculeuse (TB)) ou entièrement par notre biologie (comme les maladies héréditaires telles que la fibrose kystique). Nous constatons maintenant qu'un bon nombre de maladies humaines provient d'une interaction complexe entre notre biologie et notre environnement, ainsi que de bien d'autres facteurs.

La clé de la variation chez l'être humain est la mutation. Une mutation est tout simplement une variation de l'information génétique. Notre génome est composé de plus de trois milliards de nucléotides qui peuvent subir une mutation à n'importe quel moment pendant notre vie. On comprendra que chacun des êtres humains est porteur d'au moins plusieurs mutations dans son génome. La plupart de ces mutations sont «silencieuses» et inoffensives et n'ont aucune incidence sur la santé. D'autres peuvent nous rendre plus susceptibles à d'autres maladies et le fait que nous contractions ou non cette maladie dépend d'un grand nombre de facteurs, y compris le reste de nos gènes et notre environnement. D'autres encore peuvent nous prédisposer à une maladie qui fera son apparition plus tard au cours de la vie, ce qui est également influencé par d'autres facteurs. Enfin, certaines mutations causent directement une maladie si elles interrompent une fonction essentielle de notre organisme.

Exemples

• Variation normale : yeux bruns, cheveux blonds.
• Susceptibilité : infection tuberculeuse - une personne doit être exposée pour être susceptible.
• Prédisposition : le cancer du sein (gènes BRCA1 et BRCA2).
• Maladie : fibrose kystique.

Modes de transmission

Des mutations peuvent survenir au cours de la vie d'une personne et on parle alors de mutation acquise. Ces mutations surviennent souvent dans une cellule ou dans un groupe de cellules. Elles ne surviennent pas dans toutes les cellules de l'organisme. Les mutations peuvent également être transmises des parents aux enfants. Dans ce cas, il s'agit de mutations héréditaires. Ces mutations sont présentes dans la première cellule embryonnaire et on les trouve alors dans toutes les cellules de l'organisme. Cela peut survenir de deux façons : un des parents a la mutation héréditaire ou la personne a acquis une mutation acquise dans le spermatozoïde ou l'ovule.

Les maladies et les caractères génétiques causés par les mutations héréditaires peuvent être transmis des parents aux enfants de bien des façons. Nous héritons tous de deux copies de la plupart des gènes : une copie de la mère et une copie du père. Certaines maladies ou certains caractères se présentent uniquement si un gène a la mutation, alors que d'autres ne se présenteront que si les deux copies sont porteurs de la mutation. Si l'on examine les arbres généalogiques des grandes familles afin de trouver qui a le caractère et qui ne l'a pas, nous pouvons établir le mode de transmission du caractère ou de la maladie. Même s'il existe d'autres modes de transmission, les quatre principaux sont : la transmission autosomique récessive, la transmission autosomique dominante, la transmission liée au chromosome X et la transmission mitochondriale.

Transmission autosomique récessive

Le mot «autosomique» signifie que le gène en cause se trouve sur un des autosomes (paires de chromosomes 1 à 22). Les maladies ou les caractères récessifs autosomiques se présentent lorsque les deux copies d'un gène ont une mutation qui interrompt le fonctionnement normal du gène.

Les parents d'une personne qui a une maladie ou un caractère autosomique récessif seraient tous deux porteurs et auraient la mutation sur une seule copie du gène, mais ils n'auraient pas la maladie ni le caractère. La probabilité que deux personnes d'un couple soient toutes deux porteuses et aient un enfant ayant le caractère ou la maladie est de 1 sur 4, ou 25 p. 100. La probabilité qu'un de leurs enfants soit porteur est de 1 sur 2, soit 50 p. 100, tandis qu'un de leurs enfants a une chance sur quatre, ou 25 p. 100, de ne pas hériter de mutation. Un exemple de maladie héréditaire récessive autosomique est la fibrose kystique, maladie relativement courante chez la population caucasienne.

Transmission autosomique dominante

Les caractères autosomiques dominants se manifestent uniquement lorsqu'un gène d'une paire a la mutation qui interrompt le fonctionnement normal du gène.

