Pharmacogénomique

La pharmacogénomique est l'étude des facteurs génétiques qui établissent la façon dont une personne réagira à un médicament. Le terme provient des mots «pharmacologie» et «génomique», et se trouve donc à la croisée des chemins des produits pharmaceutiques et de la génétique. C'est un domaine de la génétique humaine en croissance rapide.

Les scientifiques estiment que les mêmes différences génétiques qui font que chaque personne est unique (comme l'apparence, le comportement) peuvent également être les mêmes facteurs qui décident si un médicament fonctionnera contre nos maladies et s'ils auront des effets secondaires. La pharmacogénomique vise à adapter le traitement au patient. La pharmacogénomique ouvre les portes à l'évaluation du bagage génétique d'une personne et à l'utilisation de ces renseignements afin de prendre des décisions éclairées, y compris la probabilité que le traitement soit efficace dès le début.

On s'attend à ce que la pharmacogénomique apporte bon nombre d'avantages aux patients et aux industries des soins de santé, qu'elle augmente le nombre de nouveaux médicaments et réduise les coûts liés à la conception des médicaments.

La pharmacogénomique aujourd'hui

À l'heure actuelle, la plupart des recherches réalisées en pharmacogénomique porte sur le cytochrome P450 (CYP) des enzymes du foie. Il en est ainsi parce que les enzymes CYP sont responsables de la décomposition de plus de 30 différentes catégories de drogues. La variation de l'ADN présent dans les gènes servant à coder ces enzymes peut nuire à leur capacité de décomposer certains médicaments.

Les chercheurs qui ont réalisé des essais cliniques ont utilisé les tests génétiques afin d'évaluer les variations dans les gènes du cytochrome P450 afin de sélectionner et de surveiller les patients. Les formes moins actives ou inactives des enzymes CYP qui ne peuvent décomposer et éliminer les médicaments du corps peuvent causer des surdoses chez les patients.

Deux modèles théoriques

Les scientifiques se concentrent sur la cartographie des différences au niveau du génome entre les différents phénotypes à constituants exprimés. Il s'agit du point central de l'approche de l'analyse à partir du génotype vers le phénotype (G2P) et de l'analyse à partir du phénotype vers le génotype (P2G). Il s'agit des deux modèles théoriques utilisés en pharmacogénomique aujourd'hui - le génotype étant la variation de la génétique humaine (un homme a un chromosome XY et la femme un chromosome XX, c'est une variation du génotype), et le phénotype étant la variation individuelle ou de groupe d'être humain (un est un homme, l'autre est une femme).

Genotype-to-phenotype (G2P) (de genotype à phénotype)

L'approche G2P consiste à faire le suivi de l'ensemble des gènes qui, selon nous, sont importants dans la régulation de la réponse aux médicaments. La variation dans les séquences d'ADN de ces gènes est alors cataloguée de façon à pouvoir cerner les différents phénotypes associés à cette variation. Cette approche est avantageuse lorsque l'on étudie les effets dont on comprend bien les mécanismes moléculaires. Par exemple, l'approche G2P est utile afin d'étudier les familles de gènes dont on connaît l'importance en pharmacocinétique, qui est l'étude du mode d'absorption, de distribution et d'élimination des médicaments dans l'organisme. Cette approche est également reconnue comme étant utile à la pharmacodynamique, qui est l'étude de la façon dont les médicaments réalisent leurs effets thérapeutiques.

Phenotype-to-genotype (P2G) (de phénotype à genotype)

L'approche P2G est l'inverse. Elle consiste à faire le suivi des variations phénotypiques dans la réaction aux médicaments. Cela amène à epérer les gènes qui expliqueraient ces variations. La variation génotypique est alors comparée à la variation phénotypique de façon à pouvoir confirmer son utilité clinique. L'approche P2G est parfois jugée avantageuse lorsque l'on étudie les effets pharmacogénomiques que l'on peut facilement observer et mesurer les variations phénotypiques importantes aux réponses aux médicaments.

Technologie du génotypage

La cartographie des interactions entre génotype et phénotype est surtout réalisée par l'entremise du génotypage du polymorphisme de nucléotide simple. Le polymorphisme simple nucléotide (SNP) consiste en une variation des nucléotides simples survenant naturellement à des endroits déterminés du génome d'une population. Pour que le SNP serve à prédire la réaction d'une personne à un médicament, il faut examiner (séquencer) l'ADN d'une personne afin d'établir la présence spécifique de l'ADN. Le génome humain est composé de chaînes de nucléotides qui peuvent être les suivants :

A - adénine;
C - cytosine;
T - thymine;
G - guanine.

Par exemple, à l'emplacement d'un SNP, 70 p. 100 de tous les chromosomes humains peuvent avoir un A à un endroit précis, tandis que les 30 p. 100 qui restent ont un G. Cette différence du génotype peut causer une différence phénotypique sur le plan de la couleur des cheveux, de la taille ou de la réaction au médicament, selon le gène.

On peut également déceler les différences par la caractérisation des haplotypes (la caractérisation des SNP qui est habituellement liée génétiquement et transmise ensemble). On estime que cette caractérisation permet de mieux repérer les associations polygéniques, mais le processus est plus complexe et coûte plus cher que la caractérisation des SNP.

Les SNP ont certaines propriétés techniques qui rendent le dépistage des variations des gènes possible par bon nombre d'approches par des séquences HTG (hiqh throughput genotyping) (voir plus loin). De plus, la grande quantité de renseignements sur les séquences que possède le Projet du génome humain a permis aux organismes de chercher des variations des SNP chez la population humaine. Le Consortium SNP, groupe de sociétés pharmaceutiques et technologiques, d'établissements d'enseignement et d'organismes de bienfaisance du domaine médical, a répertorié et cartographié 300 000 SNP et a fourni des renseignements sur près de 900 000 SNP cartographiés du génome humain.

La technologie traditionnelle de séquençage des gènes est très lente et coûte cher ce qui a causé un obstacle à l'utilisation répandue des SNP comme outil de diagnostic. Les microréseaux d'ADN (ou puces d'ADN) sont une technique en évolution qui permettent aux médecins de dépister un SNP particulier chez leur patient, et ce, rapidement et économiquement. On peut maintenant utiliser un seul microréseau afin de dépister 100 000 SNP du génome d'un patient en quelques heures. Au fur et à mesure que la technologie des microréseaux évolue, on verra probablement très souvent dans le bureau du médecin le dépistage des SNP en vue de cerner la réaction d'un patient à un médicament, avant même de prescrire un médicament.

Techniques de mesure

Plusieurs techniques ont été élaborées afin d'évaluer les génotypes des SNP, comme la technologie de génotypage à haut débit. Une caractéristique courante de ce type de génotypage est l'utilisation de la réaction de polymérase en chaîne (PCR). La PCR est une méthode de laboratoire utilisée pour faire plusieurs copies d'un fragment d'ADN en quelques minutes au moyen d'un enzyme appelé polymérase.

Certains des autres avantages et des obstacles

En plus d'élaborer des méthodes plus précises visant à établir le bon dosage des médicaments, on s'attend à ce que la pharmacogénétique contribue au dépistage avancé des maladies. En connaissant notre propre code génétique, nous pourrons modifier notre mode de vie et notre environnement très tôt afin d'éviter les maladies génétiques ou d'en réduire la gravité. On peut également s'attendre à ce que de meilleurs vaccins faits de matériel génétique (ADN ou ARN) stimulent le système immunitaire sans toutefois causer d'infection.

La complexité liée à la découverte de variations de gènes ont une incidence sur la réaction du médicament peut ralentir les progrès en pharmacogénomique. Comme les SNP se produisent toutes les 100 à 300 bases le long des trois milliards de bases composant le génome humain, il faudra cerner et analyser des millions de SNP afin d'établir toute participation à la réaction au médicament. Nous avons également des connaissances limitées des gènes en cause dans chacune des réactions au médicament.

Examen des aspects socio-éthiques

Les problèmes liés au génotypage à grande échelle des populations, qu'exigera l'utilisation plus répandue de médicaments issus de la pharmacogénomique et de la médecine, sont complexes. Ils touchent également toute la société, non seulement l'industrie pharmaceutique, les organismes de réglementation et les patients. Les scientifiques, l'industrie et le milieu universitaire ont analysé bon nombre de ces problèmes et en ont discuté. À l'heure actuelle, leurs points de vue servent de base au lancement des discussions sur les aspects déontologiques, politiques, sociaux et technologiques plus larges liés à l'utilisation de la pharmacogénomique.

La pharmacogénomique et l'avenir

La pharmacogénomique n'est pas encore un domaine d'étude important au Canada. Toutefois, la nécessité de réduire les réactions nuisibles des médicaments et les coûts pour le système de santé peut encourager l'entreprise privée et le gouvernement à réaliser des programmes de recherche en pharmacogénomique. La réduction du temps requis afin de produire des médicaments et la nécessité de mettre sur le marché davantage de nouveaux médicaments font également en sorte que les sociétés pharmaceutiques augmentent leur utilisation de la pharmacogénomique dans leurs programmes de recherche clinique.