Un des parents de la personne ayant une maladie ou un caractère dominant aura également la maladie ou le caractère, sauf dans les rares cas où une nouvelle mutation est survenue. La probabilité qu'une personne ayant une maladie ou un caractère dominant transmette la même maladie ou le même caractère à son enfant est de 1 sur 2, ou 50 p. 100. Il y a donc une chance sur deux, ou 50 p. 100, qu'elle ait un enfant qui n'a pas la maladie ou le caractère. Un exemple de la maladie héréditaire qui est à transmission autosomique dominante est la maladie d'Huntington, trouble neurologique se révélant à l'âge adulte et qui affecte les mouvements, le comportement et la pensée.

Transmission liée au chromosome X

Les chromosomes sexuels sont différents des autosomes. Les chromosomes X et Y (sexuels) ne transportent pas la même information génétique. L'homme, qui possède un chromosome X et un chromosome Y, n'a qu'une copie des gènes se trouvant sur le chromosome X. La femme possède deux copies de ces gènes, car elle a deux chromosomes X. Les maladies ou les caractères associés à une mutation d'un gène du chromosome X sont transmis différemment par la femme et par l'homme.

Si une femme hérite d'une mutation récessive sur un de ses chromosomes X, il est fort probable qu'elle ne contractera pas la maladie ou le caractère, car elle a un autre chromosome X qui peut encore faire le travail. Toutefois, un homme qui hérite d'une mutation récessive sur son chromosome X contractera la maladie ou le caractère parce qu'il n'a pas d'autre copie de ce gène qui peut prendre la relève. De plus, si une mutation dominante survient sur le chromosome X, dans ce cas, l'homme et la femme peuvent contracter la maladie ou le caractère.

Transmission mitochondriale

Un mode de transmission découvert récemment se produit par l'entremise de la mitochondrie, dont la fonction est de produire l'énergie pour la cellule. Les mitochondries possèdent leur propre ADN, dans laquelle des mutations peuvent également survenir. Tout le monde hérite des mitochondries maternelles, car elles sont présentes dans les ovules mais non dans les spermatozoïdes. Une maladie ou un caractère associé à une mutation de l'ADN de la mitochondrie peut être transmise uniquement de la mère à son enfant. Ce mode de transmission rare a été associé à des troubles mitochondriques qui affectent le métabolisme énergétique.

Tests génétiques

Les tests génétiques consistent à analyser les chromosomes ou l'ADN d'une personne afin d'y déceler des changements particuliers. Les tests génétiques sont très spécifiques et permettent uniquement d'examiner un ou deux gènes à la fois. Il n'y a pas de test génétique universel permettant d'examiner tous les gènes d'une personne en vue d'y détecter des mutations. On utilise les tests génétiques pour bon nombre de raisons, notamment celles qui suivent.

• Le test de diagnostic sert à confirmer ou infirmer une maladie génétique soupçonnée chez une personne présentant les symptômes de la maladie.
• Le test de prédiction est offert aux personnes qui ont des antécédents familiaux d'une maladie génétique, mais dont les symptômes ne sont pas encore décelés.
• Le test du porteur est utilisé afin d'établir si une personne est porteuse de la mutation d'une maladie autosomique récessive présente dans sa famille ou si elle est fréquente dans le groupe ethnique de cette personne.
• Le test de diagnostic prénatal est effectué pendant la grossesse afin d'établir si un fœtus a une maladie génétique lorsqu'il y a indication de risques élevés.
• Le test de préimplantation est effectué sur les embryons produits au moyen de la fertilisation in vitro qui ont un risque accru de contracter une maladie génétique grave.
• Le criblage des nouveau-nés est fait chez tous les nouveau-nés afin de rechercher des maladies génétiques fréquentes dans l'enfance et qui peuvent profiter d'une intervention précoce.

Les techniques biotechnologiques faisant appel aux tests génétiques

Les techniques qui suivent sont les plus utilisées afin de réaliser des tests génétiques.

• Le transfert de Southern sert à trouver un gène et à rechercher les défectuosités moléculaires importantes comme les délétions et les réarrangements.
• Le transfert de Northern sert à examiner la taille et la quantité d'ARNm (ARN messager) produit d'un gène en question.
• Les sondes oligonucléotidiques spécifiques à l'allèle (courts fragments de chaînes d'ADN) sont utilisées afin de déceler des changements nucléotides spécifiques.
• La réaction de polymérisation en chaîne (PCR) sert à amplifier un gène dont on souhaite faire le séquençage ou à analyser en utilisant une sonde oligonucléotidique spécifique à l'allèle.
• L'analyse de séquence d'ADN sert à établir la séquence exacte du gène afin de repérer les changements.